Composición:
Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
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KADIAN está indicado para el tratamiento del dolor que es lo suficientemente intenso como para requerir un tratamiento opioide diario las 24 horas, los 7 días de la semana y para el cual las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.
Restricciones de aplicación
- Debido al riesgo de adicción, abuso y abuso con opioides, incluso en las dosis recomendadas, y debido al mayor riesgo de sobredosis y muerte con formulaciones opioides de liberación prolongada, reserva KADIAN para su uso en pacientes para opciones de tratamiento alternativas (p. Ej., los analgésicos no opioides u opioides con liberación inmediata) son ineficaces, no se pueden tolerar o son insuficientes para garantizar un tratamiento adecuado del dolor.
- KADIAN no está indicado como un analgésico según sea necesario (prn).
Dosis inicial
KADIAN solo debe ser recetado por profesionales de la salud que estén familiarizados con el uso de opioides potentes para tratar el dolor crónico.
Las cápsulas de KADIAN 100 mg, 130 mg, 150 mg y 200 mg son solo para pacientes en los que se ha establecido la tolerancia contra un opioide de potencia comparable. Los pacientes que se consideran tolerantes a los opioides toman al menos 60 mg de morfina al día, al menos 30 mg de oxicodona oral al día, al menos 8 mg de hidromorfona oral al día o una dosis de gesia equianal de otro opioide durante una semana o más.
Inicie el programa de dosificación para cada paciente individualmente, teniendo en cuenta la experiencia previa en el tratamiento analgésico del paciente y los factores de riesgo de adicción, abuso y abuso. Monitoree a los pacientes de cerca para detectar depresión respiratoria, especialmente dentro de las primeras 24 a 72 horas después de comenzar la terapia con KADIAN
Las cápsulas de KADIAN deben tomarse por completo. Aplastar, masticar o disolver los gránulos en cápsulas KADIAN conduce a una liberación incontrolada de morfina y puede provocar una sobredosis o la muerte. Los pacientes que no pueden tragar Kadian deben recibir instrucciones de espolvorear el contenido de la cápsula en salsa de manzana y tragar inmediatamente sin masticar.
KADIAN se administra una vez al día (cada 24 horas) o dos veces al día (cada 12 horas).
Uso de KADIAN como el primer analgésico opioide
No hubo evaluación de KADIAN como analgésico opioide inicial en el tratamiento del dolor. Debido a que valorar a un paciente con una morfina de liberación prolongada a una analgesia adecuada puede ser más difícil, comience el tratamiento con la formulación de morfina de liberación inmediata y luego convierta al paciente a KADIAN como se describe a continuación
Uso de KADIAN en pacientes que no son tolerantes a los opioides
La dosis inicial para pacientes que no son tolerantes a los opioides es de 30 mg de KADIAN por vía oral cada 24 horas. Pacientes, que son tolerantes a los opioides, recibir al menos 60 mg de morfina por día durante una semana o más, 25 mcg de trasdermales fentanilo por hora, Tome 30 mg de oxicodona por día, Tome 8 mg de hidromorfona por día, 25 mg de oxímorona para ingestión por día o una dosis equianalgésica de otro opioide.
El uso de dosis iniciales más altas en pacientes que no son tolerantes a los opioides puede provocar depresión respiratoria fatal.
Conversión de otros opioides en KADIAN
No hay relaciones de conversión establecidas de otros opioides a KADIAN que hayan sido definidas por estudios clínicos. Detenga todos los demás medicamentos opioides durante todo el día cuando se inicie la terapia con KADIAN y comience a dosificar con KADIAN 30 mg por vía oral cada 24 horas.
Si bien hay tablas útiles de equivalentes de opioides que están fácilmente disponibles, existen diferencias significativas entre los pacientes en la efectividad relativa de diferentes productos y productos opioides. Por lo tanto, es más seguro subestimar las necesidades de morfina oral de 24 horas de un paciente y proporcionar medicamentos de rescate (p. Ej. morfina de liberación inmediata) que sobreestimar el requisito de morfina oral de 24 horas que podría conducir a una reacción indeseable.
Conversión de otra información de morfina oral en KADIAN
Los pacientes que reciben otra información oral sobre la morfina pueden convertirse a KADIAN al administrar la mitad de la dosis total de morfina oral del paciente dos veces al día como KADIAN o la dosis diaria de morfina oral como KADIAN una vez al día. No hay datos que demuestren la efectividad o seguridad de la receta más frecuente de KADIAN que cada 12 horas.
KADIAN no es bioequivalente a otras preparaciones de morfina con liberación prolongada. Convertir la misma dosis diaria total de otro producto de morfina con liberación prolongada en KADIAN puede conducir a una sedación excesiva en la punta o una analgesia insuficiente en el comedero. Por lo tanto, controle de cerca a los pacientes al comienzo de la terapia con KADIAN y ajuste la dosis de KADIAN según sea necesario.
Conversión de morfina parenteral u otros opioides en KADIAN
Al convertir la morfina parenteral u otros opioides no morfinos (parenterales u orales) en KADIAN, considere los siguientes puntos generales:
Relación de morfina parenteral a oral: se puede requerir entre 2 mg y 6 mg de morfina oral para proporcionar analgesia equivalente a 1 mg de morfina parenteral. Por lo general, una dosis de morfina oral es suficiente para ser tres veces el requerimiento diario de morfina parenteral.
Otros opioides orales o parenterales contra el sulfato de morfina oral: las recomendaciones específicas no están disponibles porque no hay evidencia sistemática para este tipo de sustitución analgésica. Los datos de potencia relativa publicados están disponibles, pero tales proporciones son aproximadas. Generalmente comience con la mitad del requerimiento diario estimado de morfina como dosis inicial y trate la analgesia inadecuada complementando con morfina con liberación inmediata.
