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Revisión médica por Militian Inessa Mesropovna Última actualización de farmacia el 22.03.2022
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Acido Zoledronico Sol
Ácido zoledrónico
- Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión espinal, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumores) en pacientes adultos con neoplasias malignas avanzadas con hueso.
- Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumores (TIH).
- Prevención de eventos relacionados con el esqueleto (fracturas patológicas, compresión espinal, radiación o cirugía ósea, o hipercalcemia inducida por tumores) en pacientes adultos con neoplasias malignas avanzadas con hueso.
- Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumores (TIH).
Acido Zoledronico Sun solo debe ser prescrito y administrado a pacientes por profesionales sanitarios con experiencia en la administración de bisfosfonatos intravenosos. Los pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatoria del paciente.
Posología
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que involucran hueso
Adultos y personas mayores
La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que involucran hueso es de 4 mg de ácido zoledrónico cada 3 a 4 semanas.
A los pacientes también se les debe administrar un suplemento de calcio oral de 500 mg y 400 UI de vitamina D al día.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto debe considerar que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
Tratamiento de TIH
Adultos y personas mayores
La dosis recomendada en la hipercalcemia (calcio sérico corregido por albúmina > 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) es una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.
Insuficiencia Renal
TIH:
El tratamiento con Acido Zoledronico Sun en pacientes con TIH que también tienen insuficiencia renal grave debe considerarse solo después de evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento. En los ensayos clínicos, se excluyeron pacientes con creatinina sérica > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con TIH con creatinina sérica < 400 µmol/l o < 4,5 mg/dl.
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que involucran hueso:
Al iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Sun en pacientes con mieloma múltiple o lesiones óseas metastásicas de tumores sólidos, se debe determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CLcr). CLcr se calcula a partir de creatinina sérica utilizando la fórmula Cockcroft-Gault. Acido Zoledronico Sun no está recomendado para pacientes que presenten insuficiencia renal grave antes del inicio del tratamiento, que se define para esta población como CLcr < 30 ml/min. En ensayos clínicos con Acido Zoledronico Sun, se excluyeron pacientes con creatinina sérica > 265 µmol/l o > 3,0 mg/dl.
En pacientes con función renal normal (definida como CLcr > 60 ml/min), se puede administrar directamente ácido zoledrónico 4 mg/100 ml de solución para perfusión sin preparación adicional.).
* Las dosis se han calculado asumiendo el AUC objetivo de 0,66 (mg-hr/l) (CLcr = 75 ml/min). Se espera que las dosis reducidas para pacientes con insuficiencia renal alcancen el mismo AUC que el observado en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.
Tras el inicio del tratamiento, se debe medir la creatinina sérica antes de cada dosis de Acido Zoledronico Sun y se debe interrumpir el tratamiento si la función renal se ha deteriorado. En los ensayos clínicos, el deterioro renal se definió de la siguiente manera:
- En pacientes con creatinina sérica basal normal (< 1,4 mg/dl o < 124 µmol/l), un aumento de 0,5 mg/dl o 44 µmol/l,
- En pacientes con creatinina basal anormal (> 1,4 mg/dl o > 124 µmol/l), un aumento de 1,0 mg/dl o 88 µmol/l.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con Acido Zoledronico Sun se reanudó solo cuando el nivel de creatinina volvió a estar dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con Acido Zoledronico Sun debe reanudarse a la misma dosis que la administrada antes de la interrupción del tratamiento.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 año a 17 años. Los datos disponibles actualmente se describen en la sección y 5.1, pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.
Método de administración
Uso intravenoso.
Acido Zoledronico Sun 4 mg/100 ml solución para perfusión se debe administrar como una sola perfusión intravenosa en no menos de 15 minutos.
En pacientes con función renal normal, definida como CLcr > 60 ml/min, ácido zoledrónico 4 mg/100 ml de solución para perfusión no debe diluirse más.
Para preparar dosis reducidas para pacientes con CLcr basal ≤ 60 ml/min, consulte la Tabla 1 a continuación. Retirar el volumen de la solución de Acido Zoledronico Sun indicada del frasco y sustituirlo por un volumen igual de solución inyectable de cloruro sódico estéril de 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa al 5%.
Bienvenido: Preparación de dosis reducidas de Acido Zoledronico Sun 4 mg/100 ml solución para perfusión
Acido Zoledronico Sun 4 mg/100 ml solución para perfusión no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión y debe administrarse como una solución intravenosa única en una línea de perfusión separada.
Los pacientes deben mantenerse bien hidratados antes y después de la administración de Acido Zoledronico Sun.
Acido Zoledronico Sun solo debe ser prescrito y administrado a pacientes por profesionales sanitarios con experiencia en la administración de bisfosfonatos intravenosos. Los pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatoria del paciente.
Posología
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que involucran hueso
Adultos y personas mayores
La dosis recomendada en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que involucran hueso es de 4 mg de Acido Zoledronico Sun cada 3 a 4 semanas.
A los pacientes también se les debe administrar un suplemento de calcio oral de 500 mg y 400 UI de vitamina D al día.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto debe considerar que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
Tratamiento de TIH
Adultos y personas mayores
La dosis recomendada en la hipercalcemia (calcio sérico corregido por albúmina > 12,0 mg/dl o 3,0 mmol/l) es una dosis única de 4 mg de Acido Zoledronico Sun.
Insuficiencia Renal
TIH:
El tratamiento con Acido Zoledronico Sun en pacientes con TIH que también tienen insuficiencia renal grave debe considerarse solo después de evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento. En los ensayos clínicos, se excluyeron pacientes con creatinina sérica > 400 μmol/l o > 4,5 mg/dl. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con TIH con creatinina sérica < 400 μmol/l o < 4,5 mg/dl.
Prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con neoplasias malignas avanzadas que involucran hueso:
Al iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Sun en pacientes con mieloma múltiple o lesiones óseas metastásicas de tumores sólidos, se debe determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CLcr). CLcr se calcula a partir de creatinina sérica utilizando la fórmula Cockcroft-Gault. Acido Zoledronico Sun no está recomendado para pacientes que presenten insuficiencia renal grave antes del inicio del tratamiento, que se define para esta población como CLcr < 30 ml/min. En ensayos clínicos con Acido Zoledronico Sun, se excluyeron pacientes con creatinina sérica > 265 μmol/l o > 3,0 mg/dl.
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*Las dosis se han calculado asumiendo el AUC objetivo de 0,66 (mg-hr/l) (CLcr=75 ml/min). Se espera que las dosis reducidas para pacientes con insuficiencia renal alcancen el mismo AUC que el observado en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.
Tras el inicio del tratamiento, se debe medir la creatinina sérica antes de cada dosis de Acido Zoledronico Sun y se debe interrumpir el tratamiento si la función renal se ha deteriorado. En los ensayos clínicos, el deterioro renal se definió de la siguiente manera:
Para pacientes con creatinina sérica basal normal (< 1,4 mg/dl o < 124 μmol/l), un aumento de 0,5 mg/dl o 44 μmol/l,
Para pacientes con una creatinina basal anormal (> 1,4 mg/dl o > 124 μmol/l), un aumento de 1,0 mg/dl o 88 μmol/l.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con Acido Zoledronico Sun se reanudó solo cuando el nivel de creatinina volvió a estar dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con Acido Zoledronico Sun debe reanudarse a la misma dosis que la administrada antes de la interrupción del tratamiento.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Acido Zoledronico Sun en niños de 1 año a 17 años.1 pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre una posología.
Método de administración
Uso intravenoso.
Acido Zoledronico Sun 4 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión, diluido adicionalmente en 100 ml , debe administrarse como una sola perfusión intravenosa en no menos de 15 minutos.
Instrucciones para preparar dosis reducidas de Acido Zoledronico Sun
Retire un volumen apropiado del concentrado necesario, de la siguiente manera:
- 4,4 ml para dosis de 3,5 mg
- 4,1 ml para dosis de 3,3 mg
- 3,8 ml para dosis de 3,0 mg
Acido Zoledronico Sun concentrado no debe mezclarse con calcio u otras soluciones de perfusión que contengan cationes divalentes, como la solución de Ringer lactada, y debe administrarse como una solución intravenosa única en una línea de perfusión separada.
