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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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Rescate de levofolinato de calcio
El levofolinato de calcio se usa para reducir la toxicidad y para contrarrestar los efectos de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en la terapia citotóxica. Este método se llama rescate de levofolinato de calcio.
Mejora avanzada del cáncer de colon de citotoxicidad por 5-fluorouracilo (5-FU)
El levofolinato de calcio aumenta los efectos degradantes de la timina de 5-FU, lo que conduce a una mayor actividad citotóxica. Los esquemas combinados de 5-fluorouracilo y levofolinato dan mayor efectividad en comparación con 5-FU solo.
Dosis
Rescate de levofolinato de calcio
Adultos, niños y ancianos:
La terapia de rescate con levofolinato de calcio debe comenzar 24 horas después del inicio de la infusión de metotrexato. Los regímenes de dosificación varían según la dosis de metotrexato administrada. En general, el levofolinato de calcio debe estar a una dosis de 7,5 mg (aproximadamente 5 mg / m2) administrado cada 6 horas durante 10 dosis mediante inyección intramuscular, inyección intravenosa en bolo o infusión intravenosa (ver sección a continuación, información sobre el uso de levofolinato de calcio con líquidos de infusión). No administre levofolinato de calcio intratecal.
Si se sospecha que el metotrexato es una sobredosis, la dosis de levofolinato de calcio debe ser al menos el 50% de la dosis ofensiva de metotrexato y administrarse en la primera hora. Cuando se administra por vía intravenosa, no se deben inyectar más de 160 mg de levofolinato de calcio por minuto debido al contenido de calcio de la solución.
Además de la administración de levofolinato de calcio, son importantes las medidas para garantizar la excreción inmediata de metotrexato en el contexto de la terapia de rescate con levofolinato de calcio. Estas medidas incluyen:
A. Alcalización de la orina para que el pH en la orina antes de la fusión de metotrexatina sea mayor que 7.0 (para aumentar la solubilidad del metotrexato y sus metabolitos).
B. Mantenimiento de la excreción de orina de 1800-2000 cc / m2 / 24 h debido al aumento de los líquidos orales o intravenosos en los días 2, 3 y 4 después de la terapia con metotrexato.
C. La concentración de plasmametotrexato, BRÖTCHEN y creatinina deben medirse en los días 2, 3 y 4.
Estas medidas deben continuar hasta que el nivel de metotrexato en plasma sea inferior a 10-7 molar (0.1 Î1⁄4M).
La excreción retardada de metotrexato puede ocurrir en algunos pacientes. Esto puede ser causado por una acumulación de tercera habitación (p. Ej. con ascitis o derrame pleural), insuficiencia renal o hidratación insuficiente. En tales circunstancias, se pueden indicar dosis más altas de levofolinato de calcio o administración prolongada. Las pautas de dosis y administración para estos pacientes se dan en la Tabla 1. Es probable que los pacientes con una aparición tardía de eliminación temprana de metotrexato desarrollen insuficiencia renal reversible.
CUADRO 1 :
Pautas de dosificación y manejo para el rescate de levofolinato de calcio
| Situación clínica | Hallazgos | Dosis y duración de levofolinato |
| Eliminación normal de metotrexato | Niveles de etotrexato sérico aproximadamente 10 Î1⁄4M a las 24 horas después de la administración, 1 Î1⁄4M a las 48 horas y menos de 0.2 Î1⁄4M a las 72 horas. | 7.5 mg IM o IV cada 6 horas durante 60 horas (10 dosis a partir de las 24 horas posteriores al inicio de la infusión de metotrexato). |
| Eliminación tardía de metotrexato | El nivel de etotrexato en suero permanece por encima de 0.2 Î1⁄4M después de 72 horas y por encima de 0.05 Î1⁄4M después de 96 horas | Continúe con 7.5 mg IM o IV Fort cada 6 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0.05 Î1⁄4M . |
| Eliminación temprana tardía de metotrexato y / o signos de daño renal agudo | Niveles séricos de etotrexato de 50 Î1⁄4M o más después de 24 horas o 5 Î1⁄4M o más después de 48 horas después de la administración OR; un aumento del 100% o más en los niveles séricos de creatinina después de 24 horas después de la administración de metotrexato. | 75 mg IV cada 3 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 1 Î1⁄4M; luego 7.5 mg IV cada 3 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0.05 Î1⁄4M . |
Cáncer de colon: mejora de la citotoxicidad de 5-FU
Adultos y ancianos:
Administración: los 175 mg en un vial con 17,5 ml de solución inyectable de levofolinato de calcio deben usarse para administrar las altas dosis de levofolinato de calcio requeridas en esquemas combinados.
