Composición:
Solicitud:
Usado en tratamiento:
Revisión médica por Kovalenko Svetlana Olegovna Última actualización de farmacia el 08.04.2022
¡Atención! ¡La información en la página es solo para profesionales médicos! ¡La información se recopila en Fuentes abiertas y puede contener errores significativos! ¡Tenga cuidado y vuelva a verificar toda la información de esta página!
Los 20 mejores medicamentos con los mismos ingredientes:
Top 20 medicamentos con el mismo uso:
Darilin
Clorhidrato de Valganciclovir
Valcyte está indicado para el tratamiento de inducción y mantenimiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes adultos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
Valcyte está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV en adultos y niños con CMV negativo (desde el nacimiento hasta los 18 años) que han recibido un trasplante de órgano sólido de un donante con CMV positivo.
Posología
Precaución-El cumplimiento estricto de las recomendaciones posológicas es esencial para evitar una sobredosis.
Valganciclovir se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir tras la administración oral. valganciclovir oral 900 mg tomado dos veces al día es terapeuticamente equivalente a ganciclovir intravenoso 5 mg / kg tomado dos veces al día. La exposición sistémica de ganciclovir tras la administración de 900 mg de valganciclovir solución oral es equivalente a valganciclovir comprimidos de 900 mg.
Tratamiento de la retinitis por citomegalovirus (CMV)
Pacientes adultos
Tratamiento de inducción de la retinitis por CMV
Para pacientes con retinitis activa por CMV, la dosis recomendada es de 900 mg de valganciclovir dos veces al día durante 21 días. El tratamiento de inducción prolongado puede aumentar el riesgo de toxicidad en la médula ósea.
Tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV:
Después del tratamiento de inducción, o en pacientes con retinitis por CMV inactiva, la dosis recomendada es de 900 mg de valganciclovir una vez al día. Los pacientes cuya retinitis empeore pueden repetir el tratamiento de inducción, sin embargo, se debe considerar la posibilidad de resistencia viral a los medicamentos.
La duración del tratamiento de mantenimiento debe determinarse de forma individual.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Darilin en el tratamiento de la retinitis por CMV en ensayos clínicos adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante de órganos sólidos
Pacientes adultos
Para los pacientes sometidos a trasplante renal, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al día, comenzando en los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta los 100 días posteriores al trasplante. La profilaxis puede continuarse hasta 200 días después del trasplante.
Para los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido distinto del riñón, la dosis recomendada es de 900 mg una vez al día, comenzando en los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta los 100 días posteriores al trasplante.
Población pediátrica
En pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos, de edad desde el nacimiento, que tienen riesgo de desarrollar enfermedad por CMV, la dosis diaria recomendada de Darilin se basa en el área de superficie corporal (ASC) y el aclaramiento de creatinina (Clcr) derivados de la fórmula de Schwartz (ClCrS), y se calcula utilizando la ecuación siguiente:
Dosis pediátrica (mg) = 7 x ASC x CLCR (ver más abajo la fórmula de ASC de Mosteller y la fórmula de Aclaramiento de creatinina de Schwartz).
Si el aclaramiento de creatinina de Schwartz calculado supera los 150 ml / min / 1,73 m2, a continuación, un valor máximo de 150 ml / min / 1,73 m2 debe ser utilizado en la ecuación:
donde k = 0,45 * para pacientes de < 2 años, 0,55 para niños de 2 a < 13 años y niñas de 2 a 16 años, y 0,7 para niños de 13 a 16 años. Consultar la dosis en adultos para pacientes mayores de 16 años.
Los valores de k proporcionados se basan en el método de Jaffe para medir la creatinina sérica y pueden requerir corrección cuando se utilizan métodos enzimáticos.
* Para las citaciones adecuadas también puede ser necesaria una reducción del valor k (por ejemplo, en pacientes pediátricos con bajo peso al nacer).
En pacientes pediátricos sometidos a trasplante renal, la dosis recomendada en mg una vez al día (7 x ASC x CLCR) debe iniciarse en los 10 días posteriores al trasplante y continuar hasta los 200 días posteriores al trasplante.
En los pacientes pediátricos que han recibido un trasplante de órganos sólidos distinto del riñón, la dosis recomendada en mg una vez al día (7x ASC x CLCR) debe comenzar en los 10 días posteriores al trasplante y continuar hasta los 100 días posteriores al trasplante.
Todas las dosis calculadas deben redondearse al incremento de 25 mg más próximo de la dosis liberable real. Si la dosis calculada supera los 900 mg, se debe administrar una dosis máxima de 900 mg. La solución oral es la formulación preferida, ya que proporciona la capacidad de administrar una dosis calculada de acuerdo con la fórmula anterior, sin embargo, se pueden utilizar comprimidos recubiertos con película de Darilin si las dosis calculadas están dentro del 10% de las dosis de comprimidos disponibles, y el paciente es capaz de tragar los comprimidos. Por ejemplo, si la dosis calculada está entre 405 mg y 495 mg, se puede tomar un comprimido de 450 mg.
Se recomienda controlar regularmente los niveles de creatinina sérica y considerar los cambios en la estatura y el peso corporal, y adaptar la dosis según corresponda durante el periodo de profilaxis.
Instrucciones especiales de dosificación
La dosificación de los pacientes pediátricos SOT se individualiza en función de la función renal del paciente, junto con la superficie corporal.
Pacientes de edad avanzada:
No se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población de pacientes. No se han realizado estudios en adultos mayores de 65 años. Dado que el aclaramiento renal disminuye con la edad, Darilin debe administrarse a pacientes de edad avanzada teniendo especialmente en cuenta su estado renal (ver tabla a continuación).
Pacientes con insuficiencia renal
Los niveles de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina estimado deben monitorizarse cuidadosamente. Es necesario ajustar la dosis de acuerdo con el aclaramiento de creatinina, como se muestra en la siguiente Tabla.
Para mujeres = 0.85 Ã-valor masculino
Pacientes en hemodiálisis:
Es necesario ajustar la dosis en pacientes en hemodiálisis (Clcr <10 ml/min) y en la Tabla anterior se indica una recomendación posológica.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Darilin en pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes con leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia:
Forma de administración
Darilin se administra por vía oral, y siempre que sea posible, debe tomarse con alimentos.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento
Darilin polvo para solución oral requiere reconstitución antes de la administración oral.6.
Precaución-El cumplimiento estricto de las recomendaciones posológicas es esencial para evitar una sobredosis.
Darilin se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir tras la administración oral. Darilin oral 900 mg dos veces al día es terapeuticamente equivalente a ganciclovir intravenoso 5 mg/kg dos veces al día.
Tratamiento del citomegalovirus (CMV) retinitis
Pacientes adultos
Tratamiento de inducción de la retinitis por CMV:
Para pacientes con retinitis por CMV activa, la dosis recomendada es de 900 mg de Darilin (dos comprimidos de Darilin) dos veces al día durante 21 días y, siempre que sea posible, se toma con alimentos. El tratamiento de inducción prolongado puede aumentar el riesgo de toxicidad en la médula ósea.
Tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV:
Tras el tratamiento de inducción, o en pacientes con retinitis por CMV inactiva, la dosis recomendada es de 900 mg de Darilin (dos comprimidos de Darilin) una vez al día y, siempre que sea posible, se toma con alimentos. Los pacientes cuya retinitis empeore pueden repetir el tratamiento de inducción, sin embargo, se debe considerar la posibilidad de resistencia viral a los medicamentos.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Darilin en el tratamiento de la retinitis por CMV en ensayos clínicos adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante de órganos sólidos:
Pacientes adultos
Para los pacientes sometidos a trasplante renal, la dosis recomendada es de 900 mg (dos comprimidos de Darilin) una vez al día, comenzando en los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta los 100 días posteriores al trasplante. La profilaxis puede continuarse hasta 200 días después del trasplante.
Para los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido distinto del riñón, la dosis recomendada es de 900 mg (dos comprimidos de Darilin) una vez al día, comenzando en los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta los 100 días posteriores al trasplante.
Población pediátrica
En pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos, de edad desde el nacimiento, que tienen riesgo de desarrollar enfermedad por CMV, la dosis diaria recomendada de Darilin se basa en el área de superficie corporal (ASC) y el aclaramiento de creatinina (derivado de la fórmula de Schwartz (CrCLS), y se calcula utilizando la ecuación siguiente:
Dosis pediátrica (mg) = 7 x ASC x CrCLS (ver más abajo la fórmula de ASC de Mosteller y la fórmula de Aclaramiento de creatinina de Schwartz).
Si el aclaramiento de creatinina de Schwartz calculado supera los 150 ml / min / 1,73 m2, a continuación, un valor máximo de 150 ml / min / 1,73 m2 debe ser utilizado en la ecuación:
Creatinina sérica (mg / dl)
donde k = 0,45 * para pacientes de < 2 años, 0,55 para niños de 2 a < 13 años y niñas de 2 a 16 años, y 0,7 para niños de 13 a 16 años. Consultar la dosis en adultos para pacientes mayores de 16 años.
Los valores de k proporcionados se basan en el método de Jaffe para medir la creatinina sérica y pueden requerir corrección cuando se utilizan métodos enzimáticos.
* Para las citaciones adecuadas también puede ser necesaria una reducción del valor k (por ejemplo, en pacientes pediátricos con bajo peso al nacer).
En pacientes pediátricos sometidos a trasplante renal, la dosis recomendada en mg una vez al día (7 x ASC x CrCLS) debe comenzar en los 10 días posteriores al trasplante y continuar hasta los 200 días posteriores al trasplante.
En los pacientes pediátricos que han recibido un trasplante de órgano sólido distinto del riñón, la dosis recomendada en mg una vez al día (7x ASC x CrCLS) debe comenzar en los 10 días posteriores al trasplante y continuar hasta los 100 días posteriores al trasplante.
Todas las dosis calculadas deben redondearse al incremento de 25 mg más próximo de la dosis liberable real. Si la dosis calculada supera los 900 mg, se debe administrar una dosis máxima de 900 mg. Una solución oral es la formulación preferida, ya que proporciona la capacidad de administrar una dosis calculada de acuerdo con la fórmula anterior, sin embargo, los comprimidos de Darilin se pueden usar si las dosis calculadas están dentro del 10% de las dosis de comprimidos disponibles, y el paciente es capaz de tragar los comprimidos. Por ejemplo, si la dosis calculada está entre 405 mg y 495 mg, se puede tomar un comprimido de 450 mg.
Se recomienda controlar regularmente los niveles de creatinina sérica y considerar los cambios en la estatura y el peso corporal, y adaptar la dosis según corresponda durante el periodo de profilaxis.
Instrucciones especiales de dosificación
Insuficiencia Renal
Los niveles de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina deben monitorizarse cuidadosamente. Es necesario ajustar la dosis de acuerdo con el aclaramiento de creatinina, como se muestra en la siguiente tabla.
Un aclaramiento de creatinina estimado (ml / min) puede estar relacionado con la creatinina sérica mediante las siguientes fórmulas:
Para mujeres = 0,85 x valor masculino
Pacientes en hemodiálisis:
En pacientes en hemodiálisis (CrCl < 10 ml / min) no se puede recomendar una dosis. Por lo tanto, Darilin no debe utilizarse en estos pacientes.
Insuficiencia hepática:
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Darilin en pacientes con insuficiencia hepática.
Población pediátrica:
La dosificación de los pacientes pediátricos SOT se individualiza en función de la función renal del paciente, junto con la longitud y el peso corporal.
Pacientes de edad avanzada:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Darilin en esta población de pacientes.
Pacientes con leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia:
Si se produce un deterioro significativo del recuento de células sanguíneas durante el tratamiento con Darilin, se debe considerar el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción de la dosis.
Forma de administración
Los comprimidos de Darilin se administran por vía oral y, siempre que sea posible, deben tomarse con alimentos.
En los pacientes pediátricos que no pueden tragar Darilin comprimidos, se deben utilizar otras fórmulas que puedan estar disponibles.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento
Los comprimidos no deben romperse ni triturarse. Dado que Darilin se considera un potencial teratógeno y carcinógeno en humanos, se debe tener precaución al manipular comprimidos rotos. Evite el contacto directo de las tabletas rotas o trituradas con la piel o las membranas mucosas. Si se produce dicho contacto, lávese bien con agua y jabón, enjuáguese bien los ojos con agua estéril, o simplemente con agua si no hay agua estéril disponible.
Posología
Precaución-El cumplimiento estricto de las recomendaciones posológicas es esencial para evitar una sobredosis.
Valganciclovir se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir tras la administración oral. Valganciclovir oral 900 mg dos veces al día es terapeuticamente equivalente a ganciclovir intravenoso 5 mg/kg dos veces al día.
Tratamiento del citomegalovirus (CMV) retinitis
Pacientes adultos
Tratamiento de inducción de la retinitis por CMV
Para pacientes con retinitis activa por CMV, la dosis recomendada es de 900 mg de valganciclovir (dos comprimidos de Valcyte 450 mg) dos veces al día durante 21 días y, siempre que sea posible, se toma con alimentos. El tratamiento de inducción prolongado puede aumentar el riesgo de toxicidad en la médula ósea.
Tratamiento de mantenimiento de la retinitis por CMV:
Después del tratamiento de inducción, o en pacientes con retinitis por CMV inactiva, la dosis recomendada es de 900 mg de valganciclovir (dos comprimidos de Valcyte 450 mg) una vez al día y, siempre que sea posible, se toma con alimentos. Los pacientes cuya retinitis empeore pueden repetir el tratamiento de inducción, sin embargo, se debe considerar la posibilidad de resistencia viral a los medicamentos.
La duración del tratamiento de mantenimiento debe determinarse de forma individual.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Valcyte en el tratamiento de la retinitis por CMV en ensayos clínicos adecuados y bien controlados en pacientes pediátricos.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante de órganos sólidos
Pacientes adultos
Para los pacientes sometidos a trasplante renal, la dosis recomendada es de 900 mg (dos comprimidos de Valcyte 450 mg) una vez al día, comenzando en los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta los 100 días posteriores al trasplante. La profilaxis puede continuarse hasta 200 días después del trasplante.
Para los pacientes que han recibido un trasplante de órgano sólido distinto del riñón, la dosis recomendada es de 900 mg (dos comprimidos de Valcyte 450 mg) una vez al día, comenzando en los 10 días posteriores al trasplante y continuando hasta los 100 días posteriores al trasplante.
Siempre que sea posible, los comprimidos deben tomarse con alimentos.