Conversión de metadona a KADIAN
El monitoreo preciso es de particular importancia cuando se convierte la metadona en otros opioidagonistas. La relación entre metadona y otros opioidagonistas puede variar mucho según la exposición a la dosis anterior. La metadona tiene una vida media larga y puede acumularse en el plasma.
Titulación y mantenimiento de la terapia
Titule KADIAN individualmente a una dosis que ofrezca analgesia adecuada y minimice los efectos secundarios a una frecuencia de una o dos veces al día. Los pacientes que reciben KADIAN son reevaluados continuamente para evaluar el mantenimiento del control del dolor y la frecuencia relativa de los efectos secundarios, así como para monitorear el desarrollo de adicciones, abusos o abusos. La comunicación frecuente es importante para el médico que prescribe, otros miembros del equipo de salud, el paciente y el cuidador / familia en momentos de cambio de los requisitos analgésicos, incluida la titulación inicial. Revise periódicamente la necesidad continua de analgésicos opioides durante la terapia crónica.
A medida que aumenta el nivel de dolor, intente identificar la fuente de aumento del dolor a medida que ajusta la dosis de KADIAN para reducir el nivel de dolor. Dado que las concentraciones plasmáticas estacionarias se aproximan en 24 a 36 horas, se pueden realizar ajustes de dosis de KADIAN cada 1 a 2 días.
Los pacientes que experimentan un dolor irruptivo pueden requerir un aumento en la dosis de KADIAN o pueden necesitar medicamentos de rescate con una dosis adecuada de un analgésico con liberación inmediata. Si el nivel de dolor aumenta después de la estabilización de la dosis, intente identificar la fuente de un aumento del dolor antes de aumentar la dosis de KADIAN. En pacientes con analgesia insuficiente con dosis una vez al día de KADIAN, debe considerar un régimen dos veces al día.
Si se observan efectos secundarios inaceptables relacionados con los opioides, se pueden reducir las siguientes dosis. Ajuste la dosis para mantener un equilibrio apropiado entre el tratamiento del dolor y los efectos secundarios de los opioides.
Discontinuar de KADIAN
Si un paciente ya no necesita terapia KADIAN, use una titulación gradual de la dosis cada dos o cuatro días para prevenir signos y síntomas de abstinencia en el paciente físicamente dependiente. No detengas a KADIAN abruptamente.
Administración por KADIAN
Las cápsulas de KADIAN deben tomarse por completo. Aplastar, masticar o disolver los gránulos en cápsulas KADIAN conduce a una liberación incontrolada de morfina y puede provocar una sobredosis o la muerte.
Alternativamente, el contenido de las cápsulas KADIAN (gránulos) se puede espolvorear sobre la salsa de manzana y luego tragar. Este método solo es adecuado para pacientes que pueden tragar de manera confiable la salsa de manzana sin masticar. Otros alimentos no se han probado y no deben reemplazarse por salsa de manzana. Instructar al paciente:
- espolvoree los gránulos sobre una pequeña cantidad de salsa de manzana y consuma inmediatamente sin masticar.
- Enjuague la boca para asegurarse de que todos los gránulos traguen.
- Deseche todas las partes no utilizadas de las cápsulas de KADIAN después de que el contenido se haya rociado con salsa de manzana.
El contenido de las cápsulas KADIAN (gránulos) se puede administrar a través de un tubo de gastrostomía de 16 mm.
- Enjuague el tubo de gastrostomía con agua para asegurarse de que esté mojado.
- Espolvorea los gránulos KADIAN en 10 ml de agua.
- use un movimiento giratorio hacia los gránulos y el agua en el tubo de gastrostomía a través de un embudo.
- Enjuague el vaso con otros 10 ml de agua y viértalo en el embudo.
- Enjuague hasta que los gránulos ya no permanezcan en el vaso de precipitados.
No administre gránulos KADIAN a través de un tubo nasogástrico.
KADIAN está contraindicado en pacientes con
- Depresión respiratoria significativa
- Asma bronquial aguda o grave en un ambiente desatendido o en ausencia de equipo de reanimación
- Ileus paralítico conocido o sospechoso
- Hipersensibilidad (p. Ej. anafilaxia) a la morfina
ADVERTENCIAS
Contener como parte de la PRECAUCIONES Sección.
PRECAUCIONES
Adicción, abuso y abuso
KADIAN contiene morfina, una sustancia controlada del Anexo II. Como opioide, los usuarios de KADIAN exponen los riesgos de adicción, abuso y abuso. Debido a que los productos de liberación modificada como KADIAN liberan el opioide durante un período de tiempo más largo, existe un mayor riesgo de sobredosis y muerte debido a la mayor cantidad de morfina presente.
Aunque el riesgo de adicción es desconocido para cada individuo, puede ocurrir en pacientes que han recetado kadian en consecuencia y en aquellos que reciben el medicamento ilegalmente. La adicción puede ocurrir en las dosis recomendadas y si el medicamento se usa mal o se usa mal.
Evalúe el riesgo de adicción, abuso o abuso de opioides de cada paciente antes de recetar KADIAN y controle a todos los pacientes que reciben KADIAN para el desarrollo de estos comportamientos o afecciones. Los riesgos aumentan en pacientes con antecedentes personales o familiares de abuso de drogas (incluida la adicción o abuso de drogas o alcohol) o enfermedades mentales., principal bajo). Sin embargo, el potencial de estos riesgos no debe evitar que KADIAN recete dolor para un tratamiento adecuado en un paciente en particular. A los pacientes con mayor riesgo se les pueden recetar formulaciones opioides con liberación modificada, como KADIAN, pero el uso en dichos pacientes requiere asesoramiento intensivo sobre los riesgos y el uso correcto de KADIAN, así como un monitoreo intensivo de signos de adicción, abuso y abuso.
