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Revisión médica por Fedorchenko Olga Valeryevna Última actualización de farmacia el 23.03.2022
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Acido Zoledronico Kabi
Ácido zoledrónico
- Prevención de eventos esqueléticos (fracturas patológicas, compresión espinal, irradiación ósea o cirugía, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes adultos con neoplasias óseas avanzadas.
- Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (hit).
- Prevención de eventos esqueléticos (fracturas patológicas, compresión espinal, irradiación ósea o cirugía, o hipercalcemia inducida por tumor) en pacientes adultos con neoplasias óseas avanzadas.
- Tratamiento de pacientes adultos con hipercalcemia inducida por tumor (hit).
Acido Zoledronico Kabi sólo puede prescribirse y administrarse a pacientes de profesionales sanitarios con experiencia en la administración de bisfosfonatos intravenosos. Los pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.
Posología
Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas
Adultos y ancianos
La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas de 4 mg de ácido zoledrónico cada 3 a 4 semanas.
Los pacientes también deben recibir diariamente un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI de vitamina D.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para prevenir acontecimientos óseos debe tener en cuenta que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
Tratamiento de la hit
Adultos y ancianos
La dosis recomendada para la hipercalcemia (calcio sérico corregido por la albúmina > 12,0 mg/dl o 3,0 mmol / l) es una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico.
Disfunción Renal
TIH:
El tratamiento con Acido Zoledronico Kabi en pacientes con hit con insuficiencia renal grave, sólo debe considerarse después de evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento. En los ensayos clínicos, Se excluyen los pacientes con creatinina sérica > 400 µmol / l o > 4,5 mg / dl. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con hit con creatinina sérica < 400 µmol / l o < 4,5 mg / dl.
Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas:
Al inicio del tratamiento con ácido zoledrónico Kabi en pacientes con mieloma múltiple o lesiones óseas metastásicas de tumores sólidos, se debe determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CLcr). El CLcr se calcula a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. Acido Zoledronico Kabi no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave antes del inicio del tratamiento, que se define para esta población como CLcr < 30 ml/min. En los ensayos clínicos con ácido zoledrónico Kabi, se excluyen los pacientes con creatinina sérica > 265 µmol / l o > 3,0 mg / dl.
En pacientes con función renal normal (definida como CRCL > 60 ml / min), la solución para perfusión de ácido zoledrónico 4 mg / 100 ml puede administrarse directamente sin preparación adicional.).
* las dosis se calcularon suponiendo un AUC objetivo de 0,66 (mg-hr / l) (CLcr = 75 ml / min). Se espera que las dosis reducidas alcances el mismo AUC en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.
Después del inicio del tratamiento, se debe medir la creatinina sérica antes de cada dosis de Acido Zoledronico Kabi y se debe interrumpir el tratamiento si la función renal se ha deteriorado. En los ensayos clínicos, el deterioro de los riñones se definió de la siguiente manera:::
- Para pacientes con creatinina sérica basal normal (<1.4 mg / dl ó < 124 µmol / l), un aumento de 0.5 mg / dl ó 44 µmol / l,
- Para pacientes con niveles básicos anormales de creatinina (>1,4 mg / dl o > 124 µmol/ L), un aumento de 1,0 mg / dl u 88 µmol / L.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con ácido zoledrónico Kabi sólo se reanudó cuando los niveles de creatinina disminuyeron dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con Acido Zoledronico Kabi debe continuar a la misma dosis que antes de interrumpir el tratamiento.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia del ácido zoledrónico en niños de 1 a 17 años de edad. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.1, pero no se puede hacer una recomendación posológica.
Método de aplicación
Vía Intravenosa.
Acido Zoledronico Kabi 4 mg / 100 ml solución para perfusión se debe administrar como perfusión intravenosa única en no menos de 15 minutos.
En pacientes con función renal normal, definida como CRCL > 60 ml/min, no se debe diluir más ácido zoledrónico 4 mg / 100 ml de solución para perfusión.
Para preparar dosis reducidas para pacientes con el nivel basal de clcr‰¤ 60 ml / min, ver la tabla 1 a continuación. Extraer del frasco el volumen especificado de Acido Zoledronico Kabi y sustituirlo por un volumen igual de solución inyectable de cloruro sódico estéril de 9 mg/ml (0,9%) o solución inyectable de glucosa al 5%.
Cuadro 1: Preparación de dosis reducidas de Acido Zoledronico Kabi 4 mg / 100 ml solución para perfusión
Acido Zoledronico Kabi 4 mg / 100 ml solución para perfusión no debe mezclarse con otras soluciones para perfusión y debe administrarse como una solución intravenosa única en una vía de perfusión separada.
Los pacientes deben mantenerse bien hidratados antes y después de la administración de Acido Zoledronico Kabi.
Acido Zoledronico Kabi sólo puede prescribirse y administrarse a pacientes de profesionales sanitarios con experiencia en la administración de bisfosfonatos intravenosos. Los pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi deben recibir el prospecto y la tarjeta recordatorio para el paciente.
Posología
Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas
Adultos y ancianos
La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas de 4 mg de ácido zoledrónico Kabi cada 3 a 4 semanas.
Los pacientes también deben recibir diariamente un suplemento oral de calcio de 500 mg y 400 UI de vitamina D.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para prevenir acontecimientos óseos debe tener en cuenta que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
Tratamiento de la hit
Adultos y ancianos
La dosis recomendada para la hipercalcemia (calcio sérico corregido por la albúmina > 12,0 mg/dl o 3,0 mmol / l) es una dosis única de 4 mg de Acido Zoledronico Kabi.
Disfunción Renal
TIH:
El tratamiento con Acido Zoledronico Kabi en pacientes con hit con insuficiencia renal grave, sólo debe considerarse después de evaluar los riesgos y beneficios del tratamiento. En los ensayos clínicos, se excluyó a los pacientes con creatinina sérica > 400 μmol/l o > 4,5 mg/dl. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con hit con creatinina sérica < 400 μmol/l o < 4,5 mg / dl.
Prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas:
Al inicio del tratamiento con ácido zoledrónico Kabi en pacientes con mieloma múltiple o lesiones óseas metastásicas de tumores sólidos, se debe determinar la creatinina sérica y el aclaramiento de creatinina (CLcr). El CLcr se calcula a partir de la creatinina sérica utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault. Acido Zoledronico Kabi no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave antes del inicio del tratamiento, que se define para esta población como CLcr < 30 ml/min. En los ensayos clínicos con ácido zoledrónico Kabi, se excluyen los pacientes con creatinina sérica > 265 μmol / l o > 3,0 mg / dl.
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* Las dosis se calcularon asumiendo un AUC objetivo de 0,66 (mg-h / l) (CRCL=75 ml / min). Se espera que las dosis reducidas alcances el mismo AUC en pacientes con insuficiencia renal que en pacientes con aclaramiento de creatinina de 75 ml/min.
Después del inicio del tratamiento, se debe medir la creatinina sérica antes de cada dosis de Acido Zoledronico Kabi y se debe interrumpir el tratamiento si la función renal se ha deteriorado. En los ensayos clínicos, el deterioro de los riñones se definió de la siguiente manera:::
â-ª para pacientes con creatinina sérica basal normal (< 1,4 mg / dl o < 124 μmol / l), un aumento de 0,5 mg / dl o 44 μmol / l,
â-ª para pacientes con creatinina basal anormal (>1,4 mg / dl o > 124 î¼mol / L), un aumento de 1,0 mg / dl o 88 μmol / L.
En los ensayos clínicos, el tratamiento con ácido zoledrónico Kabi sólo se reanudó cuando los niveles de creatinina disminuyeron dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con Acido Zoledronico Kabi debe continuar a la misma dosis que antes de interrumpir el tratamiento.
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Acido Zoledronico Kabi en niños de 1 a 17 años de edad.1 sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.
Método de aplicación
Vía Intravenosa.
Acido Zoledronico Kabi 4 mg / 5 ml concentrado para solución para perfusión, diluido posteriormente en 100 ml, debe administrarse como perfusión intravenosa única en no menos de 15 minutos.
Guía para la producción de dosis reducidas de ácido zoledrónico Kabi
Extraer una cantidad adecuada del concentrado requerido de la siguiente manera:
- 4,4 ml para una dosis de 3,5 mg
- 4,1 ml para una dosis de 3,3 mg
- 3,8 ml para una dosis de 3,0 mg
Acido Zoledronico Kabi concentrado no debe mezclarse con calcio u otras soluciones para perfusión catiónicas bivalent como la solución de lactato Ringer y debe administrarse como una solución intra-Venosa única en una vía de perfusión separada.
Los pacientes deben mantenerse bien hidratados antes y después de la administración de Acido Zoledronico Kabi.
-
- Amamantar
de los videojuegos
Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Acido Zoledronico Kabi para garantizar que están adecuadamente hidratados.
Se debe evitar la sobrehidratación en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles séricos de calcio, fosfato y magnesio, deben monitorizarse cuidadosamente después de iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi. Si se presenta hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia complementaria a corto plazo. Los pacientes con hipercalcemia no tratados generalmente presentan alguna disfunción renal, por lo que se debe considerar una monitorización cuidadosa de la función renal.