Cuando se usa en esquemas combinados con 5-FU, el levofolinato de calcio solo debe administrarse por vía intravenosa. Los agentes no deben mezclarse. Cada vial de 175 mg de levofolinato de calcio contiene 0,7 mEq (0,35 mmol) de calcio por vial y se recomienda administrar la solución durante no menos de 3 minutos.
Para perfusión intravenosa, los 175 mg en 17,5 ml de solución inyectable se pueden diluir con uno de los siguientes líquidos de infusión antes de su uso: cloruro de sodio al 0,9%; Glucosa 5%; Glucosa 10%; Glucosa 10% y cloruro de sodio 0.9% inyección; Inyección de lactatina de sodio compuesta.
El levofolinato de calcio no debe mezclarse con 5-FU en la misma infusión y, debido al riesgo de degradación, el conjunto de administración debe protegerse de la luz.
Dosis: basado en la evidencia clínica disponible, el siguiente régimen es efectivo en carcinoma colorrectal avanzado:
Levofolinato de calcio a una dosis de 100 mg / m2 por inyección intravenosa lenta seguida de 5-FU en una dosis inicial de 370 mg / m2 por inyección intravenosa. El levofolinato no debe inyectarse más rápido que 3 minutos debido al contenido de calcio de la solución. Este tratamiento se repite diariamente durante 5 días consecutivos. Se pueden impartir cursos posteriores después de un intervalo sin tratamiento de 21-28 días.
Para el régimen anterior, puede ser necesario un cambio en la dosis de 5-FU y el intervalo sin tratamiento dependiendo de la condición del paciente, la respuesta clínica y la toxicidad limitante de la dosis. No es necesaria una reducción en la dosis de levofolinato de calcio. El número de ciclos de repetición utilizados queda a discreción del médico.
Según los datos disponibles, no se recomiendan cambios de dosis específicos cuando se utiliza el esquema de combinación de 5-FU en los ancianos. Sin embargo, se debe tener especial cuidado al tratar a pacientes de edad avanzada o debilitados, ya que existe un mayor riesgo de toxicidad severa con esta terapia en estos pacientes.
Población pediátrica
No hay datos sobre el uso de esta combinación en niños.
Método de administración
Solo para un solo uso.
El levofolinato de calcio no debe usarse para tratar la anemia perniciosa u otra anemia megaloblástica debido a la vitamina B12 - Se puede aplicar deficiencia.
con respecto al uso de levofolinato de calcio con metotrexato o 5 -) y los resúmenes de las propiedades del producto para metotrexato y medicamentos que contienen 5-FU.
El levofolinato de calcio no debe administrarse por vía intratecal. Si se administró ácido levofolínico intratecal, se informó la muerte después de una sobredosis de metotrexato intratecal.
general
El tratamiento con levofolinato de calcio puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemia megaloblástica que se basa en una vitamina B12 - deficiencia.
El levofolinato de calcio solo debe usarse con 5-FU o metotrexato bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en medicamentos para la quimioterapia contra el cáncer.
Muchos fármacos citotóxicos, inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN, conducen a macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido fólico.
Levofolinato de calcio / 5-FU
El levofolinato de calcio puede mejorar el perfil de toxicidad de 5-FU, especialmente en pacientes de edad avanzada o debilitados. Las manifestaciones más comunes son leucopenia, mucositis, estomatitis y / o diarrea, que pueden limitar la dosis.
El tratamiento combinado con 5-FU / levofolinato de calcio no debe iniciarse ni mantenerse en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de la gravedad, hasta que todos estos síntomas hayan desaparecido por completo.
