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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 02.04.2022
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Gemtaz está indicado para el tratamiento del cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico en combinación con cisplatino.
Gemtaz está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma localmente avanzado o metastásico del páncreas.
Gemtaz está indicado en combinación con cisplatino como el tratamiento primario de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPCNP) localmente avanzado o metastásico. La monoterapia con Gemtaz se puede considerar en pacientes de edad avanzada o pacientes con estado de rendimiento 2.
Gemtaz está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario epitelial localmente avanzado o metastásico en combinación con carboplatino en pacientes con enfermedad recurrente después de un intervalo recurrente de al menos 6 meses después de la terapia de primera línea basada en platino.
Gemtaz está indicado en combinación con paclitaxel para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama no sectable, recurrente local o metastásico que han recaído después de la quimioterapia adyuvante / neoadjuvant. La quimioterapia previa debe tener una antraciclina a menos que esté clínicamente contraindicada.
Gemtaz solo debe ser recetado por un médico calificado para quimioterapia para el cáncer.
La bolsita de infusión de la solución para perfusión Gemtaz SUN 10 mg / ml permite la entrega de 120 ml / 140 ml / 160 ml / 170 ml / 180 ml / 200 ml / 220 ml de la solución (correspondiente a 1200 mg / 1400 mg /18.
Si no se puede alcanzar la dosis requerida con las presentaciones disponibles, se recomienda el uso de un producto alternativo Gemtaz, que incluye Gemtaz como concentrado o Gemtaz como polvo para solución para perfusión.
Posología
Cáncer de vejiga
Usa combinación
La dosis recomendada para Gemtaz es de 1000 mg / m2, administrado por infusión de 30 minutos. La dosis debe administrarse en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. El cisplatino está en una dosis recomendada de 70 mg / m2 administrado el día 1 a Gemtaz o el día 2 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de 4 semanas se repite. La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo se puede aplicar en función del nivel de toxicidad del paciente.
Cáncer de páncreas
La dosis recomendada de Gemtaz es de 1000 mg / m2, administrado por infusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse una vez por semana durante hasta 7 semanas, seguido de un descanso de una semana. Los ciclos posteriores deben consistir en inyecciones una vez por semana durante 3 semanas consecutivas de las 4 semanas. La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo se puede aplicar en función del nivel de toxicidad del paciente.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
Monoterapia
La dosis recomendada de Gemtaz es de 1000 mg / m2, administrado por infusión intravenosa de 30 minutos. Esto debe repetirse una vez por semana durante 3 semanas, seguido de un período de descanso de una semana. Este ciclo de 4 semanas se repite. La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo se puede aplicar en función del nivel de toxicidad del paciente.
Usa combinación
La dosis recomendada para Gemtaz es de 1.250 mg / m2 Superficie corporal administrada como una infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 del ciclo de tratamiento (21 días). La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo se puede aplicar en función del nivel de toxicidad del paciente.
Se usó cisplatino a dosis entre 75-100 mg / m2 una vez cada 3 semanas.
Cáncer de mama
Usa combinación
Se recomienda Gemtaz en combinación con paclitaxel, paclitaxel (175 mg / m2) para ser utilizado como infusión intravenosa el día 1 durante un período de aproximadamente 3 horas, seguido de gemtaz (1250 mg / m2) como una infusión intravenosa de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo se puede aplicar en función del nivel de toxicidad del paciente. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1,500 (x 10.) Antes de comenzar la combinación gemtaz + paclitaxel6/ l).
Cáncer de ovario
Usa combinación
Se recomienda Gemtaz en combinación con carboplatino, Gemtaz 1000 mg / m2 en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días que se utilizará como infusión intravenosa de 30 minutos. Según Gemtaz, el carboplatino se administra el primer día de acuerdo con un área objetivo bajo curva (AUC) de 4.0 mg / ml-min. La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo se puede aplicar en función del nivel de toxicidad del paciente.
Monitoreo de toxicidad y cambio de dosis debido a toxicidad
Cambio de dosis debido a toxicidad no hematológica
Se deben realizar exámenes físicos regulares y controles de la función renal y hepática para determinar la toxicidad no hematológica. La reducción de la dosis con cada ciclo o dentro de un ciclo se puede aplicar en función del nivel de toxicidad del paciente. En general, con toxicidad no hematológica grave (grado 3 o 4), con la excepción de náuseas / vómitos, la terapia con Gemtaz debe suspenderse o disminuirse según el criterio del médico tratante. Las dosis deben retenerse hasta que el médico crea que la toxicidad se ha resuelto.
Para ajustar la dosis de cisplatino, carboplatino y paclitaxel en terapia combinada, lea el resumen correspondiente de las propiedades del producto.