Acido Zoledronico Kabi contiene el mismo principio activo que Aclasta (ácido zoledrónico). Los pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi no deben ser tratados con Aclasta ni con ningún otro bisfosfonato, ya que se desconocen los efectos combinados de estos agentes.
Insuficiencia Renal
Los pacientes con Hit y evidencia de deterioro de la función renal, deben ser evaluados adecuadamente, teniendo en cuenta si el beneficio potencial del tratamiento con Acido Zoledronico Kabi supera el riesgo potencial.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para prevenir acontecimientos óseos debe tener en cuenta que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
Acido Zoledronico Kabi se ha asociado con notificaciones de disfunción renal. Los factores que pueden aumentar el riesgo de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, disfunción renal preexistente duck, ciclos múltiples de ácido zoledrónico Kabi y otros bisfosfonatos, y el uso de otros fármacos nefrotóxicos. Aunque el riesgo se reduce con una dosis de 4 mg de ácido zoledrónico administrada durante 15 minutos, todavía puede haber un deterioro de la función renal. En pacientes tras la dosis inicial o una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico, se ha notificado deterioro de los riñones, progresión de la insuficiencia renal y diálisis. También se producen aumentos de la creatinina sérica en algunos pacientes con administración crónica de Acido Zoledronico Kabi a las dose recomendadas para la prevención de acontecimientos óseos, aunque con menos frecuencia
Se deben evaluar los niveles de creatinina sérica de los pacientes antes de cada dosis de ácido zoledrónico Kabi. Al inicio del tratamiento en pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal de leve a moderada, se recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico. Se debe suspender el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi en pacientes que muestren signos de deterioro de los riñones durante el tratamiento. Acido Zoledronico Kabi sólo debe reanudarse si la creatinina sérica regresa dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con Acido Zoledronico Kabi debe continuar a la misma dosis que antes de interrumpir el tratamiento
Teniendo los en cuenta posibles efectos de ácido zoledrónico sobre la función renal, la falta de datos clínicos de seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en ensayos clínicos como creati Nina sérica > 400 µmol/l or > 4.5 mg/dl para pacientes con Hit y > 265 µmol/l or > 3.0 mg/dl para pacientes con cáncer o metástasis óseas) al inicio del tratamiento y los limitados datos farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia renal grave al inicio del tratamiento (aclaramiento de creati Nina < 30 ml / min), no se recomienda el uso de acido zoledrónico Kabi en pacientes con insuficiencia renal grave.
Insuficiencia hepática
Dado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se pueden hacer recomendaciones específicas para esta población de pacientes.
Osteonecrosis
Osteonecrosis de la mandíbula
En raras ocasiones se han notificado casos de Osteonecrosis mandibular (ONM) en ensayos clínicos y postcomercialización en pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi.
El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones abiertas no cicatrizadas de tejidos blandos en la boca, excepto en situaciones médicas de emergencia. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva adecuada y una evaluación individual beneficio-riesgo antes del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con factores de riesgo acompañantes.
Los siguientes factores de riesgo deben tenerse en cuenta al evaluar el riesgo ONM de una persona:
- Potencia del bisfosfonato (mayor riesgo de compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo de administración parenteral) y dosis acumulada de bisfosfonato.
- Cáncer, enfermedades comórbidas (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo.
- Terapias complementarias: quimioterapias, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cuello y cabeza, corticosteroides.
- Enfermedades dentales en el pasado, higiene bucal deficiente, periodontitis, tratamientos dentales invasivos (por ejemplo, extracciones dentales) y dentaduras postizas mal ajustadas.
Se debe recomendar a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, se sometan a revisiones dentales rutinarias y comuniquen inmediatamente síntomas orales como movilidad dental, dolor o hinchazón o no cicatrización de heridas o secesión durante el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi.
Durante el tratamiento, los procedimientos dentales invasivos sólo deben realizarse tras una cuidadosa consideración y deben evitarse en las proximidades de la administración de ácido zoledrónico. En pacientes que desarrollan osteonecrosis mandibular durante el tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar la situación. No hay datos disponibles para pacientes que requieran procedimientos dentales que indiquen si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular.
El plan de tratamiento para los pacientes que desarrollan ONM debe elaborarse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con ácido zoledrónico hasta que se corrija la enfermedad y se mitiguen los factores de riesgo en la medida de lo posible.
Osteonecrosis de otros sitios anatómicos
Se ha notificado Osteonecrosis del comportamiento auditivo externo con bisfosfonatos, principalmente en asociación con terapia a largo plazo. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo son el uso de esteroides y la quimioterapia y / o factores de riesgo locales como infección o trauma. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del comportamiento auditivo externo en pacientes tratados con bisfosfonatos que presenten síntomas auditivos incluyendo infecciones crónicas del oído.
Además, se han notificado casos esporádicos de osteonecrosis en otros sitios, incluyendo cadera y fémur, predominantemente en pacientes adultos con cáncer tratados con ácido zoledrónico Kabi.
Dolor Musculoesquelético
Se ha notificado dolor óseo, articular y/o muscular grave y ocasional mente no Reactiv ante en pacientes que toman Acido Zoledronico Kabi después de su introducción en el mercado. Sin embargo, esos informes son raros. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió de un día a varios meses después del inicio del tratamiento. La mayoría de los pacientes tuvieron alivio de los síntomas tras la interrupción del tratamiento. Un subgrupo tuvo una recurrencia de los síntomas cuando se trató de nuevo con Acido Zoledronico Kabi u otro bisfosfonato.
Fracturas atípicas de fémur
Se han notificado fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur con bisfosfonatos, especialmente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier lugar a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter inferior hasta justo por encima del supracondilar. Estas fracturas ocurren después de un mínimo o ningún trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o la ingle, que a menudo se asocia con características de imágenes de fracturas por estrés, semanas o meses antes de la presentación de una fractura femoral completa. Las fracturas suelen ser bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes tratados con bisfosfonato que hayan sufrido una fractura de eje femoral. También ha habido informes de mala curación de estas fracturas. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes sospechosos de tener una fractura femoral atípica hasta que el paciente sea evaluado sobre la base de una evaluación individual del beneficio / riesgo
Durante el tratamiento con bisfosfonatos, se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen dolor en el muslo, la cadera o la ingle, y cualquier paciente que presente estos síntomas debe ser examinado para detectar una fractura femoral incompleta.
Hipocalcemia
Se ha notificado hipocalcemia en pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi. Se han notificado arritmias cardíacas y efectos secundarios neurológicos (incluyendo convulsiones, hipoestesia y tetania) secundarios a casos de hipocalcemia grave. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que requirieron hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede ser potencialmente mortal. Se debe tener precaución al administrar Acido Zoledronico Kabi junto con medicamentos conocidos por causar hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico que conduce a hipocalcemia grave. Se debe medir el calcio sérico y corregir la hipocalcemia antes de iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi. Los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D
de los videojuegos
Los pacientes deben ser evaluados antes de la administración de Acido Zoledronico Kabi para garantizar que están adecuadamente hidratados.
Se debe evitar la sobrehidratación en pacientes con insuficiencia cardíaca.
Los parámetros metabólicos estándar relacionados con la hipercalcemia, como los niveles séricos de calcio, fosfato y magnesio, deben monitorizarse cuidadosamente después de iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi. Si se presenta hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, puede ser necesaria una terapia complementaria a corto plazo.
Los pacientes con hipercalcemia no tratados generalmente presentan alguna disfunción renal, por lo que se debe considerar una monitorización cuidadosa de la función renal.
Acido Zoledronico Kabi contiene el mismo principio activo que Zometa y Aclasta (Acido Zoledronico Kabi). Los pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi no deben ser tratados con Zometa o Aclasta u otros bisfosfonatos al mismo tiempo, ya que se desconocen los efectos combinados de estos agentes.
Insuficiencia Renal
Los pacientes con hit con evidencia de deterioro de la función renal, deben ser evaluados adecuadamente, teniendo en cuenta si el beneficio potencial del tratamiento con Acido Zoledronico Kabi supera el riesgo potencial.
La decisión de tratar a pacientes con metástasis óseas para prevenir acontecimientos óseos debe tener en cuenta que el inicio del efecto del tratamiento es de 2-3 meses.
Acido Zoledronico Kabi se ha asociado con notificaciones de disfunción renal. Los factores que pueden aumentar el riesgo de deterioro de la función renal incluyen deshidratación, disfunción renal preexistente duck, ciclos múltiples de ácido zoledrónico Kabi y otros bisfosfonatos, y el uso de otros fármacos nefrotóxicos. Aunque el riesgo se reduce con una dosis de 4 mg de Acido Zoledronico Kabi administrada durante 15 minutos, todavía puede haber un deterioro de la función renal. En pacientes tras la dosis inicial o una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico Kabi, se ha notificado deterioro de los riñones, progresión de la insuficiencia renal y diálisis
También se producen aumentos de la creatinina sérica en algunos pacientes con administración crónica de Acido Zoledronico Kabi a las dosis recomendadas para la prevención de acontecimientos óseos, aunque con menor frecuencia.
