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Revisión médica por Oliinyk Elizabeth Ivanovna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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Reducción del consumo de alcohol en pacientes adultos con adicción al alcohol que tienen un alto riesgo de abuso de alcohol (ver. "Farmacodinámica"), en ausencia de manifestaciones físicas del síndrome de abstinencia o la necesidad de desintoxicación inmediata.
Se recomienda usar Lemeng en combinación con un apoyo psicosocial continuo destinado a mantener la adherencia al tratamiento y reducir el consumo de alcohol.
Lemeng es nombrado después de 2 semanas de monitorear a un paciente con un alto riesgo continuo de abuso de alcohol.
Modo de dosificación
Durante la visita inicial, antes del nombramiento de Lemeng, el médico debe evaluar la condición clínica del paciente y el nivel de consumo de alcohol (a partir de sus palabras). En los casos en que se requiera información adicional, se invita al paciente a registrar el nivel de consumo de alcohol durante aproximadamente las próximas 2 semanas. Para aquellos pacientes que tienen un nivel de alcohol comparable al nivel inicial de consumo de alcohol durante estas 2 semanas, Lemeng puede ser nombrado en una segunda visita.
Se recomienda usar Lemeng en combinación con apoyo psicosocial destinado a mantener la adherencia al tratamiento y reducir el consumo de alcohol.
Lemeng no tiene la intención de lograr la abstinencia inmediata del alcohol. La reducción del consumo de alcohol es un objetivo intermedio en el camino hacia la abstinencia completa.
Lemeng se usa según sea necesario. El propio paciente toma la decisión de tomar el medicamento: en aquellos días en que, en su opinión, existe una alta probabilidad de beber alcohol, se toma 1-2 horas antes del momento esperado. Lemeng a una dosis de 18 mg. Si el paciente comenzó a beber alcohol sin tomar primero la píldora Lemeng, debe hacerlo lo más rápido posible.
La dosis diaria máxima de Lemeng es de 1 tableta.
En ensayos clínicos, se observó una mejoría máxima durante las primeras 4 semanas de tratamiento. La respuesta del paciente al tratamiento y la idoneidad de la farmacoterapia continua deben evaluarse regularmente (por ejemplo, mensualmente). El médico debe determinar constantemente el progreso del paciente en la reducción del consumo de alcohol, su estado general, el cumplimiento de la terapia y la aparición de efectos secundarios. La duración de los ensayos clínicos de Lemeng no superó los 12 meses, por lo que su nombramiento durante más de un año debe realizarse con precaución.
Método de aplicación
Dentro, independientemente de comer. Las tabletas recubiertas con una carcasa de película deben tomarse como un todo. Las píldoras no deben dividirse ni violarse por su integridad, t.to. El nalmefeno puede causar irritación en caso de contacto directo con la piel.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes de edad avanzada (≥65 años). Este grupo de pacientes no necesita corrección de dosis.
Trastornos de la función renal. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, no se requiere corrección de la dosis.
Trastornos de la función hepática. En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, no se requiere corrección de la dosis.
Niños y adolescentes (menores de 18 años). No se ha establecido la seguridad y eficiencia de Lemeng en pacientes menores de 18 años. Los datos para este grupo de edad no están disponibles.
En ensayos clínicos, más de 3.000 pacientes recibieron tratamiento con nalmefeno. En general, el perfil de seguridad se parecía en todos los estudios.
Las reacciones no deseadas más comunes fueron náuseas, mareos, insomnio y dolor de cabeza. La mayoría de estas reacciones tuvieron una gravedad leve a moderada y se notaron solo al comienzo del tratamiento.
La confusión y, con menos frecuencia, las alucinaciones y los trastornos disociativos también se observaron durante los ensayos clínicos. La mayoría de estas reacciones tuvieron una gravedad leve a moderada y se observaron solo al comienzo del tratamiento (primeras horas o días). La mayoría de estas reacciones no deseadas se permitieron cuando se continuó la terapia y no se renovaron cuando se reutilizó el medicamento. Estos trastornos, que generalmente son de naturaleza a corto plazo, pueden ser síntomas de psicosis alcohólicas, síndrome de resaca alcohólica o trastornos mentales comórbidos.
La frecuencia de las reacciones secundarias no deseadas se calculó en función de los resultados de tres estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo en pacientes con adicción al alcohol (1144 pacientes recibieron Lemeng en el modo "si es necesario" y 797 recibieron placebo en el modo "si es necesario") .