Los pacientes deben mantenerse bien hidratados antes y después de la administración de Acido Zoledronico Sun.
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- Lactancia
General
Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Acido Zoledronico Sun para asegurarse de que están adecuadamente hidratados.
Se debe evitar la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.
Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles séricos de calcio, fosfato y magnesio, deben controlarse cuidadosamente después de iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Sun. Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia suplementaria a corto plazo. Los pacientes con hipercalcemia no tratados generalmente tienen algún grado de deterioro de la función renal, por lo que se debe considerar una monitorización cuidadosa de la función renal.
Acido Zoledronico Sun contiene el mismo principio activo que se encuentra en Aclasta (ácido zoledrónico). Los pacientes en tratamiento con Acido Zoledronico Sun no deben ser tratados con Aclasta o cualquier otro bisfosfonato concomitantemente, ya que se desconocen los efectos combinados de estos agentes.
Insuficiencia Renal
Los pacientes con TIH y evidencia de deterioro de la función renal deben evaluarse adecuadamente teniendo en cuenta si el beneficio potencial del tratamiento con Acido Zoledronico Sun supera el posible riesgo.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto debe considerar que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
Acido Zoledronico Sun se ha asociado con informes de disfunción renal. Los factores que pueden aumentar el potencial de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de Acido Zoledronico Sun y otros bisfosfonatos, así como el uso de otros medicamentos nefrotóxicos. Mientras que el riesgo se reduce con una dosis de 4 mg de ácido zoledrónico administrado durante 15 minutos, el deterioro de la función renal todavía puede ocurrir. Se han notificado deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico. También se producen aumentos en la creatinina sérica en algunos pacientes con administración crónica de Acido Zoledronico Sun a las dosis recomendadas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto, aunque con menos frecuencia
Los pacientes deben evaluar sus niveles de creatinina sérica antes de cada dosis de Acido Zoledronico Sun. Al inicio del tratamiento en pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal leve a moderada, se recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico. En pacientes que muestren evidencia de deterioro renal durante el tratamiento, se debe suspender Acido Zoledronico Sun. Acido Zoledronico Sun sólo debe reanudarse cuando la creatinina sérica vuelva a estar dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con Acido Zoledronico Sun debe reanudarse a la misma dosis que la administrada antes de la interrupción del tratamiento.
En vista del impacto potencial del ácido zoledrónico en la función renal, la falta de datos de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (en ensayos clínicos definidos como creatinina sérica > 400 µmol/l o > 4,5 mg/dl para pacientes con TIH y > 265 µmol/l o > 3,0 mg/dl para pacientes con cáncer y metástasisTumba renal insuficiencia) al iniciono se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
Dado que solo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se pueden dar recomendaciones específicas para esta población de pacientes.
Osteonecrosis
Osteonecrosis de la mandíbula
Se ha notificado con poca frecuencia osteonecrosis de la mandíbula (ONJ) en ensayos clínicos y en el entorno postcomercialización en pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun.
El inicio del tratamiento o de un nuevo tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones de tejidos blandos abiertos no cicatrizados en la boca, excepto en situaciones de emergencia médica. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva adecuada y una evaluación beneficio-riesgo individual antes del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con factores de riesgo concomitantes.
Los siguientes factores de riesgo deben ser considerados al evaluar el riesgo de un individuo de desarrollar ONJ:
- Potencia del bisfosfonato (mayor riesgo de compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo de administración parenteral) y dosis acumulativa de bisfosfonato.
- Cáncer, afecciones comórbidas (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo.
- Terapias concomitantes: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cuello y cabeza, corticosteroides.
- Antecedentes de enfermedad dental, mala higiene bucal, enfermedad periodontal, procedimientos dentales invasivos (por ejemplo, extracciones dentales) y dentaduras postizas mal ajustadas.
Se debe alentar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, someterse a chequeos dentales de rutina e informar inmediatamente de cualquier síntoma bucal como movilidad dental, dolor o hinchazón, o no cicatrización de llagas o secreción durante el tratamiento con Acido Zoledronico Sun.
Durante el tratamiento, los procedimientos dentales invasivos deben realizarse solo después de una cuidadosa consideración y evitarse cerca de la administración de ácido zoledrónico. Para los pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras están en terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental puede agravar la afección. Para los pacientes que requieren procedimientos dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con bisfosfonato reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.
El plan de manejo para los pacientes que desarrollan ONJ debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONJ. Se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con ácido zoledrónico hasta que la afección se resuelva y se mitigan los factores de riesgo contribuyentes cuando sea posible.
Osteonecrosis de otros sitios anatómicos
Se ha notificado osteonecrosis del conducto auditivo externo con bisfosfonatos, principalmente en asociación con terapia a largo plazo. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o trauma. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos que presentan síntomas de oído, incluidas infecciones crónicas del oído.
Además, ha habido informes esporádicos de osteonecrosis de otros sitios, incluidos la cadera y el fémur, reportados predominemente en pacientes con cáncer adulto tratados con Acido Zoledronico Sun.
Dolor musculoesquelético
En la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado dolores óseos, articulares y/o musculares graves y ocasionalmente incapacitantes en pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun. Sin embargo, cuentos informes han sido poco frecuentes. El tiempo hasta el inicio de los síntomas varió de un día a varios meses después de comenzar el tratamiento. La mayoría de los pacientes tenían alivio de los síntomas después de suspender el tratamiento. Un subconjunto presentó recurrencia de los síntomas cuando se reexaminó con Acido Zoledronico Sun u otro bisfosfonato.
Fracturas atípicas del fémur
Se han notificado fracturas femorales subtrocantéricas y diafisarias atípicas con el tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo para la osteoporosis. Estas fracturas oblicuas transversales o cortas pueden ocurrir en cualquier lugar a lo largo del fémur desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la llamarada supracondílar. Estas fracturas ocurren después de un trauma mínimo o nulo y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o la ingle, a menudo asociado con características de imagen de fracturas por estrés, semanas a meses antes de presentar una fractura femoral completa. Las fracturas son a menudo bilaterales, por lo tanto, el fémur contralateral debe examinarse en pacientes tratados con bisfosfonato que han sufrido una fractura de vástago femoral. También se ha informado de una mala curación de estas fracturas. La interrupción del tratamiento con bisfosfonato en pacientes sospechosos de tener una fractura de fémur atípica debe considerarse en espera de la evaluación del paciente, basándose en una evaluación individual del riesgo de beneficio
Durante el tratamiento con bisfosfonato, se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen cualquier dolor de muslo, cadera o ingle y cualquier paciente que presente tales síntomas se debe evaluar para detectar una fractura de fémur incompleta.
Hipocalcemia
Se ha notificado hipocalcemia en pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun. Se han notificado arritmias cardíacas y acontecimientos adversos neurológicos (incluyendo convulsiones, hipoestesia y tetania) secundarios a casos de hipocalcemia grave. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que requieren hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede ser potencialmente mortal. Se recomienda precaución cuando Acido Zoledronico Sun se administra con medicamentos que se sabe que causan hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico que da lugar a una hipocalcemia grave. Se debe medir el calcio sérico y corregir la hipocalcemia antes de iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Sun. Los pacientes deben complementarse adecuadamente con calcio y vitamina D
General
Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Acido Zoledronico Sun para asegurarse de que están adecuadamente hidratados.
Se debe evitar la sobrehidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardíaca.
Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles séricos de calcio, fosfato y magnesio, deben controlarse cuidadosamente después de iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Sun. Si se produce hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia suplementaria a corto plazo.
Los pacientes con hipercalcemia no tratados generalmente tienen algún grado de deterioro de la función renal, por lo que se debe considerar una monitorización cuidadosa de la función renal.