Cambio de dosis debido a toxicidad hematológica
Iniciación de un ciclo
Para todas las indicaciones, se debe controlar al paciente para detectar recuentos de plaquetas y granulocitos antes de cada dosis. Los pacientes deben tener un recuento absoluto de granulocitos de al menos 1,500 (x 106/ l) y un recuento de plaquetas de 100,000 (x 106/ l).
Dentro de un ciclo
Los cambios en la dosis de Gemtaz dentro de un ciclo deben realizarse de acuerdo con las siguientes tablas:
| Cambio de dosis de Gemtaz dentro de un ciclo para el cáncer de vejiga, NSCLC y cáncer de páncreas en monoterapia o en combinación con cisplatino | ||
| Recuento absoluto de granulocitos (x 106/ l) | Recuento de plaquetas (x 106/ L) | Porcentaje de la dosis estándar de gemtaz (%) |
| > 1,000 | > 100,000 | 100 |
| 500-1,000 | 50,000-100,000 | 75 |
| <500 | <50,000 | Omitir dosis * |
* El tratamiento omitido no se inculca nuevamente dentro de un ciclo antes de que el recuento absoluto de granulocitos sea de al menos 500 (x106/ l) y el recuento de plaquetas 50,000 (x106/ l) alcanzado.
| cambio de dosis de Gemtaz dentro de un ciclo de cáncer de seno en combinación con paclitaxel | ||
| Recuento absoluto de granulocitos (x 106/ l) | Recuento de plaquetas (x 106/ L) | Porcentaje de la dosis estándar de gemtaz (%) |
| > 75,000 | 100 | |
| 1,000- <l, 200 | 50,000-75,000 | 75 |
| 700- <l, 000 | desde> 50000 | 50 |
| <700 | <50,000 | Omitir dosis * |
* El tratamiento omitido no se reinicia dentro de un ciclo. El tratamiento comienza el primer día del próximo ciclo tan pronto como el recuento absoluto de granulocitos sea de al menos 1.500 (x106/ l) y el recuento de plaquetas 100,000 (x106/ l) alcanzado.
| cambio de dosis de Gemtaz dentro de un ciclo en cáncer de ovario en combinación con carboplatino | ||
| Recuento absoluto de granulocitos (x 106/ l) | Recuento de plaquetas (x 106/ L) | Porcentaje de la dosis estándar de gemtaz (%) |
| > 1,500 | > 100,000 | 100 |
| 1000-1,500 | 75,000-100,000 | 50 |
| <1000 | <75,000 | Omitir dosis * |
* El tratamiento omitido no se reinicia dentro de un ciclo. El tratamiento comienza el primer día del próximo ciclo tan pronto como el recuento absoluto de granulocitos sea de al menos 1.500 (x106/ l) y el recuento de plaquetas 100,000 (x106/ l) alcanzado.
Cambios en la dosis debido a toxicidad hematológica en ciclos posteriores, para todas las indicaciones
La dosis de Gemtaz debe reducirse al 75% de la dosis de inicio del ciclo original para las siguientes toxicidades hematológicas:
- Recuento absoluto de granulocitos <500 x 106/ l por más de 5 días
- Recuento absoluto de granulocitos <100 x 106/ l por más de 3 días
- Neutropenia febril
- plaquetas <25,000 x 106/l
- Retraso en bicicleta de más de 1 semana debido a toxicidad
Método de aplicación
La solución para perfusión de Gemtaz es solo para uso intravenoso. La solución se puede administrar directamente al paciente sin preparación adicional. La solución para perfusión de Gemtaz es compatible con el equipo de infusión IV cuando se administra durante un período de 30 minutos. Solo para un solo uso.
Gemtaz es bien tolerado durante la infusión y puede administrarse de forma ambulatoria. Si aparece una extravasación, la infusión generalmente debe detenerse inmediatamente y reiniciarse en otro vaso sanguíneo. El paciente debe ser monitoreado cuidadosamente después de la administración.
Poblaciones especiales
Pacientes con insuficiencia renal o hepáticat
Gemtaz debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal porque los estudios clínicos no tienen información suficiente para proporcionar recomendaciones de dosis claras para estas poblaciones de pacientes.
Población mayor (> 65 años)
Gemtaz fue bien tolerado en pacientes mayores de 65 años. No hay evidencia de que se requieran ajustes de dosis distintos a los ya recomendados para todos los pacientes en los ancianos.
Población pediátrica (<18 años)
No se recomienda el uso de Gemtaz en niños menores de 18 años debido a datos de seguridad y eficacia insuficientes.
amamantar.
Se ha demostrado que un aumento en el tiempo de infusión y una mayor tasa de dosis aumentan la toxicidad.
Toxicidad hematológica
Gemtaz puede suprimir la función de la médula ósea, que se manifiesta en leucopenia, trombocitopenia y anemia.