La frecuencia se determina de la siguiente manera: muy a menudo (≥1 / 10), a menudo (de ≥1 / 100 a <1/10); con poca frecuencia (de ≥1 / 1000 a <1/1000); raramente (de ≥1 / 10000 a <1/1000).
Tabla 2
Sistemas de órganos y órganos | Frecuencia | Reacción no deseada |
Del lado del metabolismo y la nutrición | A menudo | Disminución del apetito |
Trastornos mentales | Muy a menudo | Insomnio |
A menudo | Trastornos del sueño | |
Confusión | ||
Ansiedad | ||
Reducción de la libido (incluyendo.h. ausencia) | ||
Frecuencia desconocida | Alucinaciones (incluyendo. H. auditivo, táctil, visual y somático) | |
Trastornos disociales | ||
Desde el lado del sistema nervioso | Muy a menudo | Mareo |
Dolor de cabeza | ||
A menudo | Somnolencia | |
Temblor | ||
Trastorno de atención | ||
Parestesia | ||
Hipestesia | ||
Desde el lado del corazón | A menudo | Taquicardia |
El sentimiento de latidos del corazón | ||
Desde el lado de la pantalla LCD | Muy a menudo | Náuseas |
A menudo | Vómitos | |
Boca seca | ||
De la piel y el tejido subcutáneo | A menudo | Aumento de la sudoración |
Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo | A menudo | Calambres musculares |
Trastornos y trastornos generales en el lugar de la administración | A menudo | Cansado |
Astenia | ||
Desnutrición | ||
El sentimiento de cambio de estado (incluyendo.h. sensación de niebla en la cabeza, entumecimiento) | ||
Datos de laboratorio y herramientas | A menudo | Disminución del peso corporal |
En un estudio en pacientes diagnosticados con adicción patológica al juego, se usó nalmefen en dosis de hasta 90 mg / día durante 16 semanas. En un estudio en pacientes con cistitis intersticial, 20 pacientes tomaron nalmefeno a una dosis de 108 mg / día durante más de 2 años. Se informó una ingesta única de nalmefeno a una dosis de 450 mg, que no estuvo acompañada de un cambio en la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la frecuencia respiratoria o la temperatura corporal.
En estos casos, el perfil de seguridad de nalmefen correspondió al descrito en la sección "Acciones de combate" anterior, pero la experiencia de observación es limitada.
Tratamiento: para una sobredosis, se recomienda terapia sintomática y monitoreo del paciente.
El mecanismo de acción
El nalmefeno es un modulador de un sistema opioide con una afinidad pronunciada por los receptores μ, δ y κ.
Investigación in vitro demostró que el nalmefeno es un ligando selectivo de receptores opioides, que muestra las propiedades de un antagonista en relación con los receptores μ- y δ y un agonista parcial en relación con los receptores κ.
Investigación in vivo demostró que el nalmefeno reduce el consumo de alcohol, aparentemente modulando las funciones cortic-mesolimbic.
Los datos de estudios preclínicos, ensayos clínicos y literatura no implican que el nalmefeno tenga la capacidad de causar adicción o abuso.
Eficiencia clínica y seguridad
La efectividad del nalmefeno para reducir el consumo de alcohol en pacientes con adicción al alcohol se evaluó en dos estudios. Los pacientes con delirio de alcohol en la historia, alucinaciones, convulsiones convulsivas, trastornos mentales graves, pacientes con insuficiencia hepática significativa fueron excluidos de los estudios. También se excluyeron los pacientes que tenían síntomas físicos severos de abstinencia de alcohol al momento del examen o la aleatorización. La mayoría de los pacientes (80%) incluido en la investigación, en el momento de la detección, tenía un riesgo alto o muy alto de desarrollar los efectos nocivos del consumo de alcohol (según lo definido por la OMS, recepción> 60 g / día de alcohol puro para hombres y> 40 g / día de alcohol puro para mujeres) de estos, El 65% retuvo un alto o muy alto grado de riesgo hasta la aleatorización.
Ambos estudios fueron estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo en grupos paralelos, y después de 6 meses de tratamiento, los pacientes que recibieron nalmefeno fueron re-radomizados para recibir nalmefeno o placebo durante 1 mes. agotar período. La efectividad del nalmefeno también se estudió en un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo de 1 año en grupos paralelos. En total, 1941 pacientes fueron tratados en estos estudios, de los cuales 1144 pacientes recibieron nalmefeno a una dosis de 18 mg (si es necesario).
