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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 05.04.2022
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Rescate Del Levofolinato De Calcio
El levofolinato de calcio se usa para reducir la toxicidad y contrarrestar los efectos de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en la terapia citotóxica. Este procedimiento se llama rescate de Levofolinato de calcio.
Cáncer colorrectal avanzado-aumento de la citotoxicidad del 5-fluorouracilo (5-FU)
El levofolinato de calcio aumenta los efectos degradantes de la timina del 5-FU, lo que conduce a un aumento de la actividad citotóxica. Los regímenes combinados de 5-fluorouracilo y levofolinato proporcionan una mayor eficacia en comparación con el 5-FU administrado solo.
Dosis
Rescate Del Levofolinato De Calcio
Adultos, niños y ancianos:
La terapia de rescate con levofolinato de calcio debe comenzar 24 horas después del inicio de la infusión de metotrexato. Las pautas posológicas varían dependiendo de la dosis de metotrexato administrada. En general, el levofolinato de calcio debe administrarse a una dosis de 7,5 mg (aproximadamente 5 mg / m2) a administrar cada 6 horas durante 10 dosis mediante inyección intramuscular, inyección en bolo intravenoso o perfusión intravenosa (ver sección más abajo, información sobre el uso de levofolinato de calcio con fluidos de perfusión). no administrar levofolinato de calcio por vía intratecal.
Si se sospecha una sobredosis de metotrexato, la dosis de levofolinato cálcico debe ser al menos el 50% de la dosis infractora de metotrexato y administrarse en la primera hora. Debido al contenido de calcio de la solución, no se deben inyectar más de 160 mg de levofolinato de calcio por minuto durante la administración intravenosa.
Además de la administración de levofolinato de calcio, son importantes las medidas para garantizar la excreción inmediata de metotrexato en el contexto del tratamiento de rescate con levofolinato de calcio. Estas medidas incluyen::
A. alcalinización de la orina para que el valor de pH en la orina antes de la infusión de metotrexato sea superior a 7,0 (para aumentar la solubilidad del metotrexato y sus metabolitos).
B. mantener la producción de orina de 1800-2000 cc / m2 / 24 h debido al aumento de líquidos orales o intravenosos en los días 2, 3 y 4 Después del tratamiento con metotrexato.
C. La concentración plasmática de etotrexato, BUN y creatinina deben medirse los días 2, 3 y 4.
Estas medidas deben continuarse hasta que el nivel plasmático de metotrexato sea inferior a 10-7 molar (0.1 μM).
En algunos pacientes puede producirse un retraso en la excreción de metotrexato. Esto puede ser causado por una acumulación del tercer espacio (por ejemplo, ascitis o derrame pleural), insuficiencia renal o hidratación inadecuada. En tales circunstancias, pueden estar indicadas dosis más altas de levofolinato cálcico o una administración más prolongada. Las pautas posológicas y de administración para estos pacientes se presentan en la tabla 1. Es probable que los pacientes que experimenten un retraso en la eliminación temprana del metotrexato desarrollen insuficiencia renal reversible.
Cuadro 1:
Pautas de dosificación y administración para el rescate del Levofolinato de calcio
| Situación Clínica | Hallazgo | Dosis y duración de levofolinato |
| Eliminación Normal Del Metotrexato | Niveles séricos de metotrexato aproximadamente 10 µM, a las 24 horas después de la administración, 1 µM, a las 48 horas y menos de 0,2 µm, a las 72 horas. | 7.5 mg IN o IV cada 6 horas durante 60 horas (10 dosis comenzando 24 horas después del inicio de la perfusión de metotrexato). |
| Retraso En La Eliminación Tardía Del Metotrexato | Los niveles séricos de metotrexato permanecen por encima de 0,2 µm después de 72 horas y por encima de 0.05 µm después de 96 horas. | Continuar con 7,5 mg IM o IV cada 6 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 μM. |
| Retraso en la eliminación temprana del metotrexato y / o signos de daño renal agudo | Nivel sérico de metotrexato en 50 µm o más después de 24 horas o 5 µm o más después de 48 horas de administración, o un aumento del 100% o mayor en el nivel sérico de creati Nina a las 24 horas después de la administración de metotrexato. | 75 mg IV cada 3 horas hasta que el nivel de metotrexato esté por debajo de 1 μM, luego 7.5 mg IV cada 3 horas hasta que el nivel de metotrexato esté por debajo de 0.05 μM. |
Cáncer colorrectal: aumento de la citotoxicidad del 5-FU
Adultos y ancianos:
Administración: los 175 mg en un vial de 17,5 ml de solución inyectable de levofolinato de calcio deben utilizarse para administrar las altas dosis de levofolinato de calcio necesarias en los regímenes de combinación.