Población pediátrica
En pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos, de edad desde el nacimiento, que tienen riesgo de desarrollar enfermedad por CMV, la dosis diaria recomendada de Valcyte se basa en el área de superficie corporal (ASC) y el aclaramiento de creatinina (Clcr) derivados de la fórmula de Schwartz (ClCrS), y se calcula utilizando la ecuación siguiente:
Dosis pediátrica (mg) = 7 x ASC x CLCR (ver más abajo la fórmula de ASC de Mosteller y la fórmula de Aclaramiento de creatinina de Schwartz).
Si el aclaramiento de creatinina de Schwartz calculado supera los 150 ml / min / 1,73 m2, a continuación, un valor máximo de 150 ml / min / 1,73 m2 debe ser utilizado en la ecuación:
donde k = 0,45 * para pacientes de < 2 años, 0,55 para niños de 2 a < 13 años y niñas de 2 a 16 años, y 0,7 para niños de 13 a 16 años. Consultar la dosis en adultos para pacientes mayores de 16 años.
Los valores de k proporcionados se basan en el método de Jaffe para medir la creatinina sérica y pueden requerir corrección cuando se utilizan métodos enzimáticos.
* Para las citaciones adecuadas también puede ser necesaria una reducción del valor k (por ejemplo, en pacientes pediátricos con bajo peso al nacer).
En pacientes pediátricos sometidos a trasplante renal, la dosis recomendada en mg una vez al día (7 x ASC x CLCR) debe iniciarse en los 10 días posteriores al trasplante y continuar hasta los 200 días posteriores al trasplante.
En los pacientes pediátricos que han recibido un trasplante de órganos sólidos distinto del riñón, la dosis recomendada en mg una vez al día (7x ASC x CLCR) debe comenzar en los 10 días posteriores al trasplante y continuar hasta los 100 días posteriores al trasplante.
Todas las dosis calculadas deben redondearse al incremento de 25 mg más próximo de la dosis liberable real. Si la dosis calculada supera los 900 mg, se debe administrar una dosis máxima de 900 mg. La solución oral es la formulación preferida, ya que proporciona la capacidad de administrar una dosis calculada de acuerdo con la fórmula anterior, sin embargo, los comprimidos recubiertos con película de Valcyte se pueden usar si las dosis calculadas están dentro del 10% de las dosis de comprimidos disponibles, y el paciente es capaz de tragar los comprimidos. Por ejemplo, si la dosis calculada está entre 405 mg y 495 mg, se puede tomar un comprimido de 450 mg.
Se recomienda controlar regularmente los niveles de creatinina sérica y considerar los cambios en la estatura y el peso corporal, y adaptar la dosis según corresponda durante el periodo de profilaxis.
Instrucciones especiales de dosificación
Población pediátrica:
La dosificación de los pacientes pediátricos SOT se individualiza en función de la función renal del paciente, junto con la superficie corporal.
Pacientes de edad avanzada:
No se ha establecido la seguridad y eficacia en esta población de pacientes. No se han realizado estudios en adultos mayores de 65 años. Dado que el aclaramiento renal disminuye con la edad, Valcyte debe administrarse a pacientes de edad avanzada teniendo especialmente en cuenta su estado renal (ver tabla a continuación).
Pacientes con insuficiencia renal:
Los niveles de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina estimado deben monitorizarse cuidadosamente. Es necesario ajustar la dosis de acuerdo con el aclaramiento de creatinina, como se muestra en la siguiente tabla.
Un aclaramiento de creatinina estimado (ml / min) puede estar relacionado con la creatinina sérica mediante las siguientes fórmulas:
Para mujeres = 0.85 Ã-valor masculino
Pacientes en hemodiálisis:
En pacientes en hemodiálisis (Clcr < 10 ml / min) no se puede recomendar una dosis. Por lo tanto, los comprimidos recubiertos con película de Valcyte no deben utilizarse en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia hepática:
No se ha establecido la seguridad y eficacia de los comprimidos de Valcyte en pacientes con insuficiencia hepática.
Pacientes con leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia:
Si se produce un deterioro significativo del recuento de células sanguíneas durante el tratamiento con Valcyte, se debe considerar el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción de la dosis.
Forma de administración
Valcyte se administra por vía oral, y siempre que sea posible, debe tomarse con alimentos.
Para los pacientes pediátricos que no pueden tragar Valcyte comprimidos recubiertos con película, se puede administrar Valcyte polvo para solución oral.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar el medicamento
Los comprimidos no deben romperse ni triturarse. Dado que Valcyte se considera un teratógeno y carcinógeno potencial en humanos, se debe tener precaución al manipular comprimidos rotos. Evite el contacto directo de las tabletas rotas o trituradas con la piel o las membranas mucosas. Si se produce dicho contacto, lávese bien con agua y jabón, enjuáguese bien los ojos con agua estéril, o simplemente con agua si no hay agua estéril disponible.
Darilin está contraindicado durante la lactancia.
Debido a la similitud de la estructura química de Darilin y la de aciclovir y valaciclovir, es posible una reacción de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. Por lo tanto, Darilin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a aciclovir y valaciclovir.
Darilin está contraindicado durante la lactancia.
Valcyte está contraindicado durante la lactancia .
Hipersensibilidad cruzada
Debido a la similitud de la estructura química de ganciclovir y la de aciclovir y penciclovir, es posible una reacción de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se prescriba Darilin a pacientes con hipersensibilidad conocida a aciclovir o penciclovir (o a sus profármacos, valaciclovir o famciclovir respectivamente).
Frases que deben tomarse antes de la manipulación
Debido al carácter teratogénico, el polvo de Darilin y la solución reconstituida deben manipularse con precaución. Debe evitarse la inhalación. Si el polvo o la solución entran en contacto directo con la piel, la zona debe lavarse bien con agua y jabón. Si la solución entra en el ojo, el ojo debe lavarse minuciosamente con agua inmediatamente.
Mutagenicidad, teratogenicidad, carcinogenicidad, fertilidad y anticoncepción
En estudios en animales, se encontró que el ganciclovir era mutagénico, teratogénico, aspermatogénico y carcinogénico, y un supresor de la fertilidad femenina. Por lo tanto, Darilin debe considerarse un teratógeno y carcinógeno potencial en humanos con el potencial de causar defectos de nacimiento y cánceres. También se considera probable que Darilin cause inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante y al menos 30 días después del tratamiento. Se debe aconsejar a los hombres que utilizan anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y durante al menos 90 días después, a menos que se tenga la certeza de que la pareja femenina no tiene riesgo de embarazo.
El valganciclovir tiene el potencial de causar carcinogenicidad y toxicidad reproductiva a largo plazo.
Mielosupresión
Se han observado leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiencia de la médula ósea y anemia aplásica en pacientes tratados con Darilin (y ganciclovir). El tratamiento no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/μl, o si el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/μl, o si el nivel de hemoglobina es inferior a 8 g/dl.
Al extender la profilaxis más allá de 100 días, se debe tener en cuenta el posible riesgo de desarrollar leucopenia y neutropenia.
Darilin debe utilizarse con anticipación en pacientes con citopenia hematológica preexistente o antecedentes de citopenia hematológica relacionada con el fármaco y en pacientes que reciben radioterapia.
Se recomienda controlar regularmente los recuentos sanguíneos completos y los recuentos de placas durante el tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal y en pediatría puede justificarse un aumento de la monitorización hematológica, como mínimo cada vez que el paciente acude a la clínica de trasplantes. En pacientes que desarrollan leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia graves, se recomienda considerar el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción de la dosis.
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal, se requieren ajustes de dosis basados en el aclaramiento de creatinina.
Uso con otros medicamentos
Se han notificado convulsiones en pacientes que toman imipenem-cilastatina y ganciclovir. Darilin no debe utilizarse concomitantemente con imipenem-cilastatina a menos que los beneficios potenciales superen a los riesgos potenciales.
Los pacientes tratados con Darilin y (a) didanosina, (b) medicamentos que se sabe que son mielosupresores (por ejemplo, zidovudina), o (c) sustancias que afectan a la función renal, deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de toxicidad añadida.
Dieta controlada
Para pacientes con una dieta controlada en sodio, este medicamento contiene un total de 0,188 mg/ml de sodio.
Antes de iniciar el tratamiento con Darilin, se debe informar a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. En estudios en animales, se encontró que el ganciclovir era mutagénico, teratogénico, aspermatogénico y carcinogénico, y un supresor de la fertilidad femenina. Por lo tanto, Darilin debe considerarse un teratógeno y carcinógeno potencial en humanos con el potencial de causar defectos de nacimiento y cánceres. También se considera probable que Darilin cause inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Se debe aconsejar a los hombres que utilizan anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y durante al menos 90 días después, a menos que se tenga la certeza de que la pareja femenina no tiene riesgo de embarazo.
Darilin tiene el potencial de causar carcinogenicidad y toxicidad reproductiva a largo plazo.
Se han observado leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, depresión de la médula ósea y anemia aplásica en pacientes tratados con Darilin (y ganciclovir). El tratamiento no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/μl, o si el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/μl, o si el nivel de hemoglobina es inferior a 8 g/dl.
Al extender la profilaxis más allá de 100 días, se debe tener en cuenta el posible riesgo de desarrollar leucopenia y neutropenia.
Darilin debe utilizarse con anticipación en pacientes con citopenia hematológica preexistente o antecedentes de citopenia hematológica relacionada con el fármaco y en pacientes que reciben radioterapia.
Se recomienda controlar regularmente los recuentos sanguíneos completos y los recuentos de placas durante el tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal y en pediatría puede justificarse un aumento de la monitorización hematológica, como mínimo cada vez que el paciente acude a la clínica de trasplantes. En pacientes que desarrollan leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia graves, se recomienda considerar el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción de la dosis.
La biodisponibilidad de ganciclovir después de una dosis única de 900 mg de Darilin es aproximadamente del 60 %, en comparación con aproximadamente el 6% después de la administración de 1000 mg de ganciclovir oral (en forma de cápsulas). La exposición excesiva a ganciclovir puede estar asociada con reacciones adversas potencialmente mortales. Por lo tanto, se recomienda una cuidada adhesión a las recomendaciones de dosis al instituir el tratamiento, al cambiar de la terapia de inducción a la terapia de mantenimiento y en pacientes que pueden cambiar de ganciclovir oral a Darilin, ya que Darilin no puede sustituirse por ganciclovir cápsulas de forma individual. Los pacientes que cambian de cápsulas de ganciclovir deben ser advertidos del riesgo de sobredosis si toman más de la cantidad prescrita de comprimidos de Darilin
En pacientes con insuficiencia renal, se requieren ajustes de dosis basados en el aclaramiento de creatinina.
Darilin no debe utilizarse en pacientes en hemodiálisis.
Se han notificado convulsiones en pacientes que toman imipenem-cilastatina y ganciclovir. Darilin no debe utilizarse concomitantemente con imipenem-cilastatina a menos que los beneficios potenciales superen a los riesgos potenciales.
Los pacientes tratados con Darilin y (a) didanosina, (b) medicamentos que se sabe que son mielosupresores (p. ej. zidovudina), o (c) sustancias que afectan a la función renal, deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de toxicidad añadida.
Hipersensibilidad cruzada
Debido a la similitud de la estructura química de ganciclovir y la de aciclovir y penciclovir, es posible una reacción de hipersensibilidad cruzada entre estos medicamentos. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se prescriba Valcyte a pacientes con hipersensibilidad conocida a aciclovir o penciclovir (o a sus profármacos, valaciclovir o famciclovir respectivamente).
Mutagenicidad, teratogenicidad, carcinogenicidad, fertilidad y anticoncepción
Antes de iniciar el tratamiento con valganciclovir, se debe informar a las pacientes de los riesgos potenciales para el feto. En estudios en animales, se encontró que el ganciclovir era mutagénico, teratogénico, aspermatogénico y carcinogénico, y un supresor de la fertilidad femenina. Por lo tanto, Valcyte debe considerarse un teratógeno y carcinógeno potencial en humanos con el potencial de causar defectos de nacimiento y cánceres. También se considera probable que Valcyte causa inhibición temporal o permanente de la espermatogénesis. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante y al menos 30 días después del tratamiento. Se debe aconsejar a los hombres que utilizan anticonceptivos de barrera durante el tratamiento y durante al menos 90 días después, a menos que se tenga la certeza de que la pareja femenina no tiene riesgo de embarazo.
El valganciclovir tiene el potencial de causar carcinogenicidad y toxicidad reproductiva a largo plazo.
Mielosupresión
Se han observado leucopenia grave, neutropenia, anemia, trombocitopenia, pancitopenia, insuficiencia de la médula ósea y anemia aplásica en pacientes tratados con Valcyte (y ganciclovir). El tratamiento no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 500 células/μl, o si el recuento de plaquetas es inferior a 25.000/μl, o si el nivel de hemoglobina es inferior a 8 g/dl.
Al extender la profilaxis más allá de 100 días, se debe tener en cuenta el posible riesgo de desarrollar leucopenia y neutropenia.
Valcyte debe utilizarse con anticipación en pacientes con citopenia hematológica preexistente o antecedentes de citopenia hematológica relacionada con el fármaco y en pacientes que reciben radioterapia.
Se recomienda controlar regularmente los recuentos sanguíneos completos y los recuentos de placas durante el tratamiento. En pacientes con insuficiencia renal y en pediatría puede justificarse un aumento de la monitorización hematológica, como mínimo cada vez que el paciente acude a la clínica de trasplantes. En pacientes que desarrollan leucopenia, neutropenia, anemia y/o trombocitopenia graves, se recomienda considerar el tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos y/o la interrupción de la dosis.
Diferencia en la biodisponibilidad con ganciclovir oral
La biodisponibilidad de ganciclovir después de una dosis única de 900 mg de valganciclovir es de aproximadamente el 60 %, en comparación con aproximadamente el 6% después de la administración de 1000 mg de ganciclovir oral (en forma de cápsulas). La exposición excesiva a ganciclovir puede estar asociada con reacciones adversas potencialmente mortales. Por lo tanto, se recomienda el cumplimiento cuidadoso de las recomendaciones de dosis al instituir el tratamiento, al cambiar de la terapia de inducción a la terapia de mantenimiento y en pacientes que pueden cambiar de ganciclovir oral a valganciclovir ya que Valcyte no puede sustituirse por ganciclovir cápsulas de forma individual. Los pacientes que cambian de cápsulas de ganciclovir deben ser advertidos del riesgo de sobredosis si toman más comprimidos de Valcyte del prescrito.
Insuficiencia Renal
En pacientes con insuficiencia renal, se requieren ajustes de dosis basados en el aclaramiento de creatinina.