Durante la primera visita, se evaluó el estado clínico del paciente, la situación social y la naturaleza del consumo de alcohol (según el paciente). Con la aleatorización, que se llevó a cabo después de 1-2 semanas, se volvió a evaluar el nivel de riesgo de desarrollar los efectos nocivos del alcohol y se prescribió la terapia con nalmefeno en combinación con la intervención psicosocial (BRENDA)destinado a mantener la adherencia al tratamiento y reducir el consumo de alcohol. Nalmefen se tomó según fue necesario, lo que promedió la mitad de los días de estadía en el estudio.
La efectividad del nalmefeno se evaluó de acuerdo con dos criterios principales: un cambio en el número de días de embriaguez intensa (TPP) por mes durante el período comprendido entre el examen inicial y el sexto mes y un cambio en la dosis diaria de alcohol (SDA) para el período comprendido entre el examen inicial y el sexto mes. El accidente se definió como el día en que los hombres consumieron ≥60 g de alcohol puro y ≥40 g las mujeres.
Entre la visita inicial (escurrido) y la aleatorización, algunos pacientes experimentaron una disminución significativa en los accidentes y ATS debido a efectos no farmacológicos. En los estudios 1 (n = 579) y 2 (n = 655), 18 y 33% del número total de pacientes que participaron en el estudio, respectivamente, redujeron significativamente el consumo de alcohol entre el cribado y la aleatorización. En cuanto a los pacientes con un riesgo inicialmente alto y muy alto de desarrollar los efectos nocivos del consumo de alcohol, de los cuales el 35% mejoró debido a causas no farmacológicas entre el cribado y la aleatorización. En estos pacientes, en el momento de la aleatorización, la cantidad de alcohol consumida era tan pequeña que las posibilidades de mejora adicional eran muy limitadas (el nivel inicial casi correspondía al mínimo).
Los pacientes que conservaron un nivel de riesgo alto y muy alto de desarrollar los efectos nocivos del consumo de alcohol entre el cribado y la aleatorización formaron retrospectivamente la población objetivo. En este grupo, el efecto del tratamiento fue más significativo que en la población en general.
La efectividad clínica de nalmephen y la confiabilidad de los datos se analizaron en pacientes con un alto y muy alto riesgo de desarrollar los efectos nocivos del consumo de alcohol en el cribado y la aleatorización. Inicialmente, dichos pacientes tenían un promedio de 23 accidentes / meses (en el 11% de los pacientes, menos de 14 accidentes / meses) con un consumo diario de 106 g de alcohol puro. En la mayoría de los pacientes, el nivel de dependencia del alcohol, medido en la escala de dependencia del alcohol, fue bajo (0-13 puntos en el 55% de los pacientes) o intermedio (14-21 puntos en el 36% de los pacientes).
Análisis retrospectivo de la efectividad en pacientes con un alto y muy alto riesgo de desarrollar los efectos nocivos del consumo de alcohol en el momento de la aleatorización
En el Estudio 1, la proporción de pacientes que abandonaron el estudio fue mayor en el grupo de nalmefeno que en el grupo placebo (50 y 32%, respectivamente). El número de accidentes durante la encuesta inicial fue de 23 días al mes tanto en el grupo de nalmefen (n = 171) como en el grupo de placebo (n = 167). Entre los pacientes que continuaron participando en el estudio y que recibieron datos sobre eficiencia después de 6 meses, el número de accidentes fue de 9 días al mes en el grupo de nalmefeno (n = 85) y 14 días al mes en el grupo placebo (n = 114). En la encuesta inicial, el SDA fue de 102 g en el grupo de nalmefen y 99 g en el grupo placebo. Entre los pacientes que continuaron participando en el estudio y que recibieron datos de rendimiento después de 6 meses, CDA fue de 40 g en el grupo de nalmefeno y 57 g en el grupo de placebo.
En el Estudio 2, la proporción de pacientes que abandonaron el estudio fue mayor en el grupo de nalmefeno que en el grupo placebo (30 y 28%, respectivamente). En la encuesta inicial, el número de accidentes fue de 23 días al mes en el grupo de nalmefen (n = 148) y 22 días al mes en el grupo de placebo (n = 155). Entre los pacientes que continuaron participando en el estudio y que recibieron datos sobre eficiencia después de 6 meses, el número de accidentes fue de 10 días al mes en el grupo de nalmephen (n = 103) y 12 días al mes en el grupo placebo (n = 111). En la encuesta inicial, el SDA fue de 113 g en el grupo de nalmefen y 108 g en el grupo placebo. Entre los pacientes que continuaron participando en el estudio y que recibieron datos de rendimiento después de 6 meses, CDA fue de 44 g en el grupo de nalmefeno y 52 g en el grupo de placebo.
