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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 07.04.2022
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epilepsia
Adultos y niños (mayores de 12 años): epilepsia (convulsiones parciales y generalizadas, incluidas las convulsiones tónico-clónicas, así como las convulsiones en el síndrome de Lennox-Gasto) como parte de la terapia combinada o la monoterapia.
Niños de 3 a 12 años: epilepsia (convulsiones parciales y generalizadas, incluidas las convulsiones tónico-clónicas, así como las convulsiones en el síndrome de Lennox-Gasto) como parte de la terapia combinada. Después de lograr el control de la epilepsia en el contexto de la terapia combinada, se pueden abolir los fármacos antiepilépticos concomitantes (PEP) y se continúa con el uso de lamotrigina en monoterapia; monoterapia con absanos típicos;
Trastornos bipolares
Adultos (18 años y mayores): para prevenir trastornos del estado de ánimo (depresión, manía, hipomanía, episodios mixtos) en pacientes con trastorno bipolar.
hipersensibilidad a la lamotrigina o cualquier componente del fármaco;
infancia hasta 3 años (para esta forma de drogas).
Con precaución : insuficiencia renal crónica, reacciones alérgicas o erupción cutánea causada por otros fármacos anapilépticos en la anamnesis.
La información disponible sobre los efectos secundarios se divide en dos secciones: efectos secundarios en pacientes con epilepsia y efectos secundarios en pacientes con trastorno bipolar. Sin embargo, al considerar el perfil de seguridad de lamotridgin en su conjunto, es necesario tener en cuenta la información de ambas secciones.
Se utiliza la siguiente clasificación condicional de la frecuencia de desarrollo de los efectos secundarios: muy a menudo (> 1/10); a menudo (> 1/100, <1/10); no muy a menudo (> 1/1000, <1/100); raramente (> 1/1000, <1/100); muy raro (<010.
Epilepsia
De la piel y el tejido subcutáneo
Con monoterapia : muy a menudo - erupciones cutáneas.
Como parte de la terapia combinada: muy a menudo - erupciones cutáneas; raramente - síndrome de Stevens-Johnson; muy raramente - necrólisis epidérmica tóxica.
En ensayos clínicos doble ciego, donde se usó lamotridgin como terapia combinada, la incidencia de erupción cutánea en pacientes que tomaron lamotridgin fue del 10%, y en pacientes que tomaron placebo, del 5%. En el 2% de los casos, la aparición de erupción cutánea causó la abolición de lamotridgin. La erupción cutánea es principalmente manchada, generalmente manifestada durante las primeras 8 semanas desde el inicio de la terapia y pasa después de la abolición de la droga. Hay informes de casos raros de lesiones cutáneas graves y potencialmente mortales, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Layell). Aunque en la mayoría de los casos, cuando se canceló el medicamento, los síntomas fueron inversos, en algunos pacientes hubo cicatrices y, en casos raros, se registraron resultados fatales asociados con la toma del medicamento. El riesgo general de desarrollo de erupción cutánea se asoció en gran medida con una dosis inicial alta de lamotridgina y excedió la tasa recomendada de aumento en las dosis de lamotridgina; uso concomitante de ácido walperético; El desarrollo de la erupción también se vio como una manifestación del síndrome de hipersensibilidad asociado con varias manifestaciones sistémicas.
De la sangre y el sistema linfático: muy raramente: trastornos hematológicos, como neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, pancitopia, anemia aplásica, agranulocitosis. Los trastornos hematológicos pueden o no estar asociados con el síndrome de hipersensibilidad.
Desde el lado del sistema inmune: muy raramente: síndrome de hipersensibilidad (incluidos síntomas como fiebre, linfadenopatía, hinchazón de la cara, trastornos sanguíneos y función hepática, síndrome de coagulación intravascular diseminada (SVD), trastornos multiorgánicos). La erupción también se ve como parte del síndrome de hipersensibilidad asociado con varias manifestaciones sistémicas, como fiebre, linfadenopatía. Patria, trastornos sanguíneos y función hepática. El síndrome ocurre con diversos grados de gravedad y en casos raros puede conducir al desarrollo del síndrome DVS y trastornos multiorgánicos. Es importante tener en cuenta que las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad (p. Ej. fiebre, linfadenopatía) puede ocurrir incluso en ausencia de signos obvios de erupción cutánea. Si se desarrollan tales síntomas, el médico debe examinar inmediatamente al paciente, si no se establece otra causa de los síntomas, se debe cancelar la lamotridgin.
Trastornos mentales : a menudo - irritabilidad; no muy a menudo - agresividad; muy raramente - tics, alucinaciones, confusión.