Acido Zoledronico Sun contiene el mismo principio activo que se encuentra en Zometa y Aclasta (Acido Zoledronico Sun). Los pacientes en tratamiento con Acido Zoledronico Sun no deben ser tratados con Zometa o Aclasta o cualquier otro bisfosfonato concomitantemente, ya que se desconocen los efectos combinados de estos agentes.
Insuficiencia Renal
Los pacientes con HIT con evidencia de deterioro de la función renal deben ser evaluados adecuadamente teniendo en cuenta si el beneficio potencial del tratamiento con Acido Zoledronico Sun supera el posible riesgo.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto debe considerar que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
Acido Zoledronico Sun se ha asociado con informes de disfunción renal. Los factores que pueden aumentar el potencial de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de Acido Zoledronico Sun y otros bisfosfonatos, así como el uso de otros medicamentos nefrotóxicos. Si bien el riesgo se reduce con una dosis de 4 mg de Acido Zoledronico Sun administrada durante 15 minutos, aún puede producirse deterioro de la función renal. Se ha notificado deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o una dosis única de 4 mg de Acido Zoledronico Sun
También se producen aumentos en la creatinina sérica en algunos pacientes con administración crónica de Acido Zoledronico Sun a las dosis recomendadas para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto, aunque con menos frecuencia.
Los pacientes deben evaluar sus niveles de creatinina sérica antes de cada dosis de Acido Zoledronico Sun. Al iniciar el tratamiento en pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal leve a moderada, se recomiendan dosis más bajas de Acido Zoledronico Sun. En pacientes que muestren evidencia de deterioro renal durante el tratamiento, se debe suspender Acido Zoledronico Sun. Acido Zoledronico Sun sólo debe reanudarse cuando la creatinina sérica vuelva a estar dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con Acido Zoledronico Sun debe reanudarse a la misma dosis que la administrada antes de la interrupción del tratamiento.
Teniendo en cuenta el impacto potencial de Acido Zoledronico Sun sobre la función renal, la falta de datos de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (en ensayos clínicos definidos como creatinina sérica > 400 μmol/l o > 4,5 mg/dl para pacientes con TIH y > 265 μmol/l o > 3,0 mg/dl para pacientes con cánceryZoledronico Sun no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
Dado que solo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se pueden dar recomendaciones específicas para esta población de pacientes.
Osteonecrosis
Osteonecrosis de la mandíbula
Se ha notificado con poca frecuencia osteonecrosis de la mandíbula (ONJ) en ensayos clínicos y en el entorno postcomercialización en pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun.
El inicio del tratamiento o de un nuevo tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones de tejidos blandos abiertos no cicatrizados en la boca, excepto en situaciones de emergencia médica. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva adecuada y una evaluación beneficio-riesgo individual antes del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con factores de riesgo concomitantes.
Los siguientes factores de riesgo deben ser considerados al evaluar el riesgo de un individuo de desarrollar ONJ:
- Potencia del bisfosfonato (mayor riesgo de compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo de administración parenteral) y dosis acumulativa de bisfosfonatos.
- Cáncer, afecciones comórbidas (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo.
- Terapias concomitantes: quimioterapia, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cuello y cabeza, corticosteroides.
- Antecedentes de enfermedad dental, mala higiene bucal, enfermedad periodontal, procedimientos dentales invasivos (por ejemplo, extracciones dentales) y dentaduras postizas mal ajustadas
Se debe alentar a todos los pacientes a mantener una buena higiene bucal, someterse a chequeos dentales de rutina e informar inmediatamente de cualquier síntoma bucal como movilidad dental, dolor o hinchazón, o no cicatrización de llagas o secreción durante el tratamiento con Acido Zoledronico Sun.
Durante el tratamiento, los procedimientos dentales invasivos deben realizarse solo después de una cuidadosa consideración y evitarse cerca de la administración de Acido Zoledronico Sun. Para los pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras están en terapia con bisfosfonatos, la cirugía dental puede agravar la afección. Para los pacientes que requieren procedimientos dentales, no hay datos disponibles que sugieran si la interrupción del tratamiento con bisfosfonato reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.
El plan de manejo para los pacientes que desarrollan ONJ debe establecerse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONJ. Se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con Acido Zoledronico Sun hasta que la afección se resuelva y se mitigan los factores de riesgo contribuyentes cuando sea posible.
Osteonecrosis de otros sitios anatómicos
Se ha notificado osteonecrosis del conducto auditivo externo con bisfosfonatos, principalmente en asociación con terapia a largo plazo. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo incluyen el uso de esteroides y quimioterapia y/o factores de riesgo locales como infección o trauma. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo en pacientes que reciben bisfosfonatos que presentan síntomas de oído, incluidas infecciones crónicas del oído.
Además, ha habido informes esporádicos de osteonecrosis de otros sitios, incluidos la cadera y el fémur, reportados predominemente en pacientes con cáncer adulto tratados con Acido Zoledronico Sun.
Dolor musculoesquelético
En la experiencia posterior a la comercialización, se han notificado dolores óseos, articulares y/o musculares graves y ocasionalmente incapacitantes en pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun. Sin embargo, cuentos informes han sido poco frecuentes.
El tiempo hasta el inicio de los síntomas varió de un día a varios meses después de comenzar el tratamiento. La mayoría de los pacientes tenían alivio de los síntomas después de suspender el tratamiento. Un subconjunto presentó recurrencia de los síntomas cuando se reexaminó con Acido Zoledronico Sun u otro bisfosfonato.
Fracturas atípicas del fémur
Se han notificado fracturas femorales subtrocantéricas y diafisarias atípicas con el tratamiento con bisfosfonatos, principalmente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo para la osteoporosis. Estas fracturas oblicuas transversales o cortas pueden ocurrir en cualquier lugar a lo largo del fémur desde justo debajo del trocánter menor hasta justo por encima de la llamarada supracondílar. Estas fracturas ocurren después de un trauma mínimo o nulo y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o la ingle, a menudo asociado con características de imagen de fracturas por estrés, semanas a meses antes de presentar una fractura femoral completa. Las fracturas son a menudo bilaterales, por lo tanto, el fémur contralateral debe examinarse en pacientes tratados con bisfosfonato que han sufrido una fractura de vástago femoral. También se ha informado de una mala curación de estas fracturas. La interrupción del tratamiento con bisfosfonato en pacientes sospechosos de tener una fractura de fémur atípica debe considerarse en espera de la evaluación del paciente, basándose en una evaluación individual del riesgo de beneficio
Durante el tratamiento con bisfosfonato, se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen cualquier dolor de muslo, cadera o ingle y cualquier paciente que presente tales síntomas se debe evaluar para detectar una fractura de fémur incompleta.
Hipocalcemia
Se ha notificado hipocalcemia en pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun. Se han notificado arritmias cardíacas y acontecimientos adversos neurológicos (incluyendo convulsiones, hipoestesia y tetania) secundarios a casos de hipocalcemia grave. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que requieren hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede ser potencialmente mortal. Se recomienda precaución cuando Acido Zoledronico Sun se administra con medicamentos que se sabe que causan hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico que da lugar a una hipocalcemia grave. Se debe medir el calcio sérico y corregir la hipocalcemia antes de iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Sun. Los pacientes deben complementarse adecuadamente con calcio y vitamina D
Las reacciones adversas, como mareos y somnolencia, pueden influir en la capacidad para conducir o usar máquinas, por lo tanto, se debe tener precaución con el uso de Acido Zoledronico Sun junto con la conducción y el funcionamiento de máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
Dentro de los tres días posteriores a la administración de Acido Zoledronico Sol, se ha notificado comúnmente una reacción en fase aguda, con síntomas que incluyen dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia, rigores y artritis con posterior hinchazón articular, estos síntomas generalmente se resuelven en unos pocos días (ver descripción de reacciones adversas seleccionadas).