Los pacientes que reciben Gemtaz deben ser monitoreados para detectar recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos antes de cada dosis. Se debe considerar la suspensión o modificación de la terapia si se detecta depresión de la médula ósea inducida por fármacos. Sin embargo, la mielosupresión es de corta duración y generalmente no conduce a la reducción de la dosis y rara vez a la interrupción.
El recuento sanguíneo periférico puede empeorar después de que la administración de Gemtaz haya terminado. Se debe tener precaución en pacientes con función de médula ósea.
Al igual que con otros tratamientos citotóxicos, se debe considerar el riesgo de supresión acumulativa de la médula ósea cuando se realiza el tratamiento con Gemtaz con otra quimioterapia.
Disfunción hepática y renal
Gemtaz debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o insuficiencia renal, ya que no hay información suficiente de los estudios clínicos para permitir una recomendación de dosis clara para esta población de pacientes.
La administración de Gemtaz en pacientes con metástasis hepática simultánea o antecedentes de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede exacerbar la disfunción hepática subyacente.
Las pruebas de laboratorio de la función renal y hepática (incluidas las pruebas virológicas) deben realizarse regularmente.
Radioterapia de acompañamiento
Radioterapia de acompañamiento (juntos o a intervalos de 7 días): se ha informado toxicidad.
Vacunas vivas
La vacuna contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas no se recomiendan en pacientes tratados con Gemtaz.
Síndrome de encefalopatía reversible de los posteriores
Se han informado informes del síndrome de encefalopatía reversible posterior (PRES) con consecuencias potencialmente graves en pacientes que recibieron Gemtaz como agente único o en combinación con otros medicamentos de quimioterapia. Se ha informado hipertensión aguda y actividad convulsiva en la mayoría de los pacientes con Gemtaz con PRES, pero también pueden estar presentes otros síntomas como dolor de cabeza, letargo, confusión y ceguera. El diagnóstico se confirma de manera óptima mediante resonancia magnética (MRI)). El PRES era típicamente reversible con las medidas de apoyo apropiadas. Gemtaz debe suspenderse permanentemente y tomarse medidas de apoyo, incluido el control de la presión arterial y la terapia de ataques si se desarrolla un SES durante la terapia.
Cardiovascular
Debido al riesgo de enfermedades cardíacas y / o vasculares con Gemtaz, se debe tener especial cuidado en pacientes con antecedentes de eventos cardiovasculares.
Síndrome de fuga capilar
Se ha informado el síndrome de fuga capilar en pacientes que recibieron Gemtaz como agente único o en combinación con otros medicamentos de quimioterapia. La afección generalmente se puede tratar si se reconoce temprano y se trata adecuadamente, pero se han informado casos fatales. La condición incluye la hiperpermeabilidad capilar sistémica, en la cual el líquido y las proteínas emergen del espacio intravascular hacia el intersticio. Las características clínicas incluyen edema generalizado, aumento de peso, hipalbuminemia, hipotensión severa, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. Gemtaz debe suspenderse y se deben tomar medidas de apoyo si se desarrolla el síndrome de fuga capilar durante la terapia. El síndrome de fuga capilar puede ocurrir en ciclos posteriores y se ha asociado con el síndrome de atemnot adulto en la literatura.
Pulmones
Se han notificado efectos pulmonares, a veces graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de dificultad respiratoria en adultos (SDRA)) con la terapia con Gemtaz.
Si se desarrollan tales efectos, se debe considerar suspender la terapia con Gemtaz. El uso temprano de una medida de atención de apoyo puede ayudar a mejorar la condición.
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Síndrome urémico hemolítico
Los hallazgos clínicos consistentes con el síndrome urémico hemolítico (SUH) rara vez se han informado en pacientes que reciben Gemtaz (datos posteriores a la comercialización). El SUH es una condición potencialmente mortal. Gemtaz debe suspenderse a los primeros signos de signos de anemia hemolítica microangiopática, como hemoglobina que cae rápidamente con trombocitopenia simultánea, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o LDH. La insuficiencia renal puede no ser reversible si se suspende la terapia y se requiere diálisis.
Fertilidad
En estudios de fertilidad, Gemtaz causó hipospermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, se recomienda a los hombres tratados con Gemtaz que no sean testigos de un niño durante y hasta 6 meses después del tratamiento y que busquen más consejos sobre la criopreservación de los espermatozoides antes del tratamiento, ya que es posible la infertilidad debido a la terapia con Gemtaz.
Sodio
Gemtaz 10 mg / ml contiene 549.00 mg (23.88 mmol) de sodio por bolsa de infusión de 120 ml. Los pacientes con una dieta controlada de sodio deben tener esto en cuenta.