Desde el lado del sistema nervioso
Con monoterapia : muy a menudo - dolor de cabeza; a menudo: somnolencia, insomnio, mareos, temblor; no muy a menudo - ataxia.
Como parte de la terapia combinada: muy a menudo: dolor de cabeza, mareos; a menudo: nistagmo, temblor, ataxia, somnolencia, insomnio; muy raramente: agitación, inestabilidad, trastornos motores, empeoramiento de los síntomas de la enfermedad de Parkinson, trastornos extrapiramidales, coreoatetosis, aumento de la frecuencia de las convulsiones convulsivas.
Hay informes de que la lamotridgin puede empeorar los síntomas del parkinsonismo en pacientes con enfermedad existente de Parkinson, y en casos aislados causa síntomas extrapiramidales y coreoatetosis en pacientes sin trastornos previos.
Desde el lado de los órganos de visión: muy a menudo: diplopía, visión borrosa; raramente - conjuntivitis.
Trastornos estomacales-intestinales
Con monoterapia : a menudo, náuseas.
Como parte de la terapia combinada: a menudo: trastornos gastrointestinales, como náuseas y diarrea.
Trastornos hepatobiliares : muy raramente: niveles crecientes de enzimas hepáticas, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática.
La función hepática deteriorada generalmente se desarrolla en combinación con síntomas de hiperactividad, pero en casos aislados no hubo signos obvios de hipersensibilidad.
Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo: muy raramente - síndrome de lobo.
Violaciones generales : a menudo - fatiga.
Violación bipolar
Para evaluar el perfil general de seguridad de lamotridgin, se deben tener en cuenta los siguientes efectos secundarios junto con los específicos de la epilepsia.
De la piel y el tejido subcutáneo: muy a menudo - erupción cutánea; raramente - síndrome de Stevens-Johnson.
Según la evaluación de todos los estudios (controlado e incontrolado) para el estudio de lamotridgin en pacientes con trastornos bipolares, erupción cutánea ocurrió en el 14% de todos los pacientes que recibieron lamotridina, mientras que la incidencia de erupción cutánea fue solo en estudios controlados del 9% en pacientes que recibieron lamotridgina, y 8% en pacientes que recibieron placebo.
Desde el lado del sistema nervioso : muy a menudo - dolor de cabeza; a menudo: agitación, somnolencia, mareos.
Desde el lado del músculo esquelético y el tejido conectivo: a menudo - artralgia.
Violaciones generales : a menudo - dolor, incluido.h. dolor de espalda.
Se ha informado una dosis única que excede el máximo terapéutico en 10-20 veces.
Síntomas : nistagmo, ataxia, alteración de la conciencia al coma.
Tratamiento: hospitalización y terapia sintomática apropiada. En el caso de un consumo reciente de drogas (menos de 2 horas), es necesario un lavado gástrico.
La lamotrigina es un bloqueador del potencial de los canales de sodio independientes. Reduce la actividad patológica de las neuronas sin oprimir su función. Estabiliza las membranas neuronales al influir en el Na+-canales, bloquea el exceso de liberación de glutamato sin reducir su liberación normal.
Succión. Lamotrigina absorbida rápida y completamente de los intestinos, prácticamente sin sufrir un metabolismo presistémico del primer pasaje.
Cmax en plasma se logra aproximadamente 2.5 horas después de la administración oral del medicamento. Tmax aumenta ligeramente después de comer, pero el grado de absorción permanece sin cambios.
La farmacocinética es de naturaleza lineal cuando se toma una dosis única de hasta 450 mg (la dosis más grande investigada). Se observan fluctuaciones significativas interindividuales de Cmax en equilibrio, sin embargo, con fluctuaciones raras en cada individuo.
Distribución. La lamotrigina se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 55%. Es poco probable que la liberación del fármaco de la proteína pueda conducir al desarrollo de un efecto tóxico.
Vd es 0.92–1.22 l / kg.
Metabolismo. La enzima uridindifosfatglukuroniltransferasa (UDF-glucuroniltransferasa) participa en el metabolismo de la lamotridinjin. La lamotrigina aumenta en pequeña medida su propio metabolismo dependiendo de la dosis. Sin embargo, no hay evidencia de que la lamotridgin afecte la farmacocinética de otros fármacos antiepilépticos y entre lamotrigina y otros fármacos que metabolizan el sistema citocromo P450, es posible la interacción.
La conclusión. En adultos sanos, el aclaramiento de lamotridina en equilibrio es en promedio (39 ± 14) ml / min.