Los comprimidos recubiertos con película de Valcyte no deben utilizarse en pacientes en hemodiálisis.
Uso con otros medicamentos
Se han notificado convulsiones en pacientes que toman imipenem-cilastatina y ganciclovir. Valcyte no debe utilizarse concomitantemente con imipenem-cilastatina a menos que los beneficios potenciales superen a los riesgos potenciales.
Los pacientes tratados con Valcyte y (a) didanosina, (b) fármacos que se sabe que son mielosupresores (por ejemplo, zidovudina), o (c) sustancias que afectan a la función renal, deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de toxicidad añadida.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Se han notificado convulsiones, mareos, a y confusión con el uso de Darilin y / o ganciclovir. Si aparecen, estos efectos pueden afectar a la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Se han notificado convulsiones, sedación, mareos, ataxia y/o confusión con el uso de Darilin y/o ganciclovir. Si se producen, estos efectos pueden afectar a tareas que requieren vigilancia, incluida la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.
No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Se han notificado convulsiones, mareos y confusión con el uso de Valcyte y/o ganciclovir. Si se producen, estos efectos pueden afectar a tareas que requieren vigilancia, incluida la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.
resumen del perfil de seguridad
Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir, que se metaboliza rápida y ampliamente en ganciclovir después de la administración oral. Las reacciones adversas conocidas asociadas con el uso de ganciclovir pueden esperarse que ocurran con valganciclovir. Todas las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con valganciclovir se han observado previamente con ganciclovir. Por lo tanto, las reacciones adversas notificadas con ganciclovir IV u oral (la formulación ya no está disponible) o con valganciclovir se incluyen en la siguiente tabla de reacciones adversas.
Las frecuencias presentadas en la tabla de reacciones adversas se derivan de una población agrupada de pacientes (n=1.704) que reciben tratamiento de mantenimiento con ganciclovir o valganciclovir. Se exceptúan las reacciones anafilácticas, la agranulocitosis y la granulocitopenia, cuyas frecuencias se derivan de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000)
El perfil de seguridad global de ganciclovir / valganciclovir es consistente en las poblaciones de VIH y trasplantes, excepto que el desprendimiento de retina solo se ha notificado en pacientes con retinitis por CMV. Sin embargo, hay algunas diferencias en la frecuencia de ciertas reacciones. Valganciclovir se asocia con un mayor riesgo de diarrea en comparación con el ganciclovir intravenoso. Pirexia, infecciones por candida, depresión, neutropenia grave (RAN <500 / μL) y reacciones cutáneas se notifican con mayor frecuencia en pacientes con VIH. La disfunción renal y hepática se ha notificado con mayor frecuencia en receptores de trasplante de órganos
b Tabla de reacciones adversas
* La frecuencia de estas reacciones adversas se deriva de la experiencia post-comercialización
** Solo se ha notificado desprendimiento de retina en pacientes con SIDA tratados por retinitis por CMV
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Neutropenia
El riesgo de neutropenia no es predecible en base al número de neutrófilos antes del tratamiento. La neutropenia generalmente ocurre durante la primera o segunda semana de terapia de inducción. El recuento celular generalmente se normaliza dentro de 2 a 5 días después de la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis.
Trombocitopenia
Los pacientes con recuentos plaquetarios basales bajos (<100.000 / μL) tienen un mayor riesgo de desarrollar trombocitopenia. Los pacientes con inmunosupresión iatrogénica debida al tratamiento con fármacos inmunosupresores tienen un mayor riesgo de trombocitopenia que los pacientes con SIDA. La trombocitopenia grave puede estar asociada con hemorragias potencialmente mortales.
Influencia de la duración del tratamiento o de la indicación sobre las reacciones adversas
La neutropenia grave (RAN <500 / μL) se observa con más frecuencia en pacientes con retinitis por CMV (14%) sometidos a tratamiento con valganciclovir, ganciclovir intravenoso u oral que en pacientes con trasplante de órganos sólidos que reciben valganciclovir o ganciclovir oral. En pacientes que recibieron valganciclovir o ganciclovir oral hasta el Día 100 después del trasplante, la incidencia de neutropenia grave fue del 5% y 3% respectivamente, mientras que en pacientes que recibieron valganciclovir hasta el Día 200 después del trasplante la incidencia de neutropenia grave fue del 10%.
Se observó un aumento mayor de la creatinina sérica en pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados hasta el Día 100 o el Día 200 después del trasplante con valganciclovir y ganciclovir oral en comparación con los pacientes con retinitis por CMV. Sin embargo, el deterioro de la función renal es una característica común en los pacientes con trasplante de órganos sólidos.
El perfil de seguridad global de Darilin no cambió con la extensión de la profilaxis hasta 200 días en pacientes con trasplante renal de alto riesgo. Se notificó leucopenia con una incidencia ligeramente superior en el grupo de 200 días, mientras que la incidencia de neutropenia, anemia y trombocitopenia fue similar en ambos grupos.
c Población pediátrica
Darilin se ha estudiado en 179 pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos que tenían riesgo de desarrollar enfermedad por CMV (de 3 semanas a 16 años) y en 133 neonatos con enfermedad por CMV congénita sintomática (de 2 a 31 días), con una duración de la exposición a ganciclovir de 2 a 200 días.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento en ensayos clínicos pediátricos fueron diarrea, náuseas, neutropenia, leucopenia y anemia.
En los pacientes con trasplante de órganos sólidos, el perfil de seguridad global fue similar en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos. Se notificó neutropenia con una incidencia ligeramente superior en los dos ensayos realizados en pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos en comparación con los adultos, pero no hubo correlación entre neutropenia y reacciones adversas infecciosas en la población pediátrica.
En pacientes pediátricos sometidos a trasplante renal, la prolongación de la exposición a valganciclovir hasta 200 días no se asoció con un aumento global de la incidencia de reacciones adversas. La incidencia de neutropenia grave (RAN < 500/µl) fue mayor en pacientes renales pediátricos tratados hasta el Día 200 en comparación con los pacientes pediátricos tratados hasta el Día 100 y en comparación con los pacientes adultos sometidos a trasplante renal tratados hasta el Día 100 o el Día 200.
Sólo se dispone de datos limitados en recién nacidos o lactantes con infección congénita sintomática por CMV tratados con Darilin, sin embargo, la seguridad parece ser coherente con el perfil de seguridad conocido de valganciclovir/ganciclovir.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sitio web de la Tarjeta Amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
a. Resumen del perfil de seguridad
Darilin es un profármaco de ganciclovir, que se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir tras su administración oral. Las reacciones adversas conocidas asociadas con el uso de ganciclovir pueden esperarse que ocurran con Darilin. Todas las reacciones adversas observadas con Darilin en ensayos clínicos se han observado previamente con ganciclovir.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia tras la administración de Darilin en adultos son neutropenia, anemia y diarrea.
Darilin se asocia con un mayor riesgo de diarrea en comparación con ganciclovir intravenoso. Además, Darilin se asocia con un mayor riesgo de neutropenia y leucopenia en comparación con el ganciclovir oral.
La neutropenia grave (RAN < 500 células / μl) se observa con más frecuencia en pacientes con SIDA con retinitis por CMV sometidos a tratamiento con Darilin que en pacientes con trasplante de órganos sólidos que reciben Darilin.
La frecuencia de las reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos con Darilin, ganciclovir oral o ganciclovir intravenoso se presenta en la siguiente tabla.
Las frecuencias se definen como muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) y raras (> 1/10,000 a < 1/1,000).
Las reacciones adversas enumeradas se notificaron en ensayos clínicos en pacientes con SIDA para el tratamiento de inducción o mantenimiento de la retinitis por CMV, o en pacientes con trasplante de hígado, riñón o corazón para la profilaxis de la enfermedad por CMV. El término (grave) entre paréntesis en la tabla indica que la reacción adversa se ha notificado en pacientes con intensidad leve/moderada e intensidad grave/potencialmente mortal en esa frecuencia específica.
El perfil de seguridad global de Darilin no cambió con la extensión de la profilaxis hasta 200 días en pacientes adultos con trasplante renal con alto riesgo de enfermedad por CMV (D /R-). Se notificó leucopenia con una incidencia ligeramente superior en el brazo de 200 días, mientras que la incidencia de neutropenia, anemia y trombocitopenia fue similar en ambos brazos.
b. Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
La trombocitopenia grave puede estar asociada con hemorragias potencialmente mortales.
El desprendimiento de retina sólo se ha notificado en pacientes con SIDA tratados con Darilin para la retinitis por CMV.
c. Población pediátrica
Darilin se ha estudiado en 179 pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos que tenían riesgo de desarrollar enfermedad por CMV (de 3 semanas a 16 años) y en 133 neonatos con enfermedad por CMV congénita sintomática (de 2 a 31 días), con una duración de la exposición a ganciclovir de 2 a 200 días.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento en ensayos clínicos pediátricos fueron diarrea, náuseas, neutropenia, leucopenia y anemia.
En los pacientes con trasplante de órganos sólidos, el perfil de seguridad global fue similar en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos. Sin embargo, las tasas de ciertos acontecimientos adversos, tales como infección del tracto respiratorio superior, pirexia, dolor abdominal y disuria, que pueden ser característicos de la población pediátrica, se notificaron en mayor incidencia en pediatría que en adultos. También se notificó neutropenia con una incidencia ligeramente superior en los dos ensayos realizados en pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos en comparación con los adultos, pero no hubo correlación entre neutropenia y reacciones adversas infecciosas en la población pediátrica
En pacientes pediátricos sometidos a trasplante renal, la prolongación de la exposición a Darilin hasta 200 días no se asoció con un aumento global de la incidencia de reacciones adversas. La incidencia de neutropenia grave (RAN < 500/Ml) fue mayor en pacientes renales pediátricos tratados hasta el Día 200 en comparación con los pacientes pediátricos tratados hasta el Día 100 y en comparación con los pacientes adultos sometidos a trasplante renal tratados hasta el Día 100 o el Día 200.
Sólo se dispone de datos limitados en recién nacidos o lactantes con infección congénita sintomática por CMV tratados con Darilin, sin embargo, la seguridad parece ser coherente con el perfil de seguridad conocido de Darilin/ganciclovir.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sitio web del Sistema de Tarjeta Amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
resumen del perfil de seguridad
Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir, que se metaboliza rápida y ampliamente en ganciclovir después de la administración oral. Las reacciones adversas conocidas asociadas con el uso de ganciclovir pueden esperarse que ocurran con valganciclovir. Todas las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos con valganciclovir se han observado previamente con ganciclovir. Por lo tanto, las reacciones adversas notificadas con ganciclovir IV u oral (la formulación ya no está disponible) o con valganciclovir se incluyen en la siguiente tabla de reacciones adversas.
.
Las frecuencias presentadas en la tabla de reacciones adversas se derivan de una población agrupada de pacientes (n=1.704) que reciben tratamiento de mantenimiento con ganciclovir o valganciclovir. Se exceptúan las reacciones anafilácticas, la agranulocitosis y la granulocitopenia, cuyas frecuencias se derivan de la experiencia postcomercialización. Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo con la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Categorías de frecuencia se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1,000 a < 1/100), raras (> 1/10,000 a < 1/1,000) y muy raras (< 1/10,000)
El perfil de seguridad global de ganciclovir / valganciclovir es consistente en las poblaciones de VIH y trasplantes, excepto que el desprendimiento de retina solo se ha notificado en pacientes con retinitis por CMV. Sin embargo, hay algunas diferencias en la frecuencia de ciertas reacciones. Valganciclovir se asocia con un mayor riesgo de diarrea en comparación con el ganciclovir intravenoso. Pirexia, infecciones por candida, depresión, neutropenia grave (RAN <500 / μL) y reacciones cutáneas se notifican con mayor frecuencia en pacientes con VIH. La disfunción renal y hepática se ha notificado con mayor frecuencia en receptores de trasplante de órganos
b Tabla de reacciones adversas
* La frecuencia de estas reacciones adversas se deriva de la experiencia post-comercialización
** Solo se ha notificado desprendimiento de retina en pacientes con SIDA tratados por retinitis por CMV
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Neutropenia
El riesgo de neutropenia no es predecible en base al número de neutrófilos antes del tratamiento. La neutropenia generalmente ocurre durante la primera o segunda semana de terapia de inducción. El recuento celular generalmente se normaliza dentro de 2 a 5 días después de la interrupción del medicamento o la reducción de la dosis.
Trombocitopenia
Los pacientes con recuentos plaquetarios basales bajos (<100.000 / μL) tienen un mayor riesgo de desarrollar trombocitopenia. Los pacientes con inmunosupresión iatrogénica debida al tratamiento con fármacos inmunosupresores tienen un mayor riesgo de trombocitopenia que los pacientes con SIDA. La trombocitopenia grave puede estar asociada con hemorragias potencialmente mortales.
Influencia de la duración del tratamiento o de la indicación sobre las reacciones adversas
La neutropenia grave (RAN <500 / μL) se observa con más frecuencia en pacientes con retinitis por CMV (14%) sometidos a tratamiento con valganciclovir, ganciclovir intravenoso u oral que en pacientes con trasplante de órganos sólidos que reciben valganciclovir o ganciclovir oral. En pacientes que recibieron valganciclovir o ganciclovir oral hasta el Día 100 después del trasplante, la incidencia de neutropenia grave fue del 5% y 3% respectivamente, mientras que en pacientes que recibieron valganciclovir hasta el Día 200 después del trasplante la incidencia de neutropenia grave fue del 10%.
Se observó un aumento mayor de la creatinina sérica en pacientes con trasplante de órganos sólidos tratados hasta el Día 100 o el Día 200 después del trasplante con valganciclovir y ganciclovir oral en comparación con los pacientes con retinitis por CMV. Sin embargo, el deterioro de la función renal es una característica común en los pacientes con trasplante de órganos sólidos.
El perfil de seguridad global de Valcyte no cambió con la extensión de la profilaxis hasta 200 días en pacientes con trasplante renal de alto riesgo. Se notificó leucopenia con una incidencia ligeramente superior en el grupo de 200 días, mientras que la incidencia de neutropenia, anemia y trombocitopenia fue similar en ambos grupos.
c Población pediátrica
Valcyte se ha estudiado en 179 pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos que tenían riesgo de desarrollar enfermedad por CMV (de 3 semanas a 16 años) y en 133 neonatos con enfermedad por CMV congénita sintomática (de 2 a 31 días), con una duración de la exposición a ganciclovir de 2 a 200 días.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante el tratamiento en ensayos clínicos pediátricos fueron diarrea, náuseas, neutropenia, leucopenia y anemia.