El abuso o mal uso de KADIAN al aplastar, masticar, inhalar o inyectar el producto disuelto conduce a la liberación incontrolada de morfina y puede provocar una sobredosis y la muerte.
Los agonistas opioides como KADIAN son buscados por drogadictos y personas con trastornos de adicción y están sujetos a distracción criminal. Tenga en cuenta estos riesgos al recetar o dispensar KADIAN. Las estrategias para reducir estos riesgos incluyen recetar el medicamento en la menor cantidad apropiada y asesorar al paciente sobre la eliminación adecuada del medicamento. Comuníquese con la autoridad local de licencias profesionales del estado o con la Autoridad Estatal de Sustancias Controladas para obtener información sobre cómo prevenir y detectar el mal uso o el desvío de este producto.
depresión respiratoria potencialmente mortal
Se ha informado depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal con opioides de liberación modificada, incluso si se usa según lo recomendado. La depresión respiratoria por uso de opioides, si no se reconoce y trata de inmediato, puede provocar paro respiratorio y muerte. Dependiendo del estado clínico del paciente, el tratamiento de la depresión respiratoria puede incluir observación cercana, medidas de apoyo y el uso de opioidantagonistas. La retención de dióxido de carbono (CO2) debido a la depresión respiratoria inducida por opioides puede empeorar los efectos sedantes de los opioides.
Si bien la depresión respiratoria grave, potencialmente mortal o mortal puede ocurrir en cualquier momento durante el uso de KADIAN, el riesgo es mayor al comienzo de la terapia o después de un aumento en la dosis. Monitoree a los pacientes de cerca para detectar depresión respiratoria al comienzo de la terapia con KADIAN y los aumentos de dosis posteriores.
La dosificación y valoración adecuadas de KADIAN es esencial para reducir el riesgo de depresión respiratoria. La sobreestimación de la dosis de KADIAN al convertir pacientes de otro producto opioide puede provocar una sobredosis fatal con la primera dosis.
El uso accidental de solo una dosis de KADIAN, especialmente niños, puede provocar depresión respiratoria y muerte debido a una sobredosis de morfina.
Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
El uso prolongado de KADIAN durante el embarazo puede provocar síntomas de abstinencia en el recién nacido. A diferencia del síndrome de abstinencia de opioides, el síndrome de abstinencia de opioides neonatal en adultos puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata, y requiere tratamiento de acuerdo con los protocolos desarrollados por expertos neonatológicos. Si se requiere el uso de opioides en una mujer embarazada durante un período de tiempo más largo, informe a la paciente sobre el riesgo de síndrome opioidental neonatal y asegúrese de que haya un tratamiento adecuado disponible.
El síndrome de abstinencia de opioides neonatal ocurre como irritabilidad, hiperactividad y patrón de sueño anormal, gritos altos, temblores, vómitos, diarrea y aumento de peso. El inicio, la duración y la gravedad del síndrome de abstinencia de opioides neonatales varían según el opioide específico utilizado, la duración, el tiempo y la cantidad del último uso materno, y la tasa de eliminación de la droga por parte del recién nacido.
Interacciones con depresores del sistema nervioso central
Los pacientes no deben consumir bebidas alcohólicas o productos recetados o sin receta que contengan alcohol durante la terapia con KADIAN. La administración conjunta de alcohol con KADIAN puede conducir a un aumento de los niveles plasmáticos y una sobredosis de morfina potencialmente mortal. La hipotensión, la sedación profunda, el coma, la depresión respiratoria y la muerte pueden provocar que KADIAN se use al mismo tiempo que el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central (SNC) (p. Ej. sedantes, ansiolíticos, hipnóticos, neurolépticos, otros opioides).
Si está considerando usar KADIAN en un paciente que toma un SNC depresivo, evalúe la duración del uso del depresor del SNC y la respuesta del paciente, incluido el nivel de tolerancia que se ha convertido en depresión del SNC . Evalúe también el consumo de alcohol o drogas ilegales del paciente que causan depresión del SNC. Al decidir comenzar KADIAN, comience con una dosis baja de KADIAN (30 mg o menos) cada 24 horas, controle a los pacientes en busca de signos de sedación y depresión respiratoria, y considere usar una dosis más baja del CNS Depresive que lo acompaña.
Uso en pacientes de edad avanzada, caquécticos y debilitados
La depresión respiratoria potencialmente mortal es más común en pacientes de edad avanzada, caquécticos o debilitados porque puede haber cambiado la farmacocinética o el aclaramiento en comparación con pacientes más jóvenes y saludables. Monitoree a dichos pacientes de cerca, especialmente si está iniciando y valorando a KADIAN y si KADIAN se administra conjuntamente con otros medicamentos que afectan la respiración.
Uso en pacientes con enfermedad pulmonar crónica
Monitoree pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica significativa o pulmonar corporal y pacientes con una reserva respiratoria significativamente reducida, Hipoxia, Hipercapnia o depresión respiratoria preexistente en depresión respiratoria, especialmente si inicia la terapia y titula con KADIAN, porque en estos pacientes incluso las dosis terapéuticas convencionales de KADIAN pueden reducir el impulso respiratorio a la apnea. Si es posible, considere usar analgésicos alternativos no opioides en estos pacientes.