La lamotrigina se metaboliza a glucurónidos criados por los riñones. Menos del 10% del medicamento es retirado por los riñones sin cambios, aproximadamente el 2% por los intestinos. Liquidación y T1/2 No dependas de la dosis. T1/2 en adultos sanos, promedia de 24 horas a 35 horas. En pacientes con síndrome de Gilbert, se observó una disminución en el aclaramiento del medicamento en un 32% en comparación con el grupo control, que, sin embargo, no fue más allá de los límites de los valores normales para la población total.
En T1/2 lamotridzhina está muy influenciada por los medicamentos co-adoptados.
T. medio1/2 disminuye a aproximadamente las 2 p.m. con uso simultáneo con medicamentos que estimulan la glucuronización, como carbamazepina y fenitoína, y se eleva a un promedio de 70 p.m. cuando se co-designa con ácido de malva de roca.
Grupos especiales de pacientes
Niños. En niños, el aclaramiento de lamotridzhin al calcular el peso corporal es mayor que en adultos; Es más alto en niños menores de 5 años. Niños T1/2 la lamotrigina suele ser más corta que en adultos. Su valor promedio es de aproximadamente 7 horas con uso simultáneo con medicamentos promotores de glucuronización como carbamazepina y fenitoína, y aumenta a un promedio de 45 a 50 horas cuando se ensambla conjuntamente con ácido de leva (ver. "Método de aplicación y dosis", "Interacción").
Pacientes de edad avanzada. No se encontraron diferencias clínicamente significativas en el aclaramiento de lamotridgin en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes.
Pacientes con insuficiencia renal. En caso de violación de la función de los riñones, la dosis inicial de lamotridgin se calcula de acuerdo con el esquema estándar para el propósito de un fármaco antiepiléptico. Solo se puede requerir una reducción de la dosis con una disminución significativa en la función de los riñones.
Pacientes con insuficiencia hepática. Las dosis iniciales, crecientes y de mantenimiento deben reducirse en aproximadamente un 50% en pacientes con insuficiencia hepática moderada (etapa B para Child Pugh) y en un 75% en pacientes con insuficiencia hepática grave (etapa C para Child Pugh). El aumento de la dosis y el soporte de la dosis deben ajustarse según el efecto clínico.
Rendimiento clínico en pacientes con trastornos bipolares. La efectividad en la prevención de trastornos del estado de ánimo en pacientes con trastornos bipolares se ha demostrado en dos ensayos clínicos fundamentales. Como resultado de un análisis combinado de los resultados, se descubrió que la duración de la remisión, definido como el tiempo antes del primer episodio de depresión y antes del primer episodio de manía / hipomanía o antes del episodio mixto después de la estabilización, es más largo en el grupo lamotridgin en comparación con placebo. La duración de la remisión es más pronunciada para la depresión.
- Drogas antiepilépticas
La UDF-glucuroniltransferasa es la enzima principal que metaboliza la lamotrigina. No hay datos sobre la capacidad de la lamotridgin para causar inducción o inhibición clínicamente significativa de las enzimas oxidativas del hígado. En este sentido, la interacción entre la lamotridina y los fármacos que metabolizan el sistema enzimático del citocromo P450 es poco probable. La lamotrigina puede estimular su propio metabolismo, pero este efecto es moderado y no tiene consecuencias clínicamente significativas.
Tabla 6
El efecto de otras drogas sobre la glucuronización de lamotridgin
Drogas que tienen un efecto abrumador pronunciado sobre la glucuronización de lamotrijina | Drogas que tienen un pronunciado efecto estimulante sobre la glucuronización de lamotrijina | Drogas que no tienen un efecto abrumador / estimulante significativo sobre la glucuronización de lamotrijina |
ácido valproeico | carbamazepina, fenitoína, cebedón, fenobarbital, rifampicina, etinilestradiol combinado / impulso a la izquierda | preparaciones de litio, bupropión, olanzapina, okskarbazepina |
Interacción con PEP
El ácido Valprove, que suprime la glucuronización de la lamotrigina, reduce la velocidad de su metabolismo y alarga su T promedio1/2 casi 2 veces. Ciertos PEP (como fenitoína, carbamazepina, fenobarbital y cebedón) que estimulan el sistema enzimático metabólico del hígado aceleran la glucuronización de lamotrijina y su metabolismo. Se informó el desarrollo de efectos secundarios por parte del sistema nervioso central, incluidos mareos, ataxia, diplopía, visión borrosa y náuseas en pacientes que comenzaron a tomar carbamazepina en el contexto de la terapia con lamotrigina. Estos síntomas generalmente ocurrieron después de una disminución en la dosis de carbamazepina. Se observó un efecto similar al nombrar lamotridzhin y okskarbazepin para voluntarios sanos, no se estudió el resultado de la reducción de la dosis. Los estudios han demostrado que la lamotridgin no afecta la concentración en el plasma sanguíneo del PSA que lo acompaña. Resultados de la investigación in vitro demostró que la lamotrigina no desplaza a otros PEP debido a las proteínas plasmáticas de la sangre. Con el nombramiento simultáneo de lamotrigina a una dosis de 200 mg y oxcarbazepina a una dosis de 1200 mg, ni la oxcarbazepina ni la lamotridina violan el metabolismo del otro.