En los pacientes con trasplante de órganos sólidos, el perfil de seguridad global fue similar en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos. Se notificó neutropenia con una incidencia ligeramente superior en los dos ensayos realizados en pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos en comparación con los adultos, pero no hubo correlación entre neutropenia y reacciones adversas infecciosas en la población pediátrica.
En pacientes pediátricos sometidos a trasplante renal, la prolongación de la exposición a valganciclovir hasta 200 días no se asoció con un aumento global de la incidencia de reacciones adversas. La incidencia de neutropenia grave (RAN < 500/µl) fue mayor en pacientes renales pediátricos tratados hasta el Día 200 en comparación con los pacientes pediátricos tratados hasta el Día 100 y en comparación con los pacientes adultos sometidos a trasplante renal tratados hasta el Día 100 o el Día 200.
Sólo se dispone de datos limitados en neonatos o lactantes con infección congénita sintomática por CMV tratados con Valcyte, sin embargo, la seguridad parece ser coherente con el perfil de seguridad conocido de valganciclovir/ganciclovir.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sitio web de la Tarjeta Amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
Experiencia de sobredosis con valganciclovir y ganciclovir intravenoso
Se espera que una sobredosis de valganciclovir pueda producir un aumento de la toxicidad renal.
Toxicidad hematológica: mielosupresión incluyendo pancitopenia, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- Hepatotoxicidad: hepatitis, alteración de la función hepática
- Toxicidad renal: empeoramiento de la hematuria en un paciente con insuficiencia renal preexistente, insuficiencia renal aguda, creatinina elevada
Toxicidad gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, vómitos
- Neurotoxicidad: temblor generalizado, convulsiones
La hemodiálisis y la hidratación pueden ser beneficiosas para reducir los niveles plasmáticos sanguíneos en pacientes que reciben una sobredosis de valganciclovir.
Síndrome
Experiencia de sobredosis con Darilin
Un adulto desarrolló depresión medular mortal (aplasia medular) después de varios días de administración que fue al menos 10 veces mayor que la recomendada para el grado de insuficiencia renal del paciente (disminución del aclaramiento de creatinina).
Se espera que una sobredosis de Darilin también podría resultar en un aumento de la toxicidad renal.
Experiencia de sobredosis con ganciclovir intravenoso
Se han recibido notificaciones de sobredosis con ganciclovir intravenoso en ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización. En algunos de estos casos no se notificaron reacciones adversas. La mayoría de los pacientes experimentaron una o más de las siguientes reacciones adversas:
- Toxicidad hematológica: pancitopenia, depresión de la médula ósea, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- Hepatotoxicidad: hepatitis, alteración de la función hepática.
- Toxicidad renal: deterioro de la hematuria en un paciente con insuficiencia renal preexistente, insuficiencia renal aguda, creatinina elevada.
- Toxicidad gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, vómitos.
- Neurotoxicidad: temblor generalizado, convulsiones.
Gestión
La hemodiálisis y la hidratación pueden ser beneficiosas para reducir los niveles plasmáticos en sangre en pacientes que reciben una sobredosis de Darilin.
Experiencia de sobredosis con valganciclovir y ganciclovir intravenoso
Se espera que una sobredosis de valganciclovir pueda producir un aumento de la toxicidad renal.
Se han notificado casos de sobredosis con ganciclovir intravenoso, algunos con desenlace mortal, en ensayos clínicos y durante la experiencia post-comercialización. En algunos de estos casos no se notificaron reacciones adversas. La mayoría de los pacientes experimentaron una o más de las siguientes reacciones adversas:
- Toxicidad hematológica: mielosupresión incluyendo pancitopenia, aplasia medular, leucopenia, neutropenia, granulocitopenia.
- Hepatotoxicidad: hepatitis, trastorno de la función hepática.
- Toxicidad Renal: empeoramiento de la hematuria en un paciente con insuficiencia renal preexistente, insuficiencia renal aguda, creatinina elevada.
- Toxicidad Gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, vómitos.
- Neurotoxicidad: temblor generalizado, convulsiones.
La hemodiálisis y la hidratación pueden ser beneficiosas para reducir los niveles plasmáticos sanguíneos en pacientes que reciben una sobredosis de valganciclovir.
Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, nucleósidos y nucleótidos, exc. inhibidores de la transcriptasa inversa,
Código ATC: J05A B14
Mecanismo de acción
Valganciclovir es un éster L-valílico (profármaco) de ganciclovir. Tras la administración oral, valganciclovir se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir por las esterasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análisis sintético de la 2'-desoxiguanosina e inhibe la replicación de los virus del herpes in vitro y in vivo. Los virus humanos sensibles incluyen el citomegalovirus humano (VHC), el virus del herpes simple-1 y -2 (VHS-1 y VHS-2), el virus del herpes humano -6, -7 y -8 (VH-6, VH-7, VH-8), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la varicela-zóster (VVZ) y el virus de la hepatitis B (VHB).
En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es inicialmente fosforilado a monofosfato de ganciclovir por la proteína quinasa viral, pUL97. La fosforilación adicional ocurre por las quinasas celulares para producir trifosfato de ganciclovir, que luego se metaboliza lentamente intracelularmente. Se ha demostrado que el metabolismo del trifosfato se produce en células infectadas por el VHS y el VHC con semividas de 18 y entre 6 y 24 horas, respectivamente, después de la eliminación del ganciclovir extracelular. Como la fosforilación depende en gran medida de la quinasa viral, la fosforilación de ganciclovir ocurre preferentemente en las células infectadas por el virus
La actividad virustática de ganciclovir se debe a la inhibición de la síntesis de ADN viral por: (a) inhibición competitiva de la incorporación de desoxiguanosina-trifosfato en el ADN por la polimerasa de ADN viral, y (b) incorporación de ganciclovir trifosfato en el ADN viral causando la terminación, o muy limitada, elongación adicional del ADN viral.
Actividad Antiviral
El in vitro actividad antiviral, medida como IC50 de ganciclovir contra CMV, está en el rango de 0. 08μM (0.02μg/ml) a 14μM (3. 5μg / ml).
Se ha demostrado el efecto antiviral clínico de Darilin en el tratamiento de pacientes con SIDA con retinitis por CMV de nuevo diagnóstico. La excreción de CMV en orina disminuyó del 46% (32/69) de los pacientes al inicio del estudio al 7% (4/55) de los pacientes después de cuatro semanas de tratamiento con Darilin.
Eficacia clínica y seguridad
Pacientes adultos
Tratamiento de la retinitis por CMV:
Los pacientes con retinitis por CMV de nuevo diagnóstico fueron aleatorizados en un estudio para recibir tratamiento de inducción con Darilin 900 mg (dos veces al día) o ganciclovir intravenoso 5 mg/kg (dos veces al día). La proporción de pacientes con progresión fotográfica de la retinitis por CMV en la semana 4 fue comparable en ambos grupos de tratamiento, 7/70 y 7/71 pacientes progresaron en los brazos de ganciclovir intravenoso y valganciclovir respectivamente.
Tras la administración del tratamiento de inducción, todos los pacientes de este estudio recibieron tratamiento de mantenimiento con Darilin administrado a la dosis de 900 mg una vez al día. El tiempo medio (mediana) desde la aleatorización hasta la progresión de la retinitis por CMV en el grupo que recibió tratamiento de inducción y mantenimiento con Darilin fue de 226 (160) días y en el grupo que recibió tratamiento de inducción con ganciclovir intravenoso y tratamiento de mantenimiento con Darilin fue de 219 (125) días.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante
Se ha realizado un ensayo clínico de comparación activa, doble ciego y doble simulado en pacientes sometidos a trasplante de corazón, hígado y riñón (no se incluyeron pacientes sometidos a trasplante pulmonar y gastrointestinal) con alto riesgo de enfermedad por CMV (D / R -) que recibieron Darilin (900 mg una vez al día) o ganciclovir oral (1.000 mg tres veces al día) desde los 10 días posteriores al trasplante hasta el Día 100 después del trasplante. La incidencia de enfermedad por CMV (enfermedad invasiva tisular del síndrome de CMV) durante los primeros 6 meses después del trasplante fue de 12.1% en el brazo de Darilin (n=239) comparado con 15.2% en el grupo de ganciclovir oral (n=125). La gran mayoría de los casos ocurrieron después de la interrupción de la profilaxis (después del Día 100) y los casos en el grupo de valganciclovir ocurrieron en promedio más tarde que los del grupo de ganciclovir oral. La incidencia de rechazo agudo en los primeros 6 meses fue de 29.7% en pacientes aleatorizados a valganciclovir comparado con 36.0% en el grupo de ganciclovir oral, siendo la incidencia de pérdida del injerto equivalente, que ocurre en 0.8% de los pacientes en cada brazo
Se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo en 326 pacientes con trasplante de riñón con alto riesgo de enfermedad por CMV (D /R-) para evaluar la eficacia y seguridad de extender la profilaxis con Darilin CMV de 100 a 200 días después del trasplante. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir Darilin comprimidos (900 mg una vez al día) dentro de los 10 días posteriores al trasplante, ya sea hasta el Día 200 después del trasplante o hasta el Día 100 después del trasplante, seguido de 100 días de placebo. La proporción de pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV durante los primeros 12 meses después del trasplante se muestra en la siguiente tabla
Porcentaje de Pacientes Trasplantados de Riñón con enfermedad por CMV1, Población ITT de 12 Meses Naciones
1 La enfermedad por CMV se define como el síndrome del CMV o el CMV invasivo del tejido. 2 El CMV confirmado es un caso clínicamente confirmado de enfermedad por CMV. Se asumió que los pacientes tenían enfermedad por CMV si no había evaluación en la semana 52 y no se había confirmado la enfermedad por CMV antes de este punto de tiempo.
Naciones Los resultados encontrados hasta 24 meses estuvieron en línea con los resultados de hasta 12 meses: La enfermedad por CMV confirmada o asumida fue del 48,5% en el grupo de tratamiento de 100 días frente al 34,2% en el grupo de tratamiento de 200 días, la diferencia entre los grupos de tratamiento fue 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Significativamente menos pacientes con trasplante renal de riesgo alto desarrollaron enfermedad por CMV después de la profilaxis por CMV con Darilin hasta el día 200 después del trasplante en comparación con los pacientes que recibieron profilaxis por CMV con Darilin hasta el Día 100 después del trasplante.
La tasa de supervivencia del injerto, así como la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia, fue similar en ambos grupos de tratamiento. La tasa de supervivencia del injerto a los 12 meses después del trasplante fue de 98.2% (160/163) para la pauta posológica de 100 días y 98.1% (152/155) para la pauta posológica de 200 días. Hasta 24 meses después del trasplante, se notificaron cuatro casos adicionales de pérdida del injerto, todos en el grupo de administración de 100 días. La incidencia de rechazo agudo comprobado mediante biopsia a los 12 meses después del trasplante fue de 17.2% (28/163) para la pauta posológica de 100 días y 11.0% (17/155) para la pauta posológica de 200 días. Hasta 24 meses después del trasplante, se ha notificado un caso adicional en el grupo de administración de 200 días
Resistencia Viral
Los virus resistentes a ganciclovir pueden surgir después de la administración crónica de valganciclovir por selección de mutaciones en el gen de la quinasa viral (UL97) responsable de la monofosforilación de ganciclovir y / o el gen de la polimerasa viral (UL54). En aislados clínicos, siete sustituciones canónicas UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W son las sustituciones asociadas a la resistencia a ganciclovir notificadas con mayor frecuencia. Los virus que contienen mutaciones en el gen UL97 son resistentes al ganciclovir solo, mientras que los virus con mutaciones en el gen UL54 son resistentes al ganciclovir pero pueden mostrar resistencia cruzada a otros antivirales que también se dirigen a la polimerasa viral
Tratamiento de la retinitis por CMV:
El análisis genotípico del CMV en aislados de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes con retinitis por CMV incluidos en un estudio clínico ha mostrado que 2,2%, 6,5%, 12,8% y 15,3% contienen mutaciones en UL97 después de 3, 6, 12 y 18 meses, respectivamente, de tratamiento con valganciclovir.
La resistencia se estudió mediante análisis genotípico de CMV en muestras de PMNL recogidas i) en el día 100 (profilaxis farmacológica al final del estudio) y ii) en casos de sospecha de enfermedad por CMV hasta 6 meses después del trasplante. De los 245 pacientes aleatorizados para recibir valganciclovir, se dispuso de 198 muestras en el día 100 para la prueba y no se observaron mutaciones de resistencia a ganciclovir. Esto se compara con 2 mutaciones de resistencia a ganciclovir detectadas en las 103 muestras analizadas (1,9%) para pacientes en el brazo comparador de ganciclovir oral.
De los 245 pacientes aleatorizados para recibir valganciclovir, se analizaron muestras de 50 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV y no se observaron mutaciones de resistencia. De los 127 pacientes aleatorizados en el grupo de comparación de ganciclovir, se analizaron muestras de 29 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV, de los cuales se observaron dos mutaciones de resistencia, dando una incidencia de resistencia del 6,9%.
Extender el estudio de profilaxis de 100 a 200 días después del trasplante
Se realizó un análisis genotípico de los genes UL54 y UL97 derivados de virus extraídos de 72 pacientes que cumplían los criterios del análisis de resistencia: pacientes que experimentaron una carga viral positiva (>600 copias/ml) al final de la profilaxis y/o pacientes que habían confirmado la enfermedad por CMV hasta 12 meses (52 semanas) después del trasplante. Tres pacientes en cada grupo de tratamiento tenían una mutación conocida de resistencia a ganciclovir.
Población pediátrica
Tratamiento de la retinitis por CMV:
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante
Un estudio farmacocinético y de seguridad de fase II en receptores pediátricos de trasplante de órganos sólidos (de 4 meses a 16 años, n = 63) que recibieron valganciclovir una vez al día durante un máximo de 100 días de acuerdo con el algoritmo de dosificación pediátrica produjo exposiciones similares a las de los adultos. El seguimiento después del tratamiento fue de 12 semanas. El estado serológico del CMV D/R al inicio fue D /R - en el 40%, D /R en el 38%, D-/R en el 19% y D- / R-en el 3% de los casos. Se notificó la presencia del virus CMV en 7 pacientes. Las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza similar a las observadas en adultos.