Los siguientes son los riesgos importantes identificados con Acido Zoledronico Sun en las indicaciones aprobadas:
Deterioro de la función renal, osteonecrosis de la mandíbula, reacción de fase aguda, hipocalcemia, fibrilación auricular, anafilaxia, enfermedad pulmonar intersticial. Las frecuencias de cada uno de estos riesgos identificados se muestran en la Tabla 2.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas, enumeradas en la Tabla 2, se han acumulado a partir de los estudios clínicos y los informes posteriores a la comercialización después del tratamiento predominemente crónico con 4 mg de ácido zoledrónico:
Tabla 2
Las reacciones adversas se clasifican en rúbricas de frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a <1/10), poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100), raras (>1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida(noPuede estimarse a partir de los datos disponibles).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Deterioro de la función renal
Acido Zoledronico Sun se ha asociado con informes de disfunción renal. En un análisis combinado de los datos de seguridad de los ensayos de registro de Acido Zoledronico Sun para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con tumores malignos avanzados que involucran hueso, la frecuencia de eventos adversos de insuficiencia renal que se sospecha que están relacionados con Acido Zoledronico Sun (reacciones adversas) fue la siguiente:mielomamúltiple (3.2%), cáncer de próstata (3.1%), cáncer de mama (4.3%), espécie pulmonares y otros espécie sólidos (3%), espécie pulmonares y otros espécie sólidos (3.2%). Los factores que pueden aumentar el potencial de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de Acido Zoledronico Sun u otros bisfosfonatos, así como el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos o el uso de un tiempo de perfusión más corto del recomendado actualmente. Se han notificado deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico
Osteonecrosis de la mandíbula
Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula, predominemente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como Acido Zoledronico Sun. Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides y tenían signos de infección local, incluida la osteomielitis. La mayoría de los informes se refieren a pacientes con cáncer después de extracciones dentales u otras cirugías dentales.
Fibrilación auricular
En un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego, de 3 años de duración, que evaluó la eficacia y la seguridad de 5 mg de ácido zoledrónico una vez al año. placebo en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (PMO), la incidencia general de fibrilación auricular fue de 2.5% (96 de 3.862) y 1.9% (75 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo, respectivamente. La tasa de eventos adversos graves de fibrilación auricular fue de 1.3% (51 de 3.862) y 0.6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron 5 mg de ácido zoledrónico y placebo, respectivamente. El desequilibrio observado en este ensayo no se ha observado en otros ensayos con ácido zoledrónico, incluidos aquellos con Acido Zoledronico Sun (ácido zoledrónico) 4 mg cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo detrás del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico único
Reacción de fase aguda
Esta reacción adversa al fármaco consiste en una constelación de síntomas que incluyen fiebre, mialgia, dolor de cabeza, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, artralgia diarrea y artritis con posterior hinchazón de las articulaciones. El tiempo de inicio es de 3 dÃas después de la infusión de Acido Zoledronico Sun, y la reacción también se refiere al uso de los términos "como una gripe" o "post-dosis" sÃntomas.
Fracturas atípicas del fémur
Durante la experiencia posterior a la comercialización se han notificado las siguientes reacciones (frecuencia rara):
Fracturas femorales subtrocantéricas y diafisarias atípicas (reacción adversa de clase bisfopsfonato).
RAD relacionadas con la hipocalcemia
La hipocalcemia es un riesgo importante identificado con Acido Zoledronico Sun en las indicaciones aprobadas. Basándose en la revisión de los casos de ensayo clínico y postcomercialización, existen pruebas suficientes para apoyar una asociación entre el tratamiento con Acido Zoledronico Sun, el evento notificado de hipocalcemia y el desarrollo secundario de arritmia cardíaca. Además, hay evidencia de una asociación entre la hipocalcemia y los acontecimientos neurológicos secundarios notificados en estos casos, incluyendo, convulsiones, hipoestesia y tetania.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del programa de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
Resumen del perfil de seguridad
Dentro de los tres días posteriores a la administración de Acido Zoledronico Sol, se ha notificado comúnmente una reacción en fase aguda, con síntomas que incluyen dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia, rigores y artritis con posterior hinchazón articular, estos síntomas generalmente se resuelven en unos pocos días (ver descripción de reacciones adversas seleccionadas).
Los siguientes son los riesgos importantes identificados con Acido Zoledronico Sun en las indicaciones aprobadas:
Deterioro de la función renal, osteonecrosis de la mandíbula, reacción de fase aguda, hipocalcemia, fibrilación auricular, anafilaxia, enfermedad pulmonar intersticial. Las frecuencias de cada uno de estos riesgos identificados se muestran en la Tabla 1.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las siguientes reacciones adversas, enumeradas en la Tabla 1, se han acumulado a partir de estudios clínicos y notificaciones posteriores a la comercialización tras un tratamiento predominemente crónico con 4 mg de Acido Zoledronico Sun:
Bienvenido
Las reacciones adversas se clasifican en rúbricas de frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1.000, <1/100), raras (>1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida(noPuede estimarse a partir de los datos disponibles).
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Deterioro de la función renal
Acido Zoledronico Sun se ha asociado con informes de disfunción renal. En un análisis combinado de los datos de seguridad de los ensayos de registro de Acido Zoledronico Sun para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con tumores malignos avanzados que involucran hueso, la frecuencia de eventos adversos de insuficiencia renal que se sospecha que están relacionados con Acido Zoledronico Sun (reacciones adversas) fue la siguiente:mielomamúltiple (3.2%), cáncer de próstata (3.1%), cáncer de mama (4.3%), espécie pulmonares y otros espécie sólidos (3%), espécie pulmonares y otros espécie sólidos (3.2%). Los factores que pueden aumentar el potencial de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, insuficiencia renal preexistente, ciclos múltiples de Acido Zoledronico Sun u otros bisfosfonatos, así como el uso concomitante de medicamentos nefrotóxicos o el uso de un tiempo de perfusión más corto del recomendado actualmente. Se han notificado deterioro renal, progresión a insuficiencia renal y diálisis en pacientes después de la dosis inicial o una dosis única de 4 mg de Acido Zoledronico Sun
Osteonecrosis de la mandíbula
Se han notificado casos de osteonecrosis de la mandíbula, predominemente en pacientes con cáncer tratados con medicamentos que inhiben la resorción ósea, como Acido Zoledronico Sun. Muchos de estos pacientes también estaban recibiendo quimioterapia y corticosteroides y tenían signos de infección local, incluida la osteomielitis. La mayoría de los informes se refieren a pacientes con cáncer después de extracciones dentales u otras cirugías dentales.
Fibrilación auricular
En un ensayo controlado, aleatorizado y doble ciego de 3 años, que evaluó la eficacia y seguridad de Acido Zoledronico Sun 5 mg una vez al año frente a. placebo en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (PMO), la incidencia general de fibrilación auricular fue de 2.5% (96 de 3.862) y 1.9% (75 de 3.852) en pacientes que recibieron Acido Zoledronico Sun 5 mg y placebo, respectivamente. La tasa de eventos adversos graves de fibrilación auricular fue de 1.3% (51 de 3.862) y 0.6% (22 de 3.852) en pacientes que recibieron Acido Zoledronico Sun 5 mg y placebo, respectivamente. El desequilibrio observado en este ensayo no se ha observado en otros ensayos con Acido Zoledronico Sun, incluidos aquellos con Acido Zoledronico Sun 4 mg cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo detrás del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este ensayo clínico único
Reacción de fase aguda
Esta reacción adversa al fármaco consiste en una constelación de síntomas que incluyen fiebre, mialgia, dolor de cabeza, dolor en las extremidades, náuseas, vómitos, diarrea, artralgia y artritis con posterior hinchazón articular. El tiempo de inicio es de 3 dÃas después de la infusión de Acido Zoledronico Sun, y la reacción también se refiere al uso de los términos "como una gripe" o "post-dosis" sÃntomas.
Fracturas atípicas del fémur
Durante la experiencia posterior a la comercialización se han notificado las siguientes reacciones (frecuencia rara): Fracturas femorales subtrocantéricas y diafisarias atípicas (reacción adversa de la clase de bisfosfonato).