Los pacientes con diarrea deben ser monitoreados cuidadosamente hasta que los síntomas desaparezcan por completo, ya que el empeoramiento clínico rápido puede conducir a la muerte. Si se produce diarrea y / o estomatitis, es aconsejable reducir la dosis de 5-FU. Las personas mayores y los pacientes con bajo rendimiento físico debido a su enfermedad son particularmente susceptibles a estas toxicidades. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado al tratar a estos pacientes.
En pacientes de edad avanzada y pacientes que se han sometido a radioterapia preliminar, se recomienda comenzar con una dosis reducida de 5-FU
El levofolinato de calcio no debe mezclarse con 5-FU en la misma inyección o infusión IV.
Levofolinato de calcio / metotrexato
La sobredosis accidental con un agonista de folato como el metotrexato debe tratarse rápidamente como una emergencia médica. A medida que aumenta el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y la administración de levofolinato de calcio, disminuye la efectividad del levofolinato de calcio en la lucha contra la toxicidad.
El levofolinato de calcio no tiene ningún efecto sobre las toxicidades no hematológicas del metotrexato, como la nefrotoxicidad, que resulta de la precipitación de metotrexato y / o metabolito en el riñón. Es probable que los pacientes con una aparición tardía de eliminación temprana de metotrexato desarrollen insuficiencia renal reversible y todas las toxicidades asociadas con el metotrexato. La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato puede estar asociada con la excreción retardada de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis más altas o el uso prolongado de levofolinato de calcio.
La posibilidad de que el paciente tome otros medicamentos que interactúan con el metotrexato (p. Ej. los medicamentos que pueden afectar la eliminación de metotrexato o la unión a la albúmina sérica) siempre deben considerarse cuando se observan anomalías de laboratorio o toxicidades clínicas.
Se deben evitar las dosis excesivas de levofolinato de calcio, ya que esto puede afectar la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en los tumores del SNC donde el levofolinato de calcio se acumula después de ciclos repetidos.
La resistencia al metotrexato debido al transporte reducido de membrana también implica resistencia al ácido folínico, ya que ambos fármacos tienen el mismo sistema de transporte.
no hay evidencia de que el levofolinato de calcio afecte la capacidad de conducir o utilizar máquinas.
Dentro de las clases del sistema de órganos, los efectos secundarios se enumeran bajo la frecuencia del encabezado (número de pacientes que se espera que respondan) usando las siguientes categorías: muy común (> 1/10); Frecuentes (> 1/100, <1/10); poco frecuentes (> 1/1000, <1/1000); raro (> 1 /10/1. 000); desconocido (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Trastornos del sistema inmunitario:
| Muy raro: | Anafilactoides / reacciones anafilácticas (incluido el shock) |
| Frecuencia no conocida: | Reacciones alérgicas, urticaria |
Trastornos del sistema nervioso :
| Raramente: | Convulsiones y síncope |
Trastornos generales y condiciones del sitio web de administración:
| Frecuencia no conocida: | Fiebre |
Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos de los cuales fueron fatales, en pacientes que recibieron levofolinato de calcio en combinación con otras sustancias activas que se sabe que están asociadas con estos trastornos. No se puede excluir un papel contribuyente del levofolinato de calcio en estos casos.
Dependiendo de la terapia utilizada, el levofolinato de calcio puede aumentar las toxicidades inducidas por 5-FU. Efectos secundarios adicionales en combinación con 5-FU:
Trastornos gastrointestinales :
| Muy frecuentes: | Náuseas, vómitos, diarrea |
Trastornos del metabolismo y nutricionales:
| Frecuencia no conocida: | Hiperamonemia |
Trastornos de la sangre y del sistema linfático:
| Muy frecuentes: | insuficiencia de la médula ósea, incluidos casos fatales |
Trastornos generales y condiciones del sitio web de administración:
| Muy frecuentes: | Mucositis, incluyendo estomatitis y quelitis. Se han producido muertes como resultado de la mucositis. |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
| Juntos: | Erythrodysaesthesia Palmer-Plantar |
Las muertes ocurrieron como resultado de toxicidad gastrointestinal (principalmente mucositis y diarrea) y mielosupresión.
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla en www.mhra.gov.uk/yellowcard.
No se han informado consecuencias en pacientes que recibieron significativamente más levofolinato de calcio que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de levofolinato de calcio pueden negar los efectos quimioterapéuticos de los antagonistas de los ácidos fólicos.