En la tabla 1 se proporciona un análisis de los datos resumidos para los pacientes que participaron en dos estudios que respondieron a la terapia.
Tabla 1
Resultados resumidos del análisis de pacientes con un alto y muy alto riesgo de desarrollar los efectos nocivos del consumo de alcohol en el momento de la detección y la aleatorización, que respondieron a la terapia
Respondera | Placebo,% | Nalmefen,% | Tasa de desigualdad (IC 95%) | valor p |
SDA R70b | 19.9 | 25,4 | 1,44 (0,97; 2,13) | 0.067 |
0–4 accidentesc | 16.8 | 22,3 | 1,54 (1,02; 2,35) | 0.04 |
a Al analizar a los pacientes que abandonaron el estudio, se clasificaron como que no respondían a la terapia.
b Disminuya en ≥70% del nivel inicial de CDA en 6 meses (período de 28 días).
c De 0 a 4 accidentes por mes a 6 meses (período de 28 días).
Para el grupo de nalmefeno, solo se obtienen datos de rendimiento limitados durante un período de 1 mes agotar período.
Investigación de un año
El estudio incluyó a 665 pacientes, El 52% de ellos tenía un riesgo alto o muy alto de desarrollar los efectos nocivos del consumo de alcohol en el momento de la detección, a su vez, 52% de estos pacientes (27% de la población total) retuvo un alto o muy alto grado de riesgo en el momento de la aleatorización. En esta población objetivo, entre los pacientes que tuvieron un tratamiento prematuro, más pacientes estaban en el grupo de nalmefeno (45%) en comparación con los pacientes que interrumpieron el tratamiento en el grupo de placebo (31%). En la encuesta inicial, el número de accidentes fue de 19 días al mes tanto en el grupo de nalmefen (n = 141) como en el grupo de placebo (n = 42). Entre los pacientes que continuaron participando en el estudio y que recibieron datos de rendimiento después de 1 año, el número de accidentes fue de 5 días al mes en el grupo de nalmephen (n = 78) y 10 días al mes en el grupo placebo (n = 29 ). En la encuesta inicial, el SDA fue de 100 g en el grupo de nalmefen y 101 g en el grupo placebo. Entre los pacientes que continuaron participando en el estudio y que recibieron datos de rendimiento después de 1 año, SDA fue de 24 g en el grupo de nalmefen y 47 g en el grupo de placebo.
Succión. Después de la introducción de una dosis oral única de 18.06 mg, el nalmefeno se absorbe rápidamente. Cmax en plasma sanguíneo - 16.5 ng / ml - se logra después de aproximadamente 1.5 horas. La exposición (AUC) es de 131 ng · h / ml.
La biodisponibilidad absoluta de nalmefeno después de ser absorbido es del 41%. La ingesta simultánea con alimentos ricos en grasas aumenta la exposición total (AUC) en un 30% y Cmax en un 50%, mientras que Tmax en plasma sanguíneo aumenta en 30 minutos, lo que no se considera clínicamente significativo.
Distribución. La unión de proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 30%. Seming Vd - alrededor de 3200 l.
Según los datos obtenidos durante el estudio mediante tomografía por emisión de positrones (PET), después de la toma única y repetida de nalmefeno en una dosis diaria de 18.06 mg, la unión del 94-100% de los receptores se logra después de 3 horas, lo que sugiere que el nalmefeno penetra fácilmente a través del GEB
Biotransformación. Cuando se toma dentro, el nalmefeno sufre un metabolismo extenso al metabolito principal de nalmefen-3-O-glucurónido, principalmente bajo la influencia del isopurgeón UGT2B7 y, en menor medida, debido a las isoferas de UGT1A3 y UGT1A8. Una cantidad relativamente pequeña de nalmefeno se metaboliza a nornalmefeno bajo la influencia de isopurment CYP3A4 / 5 y nalmefen-3-O-sulfato por sulfatación. El nornalmefeno, a su vez, se convierte en normalmephen-3-O-glucurónido y nornalmefen-3-O-sulfato. Los metabolitos no contribuyen significativamente a los efectos farmacodinámicos asociados con la exposición a los receptores opioides en humanos, con la excepción del nalmefen-3-O-sulfato, que tiene una actividad comparable al nalmefen. Sin embargo, la concentración de nalmefen-3-O-sulfato es inferior al 10% de la concentración de nalmefeno. Por esta razón, es poco probable que este metabolito haga una contribución significativa al desarrollo de los efectos farmacológicos del nalmefeno.