Se deben evaluar los niveles de creatinina sérica de los pacientes antes de cada dosis de ácido zoledrónico Kabi. Al inicio del tratamiento en pacientes con metástasis óseas con insuficiencia renal leve a moderada, se recomiendan dosis más bajas de ácido zoledrónico Kabi. Se debe suspender el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi en pacientes que muestren signos de deterioro de los riñones durante el tratamiento. Acido Zoledronico Kabi sólo debe reanudarse si la creatinina sérica regresa dentro del 10% del valor basal. El tratamiento con Acido Zoledronico Kabi debe continuar a la misma dosis que antes de interrumpir el tratamiento
Dados los efectos potenciales de Acido Zoledronico Kabi sobre la función renal, la falta de datos de seguridad clínica en pacientes con insuficiencia renal grave (definida en ensayos clínicos como creati Nina sérica > 400 î¼mol/l or > 4.5 mg/dl para pacientes con Hit y > 265 μmol/l or > 3.0 mg / dl para pacientes con cáncer o Metástasis óseas) al inicio y datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave al inicio (aclaramiento de creati Nina < 30 ml / min) no se recomienda el uso de acido zoledronico Kabi en pacientes con insuficiencia renal grave
Insuficiencia hepática
Dado que sólo se dispone de datos clínicos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave, no se pueden hacer recomendaciones específicas para esta población de pacientes.
Osteonecrosis
Osteonecrosis de la mandíbula
En raras ocasiones se han notificado casos de Osteonecrosis mandibular (ONM) en ensayos clínicos y postcomercialización en pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi.
El inicio del tratamiento o un nuevo ciclo de tratamiento debe retrasarse en pacientes con lesiones abiertas no cicatrizadas de tejidos blandos en la boca, excepto en situaciones médicas de emergencia. Se recomienda un examen dental con odontología preventiva adecuada y una evaluación individual beneficio-riesgo antes del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes con factores de riesgo acompañantes.
Los siguientes factores de riesgo deben tenerse en cuenta al evaluar el riesgo ONM de una persona:
- Potencia del bisfosfonato (mayor riesgo de compuestos muy potentes), vía de administración (mayor riesgo de administración parenteral) y dosis acumulada de bisfosfonatos.
- Cáncer, enfermedades comórbidas (por ejemplo, anemia, coagulopatías, infección), tabaquismo.
- Terapias complementarias: quimioterapias, inhibidores de la angiogénesis, radioterapia en cuello y cabeza, corticosteroides.
- Enfermedades dentales en el pasado, higiene bucal deficiente, periodontitis, tratamientos dentales invasivos (por ejemplo, extracciones dentales) y prótesis mal ajustadas
Se debe recomendar a todos los pacientes que mantengan una buena higiene bucal, se sometan a revisiones dentales rutinarias y comuniquen inmediatamente síntomas orales como movilidad dental, dolor o hinchazón o no cicatrización de heridas o secesión durante el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi.
Durante el tratamiento, los procedimientos dentales invasivos sólo deben realizarse tras una cuidadosa consideración y deben evitarse en las proximidades de la administración de Acido Zoledronico Kabi. En pacientes que desarrollan osteonecrosis mandibular durante el tratamiento con bisfosfonatos, la cirugía dental puede exacerbar la situación. No hay datos disponibles para pacientes que requieran procedimientos dentales que indiquen si la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular.
El plan de tratamiento para los pacientes que desarrollan ONM debe elaborarse en estrecha colaboración entre el médico tratante y un dentista o cirujano oral con experiencia en ONM. Se debe considerar la interrupción temporal del tratamiento con Acido Zoledronico Kabi hasta que la enfermedad se resuelva y los factores de riesgo se mitiguen en la medida de lo posible.
Osteonecrosis de otros sitios anatómicos
Se ha notificado Osteonecrosis del comportamiento auditivo externo con bisfosfonatos, principalmente en asociación con terapia a largo plazo. Los posibles factores de riesgo de osteonecrosis del conducto auditivo externo son el uso de esteroides y la quimioterapia y / o factores de riesgo locales como infección o trauma. Se debe considerar la posibilidad de osteonecrosis del comportamiento auditivo externo en pacientes tratados con bisfosfonatos que presenten síntomas auditivos incluyendo infecciones crónicas del oído.
Además, se han notificado casos esporádicos de osteonecrosis en otros sitios, incluyendo cadera y fémur, predominantemente en pacientes adultos con cáncer tratados con ácido zoledrónico Kabi.
Dolor Musculoesquelético
Se ha notificado dolor óseo, articular y/o muscular grave y ocasional mente no Reactiv ante en pacientes que toman Acido Zoledronico Kabi después de su introducción en el mercado. Sin embargo, esos informes son raros.
El tiempo hasta la aparición de los síntomas varió de un día a varios meses después del inicio del tratamiento. La mayoría de los pacientes tuvieron alivio de los síntomas tras la interrupción del tratamiento. Un subgrupo tuvo una recurrencia de los síntomas cuando se trató de nuevo con Acido Zoledronico Kabi u otro bisfosfonato.
Fracturas atípicas de fémur
Se han notificado fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur con bisfosfonatos, especialmente en pacientes que reciben tratamiento a largo plazo para la osteoporosis. Estas fracturas transversales u oblicuas cortas pueden ocurrir en cualquier lugar a lo largo del fémur, desde justo debajo del trocánter inferior hasta justo por encima del supracondilar. Estas fracturas ocurren después de un mínimo o ningún trauma, y algunos pacientes experimentan dolor en el muslo o la ingle, que a menudo se asocia con características de imágenes de fracturas por estrés, semanas o meses antes de la presentación de una fractura femoral completa. Las fracturas suelen ser bilaterales, por lo que se debe examinar el fémur contralateral en pacientes tratados con bisfosfonato que hayan sufrido una fractura de eje femoral. También ha habido informes de mala curación de estas fracturas. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos en pacientes sospechosos de tener una fractura femoral atípica hasta que el paciente sea evaluado sobre la base de una evaluación individual del beneficio / riesgo
Durante el tratamiento con bisfosfonatos, se debe aconsejar a los pacientes que notifiquen dolor en el muslo, la cadera o la ingle, y cualquier paciente que presente estos síntomas debe ser examinado para detectar una fractura femoral incompleta.
Hipocalcemia
Se ha notificado hipocalcemia en pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi. Se han notificado arritmias cardíacas y efectos secundarios neurológicos (incluyendo convulsiones, hipoestesia y tetania) secundarios a casos de hipocalcemia grave. Se han notificado casos de hipocalcemia grave que requirieron hospitalización. En algunos casos, la hipocalcemia puede ser potencialmente mortal. Se debe tener precaución al administrar Acido Zoledronico Kabi junto con medicamentos conocidos por causar hipocalcemia, ya que pueden tener un efecto sinérgico que conduce a hipocalcemia grave. Se debe medir el calcio sérico y corregir la hipocalcemia antes de iniciar el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi. Los pacientes deben recibir suplementos adecuados de calcio y vitamina D
Los efectos adversos, como mareos y somnolencia, pueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas, por lo que se debe tener precaución cuando se utilice Acido Zoledronico Kabi junto con la conducción y el uso de máquinas.
Resumen del perfil de seguridad
En los tres días siguientes a la administración de Acido Zoledronico Kabi, se notificó con frecuencia una reacción en fase aguda con síntomas como dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia, rigidez y artritis con posterior hinchazón de las articulaciones, estos síntomas normalmente se resuelven en unos pocos días (ver descripción de los efectos adversos seleccionados).
Los siguientes son los riesgos importantes identificados con Acido Zoledronico Kabi en las indicaciones aprobadas:
Disfunción Renal, osteonecrosis mandibular, reacción de fase aguda, hipocalcemia, fibrilación auricular, anafilaxia, enfermedad pulmonar intersticial. La frecuencia para cada uno de estos riesgos identificados se muestra en la Tabla 2.
Tabla de efectos secundarios
Las siguientes reacciones adversas enumeradas en la Tabla 2 se acumularon a partir de ensayos clínicos y notificaciones postcomercialización tras un tratamiento predominante mente crónico con 4 mg de ácido zoledrónico:
Cuadro 2
Las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, las más frecuentes primero, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 a < 1/10), poco frecuentes (>1/1. 000 a <1/100), raras (>1/10,000 -<1/1,000), muy raras (<1/10. 000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Descripción de los efectos secundarios seleccionados
Disfunción Renal
Acido Zoledronico Kabi se ha asociado con notificaciones de disfunción renal. En un análisis conjunto de los datos de seguridad de los estudios de registro de acido Zoledronico Kabi para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas, la frecuencia de acontecimientos adversos con disfunción renal sospechosos de estar relacionados con Acido Zoledronico Kabi (acontecimientos adversos) fue la siguiente: mieloma múltiples (3.2%), cáncer de próstata (3.1%), cáncer de mama (4.3%), de pulmón y otros tumores sólidos (3.2%). Factores que pueden aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, deshidratación, insuficiencia renal preexistente duck duck, ciclos múltiples de Acido zoledrónico Kabi u otros bisfosfonatos así como el uso simultáneo de fármacos nefrotóxicos o el uso de un tiempo de infusión más corto del recomendado actualmente. En pacientes tras la dosis inicial o una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico, se ha notificado deterioro de los riñones, progresión de la insuficiencia renal y diálisis
Osteonecrosis de la mandíbula
Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular, principalmente en pacientes con cáncer tratados con fármacos que inhiben la absorción ósea, como Acido Zoledronico Kabi. Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides y presentaban signos de infección local Incluyendo osteomielitis. La mayoría de los informes se relacionan con pacientes con cáncer después de una extracción dental u otras prácticas dentales.
