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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Oliinyk Elizabeth Ivanovna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 24.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
100 mg weiße undurchsichtige Hartgelatinekapseln mit „OGT 918 ”schwarz auf der Kappe gedruckt und„ 100 ”schwarz gedruckt der Körper.
Lagerung und Handhabung
Zavesca wird in Hartgelatinekapseln geliefert, die enthalten 100 mg Miglustat. Zavesca 100 mg Kapseln sind mit „OGT 918 ”schwarz auf der Kappe gedruckt und„ 100 ”schwarz gedruckt der Körper.
Zavesca 100 mg Kapseln sind in Blisterkarten verpackt. Sechs In jedem Karton werden Blisterkarten mit 15 Kapseln geliefert.
NDC 66215-201-90: Karton mit 90 Kapseln.
NDC 66215-201-15: Blisterkarte mit 15 Kapseln
Lagerung
Bei 20 ° C bis 25 ° C lagern. Ausflüge sind zulässig zwischen 15 ° C und 30 ° C (59 ° F bis 86 ° F)..
Hergestellt für: Actelion Pharmaceuticals US Inc.5000 Shoreline Court, Ste 200, Süd-San Francisco, CA 94080, USA, (650) 624 6900. Überarbeitet: Nov 2017
Gaucher-Krankheit Typ 1
Zavesca ist ein Glucosylceramidsynthase-Inhibitor angezeigt als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit leichten bis mäßige Gaucher-Krankheit vom Typ 1, für die eine Enzymersatztherapie kein Therapeutikum ist Option (z. aufgrund von Allergien, Überempfindlichkeit oder schlechtem venösen Zugang).
Anweisungen zur Verwaltung
Die Therapie sollte von Ärzten geleitet werden, die es sind kenntnisreich in der Behandlung der Gaucher-Krankheit.
Die empfohlene Dosis für die Behandlung erwachsener Patienten mit Typ 1 Gaucher Krankheit ist eine 100 mg Kapsel oral verabreicht drei mal am Tag in regelmäßigen Abständen. Wenn eine Dosis versäumt wird, die nächste Zavesca-Kapsel sollte zum nächsten geplanten Zeitpunkt genommen werden.
Es kann erforderlich sein, die Dosis auf 100 mg zu reduzieren Kapsel ein- oder zweimal täglich bei einigen Patienten aufgrund von Nebenwirkungen, wie z Zittern oder Durchfall.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (angepasst Kreatinin-Clearance 50-70 ml / min / 1,73 m²), Zavesca-Verabreichung sollte beginnen Sie zweimal täglich mit einer Dosis von 100 mg. Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (angepasste Kreatinin-Clearance von 30-50 ml / min / 1,73 m²), Zavesca-Verabreichung sollte mit einer Dosis von 100 mg Kapsel pro Tag beginnen. Verwendung von Zavesca in Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min / 1,73) m²) wird nicht empfohlen.
Keiner
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Die Therapie sollte von Ärzten geleitet werden, die sich mit ihr auskennen das Management von Patienten mit Gaucher-Krankheit.
Periphere Neuropathie
In klinischen Studien haben Fälle von peripherer Neuropathie wurde bei 3% der mit Zavesca behandelten Gaucher-Patienten berichtet. Alle Patienten Die Behandlung mit Zavesca sollte zu Studienbeginn erfolgen und neurologische Bewertungen wiederholen in Abständen von ungefähr 6 Monaten. Patienten, die Symptome einer Peripherie entwickeln Neuropathie wie Schmerz, Schwäche, Taubheitsgefühl und Kribbeln sollte vorsichtig sein Neubewertung des Risikos / Nutzens der Zavesca-Therapie und Beendigung von Behandlung kann in Betracht gezogen werden.
Zittern
Ungefähr 30% der Patienten haben Zittern oder berichtet Verschlimmerung des bestehenden Zitterns bei der Behandlung. Diese Zittern wurden als beschrieben ein übertriebenes physiologisches Zittern der Hände. Tremor begann normalerweise in der erste Monat der Therapie und in vielen Fällen zwischen 1 und 3 Monaten abgeklungen während der Behandlung. Reduzieren Sie die Dosis, um das Zittern zu lindern, oder brechen Sie die Behandlung ab, wenn Das Zittern verschwindet nicht innerhalb von Tagen nach der Dosisreduktion.