Efecto de presión arterial baja
KADIAN puede causar hipotensión severa, incluida la hipotensión ortostática y el síncope en pacientes ambulatorios. Existe un mayor riesgo en pacientes cuya capacidad para mantener la presión arterial ya se ha visto afectada por la reducción del volumen sanguíneo o la administración simultánea de ciertos depresores del SNC (p. Ej. Fenotiazinas o anestésicos generales). Monitoree a estos pacientes en busca de signos de hipotensión después de iniciar o valorar la dosis de KADIAN. En pacientes con shock circulatorio, KADIAN puede causar vasodilatación, lo que puede reducir aún más el gasto cardíaco y la presión arterial. Evite usar KADIAN en pacientes con shock circulatorio.
Uso en pacientes con lesiones en la cabeza o aumento de la presión cerebral
Monitoree a los pacientes que toman KADIAN que pueden ser propensos a los efectos intracraneales de la retención de CO2 (p. Ej. aquellos con signos de aumento de la presión intracraneal o tumores cerebrales) para detectar signos de sedación y depresión respiratoria, especialmente si está en tratamiento Comience con KADIAN. KADIAN puede reducir la respiración y la retención de CO2 resultante puede aumentar aún más la presión intracraneal. Los opioides también pueden cubrir el curso clínico en un paciente con una lesión en la cabeza.
Evite usar KADIAN en pacientes con problemas de conciencia o coma.
Uso en pacientes con trastornos gastrointestinales
KADIAN está contraindicado en pacientes con íleo paralítico. Evite usar KADIAN en pacientes con otra obstrucción gastrointestinal.
La morfina en KADIAN puede causar espasmos del esfínter Oddi. Monitoree a los pacientes con trastornos biliares, incluida la pancreatitis aguda, para empeorar los síntomas. Los opioides pueden causar un aumento en la amilasa sérica.
Uso en pacientes con convulsiones o convulsiones
La morfina en KADIAN puede empeorar los calambres en pacientes con trastornos convulsivos y desencadenar o empeorar las convulsiones en algunos entornos clínicos. Monitoree a los pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos para el control deteriorado de las convulsiones durante la terapia con KADIAN.
Evitando la retirada
Evite usar agonistas mixtos / analgésicos antagonistas (D. H. pentazocina, nalbufina y butorfanol) o analgésicos agonistas parciales (Buprenorfina) en pacientes, quienes han recibido o recibido terapia con un analgésico opioidagonista completo, incluyendo KADIAN. En estos pacientes, agonistas / antagonistas mixtos y analgésicos agonistas parciales pueden reducir el efecto analgésico y / o desencadenar síntomas de abstinencia.
Si deja de tomar KADIAN, rejuvenezca gradualmente la dosis. No detengas a KADIAN abruptamente.
Máquinas conduciendo y operando
KADIAN puede afectar las habilidades mentales o físicas requeridas para actividades potencialmente peligrosas como conducir u operar maquinaria. Advirtiendo a los pacientes que conduzcan u operen máquinas peligrosas a menos que sean tolerantes con los efectos de KADIAN y sepan cómo reaccionar ante el medicamento.
Información de asesoramiento al paciente
Aconseje al paciente que lea la etiqueta del paciente aprobada por la FDA (Guía de medicación ).
Adicción, abuso y abuso
Informe a los pacientes que usar KADIAN, incluso si se toma como se recomienda, puede provocar abusos y abusos, lo que puede provocar una sobredosis o la muerte. Indique a los pacientes que no compartan KADIAN con otros y tome medidas para proteger a KADIAN del robo o abuso.
depresión respiratoria potencialmente mortal
Informe a los pacientes sobre el riesgo de depresión respiratoria potencialmente mortal, incluida la información de que el riesgo es mayor al comenzar KADIAN o aumentar la dosis, y que incluso puede ocurrir a las dosis recomendadas. Informe a los pacientes sobre cómo reconocer la depresión respiratoria y consulte a un médico si tienen dificultad para respirar.
Ingesta accidental
Dígales a los pacientes que la ingestión accidental, especialmente en niños, puede provocar depresión respiratoria o la muerte. Indique a los pacientes que tomen medidas a las empresas para almacenar de manera segura KADIAN y deshacerse de KADIAN no utilizado enjuagando la (formulación) en el inodoro.
Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
Informe a las pacientes femeninas sobre el potencial reproductivo de que el uso prolongado de KADIAN durante el embarazo puede conducir al síndrome de abstinencia de opioides neonatal, que puede ser potencialmente mortal si no se reconoce y trata.
Interacciones con alcohol y otros depresores del SNC
Indique a los pacientes que no consuman bebidas alcohólicas, productos recetados y de venta libre que contengan alcohol, durante el tratamiento con KADIAN. La administración conjunta de alcohol con KADIAN puede conducir a un aumento de los niveles plasmáticos y una sobredosis potencialmente mortal de (opioides activos).
Informe a los pacientes que pueden ocurrir efectos aditivos potencialmente graves cuando KADIAN se usa con alcohol u otros depresores del SNC y no usan dichos medicamentos a menos que un médico lo controle.