Atrial
En 3 años, aleatorio, doble ciego aleatorio controlado para evaluar la eficacia y seguridad del ácido zoledrónico 5 mg una vez al año, vs. placebo en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (OMP), la incidencia global de fibrilación auricular fue de 2.5% (96 de 3.862) y 1.9% (75 de 3.852) en pacientes que tienen ácido zoledrónico 5 mg o 5 mg / kg, respectivamente.. La tasa de efectos adversos graves de fibrilación auricular fue de 1.3% (51 de 3.862) y 0.6% (22 de 3.852) en pacientes que tienen ácido zoledrónico 5 mg o 5 mg / kg, respectivamente.. El desequilibrio observado en este estudio no se observó en otros estudios con ácido zoledrónico, incluyendo aquellos con ácido zoledrónico Kabi (ácido zoledrónico) 4 mg cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo detrás del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este único ensayo clínico
Reacción de fase aguda
Esta reacción adversa consiste en una constelación de síntomas que incluyen fiebre, mialgia, dolor de cabeza, dolor en las extremidades, nauseas, vómitos, diarrea, artralgia y artritis con posterior hinchazón de las articulaciones. El tiempo inicial es ≤ 3 días después de la infusión de Acido Zoledronico Kabi, y la reacción también se conoce como â € œflu-likeâ€? o â € œpost-doseâ€? Síndrome.
Fracturas atípicas de fémur
Durante la experiencia post-comercialización, se notificaron las siguientes reacciones (frecuencia rara):
Fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (efectos secundarios de la clase de bisfopsfonato).
Rams relacionadas con hipocalcemia
La hipocalcemia es un riesgo importante identificado con Acido Zoledronico Kabi en las indicaciones aprobadas. En base a la revisión tanto del ensayo clínico como de los casos postcomercialización, hay pruebas suficientes para establecer una relación entre el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi, el evento notificado de hipocalcemia y el desarrollo secundario de arritmia cardíaca. Además, hay evidencia de una correlación entre la hipocalcemia y los eventos neurológicos secundarios reportados en estos casos, incluyendo convulsiones, hipoestesia y tetania.
Notificación de sospechas de efectos adversos
Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que comuniquen los posibles efectos secundarios a través del sistema de Tarjeta amarilla en: www.mhra.gov.uk/yellowcard o busque la tarjeta amarilla MHRA en Google Play o Apple App Store.
Resumen del perfil de seguridad
En los tres días siguientes a la administración de Acido Zoledronico Kabi, se notificó con frecuencia una reacción en fase aguda con síntomas como dolor óseo, fiebre, fatiga, artralgia, mialgia, rigidez y artritis con posterior hinchazón de las articulaciones, estos síntomas normalmente se resuelven en unos pocos días (ver descripción de los efectos adversos seleccionados).
Los siguientes son los riesgos importantes identificados con Acido Zoledronico Kabi en las indicaciones aprobadas:
Disfunción Renal, osteonecrosis mandibular, reacción de fase aguda, hipocalcemia, fibrilación auricular, anafilaxia, enfermedad pulmonar intersticial. La frecuencia para cada uno de estos riesgos identificados se muestra en la tabla 1.
Tabla de efectos secundarios
Las siguientes reacciones adversas enumeradas en la tabla 1 se acumularon a partir de ensayos clínicos y notificaciones post-comercialización tras un tratamiento predominantemente crónico con 4 mg de Acido Zoledronico Kabi:
Cuadro 1
Los efectos adversos se clasifican por frecuencia, primero los más frecuentes, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100,< 1/10), poco frecuentes (>1/1, 000,<1/100), raras (>1/10,000, <1/1,000), muy raras (<1/10. 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Descripción de los efectos secundarios seleccionados
Disfunción Renal
Acido Zoledronico Kabi se ha asociado con notificaciones de disfunción renal. En un análisis conjunto de los datos de seguridad de los estudios de registro de acido Zoledronico Kabi para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas, la frecuencia de acontecimientos adversos con disfunción renal sospechosos de estar relacionados con Acido Zoledronico Kabi (acontecimientos adversos) fue la siguiente: mieloma múltiples (3.2%), cáncer de próstata (3.1%), cáncer de mama (4.3%), de pulmón y otros tumores sólidos (3.2%). Factores que pueden aumentar el riesgo de deterioro de la función renal, deshidratación, insuficiencia renal preexistente duck duck, ciclos múltiples de Acido zoledrónico Kabi u otros bisfosfonatos así como el uso simultáneo de fármacos nefrotóxicos o el uso de un tiempo de infusión más corto del recomendado actualmente. En pacientes tras la dosis inicial o una dosis única de 4 mg de ácido zoledrónico Kabi, se ha notificado deterioro de los riñones, progresión de la insuficiencia renal y diálisis
Osteonecrosis de la mandíbula
Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular, principalmente en pacientes con cáncer tratados con fármacos que inhiben la absorción ósea, como Acido Zoledronico Kabi. Muchos de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides y presentaban signos de infección local Incluyendo osteomielitis. La mayoría de los informes se relacionan con pacientes con cáncer después de una extracción dental u otras prácticas dentales.
Atrial
En un ensayo controlado, aleatorizado, doble ciego y de 3 años de duración, se evaluó la eficacia y seguridad de Acido Zoledronico Kabi 5 mg una vez al año. placebo en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica (OMP), la incidencia global de fibrilación auricular fue de 2.5% (96 de 3.862) y 1.9% (75 de 3.852) en pacientes tratados con ácido zoledrónico kabi 5 mg o. La tasa de efectos adversos graves de fibrilación auricular fue de 1.3% (51 de 3.862) y 0.6% (22 de 3.852) en pacientes tratados con ácido zoledrónico kabi 5 mg o. El desequilibrio observado en este estudio no se observó en otros estudios con Acido Zoledronico Kabi, incluyendo aquellos con Acido Zoledronico Kabi 4 mg cada 3-4 semanas en pacientes oncológicos. Se desconoce el mecanismo detrás del aumento de la incidencia de fibrilación auricular en este único ensayo clínico
Reacción de fase aguda
Esta reacción adversa consiste en una constelación de síntomas que incluyen fiebre, mialgia, dolor de cabeza, dolor en las extremidades, nauseas, vómitos, diarrea, artralgia y artritis con posterior hinchazón de las articulaciones. El tiempo inicial es ≤ 3 días después de la infusión de Acido Zoledronico Kabi, y la reacción también se conoce como â € œflu-likeâ€? o â € œpost-doseâ€? Síndrome.
Fracturas atípicas de fémur
Durante la experiencia post-comercialización, se notificaron las siguientes reacciones (frecuencia rara): fracturas atípicas subtrocantéricas y diafisarias del fémur (efectos adversos de la clase de los bisfosfonatos).
Rams relacionadas con hipocalcemia
La hipocalcemia es un riesgo importante identificado con Acido Zoledronico Kabi en las indicaciones aprobadas. En base a la revisión tanto del ensayo clínico como de los casos postcomercialización, hay pruebas suficientes para establecer una relación entre el tratamiento con Acido Zoledronico Kabi, el evento notificado de hipocalcemia y el desarrollo secundario de arritmia cardíaca. Además, hay evidencia de una correlación entre la hipocalcemia y los eventos neurológicos secundarios reportados en estos casos, incluyendo convulsiones, hipoestesia y tetania.
Notificación de sospechas de efectos adversos
Es importante informar de los posibles efectos secundarios después de la aprobación del medicamento. Permite el monitoreo continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales sanitarios que notifiquen los posibles efectos adversos a través del sistema de notificación de Tarjeta amarilla: www.mhra.gov.uk/yellowcard.
La experiencia clínica con sobredosis aguda de Acido Zoledronico Kabi es limitada. Se ha notificado una administración incorrecta de dosis de hasta 48 mg de ácido zoledrónico. Los pacientes que reciben dosis más altas de las recomendadas deben ser monitorizados cuidadosamente ya que se han observado disfunción renal (incluyendo fallo renal) y alteraciones electrolíticas séricas (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). En caso de hipocalcemia, se deben administrar perfusiones de gluconato de calcio según esté clínicamente indicado.