Un estudio de tolerancia de fase IV en pacientes pediátricos con trasplante renal (de 1 a 16 años, n=57) que recibieron valganciclovir una vez al día durante un máximo de 200 días de acuerdo con el algoritmo de dosificación dio lugar a una baja incidencia de CMV. El seguimiento después del tratamiento fue de 24 semanas. El estado serológico basal del CMV D /R fue D/R en el 45%, D/R - en el 39%, D- / R en el 7%, D - / R - en el 7% y ND / R en el 2% de los casos. Se notificó viremia por CMV en 3 pacientes y se sospechó un caso de síndrome por CMV en un paciente, pero no se confirmó mediante PCR por CMV en el laboratorio central. Las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza similar a las observadas en adultos
Estos datos apoyan la extrapolación de los datos de eficacia de adultos a niños y proporcionan recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos.
Un estudio farmacocinético y de seguridad de fase I en pacientes con trasplante cardiaco (de 3 semanas a 125 días, n=14) que recibieron una dosis única diaria de valganciclovir de acuerdo con el algoritmo de dosificación pediátrica durante 2 días consecutivos produjo exposiciones similares a las de los adultos. El seguimiento después del tratamiento fue de 7 días. El perfil de seguridad fue consistente con otros estudios pediátricos y en adultos, aunque el número de pacientes y la exposición a valganciclovir fueron limitados en este estudio.
CMV congénito
La eficacia y seguridad de ganciclovir y/o valganciclovir se estudió en neonatos y lactantes con infección sintomática congénita por CMV en dos estudios.
En el primer estudio, se estudió la farmacocinética y la seguridad de una dosis única de valganciclovir (rango de dosis 14-16-20 mg/kg/dosis) en 24 neonatos (de 8 a 34 días de edad) con enfermedad congénita sintomática por CMV. Los neonatos recibieron 6 semanas de tratamiento antiviral, mientras que 19 de los 24 pacientes recibieron hasta 4 semanas de tratamiento con valganciclovir oral, en las 2 semanas restantes recibieron i.v. ganciclovir. Los 5 pacientes restantes recibieron i.v. ganciclovir durante la mayor parte del período de estudio. En el segundo estudio se estudió la eficacia y seguridad de seis semanas frente a seis meses de tratamiento con valganciclovir en 109 lactantes de 2 a 30 días de edad con enfermedad congénita sintomática por CMV. Todos los lactantes recibieron valganciclovir oral a una dosis de 16 mg / kg b.me.d. durante 6 semanas. Después de 6 semanas de tratamiento, los bebés fueron aleatorizados 1:1 para continuar el tratamiento con valganciclovir a la misma dosis o recibir un placebo combinado para completar 6 meses de tratamiento
Esta indicación de tratamiento no se recomienda actualmente para valganciclovir. El diseño de los estudios y los resultados obtenidos son demasiado limitados para permitir conclusiones adecuadas sobre la eficacia y la seguridad del valganciclovir.
Grupo farmacoterapéutico: Antivirales de uso sistémico, nucleósidos y nucleótidos, exc. inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC: J05A B14
Mecanismo de acción
Darilin es un éster L-valílico (profármaco) de ganciclovir. Tras la administración oral, Darilin se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir por las esterasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análisis sintético de la 2'-desoxiguanosina e inhibe la replicación de los virus del herpes in vitro y in vivo. Los virus humanos sensibles incluyen el citomegalovirus humano (VHC), el virus del herpes simple-1 y -2 (VHS-1 y VHS-2), el virus del herpes humano -6, -7 y -8 (VH-6, VH-7, HHV8), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la varicela-zóster (VVZ) y el virus de la hepatitis B (VHB).
En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es inicialmente fosforilado a monofosfato de ganciclovir por la proteína quinasa viral, pUL97. La fosforilación adicional ocurre por las quinasas celulares para producir trifosfato de ganciclovir, que luego se metaboliza lentamente intracelularmente. Se ha demostrado que el metabolismo del trifosfato se produce en células infectadas por el VHS y el VHC con semividas de 18 y entre 6 y 24 horas, respectivamente, después de la eliminación del ganciclovir extracelular. Como la fosforilación depende en gran medida de la quinasa viral, la fosforilación de ganciclovir ocurre preferentemente en las células infectadas por el virus
La actividad virustática de ganciclovir se debe a la inhibición de la síntesis de ADN viral por: (a) inhibición competitiva de la incorporación de desoxiguanosina-trifosfato en el ADN por la polimerasa de ADN viral, y (b) incorporación de ganciclovir trifosfato en el ADN viral causando la terminación, o muy limitada, elongación adicional del ADN viral.
Actividad Antiviral
El in vitro actividad antiviral, medida como IC50 de ganciclovir contra CMV, está en el rango de 0.08 μM (0.02 μg / ml) a 14 μM (3.5 μg/ml).
Se ha demostrado el efecto antiviral clínico de Darilin en el tratamiento de pacientes con SIDA con retinitis por CMV de nuevo diagnóstico. La excreción de CMV en orina disminuyó del 46% (32/69) de los pacientes al inicio del estudio al 7% (4/55) de los pacientes después de cuatro semanas de tratamiento con Darilin.
Eficacia clínica y seguridad
Pacientes adultos
Tratamiento de la retinitis por CMV:
Los pacientes con retinitis por CMV de nuevo diagnóstico fueron aleatorizados en un estudio para recibir tratamiento de inducción con Darilin 900 mg (dos veces al día) o ganciclovir intravenoso 5 mg/kg (dos veces al día). La proporción de pacientes con progresión fotográfica de la retinitis por CMV en la semana 4 fue comparable en ambos grupos de tratamiento, 7/70 y 7/71 pacientes progresaron en los brazos de ganciclovir intravenoso y Darilin respectivamente.
Tras la administración del tratamiento de inducción, todos los pacientes de este estudio recibieron tratamiento de mantenimiento con Darilin administrado a la dosis de 900 mg una vez al día. El tiempo medio (mediana) desde la aleatorización hasta la progresión de la retinitis por CMV en el grupo que recibió tratamiento de inducción y mantenimiento con Darilin fue de 226 (160) días y en el grupo que recibió tratamiento de inducción con ganciclovir intravenoso y tratamiento de mantenimiento con Darilin fue de 219 (125) días.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante:
Se ha realizado un ensayo clínico de comparación activa, doble ciego y doble simulado en pacientes con trasplante de corazón, hígado y riñón (no se incluyeron pacientes con trasplante de pulmón y gastrointestinal) con alto riesgo de enfermedad por CMV (D / R -) que recibieron Darilin (900 mg una vez al día) o ganciclovir oral (1.000 mg tres veces al día) desde los 10 días posteriores al trasplante hasta el Día 100 después del trasplante. La incidencia de enfermedad por CMV (enfermedad invasiva tisular del síndrome de CMV) durante los primeros 6 meses después del trasplante fue de 12.1 % en el brazo de Darilin (n=239) comparado con 15.2 % en el grupo de ganciclovir oral (n=125). La gran mayoría de los casos ocurrieron después de la interrupción de la profilaxis (después del Día 100) y los casos en el grupo de Darilin ocurrieron en promedio más tarde que los del grupo de ganciclovir oral. La incidencia de rechazo agudo en los primeros 6 meses fue de 29.7% en pacientes aleatorizados a Darilin comparado con 36.0 % en el grupo de ganciclovir oral, siendo la incidencia de pérdida del injerto equivalente, que ocurre en 0.8 % de los pacientes en cada brazo
Se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo en 326 pacientes con trasplante de riñón con alto riesgo de enfermedad por CMV (D /R-) para evaluar la eficacia y seguridad de extender la profilaxis con Darilin CMV de 100 a 200 días después del trasplante. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir Darilin comprimidos (900 mg una vez al día) dentro de los 10 días posteriores al trasplante, bien hasta el Día 200 post-trasplante o hasta el Día 100 post-trasplante seguido de 100 días de placebo.
La proporción de pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV durante los primeros 12 meses después del trasplante se muestra en la siguiente tabla.
Porcentaje de Pacientes Trasplantados de Riñón con enfermedad por CMV1, Población ITT de 12 MesesNaciones
1 La enfermedad por CMV se define como el síndrome del CMV o el CMV invasivo del tejido.
2 El CMV confirmado es un caso clínicamente confirmado de enfermedad por CMV. Se asumió que los pacientes tenían enfermedad por CMV si no había evaluación en la semana 52 y no se había confirmado la enfermedad por CMV antes de este punto de tiempo.
Naciones Los resultados encontrados hasta 24 meses estuvieron en línea con los resultados de hasta 12 meses: La enfermedad por CMV confirmada o asumida fue del 48,5% en el grupo de tratamiento de 100 días frente al 34,2% en el grupo de tratamiento de 200 días, la diferencia entre los grupos de tratamiento fue 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Significativamente menos pacientes con trasplante renal de riesgo alto desarrollaron enfermedad por CMV después de la profilaxis por CMV con Darilin hasta el día 200 después del trasplante en comparación con los pacientes que recibieron profilaxis por CMV con Darilin hasta el Día 100 después del trasplante.
La tasa de supervivencia del injerto, así como la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia, fue similar en ambos grupos de tratamiento. La tasa de supervivencia del injerto a los 12 meses después del trasplante fue de 98.2 % (160/163) para la pauta posológica de 100 días y 98.1 % (152/155) para la pauta posológica de 200 días. Hasta 24 meses después del trasplante, se notificaron cuatro casos adicionales de pérdida del injerto, todos en el grupo de administración de 100 días. La incidencia de rechazo agudo comprobado mediante biopsia a los 12 meses después del trasplante fue de 17.2% (28/163) para la pauta posológica de 100 días y 11.0% (17/155) para la pauta posológica de 200 días. Hasta 24 meses después del trasplante, se ha notificado un caso adicional en el grupo de administración de 200 días
Resistencia Viral
Los virus resistentes a ganciclovir pueden surgir después de la administración crónica de Darilin por selección de mutaciones en el gen de la quinasa viral (UL97) responsable de la monofosforilación de ganciclovir y / o el gen de la polimerasa viral (UL54). En aislados clínicos, siete sustituciones canónicas UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W son las sustituciones asociadas a la resistencia a ganciclovir notificadas con mayor frecuencia. Los virus que contienen mutaciones en el gen UL97 son resistentes al ganciclovir solo, mientras que los virus con mutaciones en el gen UL54 son resistentes al ganciclovir pero pueden mostrar resistencia cruzada a otros antivirales que también se dirigen a la polimerasa viral
Tratamiento de la retinitis por CMV:
El análisis genotípico del CMV en aislados de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes con retinitis por CMV incluidos en un estudio clínico ha mostrado que 2,2 %, 6,5 %, 12,8% y 15,3% contienen mutaciones en UL97 después de 3, 6, 12 y 18 meses, respectivamente, de tratamiento con Darilin.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante:
Estudio comparador activo
La resistencia se estudió mediante análisis genotípico de CMV en muestras de PMNL recogidas i) en el día 100 (profilaxis farmacológica al final del estudio) y ii) en casos de sospecha de enfermedad por CMV hasta 6 meses después del trasplante. De los 245 pacientes aleatorizados para recibir Darilin, se dispuso de 198 muestras en el día 100 para análisis y no se observaron mutaciones de resistencia a ganciclovir. Esto se compara con 2 mutaciones de resistencia a ganciclovir detectadas en las 103 muestras analizadas (1,9 %) para pacientes en el brazo comparador de ganciclovir oral.
De los 245 pacientes aleatorizados para recibir Darilin, se analizaron muestras de 50 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV y no se observaron mutaciones de resistencia. De los 127 pacientes aleatorizados en el grupo de comparación de ganciclovir, se analizaron muestras de 29 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV, de los cuales se observaron dos mutaciones de resistencia, dando una incidencia de resistencia del 6,9 %.
Extender el estudio de profilaxis de 100 a 200 días después del trasplante
Se realizó un análisis genotípico de los genes UL54 y UL97 derivados de virus extraídos de 72 pacientes que cumplían los criterios del análisis de resistencia: pacientes que experimentaron una carga viral positiva (>600 copias/ml) al final de la profilaxis y/o pacientes que habían confirmado la enfermedad por CMV hasta 12 meses (52 semanas) después del trasplante. Tres pacientes en cada grupo de tratamiento tenían una mutación conocida de resistencia a ganciclovir.
Tratamiento de la retinitis por CMV:
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante
Un estudio farmacocinético y de seguridad de fase II en receptores pediátricos de trasplante de órganos sólidos (de 4 meses a 16 años, n = 63) que recibieron Darilin una vez al día durante un máximo de 100 días de acuerdo con el algoritmo de dosificación pediátrica produjo exposiciones similares a las de los adultos. El seguimiento después del tratamiento fue de 12 semanas. El estado serológico del CMV D/R al inicio fue D /R - en el 40%, D /R en el 38%, D-/R en el 19% y D- / R-en el 3% de los casos. Se notificó la presencia del virus CMV en 7 pacientes. Las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza similar a las observadas en adultos
Un estudio de tolerancia de fase IV en pacientes pediátricos con trasplante renal (de 1 a 16 años, n=57) que recibieron Darilin una vez al día durante un máximo de 200 días de acuerdo con el algoritmo de dosificación dio lugar a una baja incidencia de CMV. El seguimiento después del tratamiento fue de 24 semanas. El estado serológico basal del CMV D /R fue D/R en el 45%, D/R - en el 39%, D- / R en el 7%, D - / R - en el 7% y ND / R en el 2% de los casos. Se notificó viremia por CMV en 3 pacientes y se sospechó un caso de síndrome por CMV en un paciente, pero no se confirmó mediante PCR por CMV en el laboratorio central. Las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza similar a las observadas en adultos
Estos datos apoyan la extrapolación de los datos de eficacia de adultos a niños y proporcionan recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos.
Un estudio farmacocinético y de seguridad de fase I en pacientes con trasplante cardiaco (de 3 semanas a 125 días, n=14) que recibieron una dosis única diaria de Darilin de acuerdo con el algoritmo de dosificación pediátrica durante 2 días consecutivos produjo exposiciones similares a las de los adultos. El seguimiento después del tratamiento fue de 7 días. El perfil de seguridad fue coherente con otros estudios pediátricos y en adultos, aunque el número de pacientes y la exposición a Darilin fueron limitados en este estudio.
CMV congénito
La eficacia y seguridad de ganciclovir y/o Darilin se estudió en neonatos y lactantes con infección sintomática congénita por CMV en dos estudios.