La conclusión. La unión a glukurónidos es el mecanismo principal que determina los cliren de nalmefeno. La excreción renal es la principal forma de eliminar el nalmefeno y sus metabolitos. El 54% se excreta con orina en forma de nalmefen-3-O-glucurónido, mientras que el nalmefeno y sus otros metabolitos se determinan en la orina en una cantidad que no excede el 3% cada uno.
El aclaramiento de nalmefeno cuando se toma por vía oral es de 169 l / h. Fin T1/2 igual a 12.5 horas. Los datos sobre la distribución, el metabolismo y la retirada de nalmefeno indican su alto aclaramiento hepático.
Linealidad / no linealidad. Los productos farmacéuticos del nalmefeno son de naturaleza lineal dependiente de la dosis en el rango de dosis de 18.06 a 72.24 mg. En equilibrio, en comparación con la ingesta única de nalmefeno, se observa un aumento en Cmax 4.4 veces y la exposición total del medicamento (AUC0 – τ) 4.3 veces. No se encontraron diferencias significativas en la farmacocinética de nalmefeno según el género, la edad o el origen étnico. Se descubrió que el tamaño del cuerpo afecta mínimamente los parámetros farmacocinéticos del nalmefeno (con el aumento del tamaño del cuerpo, el aclaramiento aumenta), pero probablemente esta diferencia no sea clínicamente significativa.
Violación de la función de los riñones. Actualmente, no hay datos sobre la farmacocinética de nalmefeno durante la administración oral en pacientes con insuficiencia renal. La introducción de 1 mg de nalmefeno en / en pacientes con insuficiencia renal grave condujo a un aumento en la exposición al nalmefeno (ajustado para la dosis de AUC)inf) 1.6 veces en comparación con entidades sanas. T1/2 aumentó a 26 horas en comparación con entidades sanas.
Violación de la función hepática. Al tomar una dosis única de 18.06 mg de nalmefeno en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, se observó un aumento en la exposición al nalmefeno en comparación con las entidades sanas. En pacientes con insuficiencia hepática leve, se observó un aumento en la exposición del fármaco 1,5 veces y una disminución en el aclaramiento de aproximadamente el 35%. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la exposición aumentó 2.9 veces, Cmax 1.7 veces, y el aclaramiento disminuyó en aproximadamente un 60%. Cambios Tmax y T1/2 no tenía importancia clínica en ningún grupo de pacientes. Actualmente, no hay datos sobre la farmacocinética de nalmefeno después de la administración oral en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Pacientes de edad avanzada. No se han realizado estudios especiales de farmacocinética de nalmefeno después de la administración oral en pacientes de 65 años o más. El estudio con la introducción de nalmefeno no reveló diferencias significativas en la farmacocinética entre los grupos de edad.
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Estudios de interacción con otras drogas in vivo no realizado.
Según los datos de la investigación in vitroNo hay ninguna razón para asumir una interacción clínicamente significativa entre el nalmefeno o sus metabolitos y fármacos sometidos al metabolismo con la participación de la mayoría de los isopermos CYP450 y UGT o vectores de membrana. El uso simultáneo con medicamentos que son inhibidores potentes del isofermento UGT2B7 (por ejemplo, diclofenaco, fluconazol, acetato de medroxiprogesterona, ácido melofenámico) puede aumentar significativamente la exposición al nalmefeno. Es poco probable que el uso raro de estos medicamentos al mismo tiempo que naphen tenga consecuencias clínicamente significativas. Al mismo tiempo, en el caso del uso simultáneo prolongado de inhibidores potentes del isopurgo UGT2B7, no se puede descartar el posible aumento en la exposición al nalmefeno (ver. "Instrucciones especiales"). En consecuencia, uso simultáneo con inductores de UGT (p. Ej. la dexametasona, fenobarbital, rifampicina, omeprazol) puede conducir a una disminución en la concentración de nalmefeno en plasma por debajo del nivel terapéutico.
En el caso del uso de nalmefeno simultáneamente con agonistas opioides (por ejemplo, algunos antitudinales, antiprotuarios, antihidrocerosos y analgésicos opioides), se puede observar una disminución en su efecto terapéutico (ver. "Instrucciones especiales").
No existe una interacción farmacocinética clínicamente significativa entre el nalmefeno y el alcohol.
Después de usar nalmefeno, puede ocurrir un ligero deterioro en las funciones cognitivas y psicomotoras. Sin embargo, el resultado de la ingesta simultánea de nafeno y alcohol no excedió la suma de los efectos de cada sustancia utilizada por separado.
El uso simultáneo de alcohol y Lemeng no previene el desarrollo de intoxicación por alcohol.