Instrucciones importantes para la administración
Indique a los pacientes que tomen KADIAN correctamente, incluidos los siguientes:
- trague las cápsulas de kadian enteras o espolvoree el contenido de la cápsula sobre la salsa de manzana y luego trague sin masticar
- los gránulos en las cápsulas Para no triturar, masticar o disolver
- use KADIAN exactamente como se prescribe para reducir el riesgo de efectos secundarios potencialmente mortales (p. ej. depresión respiratoria)
- No detenga a KADIAN sin discutir primero la necesidad de rejuvenecer con el médico que prescribe >
Hipotensión
Dígales a los pacientes que KADIAN puede causar hipotensión ortostática y síncope. Indique a los pacientes que reconozcan los síntomas de presión arterial baja y que reduzcan el riesgo de consecuencias graves si se produce hipotensión (p. Ej. sentado o acostado, de pie con cuidado desde una posición sentada o acostada).
Conducción u operación de maquinaria pesada
Informe a los pacientes que KADIAN puede afectar la capacidad de realizar actividades potencialmente peligrosas, como conducir u operar maquinaria pesada. Aconseje a los pacientes que no realicen tales tareas hasta que sepan cómo reaccionará al medicamento.
Estreñimiento
Asesorar a los pacientes sobre el potencial de estreñimiento severo, incluidas las instrucciones de manejo, y cuándo consultar a un médico.
Anafilaxia
Informe a los pacientes que se ha informado anafilaxia con KADIAN. Informe a los pacientes sobre cómo reconocer dicha reacción y cuándo consultar a un médico.
Embarazo
Informe a los pacientes que KADIAN puede causar daño fetal y informe al médico que lo receta si está embarazada o planea quedar embarazada.
Eliminación de KADIAN no utilizado
Aconseje a los pacientes que enjuaguen las cápsulas no utilizadas en el inodoro cuando ya no se necesite KADIAN.
Para todas las consultas médicas, comuníquese con: ACTAVIS Medical Communications Parsippany, NJ 07054 1-800-272-5525
Toxicología no clínica
Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad
Carcinogénesis
No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la morfina.
Mutagénesis
No se han realizado estudios formales para evaluar el potencial mutagénico de la morfina. La literatura publicada encontró que la morfina mutagénica in vitro aumenta la fragmentación del ADN en las células T humanas. Se ha informado que la morfina es mutagénica en el ensayo de micronúcleos de ratón in vivo y positiva para la inducción de aberraciones cromosómicas en espermátidos y plemfocitos de ratón. Los estudios mecanicistas sugieren que los efectos clastogénicos in vivo informados con morfina en ratones pueden estar relacionados con un aumento en los niveles de glucocorticoides producidos por la morfina en esta especie. Contrariamente a los positivos mencionados anteriormente in vitro - Los estudios en la literatura también mostraron que la morfina no indujo aberraciones cromosómicas en leucocitos humanos o translocaciones o mutaciones mortales en Drosophila.
Insuficiencia de fertilidad
No se han realizado estudios formales no clínicos para evaluar el potencial de la morfina para afectar la fertilidad. Varios estudios no clínicos de la literatura han mostrado efectos negativos sobre la fertilidad masculina en la rata a través de la exposición a la morfina. En un estudio, en las ratas macho antes del apareamiento (hasta 30 mg / kg dos veces al día) y durante el apareamiento (20 mg / kg dos veces al día) se administró por vía subcutánea sulfato de morfina a mujeres no tratadas, Se han observado varios efectos reproductivos adversos que reducen el embarazo general, mayor incidencia de pseudoembarazos y reducción de sitios de implantación. Los estudios de la literatura también han informado cambios en los niveles hormonales (p. Ej. Testosterona, hormona luteinizante, corticosterona sérica) después del tratamiento con morfina. Estos cambios pueden estar relacionados con los efectos informados sobre la fertilidad en la rata.
Uso en ciertas poblaciones
Embarazo
Consideraciones clínicas
Efectos secundarios fetales / neonatales
El uso prolongado de analgésicos opioides durante el embarazo con fines médicos o no médicos puede conducir a la adicción física en el recién nacido y en el síndrome de abstinencia de opioides del recién nacido poco después del nacimiento. Observe a los recién nacidos los síntomas del síndrome de abstinencia de opioides neonatales, como mala nutrición, diarrea, irritabilidad, temblores, rigidez e convulsiones, y trátelos en consecuencia.
Efectos teratogénicos (embarazo categoría C)
No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. KADIAN solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.
No se han realizado estudios formales para evaluar los efectos teratogénicos de la morfina en animales. Tampoco se sabe si la morfina cuando se administra a una mujer embarazada puede causar daño fetal o afectar la capacidad reproductiva. La morfina solo debe administrarse a una mujer embarazada si esto es claramente necesario.
En humanos, se informó que la incidencia de anomalías congénitas no fue mayor de lo esperado en los niños de 70 mujeres tratadas con morfina en los primeros cuatro meses de embarazo, o en 448 mujeres tratadas con morfina durante el embarazo. Además, no se observaron malformaciones en el bebé de una mujer que intentó suicidarse por sobredosis de morfina y otros medicamentos en el primer trimestre del embarazo.
Varios informes de la literatura sugieren que la morfina, que se administró por vía subcutánea a ratones y hámsters durante el embarazo temprano, causó anomalías neurológicas, de tejidos blandos y esqueléticas. Con una excepción, los efectos informados después de las dosis que fueron tóxicas para la madre y las anomalías encontradas fueron características de las observadas cuando estaba presente la toxicidad materna. En un estudio después de la infusión subcutánea de dosis mayores o iguales a 0.15 mg / kg en ratones, se encontró exencefalia, hidronefrosis, hemorragia, supraoccipital dividido, esternebras malformadas y xifoide malformado en ausencia de toxicidad materna. Sulfato de morfina, que. el día del embarazo se administró por vía subcutánea, a exencefalia y craneosquisis. No se observó teratogenicidad en ratas tratadas con infusiones de morfina subcutánea durante la organogénesis. No se observó toxicidad materna en este estudio; sin embargo, se observó aumento de la mortalidad y retraso en el crecimiento en la descendencia. En dos estudios realizados en conejos, no se informó evidencia de teratogenicidad a dosis subcutáneas de hasta 100 mg / kg.