En el primer estudio, se estudió la farmacocinética y la seguridad de una dosis única de Darilin (rango de dosis 14-16-20 mg/kg/dosis) en 24 neonatos (de 8 a 34 días de edad) con enfermedad congénita sintomática por CMV. Los neonatos recibieron 6 semanas de tratamiento antiviral, mientras que 19 de los 24 pacientes recibieron hasta 4 semanas de tratamiento con Darilin oral, en las 2 semanas restantes recibieron i.v. ganciclovir. Los 5 pacientes restantes recibieron i.v. ganciclovir durante la mayor parte del período de estudio. En el segundo estudio se estudió la eficacia y seguridad de seis semanas frente a seis meses de tratamiento con Darilin en 109 lactantes de 2 a 30 días de edad con enfermedad congénita sintomática por CMV. Todos los lactantes recibieron Darilin oral a una dosis de 16 mg/kg dos veces al día durante 6 semanas. Después de 6 semanas de tratamiento, los niños fueron aleatorizados 1:1 para continuar el tratamiento con Darilin a la misma dosis o recibir un placebo combinado hasta completar 6 meses de tratamiento
Esta indicación de tratamiento no se recomienda actualmente para Darilin. El diseño de los estudios y los resultados obtenidos son demasiado limitados para permitir conclusiones adecuadas sobre la eficacia y la seguridad de Darilin.
Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, nucleósidos y nucleótidos, exc. inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC: J05A B14.
Mecanismo de acción
Valganciclovir es un éster L-valílico (profármaco) de ganciclovir. Tras la administración oral, valganciclovir se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir por las esterasas intestinales y hepáticas. El ganciclovir es un análisis sintético de la 2'-desoxiguanosina e inhibe la replicación de los virus del herpes in vitro y in vivo. Los virus humanos sensibles incluyen el citomegalovirus humano (VHC), el virus del herpes simple-1 y -2 (VHS-1 y VHS-2), el virus del herpes humano -6, -7 y -8 (VH-6, VH-7, HHV8), el virus de Epstein-Barr (VEB), el virus de la varicela-zóster (VVZ) y el virus de la hepatitis B (VHB).
En las células infectadas por CMV, el ganciclovir es inicialmente fosforilado a monofosfato de ganciclovir por la proteína quinasa viral, pUL97. La fosforilación adicional ocurre por las quinasas celulares para producir trifosfato de ganciclovir, que luego se metaboliza lentamente intracelularmente. Se ha demostrado que el metabolismo del trifosfato se produce en células infectadas por el VHS y el VHC con semividas de 18 y entre 6 y 24 horas, respectivamente, después de la eliminación del ganciclovir extracelular. Como la fosforilación depende en gran medida de la quinasa viral, la fosforilación de ganciclovir ocurre preferentemente en las células infectadas por el virus
La actividad virustática de ganciclovir se debe a la inhibición de la síntesis de ADN viral por: (a) inhibición competitiva de la incorporación de desoxiguanosina-trifosfato en el ADN por la polimerasa de ADN viral, y (b) incorporación de ganciclovir trifosfato en el ADN viral causando la terminación, o muy limitada, elongación adicional del ADN viral.
Actividad Antiviral
La actividad antiviral in vitro, medida como IC50 de ganciclovir contra CMV, está en el rango de 0.08 μM (0.02 μg / ml) a 14 μM (3.5 μg/ml).
Se ha demostrado el efecto antiviral clínico de Valcyte en el tratamiento de pacientes con SIDA con retinitis por CMV de nuevo diagnóstico. La excreción de CMV en orina disminuyó del 46% (32/69) de los pacientes al inicio del estudio al 7% (4/55) de los pacientes después de cuatro semanas de tratamiento con Valcyte.
Eficacia clínica y seguridad
Pacientes adultos
Tratamiento de la retinitis por CMV:
Los pacientes con retinitis por CMV de nuevo diagnóstico fueron aleatorizados en un estudio para recibir terapia de inducción con Valcyte 900 mg dos veces al día o ganciclovir intravenoso 5 mg/kg dos veces al día.La proporción de pacientes con progresión fotográfica de la retinitis por CMV en la semana 4 fue comparable en ambos grupos de tratamiento, 7/70 y 7/71 pacientes progresaron en los brazos de ganciclovir intravenoso y valganciclovir respectivamente.
Tras la administración del tratamiento de inducción, todos los pacientes de este estudio recibieron tratamiento de mantenimiento con Valcyte administrado a la dosis de 900 mg una vez al día. El tiempo medio (mediana) desde la aleatorización hasta la progresión de la retinitis por CMV en el grupo que recibió tratamiento de inducción y mantenimiento con Valcyte fue de 226 (160) días y en el grupo que recibió tratamiento de inducción con ganciclovir intravenoso y tratamiento de mantenimiento con Valcyte fue de 219 (125) días.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante:
Se ha realizado un ensayo clínico de comparación activa, doble ciego, doble simulado, en pacientes con trasplante de corazón, hígado y riñón (no se incluyeron pacientes con trasplante de pulmón y gastrointestinal) con alto riesgo de enfermedad por CMV (D / R -) que recibieron Valcyte (900 mg una vez al día) o ganciclovir oral (1000 mg t.me.d.) a partir de los 10 días posteriores al traslado hasta el día 100 después del traslado. La incidencia de enfermedad por CMV (enfermedad invasiva tisular del síndrome de CMV) durante los primeros 6 meses después del trasplante fue de 12.1 % en el brazo de Valcyte (n=239) comparado con 15.2 % en el grupo de ganciclovir oral (n=125). La gran mayoría de los casos ocurrieron después de la interrupción de la profilaxis (después del Día 100) y los casos en el grupo de valganciclovir ocurrieron en promedio más tarde que los del grupo de ganciclovir oral. La incidencia de rechazo agudo en los primeros 6 meses fue de 29.7% en pacientes aleatorizados a valganciclovir comparado con 36.0 % en el grupo de ganciclovir oral, siendo la incidencia de pérdida del injerto equivalente, que ocurre en 0.8 % de los pacientes en cada brazo.
Se ha llevado a cabo un estudio doble ciego controlado con placebo en 326 pacientes con trasplante de riñón con alto riesgo de enfermedad por CMV (D /R-) para evaluar la eficacia y seguridad de extender la profilaxis con Valcyte CMV de 100 a 200 días después del trasplante. Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir comprimidos de Valcyte (900 mg una vez al día) dentro de los 10 días posteriores al trasplante, ya sea hasta el Día 200 después del trasplante o hasta el Día 100 después del trasplante, seguido de 100 días de placebo.
La proporción de pacientes que desarrollaron enfermedad por CMV durante los primeros 12 meses después del trasplante se muestra en la siguiente tabla.
Porcentaje de Pacientes Trasplantados de Riñón con enfermedad por CMV1, Población ITT de 12 Meses Naciones
1 La enfermedad por CMV se define como el síndrome del CMV o el CMV invasivo del tejido. 2 El CMV confirmado es un caso clínicamente confirmado de enfermedad por CMV. Se asumió que los pacientes tenían enfermedad por CMV si no había evaluación en la semana 52 y no se había confirmado la enfermedad por CMV antes de este punto de tiempo.
Naciones Los resultados encontrados hasta 24 meses estuvieron en línea con los resultados de hasta 12 meses: La enfermedad por CMV confirmada o asumida fue del 48,5% en el grupo de tratamiento de 100 días frente al 34,2% en el grupo de tratamiento de 200 días, la diferencia entre los grupos de tratamiento fue 14.3% [3.2 %, 25.3%].
Los pacientes con trasplante renal de riesgo alto presentaron enfermedad por CMV después de la profilaxis con Valcyte hasta el día 200 después del trasplante, significativamente menos que los pacientes que recibieron profilaxis con Valcyte hasta el Día 100 después del trasplante.
La tasa de supervivencia del injerto, así como la incidencia de rechazo agudo comprobado por biopsia, fue similar en ambos grupos de tratamiento. La tasa de supervivencia del injerto a los 12 meses después del trasplante fue de 98.2 % (160/163) para la pauta posológica de 100 días y 98.1 % (152/155) para la pauta posológica de 200 días. Hasta 24 meses después del trasplante, se notificaron cuatro casos adicionales de pérdida del injerto, todos en el grupo de administración de 100 días. La incidencia de rechazo agudo comprobado mediante biopsia a los 12 meses después del trasplante fue de 17.2% (28/163) para la pauta posológica de 100 días y 11.0% (17/155) para la pauta posológica de 200 días. Hasta 24 meses después del trasplante, se ha notificado un caso adicional en el grupo de administración de 200 días
Resistencia Viral
Los virus resistentes a ganciclovir pueden surgir después de la administración crónica de valganciclovir por selección de mutaciones en el gen de la quinasa viral (UL97) responsable de la monofosforilación de ganciclovir y / o el gen de la polimerasa viral (UL54). En aislados clínicos, siete sustituciones canónicas UL97, M460V/I, H520Q, C592G, A594V, L595S, C603W son las sustituciones asociadas a la resistencia a ganciclovir notificadas con mayor frecuencia. Los virus que contienen mutaciones en el gen UL97 son resistentes al ganciclovir solo, mientras que los virus con mutaciones en el gen UL54 son resistentes al ganciclovir pero pueden mostrar resistencia cruzada a otros antivirales que también se dirigen a la polimerasa viral
Tratamiento de la retinitis por CMV:
El análisis genotípico del CMV en aislados de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) de 148 pacientes con retinitis por CMV incluidos en un estudio clínico ha mostrado que 2,2 %, 6,5 %, 12,8% y 15,3% contienen mutaciones en UL97 después de 3, 6, 12 y 18 meses, respectivamente, de tratamiento con valganciclovir.
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante:
Estudio comparador activo
La resistencia se estudió mediante análisis genotípico de CMV en muestras de PMNL recogidas i) en el día 100 (profilaxis farmacológica al final del estudio) y ii) en casos de sospecha de enfermedad por CMV hasta 6 meses después del trasplante. De los 245 pacientes aleatorizados para recibir valganciclovir, se dispuso de 198 muestras en el día 100 para la prueba y no se observaron mutaciones de resistencia a ganciclovir. Esto se compara con 2 mutaciones de resistencia a ganciclovir detectadas en las 103 muestras analizadas (1,9 %) para pacientes en el brazo comparador de ganciclovir oral.
De los 245 pacientes aleatorizados para recibir valganciclovir, se analizaron muestras de 50 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV y no se observaron mutaciones de resistencia. De los 127 pacientes aleatorizados en el grupo de comparación de ganciclovir, se analizaron muestras de 29 pacientes con sospecha de enfermedad por CMV, de los cuales se observaron dos mutaciones de resistencia, dando una incidencia de resistencia del 6,9 %.
Extender el estudio de profilaxis de 100 a 200 días después del trasplante
Se realizó un análisis genotípico de los genes UL54 y UL97 derivados de virus extraídos de 72 pacientes que cumplían los criterios del análisis de resistencia: pacientes que experimentaron una carga viral positiva (>600 copias/ml) al final de la profilaxis y/o pacientes que habían confirmado la enfermedad por CMV hasta 12 meses (52 semanas) después del trasplante. Tres pacientes en cada grupo de tratamiento tenían una mutación conocida de resistencia a ganciclovir.
Población pediátrica
Tratamiento de la retinitis por CMV:
Prevención de la enfermedad por CMV en el trasplante
Un estudio farmacocinético y de seguridad de fase II en receptores pediátricos de trasplante de órganos sólidos (de 4 meses a 16 años, n = 63) que recibieron valganciclovir una vez al día durante un máximo de 100 días de acuerdo con el algoritmo de dosificación pediátrica produjo exposiciones similares a las de los adultos. El seguimiento después del tratamiento fue de 12 semanas. El estado serológico del CMV D/R al inicio fue D /R - en el 40%, D /R en el 38%, D-/R en el 19% y D- / R-en el 3% de los casos. Se notificó la presencia del virus CMV en 7 pacientes. Las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza similar a las observadas en adultos
Un estudio de tolerancia de fase IV en pacientes pediátricos con trasplante renal (de 1 a 16 años, n=57) que recibieron valganciclovir una vez al día durante un máximo de 200 días de acuerdo con el algoritmo de dosificación dio lugar a una baja incidencia de CMV. El seguimiento después del tratamiento fue de 24 semanas. El estado serológico basal del CMV D /R fue D/R en el 45%, D/R - en el 39%, D- / R en el 7%, D - / R - en el 7% y ND / R en el 2% de los casos. Se notificó viremia por CMV en 3 pacientes y se sospechó un caso de síndrome por CMV en un paciente, pero no se confirmó mediante PCR por CMV en el laboratorio central. Las reacciones adversas observadas fueron de naturaleza similar a las observadas en adultos
Un estudio farmacocinético y de seguridad de fase I en pacientes con trasplante cardiaco (de 3 semanas a 125 días, n=14) que recibieron una dosis única diaria de valganciclovir de acuerdo con el algoritmo de dosificación pediátrica durante 2 días consecutivos produjo exposiciones similares a las de los adultos. El seguimiento después del tratamiento fue de 7 días. El perfil de seguridad fue consistente con otros estudios pediátricos y en adultos, aunque el número de pacientes y la exposición a valganciclovir fueron limitados en este estudio.
CMV congénito
La eficacia y seguridad de ganciclovir y/o valganciclovir se estudió en neonatos y lactantes con infección sintomática congénita por CMV en dos estudios.
En el primer estudio, se estudió la farmacocinética y la seguridad de una dosis única de valganciclovir (rango de dosis 14-16-20 mg/kg/dosis) en 24 neonatos (de 8 a 34 días de edad) con enfermedad congénita sintomática por CMV. Los neonatos recibieron 6 semanas de tratamiento antiviral, mientras que 19 de los 24 pacientes recibieron hasta 4 semanas de tratamiento con valganciclovir oral, en las 2 semanas restantes recibieron i.v. ganciclovir. Los 5 pacientes restantes recibieron i.v. ganciclovir durante la mayor parte del período de estudio. En el segundo estudio se estudió la eficacia y seguridad de seis semanas frente a seis meses de tratamiento con valganciclovir en 109 lactantes de 2 a 30 días con enfermedad congénita sintomática por CMV. Todos los lactantes recibieron valganciclovir oral a una dosis de 16 mg / kg b.me.d. durante 6 semanas. Después de 6 semanas de tratamiento, los bebés fueron aleatorizados 1:1 para continuar el tratamiento con valganciclovir a la misma dosis o recibir un placebo combinado para completar 6 meses de tratamiento
Esta indicación de tratamiento no se recomienda actualmente para valganciclovir. El diseño de los estudios y los resultados obtenidos son demasiado limitados para permitir conclusiones adecuadas sobre la eficacia y la seguridad del valganciclovir.
Se han evaluado las propiedades farmacéuticas de valganciclovir en pacientes seropositivos al VIH y al CMV, pacientes con SIDA y retinitis por CMV y en pacientes con trasplante de órganos sólidos.