RAD relacionadas con la hipocalcemia
La hipocalcemia es un riesgo importante identificado con Acido Zoledronico Sun en las indicaciones aprobadas. Basándose en la revisión de los casos de ensayo clínico y postcomercialización, existen pruebas suficientes para apoyar una asociación entre el tratamiento con Acido Zoledronico Sun, el evento notificado de hipocalcemia y el desarrollo secundario de arritmia cardíaca. Además, hay evidencia de una asociación entre la hipocalcemia y los acontecimientos neurológicos secundarios notificados en estos casos, incluyendo, convulsiones, hipoestesia y tetania.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento. Permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas a través del plan de tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
La experiencia clínica con sobredosis aguda de Acido Zoledronico Sun es limitada. Se ha notificado la administración de dosis de hasta 48 mg de ácido zoledrónico por error. Los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser monitoreados cuidadosamente, ya que se han observado alteraciones de la función renal (incluida la insuficiencia renal) y del electrólito sérico (incluidas las anormalidades de calcio, fósforo y magnesio). En caso de hipocalcemia, se deben administrar infusiones de gluconato de calcio según lo indicado clínicamente.
La experiencia clínica con sobredosis aguda de Acido Zoledronico Sun es limitada. Se ha notificado la administración de dosis de hasta 48 mg de Acido Zoledronico Sun por error. Los pacientes que han recibido dosis superiores a las recomendadas deben ser monitoreados cuidadosamente, ya que se han observado alteraciones de la función renal (incluida la insuficiencia renal) y del electrólito sérico (incluidas las anormalidades de calcio, fósforo y magnesio). En caso de hipocalcemia, se deben administrar infusiones de gluconato de calcio según lo indicado clínicamente.
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05BA08
El ácido zoledrónico pertenece a la clase de bisfosfonatos y actúa principalmente sobre el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.
La acción selectiva de los bisfosfonatos en el hueso se basa en su alta afinidad por el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular preciso que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está claro. En estudios a largo plazo en animales, el ácido zoledrónico inhibe la resorción ósea sin afectar negativamente a la formación, mineralización o propiedades mecánicas del hueso.
Además de ser un potente inhibidor de la resorción ósea, el ácido zoledrónico también posee varias propiedades antitumorales que podrían contribuir a su eficacia general en el tratamiento de la enfermedad ósea metastásica. Las siguientes propiedades se han demostrado en estudios preclínicos:
- En vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, que altera el microambiente de la médula ósea, haciéndola menos propicia para el crecimiento celular tumoral, la actividad antiangiogénica y la actividad anti-dolor.
- In vitro: Inhibición de la proliferación de osteoblastos, actividad citostática y proapoptótica directa en las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos contra el cáncer, actividad antiadhesión / invasión.
Los resultados de ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con tumores malignos avanzados que involucran hueso
El primer ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo comparó ácido zoledrónico 4 mg con placebo para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (SRE) en pacientes con cáncer de próstata. El ácido zoledrónico 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento relacionado con el esqueleto (SRE), retrasó la mediana del tiempo hasta la primera SRE en > 5 meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente - tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de SRE en el grupo de ácido zoledrónico de 4 mg en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron ácido zoledrónico 4 mg informaron menos aumento del dolor que aquellos que recibieron placebo, y la diferencia alcanzó la importancia en los meses 3, 9, 21 y 24. Menos pacientes con ácido zoledrónico 4 mg sufrieron fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesiones blásticas. Los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 3
En un segundo estudio que incluyó tumores sólidos distintos del cáncer de mama o de próstata, el ácido zoledrónico 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes con ERE, retrasó la mediana del tiempo hasta la primera ERE en > 2 meses y redujo la tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de SRE en el grupo de ácido zoledrónico de 4 mg en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 4.
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuentas de todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el juicio
NR no alcanzado
NA No aplicable
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuentas de todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el juicio
NR no alcanzado
NA No aplicable
En un tercer ensayo aleatorizado de fase III, doble ciego, se compararon 4 mg de ácido zoledrónico o 90 mg de pamidronato cada 3 a 4 semanas en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al menos una lesión ósea. Los resultados demostraron que el ácido zoledrónico 4 mg mostró una eficacia comparable a 90 mg de pamidronato en la prevención de los SRE. El análisis de eventos múltiples reveló una reducción significativa del riesgo del 16% en pacientes tratados con ácido zoledrónico 4 mg en comparación con pacientes que recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 5.
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuentas de todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el juicio
NR no alcanzado
NA No aplicable
También se estudió ácido zoledrónico 4 mg en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas de cáncer de mama para evaluar el efecto de 4 mg de ácido zoledrónico sobre la relación de tasa de eventos relacionados con el esqueleto (SRE), calculado como el número total de eventos relacionados con el esqueleto (SRE),SRE(excluyendo la hipercalcemia y ajustado Los pacientes recibieron 4 mg de ácido zoledrónico o placebo cada cuatro semanas durante un año. Los pacientes se distribuyeron uniformemente entre los grupos tratados con ácido zoledrónico y placebo.
La tasa de SRE (eventos/persona año) fue de 0,628 para el ácido zoledrónico y de 1,096 para el placebo. La proporción de pacientes con al menos una RSE (excluida la hipercalcemia) fue del 29,8% en el grupo tratado con ácido zoledrónico frente al 49,6% en el grupo placebo (p=0,003). No se alcanzó la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera REE en el grupo tratado con ácido zoledrónico al final del estudio y se prolongó significativamente en comparación con placebo (p=0,007). El ácido zoledrónico 4 mg redujo el riesgo de SRE en un 41% en un análisis de eventos múltiples (razón de riesgo = 0,59, p = 0,019) en comparación con placebo.
En el grupo tratado con ácido zoledrónico, se observó una mejoría estadísticamente significativa en las puntuaciones de dolor (utilizando el Brief Pain Inventory, BPI) a las 4 semanas y en cada momento posterior durante el estudio, en comparación con placebo (Figura 1). La puntuación de dolor para el ácido zoledrónico estuvo constantemente por debajo del valor basal y la reducción del dolor estuvo acompañada de una tendencia en la puntuación de analgésicos reducida.
Figura 1: Cambios medios desde el inicio en las puntuaciones de BPI. Se marcan diferencias estadísticamente significativas (*p<0,05) para comparaciones entre tratamientos (4 mg de ácido zoledrónico frente a placebo)
Resultados de ensayos clínicos en el tratamiento de TIH
Los estudios clínicos en hipercalcemia inducida por tumores (TIH) demostraron que el efecto del ácido zoledrónico se caracteriza por disminuciones en el calcio sérico y la excreción urinaria de calcio. En estudios de hallazgo de dosis de fase I en pacientes con hipercalcemia inducida por tumores (TIH) de leve a moderada, las dosis efectivas probadas estaban en el rango de aproximadamente 1,2-2,5 mg.
Para evaluar los efectos de 4 mg de ácido zoledrónico versus pamidronato 90 mg, los resultados de dos estudios pivotales multicéntricos en pacientes con TIH se combinaron en un análisis planificado previamente. Hubo una normalización más rápida del calcio sérico corregido en el día 4 para 8 mg de ácido zoledrónico y en el día 7 para 4 mg y 8 mg de ácido zoledrónico. Se observaron las siguientes tasas de respuesta:
Más información: Proporción de respondedores completos por día en los estudios combinados de TIH
La mediana del tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 días. El tiempo medio hasta la recaída (re-aumento del calcio sérico corregido por albúmina > 2,9 mmol/l) fue de 30 a 40 días para los pacientes tratados con ácido zoledrónico versus 17 días para los tratados con pamidronato 90 mg (valores p: 0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg de ácido zoledrónico). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de ácido zoledrónico.
En ensayos clínicos 69 pacientes que tuvieron recaída o fueron refractarios al tratamiento inicial (ácido zoledrónico 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg) se retiraron con 8 mg de ácido zoledrónico. La tasa de respuesta en estos pacientes fue de aproximadamente 52%. Dado que a esos pacientes se les retiró solo con la dosis de 8 mg, no hay datos disponibles que permitan la comparación con la dosis de ácido zoledrónico de 4 mg.
En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumores (TIH), el perfil general de seguridad entre los tres grupos de tratamiento (ácido zoledrónico 4 y 8 mg y pamidronato 90 mg) fue similar en tipos y gravedad.