Gemtaz SUN 10 mg / ml contiene 640.50 mg (27.86 mmol) de sodio por bolsa de infusión de 140 ml. Los pacientes con una dieta controlada de sodio deben tener esto en cuenta.
Gemtaz 10 mg / ml contiene 732.00 mg (31.84 mmol) de sodio por bolsa de infusión de 160 ml. Los pacientes con una dieta controlada de sodio deben tener esto en cuenta.
Gemtaz 10 mg / ml contiene 777,75 mg (33,83 mmol) de sodio por bolsa de infusión de 170 ml. Los pacientes con una dieta controlada de sodio deben tener esto en cuenta.
Gemtaz 10 mg / ml contiene 823.50 mg (35.82 mmol) de sodio por bolsa de infusión de 180 ml. Los pacientes con una dieta controlada de sodio deben tener esto en cuenta.
Gemtaz 10 mg / ml contiene 915.00 mg (39.80 mmol) de sodio por bolsa de infusión de 200 ml. Los pacientes con una dieta controlada de sodio deben tener esto en cuenta.
Gemtaz 10 mg / ml contiene 1006.50 mg (43.78 mmol) de sodio por bolsa de infusión de 220 ml. Los pacientes con una dieta controlada de sodio deben tener esto en cuenta.
No se han realizado estudios sobre los efectos sobre el accionamiento y la operatividad de las máquinas. Sin embargo, se ha informado que Gemtaz causa somnolencia leve a moderada, especialmente en combinación con el consumo de alcohol. Se debe advertir a los pacientes que conduzcan u operen maquinaria hasta que se determine que no tendrán sueño
Los efectos secundarios más comúnmente reportados asociados con el tratamiento con Gemtaz incluyen: náuseas con o sin vómitos, aumento de las transaminasas hepáticas (AST / ALT) y fosfatasa alcalina, reportado en aproximadamente el 60% de los pacientes; Proteinuria y hematuria en aproximadamente el 50% de los pacientes; Disnea en 10-40% de los pacientes (mayor incidencia en pacientes con cáncer de pulmón) Se producen erupciones alérgicas en aproximadamente el 25% de los pacientes y están asociadas con picazón en el 10% de los pacientes.
La frecuencia y la gravedad de los efectos secundarios se ven afectadas por la dosis, la velocidad de infusión y los intervalos entre las dosis. Los efectos secundarios limitantes de la dosis incluyen una reducción en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos.
Datos de ensayos clínicos
Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (> l / 10), frecuentes (> l / 100 a <1/10), inusuales (> l / 1000 a <1/100), raras (> l / 10,000 a <1 / 1000), muy raro (<1 / 10,000.
La siguiente tabla de efectos adversos y frecuencias se basa en datos de estudios clínicos. Los efectos adversos se muestran en el orden de disminución severa dentro de cada grupo de frecuencia.
| Sistema de clasificación de órganos | muy común | Común | inusual | raro | muy raro |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Leucopenia (neutropaeno grado 3 = 19.3%; grado 4 = 6%). La supresión de la médula ósea suele ser leve a moderada y afecta principalmente el número de granulocitos Trombocitopenia Anemia | Neutropenia febril |
|
| Trombocitosis |
| Trastornos del sistema inmunitario |
|
| Reacción anafilactoide | ||
| Metabolismo y trastornos nutricionales | Anorexia |
|
| ||
| Trastornos del sistema nervioso | Dolor de cabeza Insomnio Somnolencia | Accidente cerebrovascular |
| Síndrome de encefalopatía reversible por parte de los carteles | |
| Enfermedad del corazón | Arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular Insuficiencia cardíaca | Infarto de miocardio | |||
| Enfermedades vasculares | Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena Hipotensión | Síndrome de fuga capilar | |||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Falta de aliento: generalmente leve y se vuelve rápido sin tratamiento | Tos Rinitis | Neumonía intersticial El broncoespasmo suele ser leve y temporal, pero puede requerir tratamiento parenteral | Edema pulmonar Síndrome de dificultad respiratoria en adultos | |
| Trastornos gastrointestinales | Vómito Náuseas | Diarrea Estomatitis bucal y ulceración | Colitis isquémica | ||
| Trastornos hepáticos y biliares | Aumento de las transaminasas hepáticas (AST y ALT) y la fosfatasa alcalina | Aumento de bilirrubina | Hepatotoxicidad grave, incluida insuficiencia hepática y muerte | Aumento de la gamma glutamil transferasa (GGT) | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Erupción alérgica A menudo asociada con prurito Alopecia | Picazón Sudor | Reacciones cutáneas graves, que incluyen descamación y erupciones ampollosas Úlceras Vesícula y formación de heridas Escalada | Necrólisis epidérmica tóxica Síndrome de Stevens-Johnson | |
| Enfermedades del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo | Dolor de espalda Mialgia | ||||
| Riñón y trastornos urinarios | Hematuria Proteinuria leve | Síndrome hemolítico-urémico (SUH). Insuficiencia renal | |||
| Enfermedades generales y condiciones del sitio de administración | Síntomas similares a la gripe: los síntomas más comunes son fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgia, astenia y anorexia. También se han informado tos, rinitis, malestar general, sudor y trastornos del sueño. Edema / edema periférico, incluido el edema facial. El edema generalmente es reversible después de suspender el tratamiento. | Fiebre Debilidad Escalofríos | Reacciones en el lugar de la inyección, principalmente de naturaleza leve | ||
| Lesiones, envenenamiento y complicaciones de procedimiento | Toxicidad por radiación. Radiación retirada |
Aplicación combinada para el cáncer de mama
La frecuencia de toxicidades hematológicas en las clases 3 y 4, especialmente la neutropenia, aumenta cuando gemtaz se usa en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el aumento de estos efectos secundarios no está asociado con una mayor incidencia de infecciones o eventos hemorrágicos. La fatiga y la neutropenia febril son más comunes cuando Gemtaz se usa en combinación con paclitaxel. La fatiga que no está asociada con la anemia generalmente se disuelve después del primer ciclo.