Cuando se utiliza en regímenes de combinación con 5-FU, el levofolinato cálcico sólo debe administrarse por vía intravenosa. Los medios no deben mezclarse. Cada vial de levofolinato de calcio 175 mg contiene 0,7 mEq (0,35 mmol) de calcio por vial y se recomienda que la solución no se administre menos de 3 minutos.
Para perfusión intravenosa, los 175 mg en 17,5 ml de solución se pueden diluir antes de su uso con uno de los siguientes fluidos de perfusión: cloruro de sodio 0,9%, glucosa 5%, glucosa 10%, glucosa 10% y cloruro de sodio 0,9%, inyección de lactato de sodio compuesto.
El levofolinato de calcio no debe mezclarse con 5-FU en la misma perfusión y, debido al riesgo de degradación, el equipo de administración debe protegerse de la luz.
Dosis: con base en las pruebas clínicas disponibles, el siguiente régimen es eficaz en el carcinoma colorrectal avanzado:
Levofolinato de calcio en una dosis de 100 mg / m2 por inyección intravenosa lenta, seguida de 5-FU a una dosis inicial de 370 mg / m2 por inyección intravenosa. Debido al contenido de calcio de la solución, el levofolinato no debe inyectarse más de 3 minutos. Este tratamiento se repite diariamente durante 5 días consecutivos. Los ciclos posteriores se pueden administrar después de un intervalo libre de tratamiento de 21-28 días.
El régimen anterior puede requerir un cambio en la dosis de 5-FU y el intervalo libre de tratamiento, dependiendo del estado del paciente, la respuesta clínica y la toxicidad limitante de la dosis. No se requiere una reducción de la dosis de levofolinato de calcio. El número de ciclos repetidos utilizados queda a discreción del médico.
En base a los datos disponibles, no se recomiendan cambios específicos de dosis cuando se utiliza el régimen combinado de 5-FU en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, se debe tener especial precaución en el tratamiento de pacientes ancianos o debilitados, ya que hay un mayor riesgo de toxicidad grave con este tratamiento en estos pacientes.
Población pediátrica
No se dispone de datos sobre el uso de esta combinación en niños.
Forma de administración
Para un solo uso.
El levofolinato de calcio no debe usarse para tratar la anemia perniciosa u otra anemia megaloblástica debida a la vitamina B12 La deficiencia se puede aplicar.
en relación con el uso de levofolinato de calcio con metotrexato o 5 -) y los resúmenes de las propiedades del producto para los medicamentos que contienen metotrexato y 5-FU.
El levofolinato de calcio no debe administrarse por vía intratecal. Cuando se administró ácido levofólico por vía intratecal, se notificó muerte tras sobredosis de metotrexato por vía intratecal.
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El tratamiento con levofolinato de calcio puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas que están vinculadas a una vitamina B12 - La falta se debe.
El levofolinato de calcio solo debe usarse con 5-FU o metotrexato bajo la supervisión directa de un médico con experiencia en quimioterapéuticos para el cáncer.
Muchos fármacos citotóxicos-inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN - conducen a la macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico.
Levofolinato cálcico / 5-FU
El levofolinato de calcio puede mejorar el perfil de toxicidad del 5-FU, especialmente en pacientes ancianos o debilitados. Las manifestaciones más comunes son leucopenia, mucositis, estomatitis y / o diarrea, que pueden ser limitantes de dosis.
El tratamiento combinado de 5-FU / levofolinato cálcico no debe iniciarse ni mantenerse en pacientes con síntomas de toxicidad gastrointestinal, independientemente de su gravedad, hasta que todos estos síntomas hayan desaparecido por completo.