La experiencia clínica con sobredosis aguda de Acido Zoledronico Kabi es limitada. Se ha notificado una administración incorrecta de dosis de hasta 48 mg de Acido Zoledronico Kabi. Los pacientes que reciben dosis más altas de las recomendadas deben ser monitorizados cuidadosamente ya que se han observado disfunción renal (incluyendo fallo renal) y alteraciones electrolíticas séricas (incluyendo calcio, fósforo y magnesio). En caso de hipocalcemia, se deben administrar perfusiones de gluconato de calcio según esté clínicamente indicado.
Grupo farmacoterapéutico: fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05BA08
El ácido zoledrónico pertenece a la clase de los bisfosfonatos y actúa principalmente sobre los huesos. Es un inhibidor de la absorción ósea osteoclástica.
El efecto selectivo de los bisfosfonatos en el hueso se debe a su alta afinidad con el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular exacto que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está claro. En estudios a largo plazo en animales, el ácido zoledrónico inhibe la absorción ósea sin afectar la formación ósea, la mineralización o las propiedades mecánicas.
El ácido zoledrónico no solo es un inhibidor eficaz de la absorción ósea, sino que también tiene varias propiedades antitumorales que podrían contribuir a su eficacia general en el tratamiento de las enfermedades óseas metastásicas. Las siguientes propiedades se han demostrado en estudios preclínicos :
- In vivo: Inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica, que cambia el micro Ambiente de la médula ósea y hace que el crecimiento de las células tumorales, la actividad antiangiogénica y la actividad analgésica sean menos propicias.
- in vitro: Inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y proapoptótica sobre las células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos anticancerígenos, actividad anti-adherente / invasiva.
El estudio clínico conduce a la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas
El primer ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo comparó ácido zoledrónico 4 mg con placebo para la prevención de eventos esqueléticos (ERE) en pacientes con cáncer de próstata. Ácido zoledrónico 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento esquelético (ERE) y retrasó el tiempo medio hasta el primer ERE en > 5 meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente-tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en el grupo de 4 mg de ácido zoledrónico en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron 4 mg de ácido zoledrónico notificaron un menor aumento del dolor que los pacientes que recibieron placebo, y la diferencia alcanzó significación en los meses 3, 9, 21 y 24. Menos ácido zoledrónico 4 mg pacientes con fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesiones blásticas. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 3
En un segundo estudio con tumores sólidos distintos del cáncer de mama o de próstata, 4 mg de ácido zoledrónico redujo significativamente la proporción de pacientes con ere, retrasó la mediana de tiempo hasta el primer.en > 2 meses y redujo la tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de Ávila en el grupo de 4 mg de ácido zoledrónico en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 4.
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el estudio
NO: No alcanzado
No se aplica
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el estudio
NO: No alcanzado
No se aplica
En un tercer estudio aleatorio de fase III, doble ciego, se compararon 4 mg de ácido zoledrónico o 90 mg de pamidronato cada 3 a 4 semanas con pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al menos una lesión ósea. Los resultados mostraron que 4 mg de ácido zoledrónico mostraron una eficacia comparable a 90 mg de pamidronato en la prevención de EUA. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción significativa del riesgo del 16% en los pacientes tratados con 4 mg de ácido zoledrónico en comparación con los pacientes que recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 5.
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el estudio
NO: No alcanzado
No se aplica
También se investigó 4 mg de ácido zoledrónico en un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas de cáncer de mama para evaluar el efecto de 4 mg de ácido zoledrónico en la the team de eventos esqueléticos (EEA), calculada como el número total de eventos EEA (excluyendo hipercalcemia y ajustado por fractura previa) dividido por el período de riesgo total. Los pacientes recibieron 4 mg de ácido zoledrónico o placebo cada cuatro semanas durante un año. Los pacientes se distribuyeron uniformemente entre los grupos tratados con ácido zoledrónico y placebo.
La tasa de ERE (acontecimientos/persona-año) fue de 0,628 para Ácido zoledrónico y de 1,096 para placebo. La proporción de pacientes con al menos un ERE (sin hipercalcemia) fue del 29,8% en el grupo tratado con ácido zoledrónico comparado con el 49,6% en el grupo placebo (p=0, 003). La mediana del tiempo hasta el inicio del primer ere no se alcanzó en el grupo tratado con ácido zoledrónico al final del estudio y se prolongó significativamente en comparación con placebo (p=0, 007). 4 mg de ácido zoledrónico redujo el riesgo del IEEE en un 41% en un análisis de eventos múltiples (razón de riesgo=0, 59, p=0 019) comparado con placebo.
En el grupo tratado con ácido zoledrónico, se observó una mejora estadísticamente significativa en las puntuaciones de dolor (utilizando Short Pain Inventory, BPI) a las 4 semanas y en cada momento posterior durante el estudio en comparación con placebo (Figura 1). La puntuación del dolor para Ácido zoledrónico fue consistentemente inferior al valor basal, y la reducción del dolor estuvo acompañada de una tendencia hacia una puntuación reducida de analgésicos.
Figura 1: cambios medios desde la línea de base de los valores de BPI. Se indican diferencias estadísticamente significativas (*p<0,05) para la comparación del tratamiento (4 mg de ácido zoledrónico frente a placebo)
Resultados del estudio clínico en el tratamiento de la hit
Los estudios clínicos sobre la hipercalcemia inducida por tumores (hit) mostraron que el efecto del ácido zoledrónico se caracteriza por una disminución del calcio sérico y la excreción urinaria de calcio. En los estudios de búsqueda de dosis de fase I en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (hit) de leve a moderada, Las dosis efectivas evaluadas estuvieron en el rango de aproximadamente 1,2-2,5 mg.
Para evaluar los efectos de 4 mg de ácido zoledrónico sobre 90 mg de pamidronato, se combinaron los resultados de dos estudios multicéntricos centrales en pacientes con hit en un análisis planificado previa mente. Hubo una normalización más rápida del calcio sérico corregido en el día 4 para 8 mg de ácido zoledrónico y en el día 7 para 4 mg and 8 mg de ácido zoledrónico. Se observaron las siguientes tasas de respuesta:
Cuadro 6: Porcentaje de respondedores completos, por día en estudios combinados de Hit
El tiempo medio hasta la normocalcemia fue de 4 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recovery become available, del calcio sérico corregido por la albúmina > 2.9 mmol/l) fue de 30-40 días en pacientes tratados con ácido zoledrónico en comparación con 17 días en aquellos tratados con 90 mg de pamidronato (valores de p: 0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg de ácido zoledrónico). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de ácido zoledrónico.
En los ensayos clínicos, 69 pacientes que recayeron o fueron refractarios al tratamiento inicial (ácido zoledrónico 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg) se retiraron con 8 mg de ácido zoledrónico. La tasa de respuesta en estos pacientes fue de alrededor del 52%. Dado que estos pacientes fueron retirados solo con la dosis de 8 mg, no hay datos disponibles que permitan la comparación con la dosis de 4 mg de ácido zoledrónico.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfil de seguridad general de los tres grupos de tratamiento (ácido zoledrónico 4 y 8 mg y pamidronato 90 mg) fue similar en tipo y gravedad.
Población pediátrica
Un estudio clínico conduce al tratamiento de la osteogénesis imperfecta grave en pacientes pediátricos de 1 a 17 años
Los efectos del ácido zoledrónico intravenoso en el tratamiento de pacientes pediátricos (edades de 1 a 17 años) con osteogénesis imperfecta grave (tipos I, III y IV), se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, Aleatorio, abierto con 74 y 74 pacientes, respectivamente.. El periodo de tratamiento del estudio fue de 12 meses, que precedió a una fase de selección de 4 a 9 semanas en la que se tomaron suplementos de vitamina D y calcio elemental durante al menos 2 semanas. . En el programa clínico, los pacientes de 1 a 3 años, 0 recibieron .025 mg / kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0.35 mg) cada 3 meses y los pacientes de 3 a 17 años recibieron 0.05 mg / kg de ácido zoledrónico (hasta una dosis única máxima de 0.83 mg) cada 3 meses. Se realizó un estudio de extensión para investigar la seguridad general y renal, a largo plazo del ácido zoledrónico una o dos veces al año durante el periodo de Extensión del tratamiento de 12 meses en niños que habían sido tratados con ácido zoledrónico o pamidronato durante un año en el estudio principal
La variable principal del estudio fue el cambio porcentual en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar después de 12 meses de tratamiento en comparación con el valor basal. Los efectos estimados del tratamiento sobre la DMO fueron similares, pero el diseño experimental no fue lo suficientemente robusto como para establecer una eficacia no inferior para Ácido zoledrónico. En particular, no hubo evidencia clara de eficacia en la frecuencia de fracturas o dolor. Se han notificado reacciones adversas a fracturas de huesos largos en las extremidades inferiores en aproximadamente el 24% (fémur) y el 14% (tibia) en los pacientes tratados con ácido zoledrónico en comparación con el 12% y el 5% de los pacientes tratados con pamidronato con osteogénesis imperfecta grave, independientemente del tipo de enfermedad y la causalidad, pero la incidencia global de fracturas fue en los pacientes tratados con ácido zoledrónico y pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76). La interpretación del riesgo de fractura se confunde por el hecho de que las fracturas son eventos comunes en pacientes con osteogénesis imperfecta grave como parte del proceso de la enfermedad
El tipo de efectos adversos observados en esta población fue similar a los observados previamente en adultos con neoplasias óseas avanzadas. Los efectos adversos, que están ordenados por frecuencia, se muestran en la Tabla 7. La siguiente clasificación convencional se utiliza muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, < 1/10), poco frecuentes (>1/1, 000, <1/100), raras (>1/10,000 -<1/1,000), muy raras (< 1/10. 000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Cuadro 7: Reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave1
1 Las reacciones adversas con frecuencias < 5% han sido evaluadas médicamente y se ha demostrado que estos casos son consistent con el perfil de seguridad bien establecido de Acido Zoledronico Kabi
En pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave, el ácido zoledrónico parece estar asociado con un riesgo más pronunciado de reacciones de fase aguda, hipocalcemia y taquicardia inexplicable en comparación con el pamidronato, pero esta diferencia disminuyó después de las perfusiones posteriores.