tr>| Eventos adversos de grado 3 y 4 Paclitaxel versus Gemtaz más paclitaxel | ||||
| Número (%) de pacientes | ||||
| Brazo de paclitaxel (N = 259) | Gemtaz más brazo de paclitaxel (N = 262) | |||
| Grado 3 | Grado 4 | Grado 3 | Grado 4 | |
| Anemia | 5 (1.9) | 1 (0.4) | 15 (5.7) | 3 (1.1) |
| Trombocitopenia | 0 | 0 | 14 (5.3) | 1 (0.4) |
| Neutropenia | 11 (4.2) | 17 (6.6) * | 82 (31,3) | 45 (17,2) * |
| No laboratorio | ||||
| Neutropenia febril | 3 (1.2) | 0 | 12 (4.6) | 1 (0.4) |
| 3 (1.2) | 1 (0.4) | 15 (5.7) | 2 (0.8) | |
| Diarrea | 5 (1.9) | 0 | 8 (3.1) | 0 |
| Neuropatía motora | 2 (0.8) | 0 | 6 (2.3) | 1 (0.4) |
| Neuropatía sensorial | 9 (3.5) | 0 | 14 (5.3) | 1 (0.4) |
* El 12,6% de los pacientes en el brazo de baja combinación y el 5,0% de los pacientes en el brazo de paclitaxel experimentaron neutropenia de grado 4 que duró más de 7 días.
Max
Anemia
30 (16)
4 (2)
47 (24)
7 (4)
Trombocitopenia
15 (8)
25 (13)
57 (29)
57 (29)
No laboratorio
Náuseas y vómitos
37 (19)
3 (2)
44 (22)
0 (0)
Diarrea
15 (8)
1 (1)
6 (3)
0 (0)
19 (10)
10 (5)
4 (2)
1 (1)
Estomatitis
34 (18)
8 (4)
2 (1)
0 (0)
Max
Anemia
10 (5.7)
4 (2.3)
39 (22,3)
9 (5.1)
Neutropenia
19 (10,9)
2 (1.1)
73 (41,7)
50 (28,6)
Trombocitopenia
18 (10.3)
2 (1.1)
53 (30,3)
8 (4.6)
Leucopenia
11 (6.3)
1 (0.6)
84 (48,0)
9 (5.1)
No laboratorio
Sangrado
0 (0.0)
0 (0.0)
3 (1.8)
(0.0)
Neutropenia febril
0 (0.0)
0 (0.0)
2 (1.1)
(0.0)
Infección sin neutropenia
0 (0)
0 (0.0)
(0.0)
1 (0.6)
La neuropatía sensorial también fue más común en la combinación baja que con el agente único carboplatino
Notificación de sospecha de efectos secundarios
Es importante informar los efectos secundarios sospechosos después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del equilibrio beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen sobre los presuntos efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta Amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
no se conoce antídoto contra la sobredosis de Gemtaz. Dosis hasta 5700 mg / m2 se administraron por vía intravenosa cada 2 semanas durante 30 minutos con toxicidad clínicamente aceptable. Si se sospecha una sobredosis, el paciente debe ser monitoreado con un recuento sanguíneo adecuado y, si es necesario, recibir terapia de apoyo.