Interacción con el uso combinado con otras drogas psicotrópicas
La ingesta múltiple de bupropión hacia adentro no tiene un efecto estadísticamente significativo sobre la farmacocinética de una dosis única de lamotridina y causa un ligero aumento en el glucurónido de lamotrigina AUC.
La olanzapina a una dosis de 15 mg reduce el AUC y Cmax lamotrigina en promedio en 24 y 20%, respectivamente, lo cual es clínicamente insignificante. La lamotrigina a una dosis de 200 mg no cambia la cinética de la olanzapina.
La inhibición del metabolismo de lamotridgina con amitriptilina, bupropión, clonazepam, fluoxetina, haloperidol o lorazepam tiene un impacto mínimo en la formación de metabolita primaria de lamotrijina 2-N-glucurónido. El estudio del metabolismo del bufuralol con enzimas hepáticas microsomales aisladas en humanos nos permite concluir que la lamotrigina no reduce el aclaramiento de los fármacos que son metabolizados principalmente por las isoperículas CYP2D6. Resultados de la investigación in vitro También sugiera que es poco probable que la closapina, la fenelzina, la risperidona, la sertralina o el trazodon afecten el aclaramiento de lamotridina.
Interacción con anticonceptivos hormonales
El efecto de los anticonceptivos hormonales sobre la farmacocinética de lamotrigina. Tomar anticonceptivos orales combinados que contienen 30 μg de etinilestradiol y 150 μg de norgestrel izquierdo provoca un aumento aproximadamente doble en el aclaramiento de lamotrigina (después de llevarlo hacia adentro), lo que conduce a una disminución en el AUC y Cmax lamotrigina en promedio en 52 y 39%, respectivamente. Durante la semana, libre de tomar un fármaco activo, hay un aumento en la concentración plasmática de lamotridgin, mientras que la concentración de lamotridgin, medida al final de esta semana antes de la introducción de la siguiente dosis, es en promedio 2 veces mayor que durante la terapia activa.
El efecto de la lamotrigina sobre la farmacocinética de los anticonceptivos hormonales. Durante las concentraciones de equilibrio de lamotridgina en una dosis de 300 mcg no afecta la farmacocinética de etinilestradiol, un componente de un anticonceptivo oral combinado. Hay un ligero aumento en el aclaramiento del segundo componente del anticonceptivo oral - singestrel izquierdo, lo que condujo a una disminución en el AUC y Cmax normgestrel izquierdo al 19 y 12%, respectivamente. La medición de FSG, LG y estradiol en suero durante este estudio reveló una ligera disminución en la supresión de la actividad hormonal de los ovarios en algunas mujeres, aunque la medición de progesterona plasmática en ninguna de las 16 mujeres reveló evidencia hormonal de ovulación. No se ha establecido el efecto del aumento moderado en el aclaramiento del norgestrel izquierdo y los cambios en los niveles plasmáticos de FSG y LG sobre la actividad de ovulación de los ovarios. No se estudió la influencia de otras dosis de lamotridina (excepto 300 mg / día) y no se realizó ningún estudio con la inclusión de otros fármacos hormonales.
Interacción con otras drogas
Los efectos de otros anticonceptivos orales y la terapia de sustitución hormonal no se han estudiado, aunque pueden tener un efecto similar en los indicadores farmacocinéticos de lamotridzina.
La rifampicina aumenta el aclaramiento de lamotrigina y la reduce a T1/2 gracias a la estimulación de enzimas hepáticas responsables de la glucuronización. En pacientes que reciben rifampicina como terapia concomitante, el régimen de nombramiento de lamotridgin debe corresponder al esquema recomendado para el nombramiento conjunto de lamotrigina y significa que estimula la glucuronización. Compatible con drogas sedantes y científicos personales.
Las drogas mielotóxicas intensifican las manifestaciones de la hematotoxicidad de la droga.
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