Grupo farmacoterapéutico: fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, bisfosfonatos, código ATC: M05 BA 08.
Acido Zoledronico Kabi pertenece a la clase de los bisfosfonatos y actúa principalmente sobre los huesos. Es un inhibidor de la absorción ósea osteoclástica.
El efecto selectivo de los bisfosfonatos en el hueso se debe a su alta afinidad con el hueso mineralizado, pero el mecanismo molecular exacto que conduce a la inhibición de la actividad osteoclástica aún no está claro. En estudios a largo plazo en animales, Acido Zoledronico Kabi inhibe la absorción ósea sin afectar la formación ósea, la mineralización o las propiedades mecánicas.
Acido Zoledronico Kabi no solo es un inhibidor eficaz de la absorción ósea, sino que también posee varias propiedades antitumorales que podrían contribuir a su eficacia general en el tratamiento de enfermedades óseas metastásicas. Las siguientes propiedades se han demostrado en estudios preclínicos :
- in vivo: Inhibición de la reabsorción ósea osteoclástica, que cambia el micro Ambiente de la médula ósea, lo que la hace menos propicia para el crecimiento de células tumorales, la actividad antiangiogénica y la actividad analgésica.
- in vitro: Inhibición de la proliferación osteoblástica, actividad citostática directa y proapoptótica sobre células tumorales, efecto citostático sinérgico con otros fármacos anticancerígenos, actividad anti-adherente / invasiva.
El estudio clínico conduce a la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con neoplasias óseas avanzadas
El primer ensayo aleatorio, doble ciego, controlado con placebo comparó Ácido zoledrónico Kabi 4 mg con placebo para la prevención de eventos esqueléticos (ERE) en pacientes con cáncer de próstata. Acido Zoledronico Kabi 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes que experimentaron al menos un evento esquelético (ERE) y retrasó la mediana de tiempo hasta el primer ERE en > 5 meses y redujo la incidencia anual de eventos por paciente-tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 36% en el desarrollo de ERE en el grupo de Acido Zoledronico Kabi en comparación con placebo. Los pacientes que recibieron Acido Zoledronico Kabi notificaron un menor aumento del dolor que los pacientes que recibieron placebo, y la diferencia alcanzó significación en los meses 3, 9, 21 y 24. Menos Acido Zoledronico Kabi pacientes con fracturas patológicas. Los efectos del tratamiento fueron menos pronunciados en pacientes con lesiones blásticas. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 2
En un segundo estudio con tumores sólidos distintos del cáncer de mama o de próstata, Acido Zoledronico Kabi 4 mg redujo significativamente la proporción de pacientes con ERE y retrasó la mediana de tiempo hasta el primer.en > 2 meses y redujo la tasa de morbilidad esquelética. El análisis de eventos múltiples mostró una reducción del riesgo del 30,7% en el desarrollo de Ávila en el grupo de Acido Zoledronico Kabi en comparación con placebo. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 3.
max
Siguiente
214
208
214
208
208
Número de pacientes con ere (%)
38
49
17
25
26
33
valor p
0.028
0.052
0.119
Mediana del tiempo hasta D (días)
488
321
NO.
NO.
NO.
NO.
valor p
0.009
0.020
0.055
Tasa de morbilidad esquelética
0.77
1.47
0.20
0.45
0.42
0.89
valor p
0.005
0.023
0.060
Reducir el riesgo de sufrir múltiples eventos **(%)
36
-
ND
ND
ND
ND
valor p
0.002
ND
ND
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el estudio
NO: No alcanzado
No se aplica
max
Siguiente
257
250
257
250
250
250
Número de pacientes con ere (%)
39
48
16
22
29
34
valor p
0.039
0.064
0.173
Mediana del tiempo hasta D (días)
236
155
NO.
NO.
424
307
valor p
0.009
0.020
0.079
Tasa de morbilidad esquelética
1.74
2.71
0.39
0.63
1.24
1.89
valor p
0.012
0.066
0.099
**(%)
30.7
-
ND
ND
ND
ND
ND
valor p
0.003
ND
ND
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el estudio
NO: No alcanzado
No se aplica
En un tercer estudio aleatorio de fase III, doble ciego, se compararon 4 mg de acido zoledrónico kabi o 90 mg de pamidronato cada 3 a 4 semanas en pacientes con mieloma múltiple o cáncer de mama con al menos una lesión ósea. Los resultados mostraron que Acido zoledrónico Kabi 4 mg mostró una eficacia comparable a 90 mg de pamidronato en la prevención de ere el análisis de eventos múltiples mostró una reducción significativa del riesgo del 16% en los pacientes tratados con Acido zoledrónico Kabi 4 mg en comparación con los pacientes que recibieron pamidronato. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 4.
max
Siguiente
561
555
561
555
561
555
Número de pacientes con ere (%)
48
52
37
39
19
24
valor p
0.198
0.653
0.037
Mediana del tiempo hasta D (días)
376
356
NO.
714
NO.
NO.
valor p
0.151
0.672
0.026
Tasa de morbilidad esquelética
1.04
1.39
0.53
0.60
0.47
0.71
valor p
0.084
0.614
0.015
Reducción del riesgo de sufrir múltiples eventos **(%)
16
-
ND
ND
ND
ND
valor p
0.030
ND
ND
* Incluye fracturas vertebrales y no vertebrales
** Cuenta todos los eventos esqueléticos, el número total, así como el tiempo para cada evento durante el estudio
NO: No alcanzado
No se aplica
Acido Zoledronico Kabi también se investigó en un estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo en 228 pacientes con metástasis óseas documentadas de cáncer de mama para evaluar el efecto de Acido Zoledronico Kabi en la proporción de la tasa de eventos esqueléticos (ere) calculada como el número total de eventos ere (excluyendo hipercalcemia y ajustado por fractura previa) dividido por el período de riesgo total. Los pacientes recibieron 4 mg de ácido zoledrónico Kabi o placebo cada cuatro semanas durante un año. Los pacientes se distribuyeron uniformemente entre los grupos tratados con Acido Zoledronico Kabi y placebo
La tasa de ERE (acontecimientos / persona-año) fue de 0,628 para Acido Zoledronico Kabi y de 1,096 para placebo. La proporción de pacientes con al menos un ERE (sin hipercalcemia) fue del 29,8% en el grupo tratado con Acido zoledrónico Kabi en comparación con el 49,6% en el grupo placebo (p = 0, 003). La mediana del tiempo hasta el inicio del primer ere no se alcanzó en el grupo tratado con Acido Zoledronico Kabi al final del estudio y se prolongó significativamente en comparación con placebo (p = 0, 007). Acido Zoledronico Kabi redujo el riesgo de ERE en un 41% en un análisis de eventos múltiples (razón de riesgo=0, 59, p=0, 019) comparado con placebo
En el grupo tratado con Acido Zoledronico Kabi, se observó una mejora estadísticamente significativa en las puntuaciones de dolor (utilizando Short Pain Inventory, BPI) a las 4 semanas y en cada momento posterior durante el estudio en comparación con placebo (Figura 1). La puntuación del dolor para Acido Zoledronico Kabi fue consistentemente inferior al valor basal, y la reducción del dolor estuvo acompañada de una tendencia hacia una puntuación reducida de analgésicos.
Imagen 1: Cambios medios en las puntuaciones BPI desde el inicio. Las diferencias estadísticamente significativas son pronunciadas.
(*p<0,05) para la comparación del tratamiento (4 mg de Acido Zoledronico Kabi frente a placebo)
Resultados del estudio clínico en el tratamiento de la hit
Los estudios clínicos sobre la hipercalcemia inducida por tumores (hit) mostraron que el efecto de Acido Zoledronico Kabi se caracteriza por una disminución del calcio sérico y la excreción de calcio en la orina. En los estudios de búsqueda de dosis de fase I en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (hit) de leve a moderada, Las dosis efectivas evaluadas estuvieron en el rango de aproximadamente 1,2-2,5 mg.