Grupo farmacoterapéutico: análogos de pirimidina Código ATC: L01BC05
Actividad citotóxica en cultivos celulares
Gemtaz muestra efectos citotóxicos significativos contra una variedad de células tumorales murinas y humanas cultivadas. Sus efectos son específicos de la fase, por lo que Gemtaz mata principalmente las células que se someten a síntesis de ADN (fase s) y, bajo ciertas circunstancias, bloquea la progresión de las células en la intersección del límite de la fase G1 / S. In vitro, el efecto citotóxico de Gemtaz depende tanto de la concentración como del tiempo.
Actividad antitumoral en modelos preclínicos
En los modelos de tumores animales, la actividad antitumoral de Gemtaz depende del tiempo. Cuando gemtaz se administra diariamente, se observa una alta mortalidad en los animales pero una actividad antitumoral mínima. Sin embargo, si Gemtaz se administra cada tercer o cuarto día, se puede administrar en dosis no letales con actividad antitumoral significativa para una amplia gama de maustumores.
Mecanismo de acción
Metabolismo celular y mecanismo de acción: Gemtaz (dFdC), un antimetabolito de pirimidina, se metaboliza intracelularmente por nucleósido quinasa a los nucleósidos activos de difosfato - (dFdCDP) y trifosfato - (dFdCTP). El efecto citotóxico de gemtaz se basa en la inhibición de la síntesis de ADN mediante dos mecanismos de acción de dFdCDP y dFdCTP. Primero, dFdCDP inhibe la ribonucleótido reductasa, que es claramente responsable de la catálisis de las reacciones que producen los trifosfatos desoxinucleósidos (dCTP) para la síntesis de ADN. La inhibición de esta enzima por dFdCDP reduce la concentración de desoxinucleósidos en general y especialmente dCTP. En segundo lugar, dFdCTP compite con dCTP para la integración en el ADN (autopotenciación).
También se puede instalar una pequeña cantidad de Gemtaz en el ARN. Por lo tanto, la concentración intracelular reducida de dCTP potencia la incorporación de dFdCTP en el ADN. La ADN polimerasa épsilon carece de la capacidad de eliminar gemtaz y reparar las cadenas de ADN en crecimiento. Después de que Gemtaz se haya incorporado al ADN, se agrega un nucleótido adicional a las cadenas de ADN en crecimiento. Después de esta adición, existe esencialmente una inhibición completa de la síntesis adicional de ADN (terminación de cadena enmascarada). Después de la incorporación al ADN, Gemtaz parece inducir el proceso de muerte celular programado conocido como apoptosis.
Datos clínicos
Cáncer de vejiga
Un estudio aleatorizado de fase III con 405 pacientes con carcinoma de células de transición urotelial avanzado o metastásico no mostró diferencias entre los dos gemtaz / cisplatino de bajo tratamiento en comparación con metotrexato / vinblastina / adriamicina / cisplatino (MVAC) en relación con la supervivencia media (12.8. Sin embargo, la combinación de gemtaz y cisplatino tuvo un mejor perfil de toxicidad que el MVAC .
Cáncer de páncreas
En un estudio aleatorizado de fase III en 126 pacientes con cáncer de páncreas avanzado o metastásico, Gemtaz mostró una tasa de respuesta de beneficio clínico estadísticamente significativamente mayor que 5-fluorouracilo (23.8% o. También se observó una extensión estadísticamente significativa del tiempo hasta la progresión de 0.9 a 2.3 meses (rango lógico p <0.0002) y un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia media de 4.4 a 5.7 meses (rango lógico p <0.0024) en pacientes tratados con Gemtaz , en comparación con pacientes, tratados con 5-fluorouracilo.
Cáncer de pulmón de células no pequeñas
En un estudio aleatorizado de fase III con 522 pacientes con NSCLC inoperable, localmente avanzado o metastásico, Gemtaz en combinación con cisplatino mostró una tasa de respuesta estadísticamente significativamente mayor que el cisplatino solo (31.0% o 0.0001). Una extensión estadísticamente significativa del tiempo de progresión de 3.7 a 5.6 meses (log-rank p <0.0012) y un aumento estadísticamente significativo en la supervivencia media de 7,6 meses a 9,1 meses (log-rank p <0.004) se observó en pacientes, tratado con gemtaz / cisplatino, en comparación con los pacientes, tratado con cisplatino.
En otro estudio aleatorizado de fase III con 135 pacientes con NSCLC en la etapa IIIB o IV, una combinación de gemtaz y cisplatino mostró una tasa de respuesta estadísticamente significativamente mayor que una combinación de cisplatino y etoposido (40, 6% y. Se observó un aumento estadísticamente significativo en el tiempo hasta la progresión de 4.3 a 6.9 meses (p = 0.014) en pacientes tratados con gemtaz / cisplatino en comparación con pacientes tratados con etoposide / cisplatino.
En ambos estudios se encontró que la tolerancia era similar en los dos brazos de terapia.