Efectos no teratogénicos
Los bebés nacidos de madres que han tomado opioides crónicos pueden tener síndrome de abstinencia neonatal, una disminución reversible en el volumen cerebral, un tamaño pequeño, una respuesta respiratoria reducida al CO2 y un mayor riesgo de síndrome de infancia repentina. El sulfato de morfina solo debe ser utilizado por una mujer embarazada si la necesidad de opioidanalgesia supera significativamente los riesgos potenciales para el feto.
No se han realizado estudios controlados sobre la exposición crónica a la útero-morfina en mujeres embarazadas. La literatura publicada ha informado que la exposición a la morfina durante el embarazo en animales está asociada con una reducción en el crecimiento y una variedad de trastornos del comportamiento en la descendencia. Tratamiento con morfina durante los períodos de gestación de la organogénesis en ratas, Hamstern, Los conejillos de Indias y los conejos llevaron a la siguiente embriotoxicidad y toxicidad neonatal relacionada con el tratamiento en uno o más estudios: tamaño reducido de la camada, Viabilidad embriofetal, Peso corporal fetal y neonatal, cerebro absoluto y peso cerebeloso, retraso en la maduración motora y sexual, así como aumento de la mortalidad neonatal, Cianosis e hipotermia. También se observó una disminución de la fertilidad en la descendencia femenina y una disminución de los niveles plasmáticos y testiculares de la hormona luteinizante y la testosterona, una disminución del peso testicular, la reducción de los canales de semen, la aplasia de las células germinales y la disminución de la espermatogénesis en la descendencia masculina. Se observó una disminución en el tamaño y la viabilidad de la camada en la descendencia de ratas macho que recibieron morfina (25 mg / kg, IP) 1 día antes del apareamiento. Los problemas de comportamiento debido a la exposición crónica a la morfina en animales fetales incluyeron cambios en el desarrollo de habilidades motoras y reflejos, abstinencia leve y cambios en la capacidad de respuesta a la morfina que continuó hasta la edad adulta.
Trabajo y entrega
Los opioides cruzan la placenta y pueden provocar depresión respiratoria en los recién nacidos. KADIAN no es adecuado para su uso en mujeres durante e inmediatamente antes del parto cuando los analgésicos de acción más corta u otras técnicas analgésicas son más adecuadas. Los analgésicos opioides pueden prolongar el trabajo mediante medidas que reducen temporalmente la fuerza, la duración y la frecuencia de las contracciones uterinas. Sin embargo, este efecto no es consistente y puede compensarse con una mayor tasa de dilatación cervical, que tiende a acortar el parto.
Lactancia materna
La morfina se excreta en la leche materna con una proporción de AUC de morfina plasmática de la leche de aproximadamente 2.5: 1. La cantidad de morfina que recibe el bebé depende de la concentración plasmática de la madre, la cantidad de leche ingerida por el bebé y la extensión del metabolismo en la primera ronda.
Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir en lactantes si se detiene la administración materna de morfina.
Debido a la posibilidad de efectos secundarios en los lactantes de KADIAN, se debe decidir si se debe suspender la atención o suspender la droga, teniendo en cuenta la importancia de la droga para la madre.
Uso pediátrico
No se ha establecido la seguridad y eficacia de KADIAN en pacientes menores de 18 años.
Aplicación geriátrica
Los ensayos clínicos con KADIAN no incluyeron un número suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si respondió de manera diferente a los sujetos más jóvenes.
Los siguientes efectos secundarios graves se analizan en otra parte de la etiqueta:
- Adicción, abuso y abuso
- Depresión respiratoria potencialmente mortal
- Síndrome de abstinencia de opioides neonatal
- Interacciones con otros depresores del SNC
- Efecto hipotensor
- Efectos gastrointestinales
- Convulsiones
En el estudio aleatorizado, la somnolencia, el estreñimiento, las náuseas, los mareos y la ansiedad fueron los efectos secundarios más comunes de la terapia con KADIAN. Los efectos secundarios más comunes que llevaron a suspender el estudio fueron náuseas, estreñimiento (puede ser grave), vómitos, fatiga, mareos, picazón y somnolencia.
Experiencia en estudios clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diferentes, las tasas de efectos secundarios observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Max
En ensayos clínicos en pacientes con dolor crónico de cáncer, somnolencia (9%), estreñimiento (9%), náuseas (7%), mareos (6%) y ansiedad (6%) fueron los efectos secundarios más comunes informados por los pacientes al menos una vez durante la terapia%) .max
En el estudio abierto de seguridad de 4 semanas, 1418 pacientes de 18 a 85 años se inscribieron con dolor crónico y no maligno (p. Ej. dolor de espalda, artrosis, dolor neuropático). Los efectos secundarios más comunes informados al menos una vez durante la terapia fueron estreñimiento (12%), náuseas (9%) y somnolencia (3%). Otros efectos secundarios menos comunes que ocurrieron en menos del 3% de los pacientes fueron vómitos, picazón, mareos, sedación, boca seca, dolor de cabeza, fatiga y erupción cutánea.
Experiencia de marketing
Se ha informado de anafilaxia con ingredientes contenidos en KADIAN. Informe a los pacientes sobre cómo reconocer dicha reacción y cuándo consultar a un médico.