La proporcionalidad de la dosis con respecto al AUC de ganciclovir tras la administración de valganciclovir en el rango de dosis de 450 a 2625 mg se demostró únicamente con alimentos.
Absorción
Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se metaboliza rápida y ampliamente en la pared intestinal y el hígado a ganciclovir. La exposición sistemática al valganciclovir es transitoria y baja. La biodisponibilidad de ganciclovir a partir de la administración oral de valganciclovir es de aproximadamente el 60% en todas las poblaciones de pacientes estudiadas y la exposición resultante a ganciclovir es similar a la que se produce tras su administración intravenosa (ver más adelante).
Valganciclovir en pacientes VIH positivos, CMV positivos:
La exposición sistemática de pacientes VIH positivos, CMV positivos después de la administración dos veces al día de ganciclovir y valganciclovir durante una semana es:
Se ha demostrado que la eficacia de ganciclovir en el aumento del tiempo hasta la progresión de la retinitis por CMV se correlaciona con la exposición sistémica (AUC).
Valganciclovir en pacientes con trasplante de órganos sólidos:
La exposición sistemática en estado estacionario de los pacientes trasplantados de órganos sólidos a ganciclovir después de la administración oral diaria de ganciclovir y valganciclovir es:
La exposición sistémica de ganciclovir a receptores de trasplante de corazón, riñón e hígado fue similar tras la administración oral de valganciclovir según el algoritmo de dosificación de la función renal.
Cuando se administró valganciclovir con alimentos a la dosis recomendada de 900 mg, se observaron valores más altos tanto en el AUC media de ganciclovir (aproximadamente 30%) como en el C medio de ganciclovirmax valores (aproximadamente 14%) que en el estado de ayuno. Además, la variación interindividual en la exposición de ganciclovir disminuye cuando se toma Darilin con alimentos. Darilin sólo se ha administrado con alimentos en ensayos clínicos. Por lo tanto, se recomienda administrar Darilin con alimentos.
Distribución:
Debido a la rápida conversión de valganciclovir a ganciclovir, no se determinó la unión a proteínas de valganciclovir. Volumen de distribución en estado estacionario (Vd) de ganciclovir después de la administración intravenosa fue de 0,680± 0,161 l / kg (n=114). Para el ganciclovir IV, el volumen de distribución se correlaciona con el peso corporal con valores para el volumen de distribución en estado estacionario que van desde 0,54-0,87 L/kg. El ganciclovir penetra en el líquido cefalorraquídeo. La unión a proteínas plasmáticas fue del 1% al 2% sobre concentraciones de ganciclovir de 0,5 y 51 Mg/ml.
Biotransformación
Valganciclovir se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir, no se han detectado otros metabolitos. El ganciclovir en sí mismo no se metaboliza de forma significativa.
Erradicación
Después de la dosificación con valganciclovir oral, el medicamento se hidroliza rápidamente a ganciclovir. El ganciclovir se elimina de la circulación sistémica por filtración glomerular y separación tubular activa. La semivida de ganciclovir a partir de valganciclovir es de 4,1± 0,9 horas en pacientes seropositivos al VIH y al CMV. En pacientes con una función renal normal superior al 90% del ganciclovir administrado por vía INTRAVENOSA se recuperó sin metabolizar en la orina en 24 horas. En pacientes con función renal normal, las concentraciones plasmáticas post-pico de ganciclovir tras la administración de valganciclovir disminuyen con una semivida de 0,4 h a 2,0 h
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
Población pediátrica
En un estudio farmacocinético y de seguridad de fase II en pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos (de 4 meses a 16 años, n = 63) se administró valganciclovir una vez al día durante un máximo de 100 días. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares entre el tipo de órgano y el rango de edad y comparables con los adultos. El modelo farmacocinético poblacional sugirió que la biodisponibilidad fue aproximadamente del 60%. El aclaramiento estuvo influenciado positivamente tanto por la superficie corporal como por la función renal.
En un estudio farmacocinético y de seguridad de fase I en pacientes pediátricos con trasplante cardiaco (de 3 semanas a 125 días, n = 14), se administró valganciclovir una vez al día durante dos días de estudio. La farmacocinética poblacional estimó que la biodisponibilidad media fue del 64%.
0-24h eran muy similares en todos los grupos de edad, incluidos los adultos. Valores medios del AUC0-24h y Cmax también fueron similares en los grupos de edad pediátrica < 12 años, aunque hubo una tendencia a la disminución de los valores medios de AUC0-24h y Cmax en todo el rango de edad pediátrica, que parecía correlacionarse con el aumento de la edad. Esta tendencia fue más evidente para los valores medios de aclaramiento y semivida (t1/2), sin embargo, esto es de esperar, ya que el aclaramiento está influenciado por los cambios en el peso, la altura y la función renal asociados con el crecimiento del paciente, como indica el modelo farmacocinético poblacional.
La siguiente tabla resume el AUC estimado del modelo0-24h rangos para ganciclovir de estos dos estudios, así como valores de media y desviación estándar para el AUC0-24h, Cmax, CL y t ½ para los grupos de edad pediátricos relevantes en comparación con los datos en adultos:
* Extraído del informe del estudio PV 16000
La farmacocinética de ganciclovir después de la administración de valganciclovir también se evaluó en dos estudios en neonatos y lactantes con enfermedad congénita sintomática por CMV. En el primer estudio, 24 neonatos de 8 a 34 días recibieron 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso dos veces al día. Los pacientes fueron tratados con valganciclovir oral, donde la dosis de valganciclovir polvo para solución oral varió de 14 mg/kg a 20 mg/kg dos veces al día, la duración total del tratamiento fue de 6 semanas. Una dosis de 16 mg/kg dos veces al día de valganciclovir polvo para solución oral proporcionó una exposición de ganciclovir comparable a la de 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso dos veces al día en neonatos, y también alcanzó una exposición de ganciclovir similar a la dosis intravenosa efectiva de 5 mg/kg en adultos.
En el segundo estudio, 109 neonatos de 2 a 30 días recibieron 16 mg/kg de valganciclovir polvo para solución oral dos veces al día durante 6 semanas y, posteriormente, 96 de los 109 pacientes incluidos fueron aleatorizados para continuar recibiendo valganciclovir o placebo durante 6 meses. Sin embargo, el AUC medio0-12h fue menor en comparación con el AUC medio0-12h valores del primer estudio. La siguiente tabla muestra los valores medios del AUC, Cmax y t½ incluyendo desviaciones estándar en comparación con los datos en adultos:
GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral
Estos datos son demasiado limitados para permitir conclusiones sobre la eficacia o recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos con infección congénita por CMV.
No se han realizado investigaciones sobre la farmacocinética de valganciclovir o ganciclovir en adultos mayores de 65 años.
Pacientes con insuficiencia renal deterioro
Se evaluó la farmacocinética de ganciclovir a partir de una dosis oral única de 900 mg de valganciclovir en 24 individuos sanos con insuficiencia renal.
Parámetros farmacéuticos de ganciclovir a partir de una dosis oral única de 900 mg de Darilin comprimidos en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal:
La disminución de la función renal dio lugar a una disminución del aclaramiento de ganciclovir a partir de valganciclovir, con el correspondiente aumento de la semivida terminal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes en hemodiálisis
Para los pacientes en hemodiálisis se recomienda Darilin polvo para solución oral para proporcionar una dosis individualizada.
Pacientes estables con transplante hepático
La farmacocinética de ganciclovir a partir de valganciclovir en pacientes con trasplante hepático estable se investigó en un estudio abierto cruzado de 4 partes (N=28). La biodisponibilidad de ganciclovir a partir de valganciclovir, tras una dosis única de 900 mg de valganciclovir en condiciones de alimentación, fue de aproximadamente el 60%. AUC de ganciclovir0-24h fue comparable a la alcanzada con 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso en pacientes con trasplante hepático.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Darilin en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática no debe afectar significativamente a la farmacocinética de ganciclovir, ya que se excreta por vía renal y, por lo tanto, no se hace una recomendación de dosis específica.
Pacientes con fibrosis quística
En un estudio farmacocinético de fase I en receptores de trasplante pulmonar con o sin fibrosis quística (FQ), 31 pacientes (16 FQ/15 no FQ) recibieron profilaxis post-trasplante con 900 mg/día de Darilin. El estudio indicó que la fibrosis quística no tuvo una influencia estadísticamente significativa en la exposición sistemática media global a ganciclovir en los receptores de trasplante de pulmón. La exposición a ganciclovir en receptores de trasplante de pulmón fue comparable a la que demostró ser eficaz en la prevención de la enfermedad por CMV en otros receptores de trasplante de órganos sólidos.
Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de Darilin en pacientes seropositivos al VIH y al CMV, pacientes con SIDA y retinitis por CMV y en pacientes con trasplante de órganos sólidos.
Absorción
Darilin es un profármaco de ganciclovir. Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal y se metaboliza rápida y ampliamente en la pared intestinal y el hígado a ganciclovir. La exposición sistemática a Darilin es transitoria y baja. La biodisponibilidad de ganciclovir a partir de la administración oral de Darilin es aproximadamente del 60% en todas las poblaciones de pacientes estudiadas y la exposición resultante a ganciclovir es similar a la que se produce tras su administración intravenosa (ver más adelante). A modo de comparación, la biodisponibilidad de ganciclovir tras la administración de 1000 mg de ganciclovir oral (en forma de cápsula) es del 6-8%
Darilin en pacientes VIH positivos, CMV positivos:
La exposición sistemática de pacientes VIH positivos, CMV positivos después de la administración dos veces al día de ganciclovir y Darilin durante una semana es:
Se ha demostrado que la eficacia de ganciclovir en el aumento del tiempo hasta la progresión de la retinitis por CMV se correlaciona con la exposición sistémica (AUC).
Darilin en pacientes con trasplante de órganos sólidos:
La exposición sistemática en estado estacionario de los pacientes trasplantados de órganos sólidos a ganciclovir después de la administración oral diaria de ganciclovir y Darilin es:
La exposición sistémica de ganciclovir a receptores de trasplante de corazón, riñón e hígado fue similar tras la administración oral de Darilin según el algoritmo de dosificación de la función renal.
Efecto de los alimentos:
La proporcionalidad de la dosis con respecto al AUC de ganciclovir tras la administración de Darilin en el rango de dosis de 450 a 2625 mg se demostró únicamente con alimentos. Cuando Darilin se administró con alimentos a la dosis recomendada de 900 mg, se observaron valores más altos tanto en el AUC media de ganciclovir (aproximadamente 30 %) como en el C medio de ganciclovirmax valores (aproximadamente 14%) que en el estado de ayuno. Además, la variación interindividual en la exposición de ganciclovir disminuye cuando se toma Darilin con alimentos. Darilin sólo se ha administrado con alimentos en ensayos clínicos. Por lo tanto, se recomienda administrar Darilin con alimentos.
Distribución
Debido a la rápida conversión de Darilin a ganciclovir, no se determinó la unión a proteínas de Darilin. La unión a proteínas plasmáticas de ganciclovir fue del 1-2% sobre concentraciones de 0,5 y 51 μg / ml. Volumen de distribución en estado estacionario (Vd) de ganciclovir después de la administración intravenosa fue de 0,680± 0,161 l / kg (n=114).
Biotransformación
Darilin se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir, no se han detectado otros metabolitos. Ningún metabolito del ganciclovir radiomarcado administrado por vía oral (dosis única de 1.000 mg) representó más del 1-2% de la radiactividad recuperada en las heces u orina.
Erradicación
Tras la administración de Darilin, la excreción renal, como ganciclovir, por filtración glomerular y secreción tubular activa es la principal vía de eliminación de Darilin. Cuentas de liquidación renal para 81.5%± 22% (n = 70) del aclaramiento sistémico de ganciclovir. Estimaciones bayesianas post-hoc para el aclaramiento aparente medio poblacional de ganciclovir en pacientes con CrCl > 60 ml/min es 14.05± 4.13 l / h. En pacientes con insuficiencia renal, el aclaramiento aparente medio de ganciclovir es de 8.46 ± 1.67 l/h (CrCl entre 40 y 60 ml / min) y 7.00± 1.08 l / h (CrCl entre 25 y 40 ml / min).La semivida de ganciclovir de Darilin es 4.1± 0.9 horas en pacientes seropositivos VIH y CMV
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
Pacientes con insuficiencia renal
La disminución de la función renal dio lugar a una disminución del aclaramiento de ganciclovir de Darilin con un aumento correspondiente de la semivida terminal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes en hemodiálisis
En pacientes sometidos a hemodiálisis no se pueden dar recomendaciones de dosis de Darilin comprimidos. Esto se debe a que la dosis individual de Darilin necesaria para estos pacientes es inferior a la concentración del comprimido de 450 mg. Por lo tanto, Darilin comprimidos recubiertos con película no debe utilizarse en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Darilin en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática no debe afectar a la farmacocinética de ganciclovir, ya que se excreta por vía renal y, por lo tanto, no se hace una recomendación de dosis específica.
Pacientes con fibrosis quística
En un estudio farmacocinético de fase I en receptores de trasplante pulmonar con o sin fibrosis quística (FQ), 31 pacientes (16 FQ/15 no FQ) recibieron profilaxis post-trasplante con 900 mg/día de Darilin. El estudio indicó que la fibrosis quística no tuvo una influencia estadísticamente significativa en la exposición sistemática media global a ganciclovir en los receptores de trasplante de pulmón. La exposición a ganciclovir en receptores de trasplante de pulmón fue comparable a la que demostró ser eficaz en la prevención de la enfermedad por CMV en otros receptores de trasplante de órganos sólidos.
Población pediátrica
En un estudio farmacocinético y de seguridad de fase II en pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos (de 4 meses a 16 años, n = 63), se administró Darilin una vez al día durante un máximo de 100 días. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares entre el tipo de órgano y el rango de edad y comparables con los adultos. Los modelos farmacocinéticos poblacionales sugirieron que la biodisponibilidad era aproximadamente del 60%. El aclaramiento estuvo influenciado positivamente tanto por la superficie corporal como por la función renal.
En un estudio farmacocinético y de seguridad de fase I en pacientes pediátricos con trasplante cardiaco (de 3 semanas a 125 días, n = 14), Darilin se administró una vez al día durante dos días de estudio. La farmacocinética poblacional estimó que la biodisponibilidad media fue del 64%.