Población pediátrica
Resultados de ensayos clínicos en el tratamiento de la osteogénesis imperfecta grave en pacientes pediátricos de 1 a 17 años
Los efectos del ácido zoledrónico intravenoso en el tratamiento de pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con osteogénesis imperfecta grave (tipos I, III y IV) se compararon con pamidronato intravenoso en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado y abierto con 74 y 76 pacientes en cada grupo de tratamiento, respectivamente. El período de tratamiento del estudio fue de 12 meses precedido por un período de detección de 4 a 9 semanas durante el cual se tomaron suplementos de vitamina D y calcio elemental durante al menos 2 semanas. En el programa clínico, los pacientes de 1 a < 3 años recibieron 0.025 mg/kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0.35 mg) cada 3 meses y los pacientes de 3 a 17 años recibieron 0.05 mg/kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0.83 mg) cada 3 meses. Se realizó un estudio de extensión para examinar la seguridad general y renal a largo plazo del ácido zoledrónico una o dos veces al año durante el período de tratamiento de extensión de 12 meses en niños que habían completado un año de tratamiento con ácido zoledrónico o pamidronato en el estudio básico
La variable principal del estudio fue el cambio porcentual desde el inicio en la densidad mineral ósea de la columna lumbar (DMO) después de 12 meses de tratamiento. Los efectos estimados del tratamiento sobre la DMO fueron similares, pero el diseño del ensayo no fue lo suficientemente robusto como para establecer la eficacia no inferior del ácido zoledrónico. En particular, no hubo evidencia clara de eficacia en la incidencia de fracturas o en el dolor. Se notificaron acontecimientos adversos de fractura de huesos largos en las extremidades inferiores en aproximadamente el 24% (fémur) y el 14% (tibia) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico frente al 12% y al 5% de los pacientes tratados con pamidronato con osteogénesis imperfecta grave, independientemente del tipo de enfermedad y la causalidad, pero se notificaron acontecimientos adversos de fractura de huesos largos enlaincidencia global de fracturas fue comparable para los pacientes). La interpretación del riesgo de fractura se confunde por el hecho de que las fracturas son eventos comunes en pacientes con osteogénesis imperfecta grave como parte del proceso de la enfermedad
El tipo de reacciones adversas observadas en esta población fue similar a las observadas anteriormente en adultos con tumores malignos avanzados que involucran el hueso. Las reacciones adversas clasificadas bajo rúbricas de frecuencia, se presentan en la Tabla 7. La siguiente clasificación convencional se utiliza: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000 a <1/100), raras (>1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Bienvenido: Reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave1
1 Los eventos adversos que ocurren con frecuencias < 5% fueron evaluados médicamente y se demostró que estos casos son consistentes con el perfil de seguridad bien establecido de Acido Zoledronico Sun
En pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave, el ácido zoledrónico parece estar asociado con riesgos más pronunciados de reacción en fase aguda, hipocalcemia y taquicardia inexplicable, en comparación con pamidronato, pero esta diferencia disminuyó después de infusiones posteriores.
Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05 BA 08.
Acido Zoledronico Sun pertenece a la clase de bisfosfonatos y actúa principalmente sobre el hueso. Es un inhibidor de la resorción ósea osteoclástica.
La acción selectiva de los bisfosfonatos en el hueso se basa en su alta afinidad por el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular preciso que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está claro. En estudios a largo plazo en animales, Acido Zoledronico Sun inhibe la resorción ósea sin afectar negativamente a la formación, mineralización o propiedades mecánicas del hueso.
Además de ser un potente inhibidor de la resorción ósea, Acido Zoledronico Sun también posee varias propiedades antitumorales que podrían contribuir a su eficacia general en el tratamiento de la enfermedad ósea metastásica. Las siguientes propiedades se han demostrado en estudios preclínicos:
- En vivo: Inhibición de la resorción ósea osteoclástica, que altera el microambiente de la médula ósea, haciéndolo menos propicio para el crecimiento celular tumoral, la actividad antiangiogénica y la actividad anti-dolor.
- In vitro: Inhibición de la proliferación de osteoblastos, actividad citostática y proapoptótica directa sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos anticancerígenos, actividad antiadhesión/invasión.
Los resultados de ensayos clínicos en la prevención de eventos relacionados con el esqueleto en pacientes con tumores malignos avanzados que involucran hueso
El primer ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo comparó Acido Zoledronico Sun 4 mg con placebo para la prevención de eventos relacionados con el esqueleto (SRE) en pacientes con cáncer de próstata. Acido Zoledronico Sun 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes que experimentan al menos un evento relacionado con el esqueleto (SRE), retrasó la mediana de tiempo hasta la primera SRE en > 5 meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente - tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de SRE en el grupo Acido Zoledronico Sun en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron Acido Zoledronico Sun notificaron un menor aumento del dolor que aquellos que recibieron placebo, y la diferencia alcanzó importancia en los meses 3, 9, 21 y 24. Menos pacientes con Acido Zoledronico Sun sufrieron fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesiones blásticas. Los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 2
En un segundo estudio que incluyó tumores sólidos distintos del cáncer de mama o de próstata, Acido Zoledronico Sun 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes con una SRE, retrasó la mediana de tiempo hasta la primera SRE en > 2 meses y redujo la tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de SRE en el grupo Acido Zoledronico Sun en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 3.
Tabla 2: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de próstata que reciben terapia hormonal)
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuentas de todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el juicio
NR no alcanzado
NA No aplicable
Tabla 3: Resultados de eficacia (tumores sólidos distintos del cáncer de mama o de próstata)
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuentas de todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el juicio
NR no alcanzado
NA No aplicable
En un tercer ensayo aleatorizado de fase III, doble ciego, se compararon 4 mg de Acido Zoledronico Sun o 90 mg de pamidronato cada 3 a 4 semanas en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al menos una lesión ósea. Los resultados demostraron que Acido Zoledronico Sun 4 mg mostró una eficacia comparable a 90 mg de pamidronato en la prevención de los SRE. El análisis de eventos múltiples reveló una reducción significativa del riesgo del 16% en pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun 4 mg en comparación con pacientes que recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia se proporcionan en la Tabla 4.
Bienvenido: Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama y mieloma múltiple)
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuentas de todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el juicio
NR no alcanzado
NA No aplicable
Acido Zoledronico Sun también se estudió en un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas de cáncer de mama para evaluar el efecto de Acido Zoledronico Sun sobre la relación de tasa de eventos relacionados con el esqueleto (SRE), calculado como el número total de eventos relacionados con el esqueleto (SRE), calculado como el número total(excluyendoLa hipercalcemia y ajustado Los pacientes recibieron 4 mg de Acido Zoledronico Sun o placebo cada cuatro semanas durante un año. Los pacientes se distribuyeron uniformemente entre los grupos tratados con Acido Zoledronico Sun y placebo.
La tasa de SRE (eventos/persona año) fue de 0,628 para Acido Zoledronico Sun y de 1,096 para placebo. La proporción de pacientes con al menos una RSE (excluida la hipercalcemia) fue del 29,8% en el grupo tratado con Acido Zoledronico Sun frente al 49,6% en el grupo placebo (p=0,003). No se alcanzó la mediana de tiempo hasta el inicio de la primera REE en el grupo tratado con Acido Zoledronico Sun al final del estudio y se prolongó significativamente en comparación con placebo (p=0,007). Acido Zoledronico Sun redujo el riesgo de SRE en un 41% en un análisis de eventos múltiples (razón de riesgo=0,59, p=0,019) en comparación con placebo.
En el grupo tratado con Acido Zoledronico Sun, se observó una mejoría estadísticamente significativa en las puntuaciones de dolor (utilizando el Brief Pain Inventory, BPI) a las 4 semanas y en cada momento posterior durante el estudio, en comparación con placebo (Figura 1). La puntuación de dolor para Acido Zoledronico Sun estuvo constantemente por debajo del valor basal y la reducción del dolor estuvo acompañada por una tendencia en la puntuación de analgésicos reducida.