Presentación clínica
La sobredosis aguda con morfina se manifiesta en depresión respiratoria, somnolencia, estupor o coma, músculos esqueléticos caídos, piel fría y apretada, pupilas estrechas y, a veces, edema pulmonar, bradicardia, hipotensión y muerte. Puede producirse un midriasis pronunciado en lugar de una miosis debido a hipoxia severa en situaciones de sobredosis.
Tratamiento de sobredosis
En caso de sobredosis, las prioridades son restaurar una vía aérea patentada y establecer ventilación apoyada o controlada si es necesario. Si es necesario, use otras medidas de apoyo (incluidos oxígeno y vasopresores) para tratar la insuficiencia cardíaca y / o pulmonar. El paro cardíaco o las arritmias requieren técnicas avanzadas de soporte vital.
Los opioidantagonistas, la naloxona o el nalmefeno, son antídotos específicos contra la depresión respiratoria que resultan de una sobredosis de opioides. Los antagonistas de los opioides no deben administrarse si no hay depresión respiratoria o circulatoria clínicamente significativa debido a una sobredosis de morfina. Dichos agentes deben administrarse cuidadosamente a pacientes que se sabe o se sospecha que dependen físicamente de KADIAN. En tales casos, una reversión abrupta o completa de los efectos opioides puede desencadenar un síndrome de abstinencia aguda.
Dado que se espera que la duración de la reversión sea menor que la duración de la acción de la morfina en KADIAN, controle cuidadosamente al paciente hasta que la respiración espontánea se restablezca de manera confiable. KADIAN continuará liberando morfina, que se agrega a la carga de morfina hasta 24 horas después de la administración, lo que requiere un monitoreo más prolongado. Si abordar los opioidantagonistas es subóptimo o insostenible, se debe administrar un antagonista adicional de acuerdo con la información de prescripción del producto.
En una persona que depende físicamente de los opioides, la administración de la dosis habitual del antagonista conduce a una abstinencia aguda. La gravedad de la abstinencia producida depende del nivel de adicción física y la dosis del antagonista administrado. Si se toma la decisión de tratar la depresión respiratoria severa en el paciente físicamente dependiente, el antagonista debe administrarse con precaución y con una condición con dosis más pequeñas de lo habitual del antagonista.
Relaciones de analgesia a nivel plasmático
Si bien las relaciones de eficacia de la morfina plasmática se pueden demostrar en individuos no tolerantes, se ven afectadas por una variedad de factores y generalmente no son útiles como guía para el uso clínico de la morfina. La dosis efectiva en pacientes tolerantes a opioides puede ser de 10 a 50 veces más alta (o más alta) que la dosis apropiada para personas sin tratamiento previo con opioides. Las dosis de morfina deben elegirse y deben ajustarse según la evaluación clínica del paciente y el equilibrio entre los efectos terapéuticos y adversos.
CNS depresivo / interacción alcohol
Se pueden esperar efectos farmacodinámicos aditivos cuando KADIAN se usa junto con alcohol, otros opioides o drogas ilegales que causan depresión del sistema nervioso central.
Efectos sobre el sistema nervioso central
Las principales acciones del valor terapéutico de la morfina son la analgesia y la sedación. Se han identificado receptores opiáceos específicos del SNC y compuestos endógenos con actividad similar a la morfina en todo el cerebro y la médula espinal y es probable que desempeñen un papel en la expresión de los efectos analgésicos.
La morfina produce depresión respiratoria a través de la acción directa en los centros respiratorios del tronco encefálico. El mecanismo de depresión respiratoria implica reducir la capacidad de respuesta de los centros respiratorios del tronco encefálico para aumentar el dióxido de carbono y la estimulación eléctrica. La morfina suprime el reflejo de la tos actuando directamente en el centro de la tos en la médula.
La morfina causa mal, incluso en completa oscuridad, y se desarrolla poca tolerancia en este efecto. Las pupilas precisas son un signo de sobredosis de opioides, pero no son patognomónicas (p. Ej. Las lesiones pontinales de origen hemorrágico o isquémico pueden producir hallazgos similares). Un midriasis pronunciado en lugar de una miosis puede ocurrir con un empeoramiento de la hipoxia al ajustar una sobredosis de morfina.
Efectos sobre el tracto gastrointestinal y otros músculos lisos
Las secreciones gastro, biliares y pancreáticas se reducen por la morfina. La morfina causa una disminución en la motilidad, que se asocia con un aumento en el tono en el antro del estómago y el duodeno. La digestión de los alimentos en el intestino delgado se retrasa y se reducen las contracciones anticipadas. Las ondas peristálticas impulsivas en el intestino grueso se reducen mientras el tono aumenta al calambre. El resultado final es el estreñimiento. La morfina puede causar un aumento significativo en la presión biliar como resultado de los espasmos del esfínter Oddi.
Efectos sobre el sistema cardiovascular
La morfina produce vasodilatación periférica, que puede conducir a hipotensión ortostática o síncope. La liberación de histamina puede ser inducida por la morfina y contribuir a la hipotensión inducida por opioides. Las manifestaciones de liberación de histamina o vasodilatación periférica pueden ser picazón, enrojecimiento, ojos rojos y sudoración.
Efectos sobre el sistema endocrino
Los opioides inhiben la secreción de ACTH, cortisol y hormona luteinizante (LH) en humanos. También estimulan la prolactina, la secreción de la hormona del crecimiento (GH) y la secreción pancreática de insulina y glucagón.
Efectos sobre el sistema inmunitario se ha demostrado que los opioides entran in vitro y los modelos animales tienen una variedad de efectos sobre los componentes del sistema inmunitario. Se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos. En general, los efectos de los opioides parecen ser modestamente inmunosupresores.