Una comparación de los resultados de estos dos estudios y los resultados farmacocinéticos de la población adulta muestra que los rangos de AUC0-24h eran muy similares en todos los grupos de edad, incluidos los adultos. Valores medios del AUC0-24h y Cmax también fueron similares en los grupos de edad pediátrica < 12 años, aunque hubo una tendencia a la disminución de los valores medios de AUC0-24h y Cmax en todo el rango de edad pediátrica, que parecía correlacionarse con el aumento de la edad. Esta tendencia fue más evidente para los valores medios de aclaramiento y semivida (t1/2), sin embargo, esto es de esperar, ya que el aclaramiento está influenciado por los cambios en el peso, la altura y la función renal asociados con el crecimiento del paciente, como indica el modelo farmacocinético poblacional.
La siguiente tabla resume el AUC estimado del modelo0-24h rangos para ganciclovir de estos dos estudios, así como valores de media y desviación estándar para Cmax, t ½, CL y AUC0-24h para los grupos de edad pediátricos relevantes comparados con los datos para adultos:
* Extraído del informe del estudio PV 16000
<:>La farmacocinética de ganciclovir después de la administración de Darilin también se evaluó en dos estudios en neonatos y lactantes con enfermedad congénita sintomática por CMV. En el primer estudio, 24 neonatos de 8 a 34 días recibieron 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso dos veces al día. Los pacientes fueron tratados con Darilin oral, donde la dosis de Darilin polvo para solución oral osciló entre 14 mg / kg y 20 mg/kg dos veces al día, la duración total del tratamiento fue de 6 semanas. Una dosis de 16 mg/kg dos veces al día de Darilin polvo para solución oral proporcionó una exposición a ganciclovir comparable a la de 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso dos veces al día en neonatos, y también alcanzó una exposición a ganciclovir similar a la dosis intravenosa efectiva de 5 mg/kg en adultos
En el segundo estudio, 109 neonatos de 2 a 30 días recibieron 16 mg/kg de Darilin polvo para solución oral dos veces al día durante 6 semanas y, posteriormente, 96 de los 109 pacientes incluidos fueron aleatorizados para continuar recibiendo Darilin o placebo durante 6 meses. Sin embargo, el AUC medio0-12h fue menor en comparación con el AUC medio0-12h valores del primer estudio. La siguiente tabla muestra los valores medios del AUC, Cmax y t½ incluyendo desviaciones estándar en comparación con los datos en adultos:
GAN = Ganciclovir, i.v.
VAL = Darilin, oral
Estos datos son demasiado limitados para permitir conclusiones sobre la eficacia o recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos con infección congénita por CMV.
Se han evaluado las propiedades farmacéuticas de valganciclovir en pacientes seropositivos al VIH y al CMV, pacientes con SIDA y retinitis por CMV y en pacientes con trasplante de órganos sólidos.
La proporcionalidad de la dosis con respecto al AUC de ganciclovir tras la administración de valganciclovir en el rango de dosis de 450 a 2625 mg se demostró únicamente con alimentos.
Absorción
Valganciclovir es un profármaco de ganciclovir.. La exposición sistemática al valganciclovir es transitoria y baja. La biodisponibilidad de ganciclovir a partir de la administración oral de valganciclovir es de aproximadamente el 60% en todas las poblaciones de pacientes estudiadas y la exposición resultante a ganciclovir es similar a la que se produce tras su administración intravenosa (ver más adelante). En comparación, la biodisponibilidad de ganciclovir después de la administración de 1000 mg de ganciclovir oral (en cápsulas) es del 6-8 %
Valganciclovir en pacientes VIH positivos, CMV positivos:
La exposición sistemática de pacientes VIH positivos , CMV positivos después de la administración dos veces al día de ganciclovir y valganciclovir durante una semana es:
Se ha demostrado que la eficacia de ganciclovir en el aumento del tiempo hasta la progresión de la retinitis por CMV se correlaciona con la exposición sistémica (AUC).
Valganciclovir en pacientes con trasplante de órganos sólidos:
La exposición sistemática en estado estacionario de los pacientes trasplantados de órganos sólidos a ganciclovir después de la administración oral diaria de ganciclovir y valganciclovir es:
La exposición sistémica de ganciclovir a receptores de trasplante de corazón, riñón e hígado fue similar tras la administración oral de valganciclovir según el algoritmo de dosificación de la función renal.
Efecto de los alimentos:
Cuando se administró valganciclovir con alimentos a la dosis recomendada de 900 mg, se observaron valores más altos tanto en el AUC media de ganciclovir (aproximadamente 30 %) como en el C medio de ganciclovirmax valores (aproximadamente 14%) que en el estado de ayuno. Además, la variación interindividual en la exposición de ganciclovir disminuye cuando se toma Valcyte con alimentos. Valcyte sólo se ha administrado con alimentos en estudios clínicos. Por lo tanto, se recomienda administrar Valcyte con alimentos.
Distribución:
Debido a la rápida conversión de valganciclovir a ganciclovir, no se determinó la unión a proteínas de valganciclovir. Volumen de distribución en estado estacionario (Vd) de ganciclovir después de la administración intravenosa fue de 0,680± 0,161 l / kg (n=114). Para el ganciclovir IV, el volumen de distribución se correlaciona con el peso corporal con valores para el volumen de distribución en estado estacionario que van desde 0,54-0,87 L/kg. El ganciclovir penetra en el líquido cefalorraquídeo. La unión a proteínas plasmáticas fue del 1% al 2% sobre concentraciones de ganciclovir de 0,5 y 51 Mg/ml.
Biotransformación
Valganciclovir se metaboliza rápida y ampliamente a ganciclovir, no se han detectado otros metabolitos. El ganciclovir en sí mismo no se metaboliza de forma significativa.
Erradicación
Después de la dosificación con valganciclovir oral, el medicamento se hidroliza rápidamente a ganciclovir. El ganciclovir se elimina de la circulación sistémica por filtración glomerular y separación tubular activa. En pacientes con una función renal normal superior al 90% del ganciclovir administrado por vía INTRAVENOSA se recuperó sin metabolizar en la orina en 24 horas. En pacientes con función renal normal, las concentraciones plasmáticas post-pico de ganciclovir tras la administración de valganciclovir disminuyen con una semivida de 0,4 h a 2,0 h.
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
Población pediátrica
En un estudio farmacocinético y de seguridad de fase II en pacientes pediátricos con trasplante de órganos sólidos (de 4 meses a 16 años, n = 63) se administró valganciclovir una vez al día durante un máximo de 100 días. Los parámetros farmacocinéticos fueron similares entre el tipo de órgano y el rango de edad y comparables con los adultos. El modelo farmacocinético poblacional sugirió que la biodisponibilidad fue aproximadamente del 60%. El aclaramiento estuvo influenciado positivamente tanto por la superficie corporal como por la función renal.
En un estudio farmacocinético y de seguridad de fase I en pacientes pediátricos con trasplante cardiaco (de 3 semanas a 125 días, n = 14), se administró valganciclovir una vez al día durante dos días de estudio. La farmacocinética poblacional estimó que la biodisponibilidad media fue del 64%.
Una comparación de los resultados de estos dos estudios y los resultados farmacocinéticos de la población adulta muestra que los rangos de AUC 0-24h eran muy similares en todos los grupos de edad, incluidos los adultos. Valores medios del AUC0-24h y Cmax también fueron similares en los grupos de edad pediátrica < 12 años, aunque hubo una tendencia a la disminución de los valores medios de AUC0-24h y Cmax en todo el rango de edad pediátrica, que parecía correlacionarse con el aumento de la edad. Esta tendencia fue más evidente para los valores medios de aclaramiento y semivida (t1/2), sin embargo, esto es de esperar, ya que el aclaramiento está influenciado por los cambios en el peso, la altura y la función renal asociados con el crecimiento del paciente, como indica el modelo farmacocinético poblacional.
La siguiente tabla resume el AUC estimado del modelo0-24h rangos para ganciclovir de estos dos estudios, así como valores de media y desviación estándar para el AUC0-24h, Cmax, CL y t ½ para los grupos de edad pediátricos relevantes en comparación con los datos en adultos:
* Extraído del informe del estudio PV 16000
La farmacocinética de ganciclovir después de la administración de valganciclovir también se evaluó en dos estudios en neonatos y lactantes con enfermedad congénita sintomática por CMV. En el primer estudio, 24 neonatos de 8 a 34 días recibieron 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso dos veces al día. Los pacientes fueron tratados con valganciclovir oral, donde la dosis de valganciclovir polvo para solución oral varió de 14 mg/kg a 20 mg/kg dos veces al día, la duración total del tratamiento fue de 6 semanas. Una dosis de 16 mg/kg dos veces al día de valganciclovir polvo para solución oral proporcionó una exposición de ganciclovir comparable a la de 6 mg / kg de ganciclovir intravenoso dos veces al día en neonatos, y también alcanzó una exposición de ganciclovir similar a la dosis intravenosa efectiva de 5 mg/kg en adultos.
En el segundo estudio, 109 neonatos de 2 a 30 días recibieron 16 mg/kg de valganciclovir polvo para solución oral dos veces al día durante 6 semanas y, posteriormente, 96 de los 109 pacientes incluidos fueron aleatorizados para continuar recibiendo valganciclovir o placebo durante 6 meses. Sin embargo, el AUC medio0-12h fue menor en comparación con el AUC medio0-12h valores del primer estudio. La siguiente tabla muestra los valores medios del AUC, Cmax y t½ incluyendo desviaciones estándar en comparación con los datos en adultos:
GAN = Ganciclovir, i.v. VAL = Valganciclovir, oral
Estos datos son demasiado limitados para permitir conclusiones sobre la eficacia o recomendaciones posológicas para pacientes pediátricos con infección congénita por CMV.
Anciano
No se han realizado investigaciones sobre la farmacocinética de valganciclovir o ganciclovir en adultos mayores de 65 años.
Pacientes con insuficiencia renal deterioro
Se evaluó la farmacocinética de ganciclovir a partir de una dosis oral única de 900 mg de valganciclovir en 24 individuos sanos con insuficiencia renal.
Parámetros farmacéuticos de ganciclovir a partir de una dosis oral única de 900 mg comprimidos de Valcyte en pacientes con diversos grados de insuficiencia renal:
La disminución de la función renal dio lugar a una disminución del aclaramiento de ganciclovir a partir de valganciclovir, con el correspondiente aumento de la semivida terminal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
Pacientes en hemodiálisis
En pacientes sometidos a hemodiálisis no se pueden administrar las recomendaciones de dosis de Valcyte 450 mg comprimidos recubiertos con película. Esto se debe a que una dosis individual de Valcyte necesaria para estos pacientes es inferior a la concentración de comprimidos de 450 mg. Por lo tanto, los comprimidos recubiertos con película de Valcyte no deben utilizarse en estos pacientes.
Pacientes estables con transplante hepático
La farmacocinética de ganciclovir a partir de valganciclovir en pacientes con trasplante hepático estable se investigó en un estudio abierto cruzado de 4 partes (N=28). La biodisponibilidad de ganciclovir a partir de valganciclovir, tras una dosis única de 900 mg de valganciclovir en condiciones de alimentación, fue de aproximadamente el 60%. AUC de ganciclovir0-24h fue comparable a la alcanzada con 5 mg/kg de ganciclovir intravenoso en pacientes con trasplante hepático.
Pacientes con insuficiencia hepática
No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Valcyte comprimidos recubiertos con película en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática no debe afectar a la farmacocinética de ganciclovir, ya que se excreta por vía renal y, por lo tanto, no se hace una recomendación de dosis específica.
Pacientes con fibrosis quística
En un estudio farmacocinético de fase I en receptores de trasplante pulmonar con o sin fibrosis quística (FQ), 31 pacientes (16 FQ/15 no FQ) recibieron profilaxis post-trasplante con 900 mg/día de Valcyte. El estudio indicó que la fibrosis quística no tuvo una influencia estadísticamente significativa en la exposición sistemática media global a ganciclovir en los receptores de trasplante de pulmón. La exposición a ganciclovir en receptores de trasplante de pulmón fue comparable a la que demostró ser eficaz en la prevención de la enfermedad por CMV en otros receptores de trasplante de órganos sólidos.
Valganciclovir es un pro-fármaco de ganciclovir y por lo tanto los efectos observados con ganciclovir se aplican igualmente a valganciclovir. El ganciclovir fue mutagénico en células de linfoma de ratón y clastogénico en células de mamíferos. Tales resultados son consistentes con el estudio positivo de carcinogenicidad en ratones con ganciclovir. El ganciclovir es un carcinógeno potencial.
El ganciclovir causa problemas de fertilidad y teratogenicidad en animales. Basándose en estudios en animales en los que se indujo la aspermatogénesis a exposiciones sistémicas de ganciclovir por debajo de los niveles terapéuticos, se considera probable que el ganciclovir cause inhibición de la espermatogénesis humana.
Los datos en animales indican que ganciclovir se excreta en la leche de ratas lactantes.
Darilin es un pro-fármaco de ganciclovir y por lo tanto los efectos observados con ganciclovir se aplican igualmente a Darilin. La toxicidad de Darilin en los estudios preclínicos de seguridad fue la misma que la observada con ganciclovir y se indujo a niveles de exposición a ganciclovir comparables o inferiores a los observados en humanos a los que se administró la dosis de inducción.
Estos hallazgos fueron gonadotoxicidad (pérdida de células testiculares) y nefrotoxicidad (uremia, degeneración celular), que fueron irreversibles, mielotoxicidad (anemia, neutropenia, linfocitopenia) y toxicidad gastrointestinal (necrosis de células mucosas), que fueron reversibles.
Otros estudios han demostrado que el ganciclovir es mutagénico, carcinogénico, teratogénico, embrióxico, aspermatogénico (es decir, afecta la fertilidad masculina) y suprima la fertilidad femenina.
Valganciclovir es un pro-fármaco de ganciclovir y por lo tanto los efectos observados con ganciclovir se aplican igualmente a valganciclovir..
El ganciclovir fue mutagénico en células de linfoma de ratón y clastogénico en células de mamíferos. Tales resultados son consistentes con el estudio positivo de carcinogenicidad en ratones con ganciclovir. El ganciclovir es un carcinógeno potencial.
El ganciclovir causa problemas de fertilidad y teratogenicidad en animales. Basándose en estudios en animales en los que se indujo la aspermatogénesis a exposiciones sistémicas de ganciclovir por debajo de los niveles terapéuticos, se considera probable que el ganciclovir cause inhibición de la espermatogénesis humana.
Los datos en animales indican que ganciclovir se excreta en la leche de ratas lactantes.
No procede.
Cualquier medicamento no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
However, we will provide data for each active ingredient