Cáncer de ovario
En un estudio aleatorizado de fase III, 356 pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado que habían recaído al menos 6 meses después de la finalización de la terapia basada en platino fueron asignados al azar para ser tratados con gemtaz y carboplatino (GCb) o carboplatino (Cb). Se observó un aumento estadísticamente significativo en el tiempo hasta la progresión de la enfermedad de 5.8 a 8.6 meses (log-rank p = 0.0038) en pacientes tratados con GCb en comparación con pacientes tratados con Cb. Diferencias en la tasa de respuesta del 47.2% en el brazo GCb en comparación con el 30.9% en el brazo Cb (p = 0.0016) y la mediana de supervivencia 18 meses (GCb) en comparación con 17.3 (Cb) (p = 0.73) beneficiarios GCb-arm.
Cáncer de mama
En un estudio aleatorizado de fase III con 529 pacientes con inoperable, cáncer de mama localmente recurrente o metastásico con recaída después de la quimioterapia adyuvante / neoadjuvant, Gemtaz en combinación con paclitaxel mostró una extensión estadísticamente significativa del tiempo al curso documentado de la enfermedad de 3.98 a 6.14 meses (log-rank p = 0,.0002) en pacientes, tratado con gemtaz / paclitaxel, en comparación con los pacientes, tratado con paclitaxel. Después de 377 muertes, la supervivencia general fue de 18,6 meses versus 15,8 meses (log-rank p = 0, 0489, HR-0,82) en pacientes tratados con gemtaz / paclitaxel en comparación con pacientes tratados con paclitaxel, fraude, la tasa de respuesta general fue del 41,4% y 26,2% respectivamente. (p = 0.0002).
La farmacocinética de Gemtaz se ha estudiado en 353 pacientes en siete estudios. Las 121 mujeres y 232 hombres tenían entre 29 y 79 años. De estos pacientes, alrededor del 45% tenía cáncer de pulmón de células no pequeñas y el 35% fueron diagnosticados con cáncer de páncreas. Los siguientes parámetros farmacocinéticos se usaron para dosis que van desde 500 a 2,592 mg / m2 recibido, infundido de 0.4 a 1.2 horas.
Las concentraciones plasmáticas máximas (recibidas dentro de los 5 minutos posteriores al final de la infusión) fueron de 3.2 a 45.5 µg / ml. Concentraciones plasmáticas del compuesto inicial después de una dosis de 1,000 mg / m2 / 30 minutos son mayores de 5 µg / ml durante aproximadamente 30 minutos después del final de la infusión y mayores de 0.4 µg / ml durante otra hora.
Distribución
El volumen de distribución del compartimento central fue de 12,4 l / m2 para mujeres y 17.5 l / m2 para hombres (la variabilidad interindividual fue del 91,9%). El volumen de distribución del compartimento periférico fue de 47,4 l / m2 El volumen del compartimento periférico era insensible al género.
La unión a proteínas plasmáticas se consideró insignificante.
Vida media: dependiendo de la edad y el género, esto fue entre 42 y 94 minutos. Para el programa de dosificación recomendado, la eliminación de gemtaz debe completarse prácticamente dentro de las 5 a 11 horas posteriores al inicio de la infusión. Gemtaz no se acumula cuando se administra una vez a la semana.
Metabolismo
Gemtaz se metaboliza rápidamente por la citidindeaminasa en el hígado, los riñones, la sangre y otros tejidos. El metabolismo intracelular de Gemtaz produce gemtaz-mono, di y trifosfatos (dFdCMP, dFdCDP y dFdCTP), de los cuales dFdCDP y dFdCTP se consideran activos. Estos metabolitos intracelulares no se han detectado en el plasma o la orina. El metabolito primario, 2 '- desoxi-2', 2 '- difluorouridina (dFdU), no es activo y se encuentra en plasma y orina.
Eliminación
El aclaramiento sistémico fue de entre 29,2 l / h / m según el género y la edad2 y 92.2 / h / m2 (fraude de variabilidad individual 52.2%). La autorización para las mujeres es aproximadamente un 25% menor que la de los hombres. Aunque rápido, el aclaramiento para hombres y mujeres parece disminuir con la edad. Para la dosis recomendada de Gemtaz de 1000 mg / m2administrado como una infusión de 30 minutos, los niveles de aclaramiento más bajos para mujeres y hombres no deberían requerir una disminución en la dosis de Gemtaz. Excreción urinaria: menos del 10% se excreta como un fármaco inalterado. El fraude del aclaramiento renal de 2 a 7 l / h / m2.