Figura 1: Cambios medios desde la línea de base en las puntuaciones de BPI. Las diferencias estadísticamente significativas están marcadas.
(*p<0,05) para comparaciones entre tratamientos (4 mg Acido Zoledronico Sun vs. Placebo)
Resultados de ensayos clínicos en el tratamiento de TIH
Los estudios clínicos en la hipercalcemia inducida por tumores (TIH) demostraron que el efecto de Acido Zoledronico Sun se caracteriza por una disminución en el calcio sérico y la excreción urinaria de calcio. En estudios de hallazgo de dosis de fase I en pacientes con hipercalcemia inducida por tumores (TIH) de leve a moderada, las dosis efectivas probadas estaban en el rango de aproximadamente 1,2-2,5 mg.
Para evaluar los efectos de 4 mg de Acido Zoledronico Sun versus pamidronato 90 mg, los resultados de dos estudios pivotales multicéntricos en pacientes con TIH se combinaron en un análisis planificado previamente. Hubo una normalización más rápida del calcio sérico corregido en el día 4 para Acido Zoledronico Sun 8 mg y en el día 7 para Acido Zoledronico Sun 4 mg y 8 mg. Se observaron las siguientes tasas de respuesta:
Bienvenido: Proporción de respondedores completos por día en los estudios combinados de TIH
La mediana del tiempo hasta la normocalcemia fue de 4 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (re-aumento del calcio sérico corregido por albúmina > 2,9 mmol/l) fue de 30 a 40 días para los pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun frente a 17 días para los tratados con pamidronato 90 mg (valores p: 0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg Acido Zoledronico Sun). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de Acido Zoledronico Sun.
En ensayos clínicos 69 pacientes que tuvieron recaída o fueron refractarios al tratamiento inicial (Acido Zoledronico Sun 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg) fueron retirados con Acido Zoledronico Sun 8 mg. La tasa de respuesta en estos pacientes fue de aproximadamente 52%. Dado que esos pacientes se retiraron con la dosis de 8 mg solamente, no hay datos disponibles que permitan la comparación con la dosis de Acido Zoledronico Sun de 4 mg.
En los ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumores (TIH), el perfil general de seguridad entre los tres grupos de tratamiento (Acido Zoledronico Sun 4 y 8 mg y pamidronato 90 mg) fue similar en tipos y gravedad.
Población pediátrica
Resultados de ensayos clínicos en el tratamiento de la osteogénesis imperfecta grave en pacientes pediátricos de 1 a 17 años
Los efectos de Acido Zoledronico Sun intravenoso en el tratamiento de pacientes pediátricos (de 1 a 17 años) con osteogénesis imperfecta grave (tipos I, III y IV) se compararon con pamidronato intravenoso en un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado y abierto con 74 y 76 pacientes en cada grupo de tratamiento, respectivamente. El período de tratamiento del estudio fue de 12 meses precedido por un período de detección de 4 a 9 semanas durante el cual se tomaron suplementos de vitamina D y calcio elemental durante al menos 2 semanas. En el programa clínico, los pacientes de 1 a < 3 años recibieron 0.025 mg/kg Acido Zoledronico Sun (hasta una dosis única máxima de 0.35 mg) cada 3 meses y los pacientes de 3 a 17 años recibieron 0.05 mg/kg Acido Zoledronico Sun (hasta una dosis única máxima de 0.83 mg) cada 3 meses. Se realizó un estudio de extensión para examinar la seguridad general y renal a largo plazo de Acido Zoledronico Sun una o dos veces al año durante el período de tratamiento de extensión de 12 meses en niños que habían completado un año de tratamiento con Acido Zoledronico Sun o pamidronato en el estudio básico.
La variable principal del estudio fue el cambio porcentual desde el inicio en la densidad mineral ósea de la columna lumbar (DMO) después de 12 meses de tratamiento. Los efectos estimados del tratamiento sobre la DMO fueron similares, pero el diseño del ensayo no fue lo suficientemente robusto como para establecer la eficacia no inferior de Acido Zoledronico Sun. En particular, no hubo evidencia clara de eficacia en la incidencia de fracturas o en el dolor. Se notificaron acontecimientos adversos de fractura de huesos largos en las extremidades inferiores en aproximadamente el 24% (fémur) y el 14% (tibia) de los pacientes tratados con Acido Zoledronico Sun vs el 12% y el 5% de los pacientes tratados con pamidronato con osteogénesis imperfecta grave, independientemente del tipo de enfermedad y la causalidad, pero la incidencia global de enfermedad y la causalidad,enfermedad y la causalidad,fue comparable para los)
La interpretación del riesgo de fractura se confunde por el hecho de que las fracturas son eventos comunes en pacientes con osteogénesis imperfecta grave como parte del proceso de la enfermedad.
El tipo de reacciones adversas observadas en esta población fue similar a las observadas anteriormente en adultos con tumores malignos avanzados que involucran el hueso. Las reacciones adversas clasificadas bajo rúbricas de frecuencia, se presentan en la Tabla 6. La siguiente clasificación convencional se utiliza: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, <1/10), poco frecuentes (>1/1,000, <1/100), raras (>1/10,000, <1/1,000), muy raras (<1/10,000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Más información: Reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave1
1Los eventos adversos que ocurren con frecuencias < 5% fueron evaluados médicamente y se demostró que estos casos son consistentes con el perfil de seguridad bien establecido de Acido Zoledronico Sun
En pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave, Acido Zoledronico Sun parece estar asociado con riesgos más pronunciados de reacción en fase aguda, hipocalcemia y taquicardia inexplicable, en comparación con pamidronato, pero esta diferencia disminuyó después de infusiones posteriores.
Las infusiones únicas y múltiples de 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes con metástasis óseas arrojaron los siguientes datos farmacocinéticos, que se encontraron independientes de la dosis.
Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concentraciones plasmáticas de ácido zoledrónico aumentaron rápidamente, alcanzando su pico al final del período de perfusión, seguido de un rápido descenso a < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un período prolongado posterior de concentracionesmuybajas que no excedieron el 0,1% del pico antes
El ácido zoledrónico administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: rápida desaparición bifásica de la circulación sistémica, con vidas medias de la sangre.Nivel de Cifrado WEP 0,24 y tMétodo de codificación de datos: 1,87 horas, seguido de una fase de eliminación larga con una semivida de eliminación terminal de t¿Qué puedes encontrar en Neodigit 146 horas. No hubo acumulación de ácido zoledrónico en plasma después de múltiples dosis administradas cada 28 días. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta sin cambios a través del riñón. Durante las primeras 24 horas, 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto se une principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera muy lentamente de nuevo en la circulación sistémica y se elimina a través del riñón. La liquidación total del cuerpo es 5.Acerca de Nosotros.5 l/h, independientemente de la dosis, y no se ve afectado por el sexo, la edad, la raza y el peso corporal. El aumento del tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos causó una disminución del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, pero no tuvo ningún efecto en el área bajo la concentración plasmática versus la curva de tiempo
La variabilidad interpaciente en los parámetros farmacocinéticos para el ácido zoledrónico fue alta, como se observó con otros bisfosfonatos.
No se dispone de datos farmacocinéticos para el ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia o en pacientes con insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas P450 humanas Inicio, no muestra biotransformación y en estudios en animales < 3% de la dosis administrada se recuperó en las heces, lo que sugiere que no hay un papel relevante de la función hepática en la farmacocinética del ácido zoledrónico.