Los pacientes con diarrea deben ser monitorizados cuidadosamente hasta que los síntomas hayan desaparecido por completo, ya que el rápido deterioro clínico puede conducir a la muerte. Si se produce diarrea y / o estomatitis, es aconsejable reducir la dosis de 5-FU. Las personas mayores y los pacientes con baja capacidad física debido a su enfermedad son particularmente susceptibles a estas toxicidades. Por lo tanto, se debe tener especial cuidado en el tratamiento de estos pacientes.
En pacientes de edad avanzada y pacientes que se han sometido a radioterapia preliminar, se recomienda comenzar con una dosis reducida de 5-FU.
El levofolinato de calcio no debe mezclarse con 5-FU en la misma inyección o infusión IV.
Levofolinato cálcico / metotrexato
La sobredosis Accidental con un antagonista del folato como el metotrexato debe tratarse rápidamente como una emergencia médica. A medida que aumenta el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el levofolinato de calcio, disminuye la eficacia del levofolinato de calcio para combatir la toxicidad.
El levofolinato de calcio no influye en las toxicidades no hematológicas del metotrexato, como la nefrotoxicidad resultante de la precipitación del metotrexato y / o metabolito en el riñón. Es probable que los pacientes que experimenten un retraso en la eliminación temprana del metotrexato desarrollen insuficiencia renal reversible y todas las toxicidades asociadas con el metotrexato. La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato puede asociarse con una excreción retardada de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis más altas o el uso prolongado de levofolinato cálcico.
Siempre debe considerarse la posibilidad de que el paciente tome otros medicamentos que interaccionen con el metotrexato (por ejemplo, medicamentos que puedan interferir con la eliminación del metotrexato o la unión a la albúmina sérica) cuando se observen anomalías de laboratorio o toxicidades clínicas.
Se deben evitar dosis excesivas de levofolinato de calcio ya que esto puede afectar la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del SNC donde el levofolinato de calcio se acumula después de ciclos repetidos.
La resistencia al metotrexato debido a la reducción del transporte de membrana también implica resistencia al ácido folínico, ya que ambos fármacos tienen el mismo sistema de transporte.
no hay evidencia de que el levofolinato cálcico tenga alguna influencia sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas.
Dentro de la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran bajo los títulos frecuencia (número de pacientes que se espera que respondan) utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1000, <1/100), raras (>1/10,000, <1/1000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Enfermedades del sistema inmunológico:
| Muy raras: | Reacciones anafilactoides / anafilácticas (incluyendo shock) |
| Frecuencia no conocida: | Reacciones Alérgicas, Urticaria |
Enfermedades del sistema nervioso:
| Raro: | Crisis y síndrome |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
| Frecuencia no conocida: | Fiebre |
Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (TEN), algunos de los cuales fueron mortales, en pacientes que recibieron levofolinato de calcio en combinación con otros agentes conocidos por estar asociados con estos trastornos. No se puede excluir un papel contribuyente del levofolinato de calcio en estos casos.
El levofolinato de calcio puede aumentar las toxicidades inducidas por 5-FU dependiendo de la terapia utilizada. Efectos adversos adicionales en combinación con 5-FU:
Trastornos Gastrointestinales:
| Muy Frecuentes: | Náuseas, vómitos, diarrea |
Trastornos metabólicos y nutricionales:
| Frecuencia no conocida: | Hiperamonemia |
Enfermedades de la sangre y del sistema linfático:
| Muy Frecuentes: | insuficiencia de la médula ósea, incluyendo casos mortales |
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:
| Muy Frecuentes: | Mucositis, incluyendo estomatitis y quelitis. Se han producido muertes como resultado de la mucositis. |
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:
| Común: | Eritrodisestesia Plantar Palmer |
Las muertes se produjeron por toxicidad gastrointestinal (principalmente mucositis y diarrea) y mielosupresión.
Notificación de sospechas de efectos adversos
Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen los posibles efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta amarilla para informar www.mhra.gov.uk/yellowcard.
no se notificaron consecuencias en pacientes que recibieron significativamente más levofolinato de calcio que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de levofolinato de calcio pueden negar el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.
Si se produce una sobredosis de la combinación de 5-FU con levofolinato de calcio, se deben seguir las instrucciones sobre la sobredosis de 5-FU.