En la semana posterior a la administración, se restablece del 92 al 98% de la dosis de gemtaz administrada, el 99% en la orina, principalmente en forma de dFdU, y el 1% de la dosis se excreta en las heces.
cinética dFdCTP
Este metabolito se puede encontrar en las células sanguíneas mononucleares periféricas y la siguiente información se relaciona con estas células. Las concentraciones intracelulares aumentan en proporción a las dosis de gemtaz de 35-350 mg / m2 / 30 minutos, lo que resulta en concentraciones estacionarias de 0.4-5 µg / ml. A concentraciones plasmáticas de Gemtaz superiores a 5 µg / ml, los niveles de dFdCTP no aumentan, lo que indica que la formación en estas células está saturada.
Vida media de eliminación terminal: 0.7-12 horas.
cinética dFdU
Concentraciones plasmáticas máximas (3-15 minutos después del final de la infusión de 30 minutos de 1000 mg / m2): 28-52 µg / ml.
Concentración del canal después de una dosis semanal: 0.07-1.12 µg / ml, sin acumulación obvia.
Concentración plasmática trifásica versus curva de tiempo, vida media de la fase final-65 horas (rango 33-84 h).
Formación de dFdU a partir del compuesto original: 91% -98%.
Volumen medio de distribución del compartimento central: 18 l / m2 (Selección 11-22 l / m2).
Volumen medio de distribución en estado estacionario (Vss): 150 l / m2 (Selección 96-228 l / m2).
Distribución de tejidos: extensa.
Espacio libre medio aparente: 2,5 l / hora / m2 (rango 1-4 l / h / m2).
Excreción urinaria: todo.
Terapia combinada de gemtaz y paclitaxel
La terapia combinada no cambió la farmacocinética de Gemtaz o paclitaxel.
Terapia combinada de gemtaz y carboplatino
En combinación con carboplatino, la farmacocinética de Gemtaz no ha cambiado.
Insuficiencia renal
La insuficiencia renal leve a moderada (TFG de 30 ml / min a 80 ml / min) no tiene un efecto constante y significativo sobre la farmacocinética de Gemtaz.
En estudios de dosis repetidas que duraron hasta 6 meses en ratones y perros, el hallazgo principal fue la supresión hematopoyética temporal y dependiente de la dosis, que fue reversible.
Gemtaz es mutagénico en uno in vitro prueba de mutación y una in vivo Prueba de micronúcleos de médula ósea. No se han llevado a cabo experimentos con animales a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico.
En estudios de fertilidad, Gemtaz causó hipospermatogénesis reversible en ratones machos. No se encontró ningún efecto sobre la fertilidad de las mujeres.
La evaluación de estudios en animales ha demostrado toxicidad reproductiva, p. defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o feto, el curso del embarazo o el desarrollo perinatal y postnatal.
Este medicamento está listo para usar y no debe mezclarse con otros medicamentos.
Manejo
- Calcule la dosis y decida qué tamaño se necesita la bolsa de infusión Gemtaz.
- Verifique el paquete del producto en busca de daños. No usar si hay signos de manipulación.
- Aplique una etiqueta específica del paciente a la envoltura.
Eliminación de la bolsa de infusión de la inspección de la bolsa de envoltura e infusión
- Sobresaliente el riss en muesca. No lo use si la envoltura se ha abierto o dañado de antemano.
- Retire la bolsa de infusión de la envoltura.
- Úselo solo si la bolsa de infusión y el sello están intactos. Verifique si hay fugas pequeñas antes de la administración presionando la bolsa con fuerza. Si se encuentran fugas, deseche la bolsa y la solución ya que la esterilidad puede verse afectada.
- Los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración. Si se observan partículas, no ceda.
Administración
- Rompe el sello del tapón mini tulipán presionando un lado con la mano.
- Use tecnología aséptica para conectar un conjunto de administración estéril.
- Consulte las instrucciones de uso adjuntas al conjunto administrativo.
Precauciones
- No utilizar en conexión en serie.
- No agregue aditivos a la bolsa de infusión.
- La solución de infusión está lista para usar y no debe mezclarse con otros medicamentos.
- Después de abrir la bolsa de infusión:
Desde un punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de almacenamiento antes de su uso son responsabilidad del usuario.
- La solución de infusión de Gemtaz es de un solo uso.
El personal debe contar con materiales de manipulación adecuados, en particular ropa de manga larga, máscaras protectoras, gorras, gafas, guantes estériles desechables, fundas protectoras para el área de trabajo y bolsas de recolección de desechos.
Las preparaciones citotóxicas no deben ser tratadas por mujeres embarazadas.
Si el producto entra en contacto con los ojos, puede haber irritación severa. En tal caso, los ojos deben lavarse bien e inmediatamente. Consulte a un médico si la irritación persiste. Si la solución entra en contacto con la piel, enjuague bien el área afectada con agua. El excremento y el vómito deben tratarse con precaución.
Eliminación
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos citotóxicos locales.