El aclaramiento renal del ácido zoledrónico se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, un aclaramiento renal que representa 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, lo que mostró una media de 84 ± 29 ml/min (rango 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes con cáncer estudiados. El análisis de población mostró que para un paciente con un aclaramiento de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave) o 50 ml/min (insuficiencia moderada), el aclaramiento previsto correspondiente de ácido zoledrónico sería del 37% o 72%, respectivamente, del de un paciente con aclaramiento de creatinina de 84 ml/min. Solo se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
En un estudio in vitro, el ácido zoledrónico mostró una baja afinidad por los componentes celulares de la sangre humana, con una relación media de concentración sanguínea a plasma de 0,59 en un rango de concentración de 30 ng/ml a 5000 ng/ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja, con la fracción no unida que oscila entre el 60% a 2 ng/ml y el 77% a 2000 ng/ml de ácido zoledrónico.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
Los datos farmacocinéticos limitados en niños con osteogénesis imperfecta grave sugieren que la farmacocinética del ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es similar a la de los adultos con un nivel de dosis similar de mg/kg. La edad, el peso corporal, el sexo y el aclaramiento de creatinina parecen no tener efecto sobre la exposición sistémica al ácido zoledrónico.
Las infusiones únicas y múltiples de 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de Acido Zoledronico Sun en 64 pacientes con metástasis óseas arrojaron los siguientes datos farmacocinéticos, que se encontraron independientes de la dosis.
Después de iniciar la perfusión de Acido Zoledronico Sun, las concentraciones plasmáticas del fármaco aumentaron rápidamente, alcanzando su pico al final del período de perfusión, seguido de una disminución rápida a < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un período prolongado posterior de concentraciones muynoexcedieron el 0.1% del pico antes
Acido Zoledronico Sun administrado por vía intravenosa se elimina mediante un proceso trifásico: rápida desaparición bifásica de la circulación sistémica, con semividas de t½α 0,24 y t½β 1,87 horas, seguida de una larga fase de eliminación con una semivida de eliminación terminal de t½γ 146 horas. No hubo acumulación de fármaco en plasma después de múltiples dosis de la droga administrada cada 28 días. Acido Zoledronico Sun no se metaboliza y se excreta sin cambios a través del riñón. Durante las primeras 24 horas, 39 ± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto se une principalmente al tejido óseo.
Desde el tejido óseo se libera muy lentamente de nuevo en la circulación sistémica y se elimina a través del riñón. El aclaramiento corporal total es de 5.04 ± 2.5 l / h, independientemente de la dosis, y no se ve afectado por el sexo, la edad, la raza y el peso corporal. El aumento del tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos causó una disminución del 30% en la concentración de Acido Zoledronico Sun al final de la perfusión, pero no tuvo ningún efecto en el área bajo la concentración plasmática versus la curva de tiempo.
La variabilidad interpaciente en los parámetros farmacocinéticos para Acido Zoledronico Sun fue alta, como se observó con otros bisfosfonatos.
No se dispone de datos farmacocinéticos para Acido Zoledronico Sun en pacientes con hipercalcemia o en pacientes con insuficiencia hepática. Acido Zoledronico Sun no inhibe las enzimas P450 humanas in vitro, no muestra biotransformación y en estudios en animales < 3% de la dosis administrada se recuperó en las heces, lo que sugiere que no hay un papel relevante de la función hepática en la farmacocinética de Acido Zoledronico Sun.
El aclaramiento renal de Acido Zoledronico Sun se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, un aclaramiento renal que representa 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, lo que mostró una media de 84 ± 29 ml/min (rango 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes con cáncer estudiados. El análisis de población mostró que para un paciente con aclaramiento de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave) o 50 ml/min (insuficiencia moderada), el aclaramiento previsto correspondiente de Acido Zoledronico Sun sería del 37% o 72%, respectivamente, del de un paciente con aclaramiento de creatinina de 84 ml/min. Solo se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)
En un Inicio En el estudio, Acido Zoledronico Sun mostró una baja afinidad por los componentes celulares de la sangre humana, con una relación media de concentración sangre/plasma de 0,59 en un rango de concentración de 30ng/ml a 5000ng/ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja, con la fracción no unida que oscila entre el 60% a 2ng/ml y el 77% a 2000ng/ml de Acido Zoledronico Sun.
Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
Los datos farmacocinéticos limitados en niños con osteogénesis imperfecta grave sugieren que la farmacocinética de Acido Zoledronico Sun en niños de 3 a 17 años es similar a la de adultos con un nivel de dosis similar de mg/kg. La edad, el peso corporal, el sexo y el aclaramiento de creatinina parecen no tener efecto sobre la exposición sistémica a Acido Zoledronico Sun.
Toxicidad aguda
La dosis intravenosa única no letal más alta fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y de 0,6 mg/kg en ratas.
Toxicidad subcrónica y crónica
El ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas e intravenosa a perros a dosis de hasta 0,02 mg/kg al día durante 4 semanas. También se toleró bien la administración de 0,001 mg/kg/día por vía subcutánea en ratas y 0,005 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 2-3 días en perros durante un máximo de 52 semanas.
El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la espongiosa primaria en las metáfisis de los huesos largos en animales en crecimiento en casi todas las dosis, un hallazgo que reflejaba la actividad antirresortiva farmacológica del compuesto.
Toxicidad para la reproducción
El ácido zoledrónico fue teratogénico en la rata a dosis subcutáneas > 0,2 mg/kg. Aunque no se observó teratogenicidad o fetotoxicidad en el conejo, se encontró toxicidad materna. Se observó distocia a la dosis más baja (0,01 mg/kg de peso corporal) probada en la rata.
Mutagenicidad y potencial carcinogénico
El ácido zoledrónico no fue mutagénico en las pruebas de mutagenicidad realizadas y las pruebas de carcinogenicidad no proporcionaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.
Toxicidad aguda
La dosis intravenosa única no letal más alta fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y de 0,6 mg/kg en ratas.
Toxicidad subcrónica y crónica
Acido Zoledronico Sun fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas e intravenosa a perros a dosis de hasta 0,02 mg/kg al día durante 4 semanas. También se toleró bien la administración de 0,001 mg/kg/día por vía subcutánea en ratas y 0,005 mg/kg por vía intravenosa una vez cada 2-3 días en perros durante un máximo de 52 semanas.
El hallazgo más frecuente en los estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la espongiosa primaria en las metáfisis de los huesos largos en animales en crecimiento en casi todas las dosis, un hallazgo que reflejaba la actividad antirresortiva farmacológica del compuesto.
Toxicidad para la reproducción
Acido Zoledronico Sun fue teratogénico en la rata a dosis subcutáneas > 0,2 mg/kg. Aunque no se observó teratogenicidad o fetotoxicidad en el conejo, se encontró toxicidad materna. Se observó distocia a la dosis más baja (0,01 mg/kg de peso corporal) probada en la rata.
Mutagenicidad y potencial carcinogénico
Acido Zoledronico Sun no fue mutagénico en las pruebas de mutagenicidad realizadas y las pruebas de carcinogenicidad no proporcionaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.
No se debe permitir que este medicamento entre en contacto con ninguna solución que contenga calcio y no se debe mezclar ni administrar por vía intravenosa con ningún otro medicamento en la misma línea de perfusión.
Para evitar posibles incompatibilidades, el concentrado de Acido Zoledronico Sun debe diluirse con una solución de cloruro de sodio al 0,9% p/v o una solución de glucosa al 5% p/v.
El medicamento no debe mezclarse con calcio u otras soluciones de perfusión que contengan cationes divalentes, como la solución de Ringer lactada, y debe administrarse como una solución intravenosa única en una línea de perfusión separada.
Se deben seguir técnicas asépticas durante la preparación de la infusión. Para un solo uso.
Sólo se debe utilizar una solución transparente libre de partículas y decoloración.
Se aconseja a los profesionales sanitarios que no desechen el Acido Zoledronico Sun no utilizado a través del sistema de alcantarillado doméstico.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Antes de la administración, se deben diluir 5,0 ml de concentrado de un vial o el volumen del concentrado retirado según sea necesario con 100 ml de solución para perfusión sin calcio (solución de cloruro sódico al 0,9% p/v o solución de glucosa al 5% p/v).
Se deben seguir técnicas asépticas durante la preparación de la infusión.
Para un solo uso.
Sólo se debe utilizar una solución transparente libre de partículas y decoloración.
Se aconseja a los profesionales sanitarios que no desechen el Acido Zoledronico Sun no utilizado a través del sistema de alcantarillado doméstico.
Cualquier medicamento o material de desecho no utilizado debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
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