Para evaluar los efectos de 4 mg de Acido zoledrónico Kabi sobre 90 mg de pamidronato, se combinaron los resultados de dos estudios multicéntricos centrales en pacientes con hit en un análisis planificado previa mente. Fue una normalización más rápida del calcio sérico corregido en el día 4 para Acido Zoledronico kabi 8 mg en el día 7 para Acido Zoledronico Kabi 4 mg and 8 mg. Se observaron las siguientes tasas de respuesta:
Cuadro 5: Porcentaje de respondedores completos, por día en estudios combinados de Hit
El tiempo medio hasta la normocalcemia fue de 4 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recovery become available, del calcio sérico corregido por la albúmina > 2.9 mmol/l) fue de 30-40 días en los pacientes tratados con Acido Zoledronico Kabi en comparación con 17 días en los tratados con 90 mg de pamidronato (valores de p: 0,001 para 4 mg y 0,007 para 8 mg de Acido Zoledronico Kabi). No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las dos dosis de Acido Zoledronico Kabi.
En los ensayos clínicos, 69 pacientes que recayeron o fueron refractarios al tratamiento inicial (Acido Zoledronico Kabi 4 mg, 8 mg o pamidronato 90 mg) fueron retirados con Acido Zoledronico Kabi 8 mg. La tasa de respuesta en estos pacientes fue de alrededor del 52%. Dado que estos pacientes se retiraron solo con la dosis de 8 mg, no se dispone de datos que permitan la comparación con la dosis de 4 mg de acido-zoledrónico-Kabi.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con hipercalcemia inducida por tumor (HIT), el perfil de seguridad general de los tres grupos de tratamiento (Acido zoledrónico Kabi 4 y 8 mg y pamidronato 90 mg) fue similar en tipo y gravedad.
Población pediátrica
Resultados del estudio clínico para el tratamiento de la osteogénesis imperfecta grave en pacientes pediátricos de 1 a 17 años
Los efectos de Acido zoledrónico Kabi intravenoso en el tratamiento de pacientes pediátricos (edades de 1 a 17 años) con osteogénesis imperfecta grave (tipos I, III y IV), se evaluaron en un estudio internacional, multicéntrico, Aleatorio, abierto con 74 y 74 pacientes, respectivamente.. El periodo de tratamiento del estudio fue de 12 meses, que precedió a una fase de selección de 4 a 9 semanas en la que se tomaron suplementos de vitamina D y calcio elemental durante al menos 2 semanas. . En el programa clínico, los pacientes de 1 a 3 años, 0 recibieron .025 mg / kg Acido Zoledronico Kabi (hasta una dosis única máxima de 0.35 mg) cada 3 meses y los pacientes de 3 a 17 años recibieron 0.05 mg / kg Acido Zoledronico Kabi (hasta una dosis única máxima de 0.83 mg) cada 3 meses. Se realizó un estudio de extensión para investigar la seguridad general y renal, a largo plazo de Acido Zoledronico Kabi una o dos veces al año durante el periodo de extensión de tratamiento de 12 meses en niños tratados con Acido Zoledronico Kabi o pamidronato durante un año en el estudio principal.
La variable principal del estudio fue el cambio porcentual en la densidad mineral ósea (DMO) de la columna lumbar después de 12 meses de tratamiento en comparación con el valor basal. Los efectos estimados del tratamiento sobre la DMO fueron similares, pero el diseño del estudio no fue lo suficientemente sólido como para establecer una eficacia no inferior para Acido Zoledronico Kabi. En particular, no hubo evidencia clara de eficacia en la frecuencia de fracturas o dolor. Se han notificado reacciones adversas a fracturas de huesos largos en las extremidades inferiores en aproximadamente el 24% (fémur) y el 14% (tibia) de los pacientes tratados con ácido zoledrónico Kabi en comparación con el 12% y el 5% de los pacientes tratados con pamidronato con osteogénesis imperfecta grave, independientemente del tipo de enfermedad y la causalidad, pero la incidencia global de fracturas fue en los pacientes tratados con acido zoledronico Kabi y pamidronato: 43% (32/74) vs 41% (31/76)
La interpretación del riesgo de fractura se confunde por el hecho de que las fracturas son acontecimientos frecuentes en pacientes con osteogénesis imperfecta grave como parte del proceso de la enfermedad.
El tipo de efectos adversos observados en esta población fue similar a los observados previamente en adultos con neoplasias óseas avanzadas. Los efectos adversos clasificados por frecuencia se muestran en la Tabla 6. La siguiente clasificación convencional se utiliza muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100,< 1/10), poco frecuentes (>1/1, 000,<1/100), rara vez (>1/10,000, <1/1,000), muy raras (< 1/10. 000), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Cuadro 6 Efectos secundarios en pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave 1
1 Las reacciones adversas con frecuencias < 5% han sido evaluadas médicamente y se ha demostrado que estos casos son consistent con el perfil de seguridad bien establecido de Acido Zoledronico Kabi
En pacientes pediátricos con osteogénesis imperfecta grave, Acido zoledrónico Kabi parece estar asociado con un riesgo más pronunciado de reacciones de fase aguda, hipocalcemia y taquicardia inexplicable en comparación con pamidronato, pero esta diferencia disminuyó después de las perfusiones posteriores.
Las perfusiones únicas y múltiples de 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico en 64 pacientes con metástasis óseas dieron como resultado los siguientes datos farmacocinéticos, que fueron independientes de la dosis.
Después de iniciar la perfusión de ácido zoledrónico, las concent raciones plasmáticas de ácido zoledrónico aumentaron rápidamente y alcanzaron su máximo al final del período de perfusión, seguido de un rápido descenso a < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un posterior periodo prolongado de concent raciones muy bajas que no superaban el 0,1% del pico antes de la segunda perfusión de ácido zoledrónico el día 28.
El ácido zoledrónico administrado por vía intra-Venosa se elimina por un proceso trifásico: desaparición rápida de dos fases de la circulación sistémica con semividas de t½α 0,24 años t½Î2 1,87 horas, seguidas de una larga fase de eliminación con una semivida de eliminación terminal de t½Î3 146 horas. No hubo acumulación de ácido zoledrónico en plasma después de varias dosis administradas cada 28 días. El ácido zoledrónico no se metaboliza y se excreta inalterado por vía renal. En las primeras 24 horas, el 39± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto se une principalmente al tejido óseo. Desde el tejido óseo se libera muy lentamente de nuevo en la circulación sistémica y se excreta a través del riñón. La libertad total del cuerpo es 5.04± 2.5 l / h, independiente de la dosis e independiente del sexo, edad, raza y peso corporal. Un aumento en el tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos dio lugar a una disminución del 30% en la concentración de ácido zoledrónico al final de la perfusión, pero no tuvo efecto en el área por debajo de la concentración plasmática en comparación con la curva de tiempo
La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos de ácido zoledrónico fue alta, al igual que con otros bisfosfonatos.
No existen datos farmacocinéticos de ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia o en pacientes con insuficiencia hepática. El ácido zoledrónico no inhibe las enzimas P450 humanas in vitro, no muestra biotransformación y en estudios en animales < 3% de la dosis administrada se recuperó en heces, lo que indica que la función hepática no desempeña un papel relevante en la farmacocinética de ácido zoledrónico.
El aclaramiento Renal del ácido zoledrónico se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, con un aclaramiento renal del 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, que mostró una media de 84± 29 ml / min (Rango de 22 a 143 ml/min) en los 64 pacientes con cáncer estudiados. El análisis poblacional mostró que para los pacientes con un aclaramiento de creatinina de 20 ml / min (insuficiencia renal grave) o 50 ml / min (insuficiencia moderada), el aclaramiento previsto correspondiente de ácido zoledrónico era del 37%, respectivamente. Se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml / min)
En un estudio in vitro, el ácido zoledrónico mostró una baja afinidad a los componentes celulares de la sangre humana con una relación media de concentración plasmática-sanguínea de 0,59 en un intervalo de concentración de 30 ng / ml a 5000 ng / ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja, con una fracción no unida que oscila entre el 60% a 2 ng/ml y el 77% a 2.000 ng/ml de ácido zoledrónico.
Poblaciones Especiales
Pacientes Pediátricos
Los datos farmacocinéticos limitados en niños con osteogénesis imperfecta grave sugieren que la farmacocinética de ácido zoledrónico en niños de 3 a 17 años es similar a la de los adultos con una dosis similar en mg/kg. La edad, el peso corporal, el sexo y el aclaramiento de creatinina no parecen influir en la exposición sistémica al ácido zoledrónico.
Las perfusiones únicas y múltiples de 5 y 15 minutos de 2, 4, 8 y 16 mg de ácido zoledrónico Kabi en 64 pacientes con metástasis óseas arrojaron los siguientes datos farmacocinéticos, que fueron independientes de la dosis.
Después de comenzar la infusión de Acido Zoledronico Kabi, las concent raciones plasmáticas del medicamento aumentaron rápidamente y alcanzaron su pico al final del período de infusión, seguido de una rápida disminución a < 10% del pico después de 4 horas y < 1% del pico después de 24 horas, con un período prolongado posterior de concent raciones muy bajas que no excedieron el 0,1% del pico antes de la segunda infusión del medicamento el día 28.