Grupo farmacoterapéutico: agentes detoxificantes para el tratamiento antineoplásico.Código ATC: V03AF04
El levofolinato es el isómero farmacológicamente activo del ácido 5-formiltetrahidrofólico. El levofolinato no requiere reducción por la enzima dihidrofolato reductasa para participar en reacciones donde los folatos se utilizan como fuente de moi de "un carbono". El levofolinato se transporta activa y pasivamente a través de las membranas celulares.
La administración de levofolinato puede "salvar" las células normales y así prevenir la toxicidad de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato, que actúan inhibiendo la dihidrofolato reductasa. El levofolinato puede mejorar los efectos terapéuticos y tóxicos de las fluoropirimidinas utilizadas en la terapia del cáncer, como el 5-fluorouracilo. El 5-fluorouracilo se metaboliza a 5-fluoro-2 '- desoxiuridina-5 ' - monofosfato (FDUMP), que se une e inhibe la timidilato sintasa. El levofolinato se convierte fácilmente en otro folato reducido, 5, 10-metilentetrahidrofolato, que estabiliza la Unión de FDUMP a la timidilato sintasa, aumentando así la inhibición de esta enzima
El levofolinato también es eficaz en el tratamiento de la anemia megaloblástica debido a la deficiencia de folato.
Cuando el levofolinato se inyecta por vía intravenosa, es 100% biodisponible.
Se investigó la farmacocinética de levofolinato tras la administración intravenosa de una dosis de 15 mg en voluntarios varones sanos. Tras la administración intravenosa rápida, las concentraciones séricas de tetrahidrofolato total (THF total) alcanzaron un pico medio de 1.722 ng/ml. Las concentraciones séricas de levo-5-metil-THF alcanzaron un pico medio de 275 ng / ml y el tiempo medio hasta la concentración máxima fue de 0,9 horas. La semivida media para total-THF y levo-5-metil-THF fue de 5,1 y 5,1, respectivamente.
No se ha establecido la distribución ni los niveles plasmáticos de levofolinato tras la administración intramuscular.
No se determinó la distribución en tejidos y fluidos corporales ni la unión a proteínas.
in vivo el levofolinato se convierte en ácido levo-5-metiltetrahidrofólico (levo-5-metil-THF), la forma circulante primaria de folato reducido activo. El levofolinato y el levo-5-metil-THF son poliglutamados intracelularmente por la enzima folilpoliglutamato sintetasa. Los Poliglutamatos de folilo son activos y participan en vías bioquímicas que requieren folato reducido.
El levofolinato y el levo-5-metil-THF se excretan por vía renal.
Debido a la falta inherente de toxicidad del levofolinato, no se investigó la influencia de la insuficiencia renal o hepática en la disposición del levofolinato.
Agente detoxificante para el tratamiento antineoplásico.Código ATC: V03AF04
los datos preclínicos no plantean ninguna preocupación sobre las aplicaciones clínicas indicadas.
El levofolinato de calcio no debe mezclarse con 5-FU en la misma inyección o perfusión intravenosa.
además del 5-FU, también se han notificado incompatibilidades entre las formas inyectables de levofolinato de calcio y las formas inyectables de droperidol, foscarnet y metotrexato.
Para perfusión intravenosa, los 175 mg en 17,5 ml de solución se pueden diluir antes de su uso con uno de los siguientes fluidos de perfusión: cloruro de sodio 0,9%, glucosa 5%, glucosa 10%, glucosa 10% y cloruro de sodio 0,9%, inyección de lactato de sodio compuesto.
Cuando la solución inyectable Calcio Levofolinato Fidia se diluye con los fluidos de perfusión recomendados, las soluciones resultantes están destinadas a un uso inmediato, pero se pueden almacenar hasta 24 horas en condiciones refrigeradas (2 - 8°C). Debido al riesgo de degradación, las soluciones reconstituidas deben protegerse de la luz antes de su uso, si es necesario.
Antes de la administración, se debe examinar visualmente el levofolinato cálcico. La solución para inyección o perfusión debe ser transparente y amarillenta. En caso de aspecto turbio o si se observan partículas, la solución debe desecharse. La solución inyectable o para perfusión de levofolinato cálcico es para un solo uso.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