Si hay una sobredosis de la combinación de 5-FU con levofolinato de calcio, se deben seguir las instrucciones de sobredosis para 5-FU.
Grupo farmacoterapéutico: desintoxicante para tratamiento antineoplásico. Código ATC: V03AF04
El levofolinato es el isómero farmacológicamente activo del ácido 5-formiltetrahidrofólico. El levofolinato no requiere una reducción por parte de la enzima dihidrofolato reductasa para participar en reacciones en las que se usa folato como fuente de moi "de carbono". El levofolinato se transporta activa y pasivamente a través de las membranas celulares.
La administración de levofolinato puede "salvar" las células normales y, por lo tanto, prevenir la toxicidad de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato, que actúan inhibiendo la dihidrofolato reductasa. El levofolinato puede aumentar los efectos terapéuticos y tóxicos de las fluoropirimidinas utilizadas en la terapia contra el cáncer, como el 5-fluorouracilo. El 5-fluorouracilo se metaboliza a 5-fluoro-2'-desoxiuridina-5'-monofosfato (FDUMP), que se une a la timidilato sintasa y la inhibe. El levofolinato se convierte fácilmente en otro folato reducido, 5,10-metilentetetrahidrofolato, que estabiliza la unión de FDUMP a la timidilato sintasa y, por lo tanto, aumenta la inhibición de esta enzima.
El levofolinato también es eficaz en el tratamiento de la anemia megaloblástica debido a la falta de folato.
Si el levofolinato se inyecta por vía intravenosa, es 100% biodisponible.
La farmacocinética de levofolinato después de la administración intravenosa de una dosis de 15 mg se ha estudiado en voluntarios varones sanos. Después de una rápida administración intravenosa, las concentraciones séricas totales de tetrahidrofolato (THF total) alcanzaron un pico promedio de 1722 ng / ml. Las concentraciones séricas de levo-5-metil-THF alcanzaron un pico promedio de 275 ng / ml y el tiempo medio para alcanzar el fraude máximo fue de 0.9 horas. La vida media para el fraude total de THF y levo-5-metil-THF 5.1 y.
No se han establecido los niveles de distribución y plasma de levofolinato después de la administración intramuscular.
No se determinó la distribución en tejidos y fluidos corporales y la unión a proteínas.
in vivo el levofolinato se convierte en ácido levo-5-metiltetrahidrofólico (levo-5-metil-THF), la forma circulante primaria del folato reducido activo. El levofolinato y el levo-5-metil-THF son poliglutamizados intracelularmente por la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Los folilpoliglutamatos son activos y participan en productos bioquímicos debido a partes que requieren un folato reducido.
El levofolinato y el levo-5-metil-THF se excretan por vía renal.
Debido a la falta inherente de levofolinatoxicidad, no se ha investigado la influencia de la función renal o hepática alterada en la disposición de levofolinato.
los datos preclínicos no generan dudas sobre las aplicaciones clínicas especificadas.
El levofolinato de calcio no debe mezclarse con 5-FU en la misma inyección intravenosa o infusión.
Además de 5-FU, también se han informado incompatibilidades entre las formas inyectables de levofolinato de calcio y las formas inyectables de droperidol, foscarnet y metotrexato.
Para perfusión intravenosa, los 175 mg en 17,5 ml de solución inyectable se pueden diluir con uno de los siguientes líquidos de infusión antes de su uso: cloruro de sodio al 0,9%; Glucosa 5%; Glucosa 10%; Glucosa 10% y cloruro de sodio 0.9% inyección; Inyección de lactatina de sodio compuesta.
Si la solución inyectable levofolinato F se diluye con los líquidos de infusión recomendados, las soluciones resultantes están destinadas a su uso inmediato, pero pueden almacenarse hasta 24 horas en condiciones de enfriamiento (2 - 8 ° C). Debido al riesgo de degradación, las soluciones reconstituidas deben protegerse de la luz antes de su uso si es necesario.
Antes de la administración, el levofolinato de calcio debe examinarse visualmente. La solución inyectable o para perfusión debe ser una solución transparente y amarillenta. Si la apariencia está turbia o si se observan partículas, la solución debe desecharse. La solución de inyección o infusión de levofolinato de calcio es de un solo uso.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