Acido Zoledronico Kabi administrado por vía intra-Venosa se elimina por un proceso trifásico: desaparición rápida de dos fases de la circulación sistémica con semividas de t½α 0.24 y tâ½î2 1.87 horas, seguidas de una fase de eliminación larga con una semivida de eliminación terminal de tâ½î3 146 horas. No hubo acumulación de fármaco en plasma después de varias dosis del fármaco administradas cada 28 días. Acido Zoledronico Kabi no se metaboliza ni se excreta inalterado por vía renal. En las primeras 24 horas, el 39± 16% de la dosis administrada se recupera en la orina, mientras que el resto se une principalmente al tejido óseo
Desde el tejido óseo se libera muy lentamente de nuevo en la circulación sistémica y se excreta a través del riñón. La liberación corporal total es de 5,04± 2,5 l / h, independiente de la dosis e independiente del sexo, edad, raza y peso corporal. El aumento del tiempo de perfusión de 5 a 15 minutos produjo una disminución del 30% en la concentración de Acido Zoledronico Kabi al final de la perfusión, pero no tuvo efecto en el área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo.
La variabilidad entre pacientes de los parámetros farmacocinéticos de Acido Zoledronico Kabi fue alta, al igual que con otros bisfosfonatos.
No se dispone de datos farmacocinéticos de ácido zoledrónico Kabi en pacientes con hipercalcemia ni en pacientes con insuficiencia hepática. Acido Zoledronico Kabi no inhibe las enzimas P450 humanas in vitro, no muestra biotransformación, y en estudios en animales < 3% de la dosis administrada se recuperó en heces, lo que indica que la función hepática no desempeña un papel relevante en la farmacocinética de Acido Zoledronico Kabi.
El aclaramiento Renal de Acido Zoledronico Kabi se correlacionó con el aclaramiento de creatinina, con un aclaramiento renal del 75 ± 33% del aclaramiento de creatinina, mostrando un promedio de 84± 29 ml / min (Rango de 22 a 143 ml / min) en los 64 pacientes con cáncer estudiados. El análisis poblacional mostró que para los pacientes con un aclaramiento de creatinina de 20 ml / min (insuficiencia renal grave) o 50 ml / min (insuficiencia moderada), el aclaramiento previsto correspondiente de Acido Zoledronico Kabi 37% respectivamente. Se dispone de datos farmacocinéticos limitados en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml / min).)
En uno in vitro - El estudio mostró Acido Zoledronico Kabi una baja afinidad a los componentes celulares de la sangre humana con una relación de concentración media sangre-plasma de 0,59 en un rango de concentración de 30ng / ml a 5000ng / ml. La unión a proteínas plasmáticas es baja, con una fracción no unida que oscila entre el 60% a 2ng/ml y el 77% a 2000ng/ml de Acido Zoledronico Kabi.
Poblaciones Especiales
Pacientes Pediátricos
Los datos farmacocinéticos limitados en niños con osteogénesis imperfecta grave sugieren que la farmacocinética de Acido Zoledronico Kabi en niños de 3 a 17 años es similar a la de los adultos con una dosis similar en mg/kg. La edad, el peso corporal, el sexo y el aclaramiento de creatinina no parecen influir en la exposición sistémica de Acido Zoledronico Kabi.
Toxicidad Aguda
La dosis intra-Venosa única no lethal más alta fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y de 0,6 mg / kg en ratas.
Toxicidad subcrónica y crónica
Ácido zoledrónico fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas y por vía intravenosa a perros durante 4 semanas a dosis de hasta 0,02 mg/kg diarios. La administración de 0,001 mg/kg / día por vía subcutánea en ratas y 0,005 mg / kg por vía intravenosa cada 2-3 días en perros durante un período de hasta 52 semanas también fue bien tolerada.
El hallazgo más común en los estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos en animales en crecimiento a casi todas las dosis, un hallazgo que reflejaba la actividad farmacológica antirresortiva del compuesto.
Los márgenes de seguridad para los efectos renales fueron bajos en los estudios de administración parenteral de dosis repetidas a largo plazo en animales con insuficiencia renal, pero los estudios de dosis única acumulativa sin acontecimientos adversos (NOAEL) (1,6 mg/kg) y dosis múltiples de hasta un mes (0,06-0,6 mg / kg / día) no mostraron efectos renales A dosis iguales o superiores a la dosis terapéutica más alta prevista en humanos. La administración prolongada y repetida a box que contenían la dosis terapéutica más alta prevista de ácido zoledrónico en humanos produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluidos el tracto gastrointestinal, el hígado, el bazo y los pulmones, y en los lugares de inyección intra-Venosa
toxicidad reproductiva
Ácido zoledrónico fue teratogénico en ratas a dosis subcutánicas > 0,2 mg/kg. Aunque no se observó teratogenicidad ni fetotoxicidad en conejos, se observó toxicidad materna. Se observó distocia a la dosis más baja (0.01 mg/kg de peso corporal) estudiada en ratas.
Mutagenicidad y potencial carcinogénico
El ácido zoledrónico no fue mutagénico en las pruebas de mutagenicidad realizadas, y las pruebas de carcinogenicidad no proporcionaron ninguna evidencia de potencial carcinogénico.
Toxicidad Aguda
La dosis intra-Venosa única no lethal más alta fue de 10 mg/kg de peso corporal en ratones y de 0,6 mg / kg en ratas.
Toxicidad subcrónica y crónica
Acido Zoledronico Kabi fue bien tolerado cuando se administró por vía subcutánea a ratas y por vía intravenosa a perros durante 4 semanas a dosis de hasta 0,02 mg/kg diarios. La administración de 0,001 mg/kg / día por vía subcutánea en ratas y 0,005 mg / kg por vía intravenosa cada 2-3 días en perros durante un período de hasta 52 semanas también fue bien tolerada.
El hallazgo más común en los estudios de dosis repetidas consistió en un aumento de la esponjosa primaria en las metáfisis de huesos largos en animales en crecimiento a casi todas las dosis, un hallazgo que reflejaba la actividad farmacológica antirresortiva del compuesto.
Los márgenes de seguridad para los efectos renales fueron bajos en los estudios de administración parenteral de dosis repetidas a largo plazo en animales con insuficiencia renal, pero los estudios de dosis única acumulativa sin acontecimientos adversos (NOAEL) (1,6 mg/kg) y dosis múltiples de hasta un mes (0,06-0,6 mg / kg / día) no mostraron efectos renales A dosis iguales o superiores a la dosis terapéutica más alta prevista en humanos. La administración repetida a largo plazo a box que contenían la dosis terapéutica más alta prevista de Acido Zoledronico Kabi en humanos produjo efectos toxicológicos en otros órganos, incluidos el tracto gastrointestinal, el hígado, el bazo y los pulmones, y en los lugares de inyección intra-Venosa
toxicidad reproductiva
Acido Zoledronico Kabi fue teratogénico en ratas a dosis subcutánicas > 0,2 mg/kg. Aunque no se observó teratogenicidad ni fetotoxicidad en conejos, se observó toxicidad materna. Se observó distocia a la dosis más baja (0.01 mg/kg de peso corporal) estudiada en ratas.
Mutagenicidad y potencial carcinogénico
Acido Zoledronico Kabi no fue mutagénico en las pruebas de mutagenicidad realizadas, y las pruebas de carcinogenicidad no indicaron potencial carcinogénico.
Este medicamento no debe entrar en contacto con soluciones que contengan calcio y no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma vía de perfusión ni administrarse por vía intravenosa.
para evitar posibles incompatibilidades, el concentrado de Acido Zoledronico Kabi debe diluirse con una solución de cloruro sódico al 0,9% P/v, o una solución de glucosa al 5% P/V.
el medicamento no debe mezclarse con calcio u otras soluciones para perfusión catiónicas bivalent como la solución de lactato Ringer y administrarse como una solución intra-Venosa única en una vía de perfusión separada.
Se deben seguir técnicas asépticas en la preparación de la perfusión. Para un solo uso.
solo debe utilizarse una solución transparente, libre de partículas y sin decoloración.
Se aconseja a los profesionales sanitarios que eliminen Acido Zoledronico Kabi no utilizado a través del sistema de alcantarillado doméstico.
medicamento o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Antes de la administración, se deben diluir 5.0 ml de concentrado de un vial o el volumen del concentrado tomado según sea necesario con 100 ml de solución para perfusión libre de calcio (solución de cloruro sódico al 0,9% P/v o solución de glucosa al 5% p/v).
Se deben seguir técnicas asépticas durante la preparación de la perfusión.
Para un solo uso.
Solo se debe utilizar una solución transparente que esté libre de partículas y decoloración.
Se aconseja a los profesionales sanitarios que no eliminen Acido Zoledronico Kabi no utilizado a través del sistema de alcantarillado doméstico.
Cualquier producto no utilizado o material de desecho debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
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