Absorción
Las cápsulas de KADIAN contienen gránulos de liberación prolongada recubiertos de polímero de sulfato de morfina, que liberan morfina significativamente más lentamente que la solución de morfina oral. Después de la administración de la solución de morfina oral, aproximadamente el 50% de la morfina absorbida ingresa a la circulación sistémica en 30 minutos, en comparación con las 8 horas con una cantidad igual de KADIAN. Debido a la eliminación presistémica, solo alrededor del 20 al 40% de la dosis administrada alcanza la circulación sistémica.
Tanto los valores de morfina de Cmax normalizados por dosis como los de auc0-48 horas normalizados por dosis después de la administración única de KADIAN en voluntarios sanos son más bajos que los valores de solución de morfina para ingestión o una formulación de tableta con liberación prolongada (Tabla 1).
Cuando KADIAN se administró dos veces al día a 24 pacientes con dolor crónico debido a malignidad, se alcanzó el estado estacionario en aproximadamente dos días. En estado estacionario, KADIAN tiene una Cmax significativamente menor y una Cmin más alta que las dosis equivalentes de solución de morfina oral administradas cada 4 horas y una tableta con liberación prolongada administrada dos veces al día. Cuando KADIAN se administró a 24 pacientes con malignidad una vez al día, ER tenía una Cmax similar en estado estacionario y una Cmin más alta en comparación con las tabletas de morfina de liberación prolongada administradas dos veces al día en una dosis total diaria equivalente (ver Tabla 1).
La farmacocinética de dosis única de KADIAN es lineal en el rango de dosis de 30 a 100 mg.
Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos medios (coeficiente de variación en%), que resultan de un estudio de dosis única sobrio en voluntarios normales y un estudio de dosis múltiples en pacientes con dolor por cáncer.
Régimen / forma de dosificación | AUC #, + (ng • h / ml) | Cmax + (ng / ml) | Tmax (h) | Cmin + (ng / ml) | Fluctuación * | |
Dosis única (n = 24) | / B> | |||||
Cápsula Kadian | 271,0 (19,4) | 15,6 (24,4) | 8.6 (41.1) | bien ^ | na | |
Tableta de liberación extendida | 304,3 (19,1) | 30,5 (32,1) | 2.5 (52.6) | na | na | |
Solución de morfina | 362,4 (42,6) | 64,4 (38,2) | 0.9 (55.8) | na | na | |
Dosis múltiple (n = 24) | ||||||
Cápsula KADIAN una vez al día | 500,9 (38,6) | 37,3 (37,7) | 10,3 (32,2) | 9.9 (52.3) | 3.0 (45.5) | |
Tableta extendida dos veces al día | 457,3 (40,2) | 36,9 (42,0) | 4.4 (53.0) | 7.6 (60.3) | 4.1 (51.5) | |
# para dosis única AUC = AUC0-48h, para dosis múltiples AUC = AUC0-24h en estado estacionario + normalizado para parámetros de dosis única a 100 mg, normalizado para parámetros de dosis múltiples a 100 mg por 24 horas * Fluctuación estacionaria en concentraciones plasmáticas = Cmax-Cmin / Cmin ^ No aplicable |
Efecto alimenticio: Si bien la administración simultánea de alimentos ralentiza la tasa de absorción de KADIAN, el grado de absorción no se ve afectado y KADIAN puede administrarse independientemente de las comidas.
Distribución
Una vez absorbida, la morfina se distribuye a los músculos esqueléticos, los riñones, el hígado, el tracto intestinal, los pulmones, el bazo y el cerebro. El volumen de distribución de morfina es de aproximadamente 3 a 4 L / kg. La morfina se une reversiblemente del 30 al 35% a las proteínas plasmáticas. Aunque el sitio primario de la morfina es el SNC, solo pequeñas cantidades pasan a través de la barrera hematoencefálica. La morfina también cruza las membranas placentarias y se encontró en la leche materna.
Metabolismo
Las formas importantes de metabolismo de la morfina incluyen glucuronidación hepática para la producción de metabolitos, incluyendo morfina-3-glucurónido, M3G (aproximadamente 50%) y morfina-6-glucurónido, M6G (aproximadamente 5 a 15%) y sulfatación en el hígado para la producción de Morfina 3 éter sulfato. Una pequeña proporción (menos del 5%) de morfina está desmetilada. M3G no tiene una contribución significativa a la actividad analgésica. Aunque M6G no cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, ha demostrado ser un opioidagonista y analgésico en humanos.
Los estudios en voluntarios sanos y pacientes con cáncer han demostrado que las proporciones molares medias de metabolito de glucurónido a morfina (según el AUC) son similares tanto después de dosis únicas como en estado estacionario para KADIAN, tabletas de sulfato de morfina de 12 horas con liberación prolongada y solución de sulfato de morfina.
Eliminación
Alrededor del 10% de una dosis de morfina se excreta sin cambios en la orina. La mayor parte de la dosis se excreta en la orina como M3G y M6G, que luego se excretan por vía renal. Una pequeña cantidad de los metabolitos de glucurónido se excreta en la bilis y hay trastornos enterohepáticos menores. Del 7 al 10% de la morfina administrada se excreta en las heces.
El aclaramiento plasmático medio de la morfina en adultos es de aproximadamente 20 a 30 ml / minuto / kg. Se informa que la vida media terminal efectiva de la morfina después de la administración IV es de aproximadamente 2 horas. La vida media de eliminación terminal de la morfina después de una dosis única de KADIAN es de aproximadamente 11 a 13 horas.