Durchfall und Gewichtsverlust
Durchfall und Gewichtsverlust waren in klinischen Studien häufig von mit Zavesca behandelten Patienten, die bei ungefähr 85% und bis zu 65% auftreten von behandelten Patienten. Durchfall scheint das Ergebnis der zu sein hemmende Aktivität von Zavesca auf Darmentisaccharidasen wie Sucrase-Isomaltase im Magen-Darm-Trakt führt zu einer verringerten Absorption von Disacchariden in der Nahrung im Dünndarm mit einer daraus resultierenden Osmotik Durchfall. Es ist unklar, ob Gewichtsverlust aus dem Durchfall resultiert und damit verbunden ist Magen-Darm-Beschwerden, eine Abnahme der Nahrungsaufnahme oder eine Kombination aus diese oder andere Faktoren. Die Inzidenz von Gewichtsverlust war am offensichtlichsten in der erste 12 Monate Behandlung. Durchfall nahm im Laufe der Zeit ab und ging weiter Zavesca-Behandlung und kann auf individualisierte Ernährungsumstellung ansprechen (z., Reduktion von Saccharose, Laktose und anderen Kohlenhydraten), um Zavesca zwischen zu nehmen Mahlzeiten und / oder Medikamente gegen Durchfall, am häufigsten Loperamid. Patienten kann angewiesen werden, Lebensmittel mit hohem Kohlenhydratgehalt während der Behandlung zu vermeiden mit Zavesca, wenn sie mit Durchfall vorliegen.
Patienten mit anhaltenden gastrointestinalen Ereignissen, die Fahren Sie während der Behandlung mit Zavesca fort und sprechen Sie nicht auf das Übliche an Interventionen (z. Diätmodifikation), sollte bewertet werden, um zu bestimmen ob eine signifikante zugrunde liegende Magen-Darm-Erkrankung vorliegt. Die Sicherheit Die Behandlung mit Zavesca wurde bei Patienten mit signifikanten Erkrankungen nicht bewertet Magen-Darm-Erkrankungen wie entzündliche Darmerkrankungen und Fortsetzung Die Behandlung dieser Patienten mit Zavesca sollte erst nach Rücksicht erfolgen der Risiken und Vorteile einer fortgesetzten Behandlung.
Reduktionen in Thrombozytenzahl
In klinischen Studien zur Bewertung der Verwendung von Zavesca für Behandlung anderer Indikationen als der Gaucher-Krankheit Typ 1, leichte Verringerung von Bei einigen Patienten wurden Thrombozytenzahlen ohne Zusammenhang mit Blutungen beobachtet Ungefähr 40% der Patienten in dieser Studie hatten niedrige Thrombozytenzahlen (definiert als unter 150 - 109/ L) vor Beginn der Behandlung mit Zavesca. Bei Patienten mit Typ-1-Gaucher wird die Überwachung der Thrombozytenzahl empfohlen Krankheit. Leichte Verringerung der Thrombozytenzahl ohne Zusammenhang mit Blutungen wurden bei Patienten mit Typ-1-Gaucher-Krankheit beobachtet, von denen gewechselt wurde Enzymersatztherapie (ERT) zu Zavesca.
Informationen zur Patientenberatung
Sehen Von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (PATIENTENINFORMATIONEN)
Informationen für Patienten
- Informieren Sie die Patienten über die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen Mit Zavesca berichtete Reaktionen sind periphere Neuropathie. Beraten Sie die Patienten dazu Melden Sie sofort jede Taubheit, Kribbeln, Schmerzen oder Brennen in Händen und Füßen.
- Informieren Sie die Patienten über andere Nebenwirkungen Zittern und Verringerung der Thrombozytenzahl. Weisen Sie die Patienten an, sich unverzüglich zu melden die Entwicklung von Zittern oder Verschlechterung eines bestehenden Zitterns.
- Informieren Sie die Patienten über andere schwerwiegende Nebenwirkungen beinhalten Durchfall und Gewichtsverlust. Weisen Sie die Patienten an, sich an die Ernährung zu halten Anweisungen.
- Weisen Sie die Patienten an, die nächste Zavesca-Kapsel am einzunehmen nächstes geplantes Mal, wenn eine Dosis versäumt wird.
- Informieren Sie die Patienten über die potenziellen Risiken und Vorteile von Zavesca und alternative Therapiemodi.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Karzinogenese
Zweijährige Kanzerogenitätsstudien wurden mit durchgeführt Miglustat in CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 500 mg / kg / Tag und in Sprague Dawley Ratten in oralen Dosen bis zu 180 mg / kg / Tag. Orale Verabreichung von Miglustat für 104 Wochen produzierten Schleimhautadenokarzinome des Dickdarms bei 210, 420 und 500 mg / kg / Tag (etwa das 3-, 6- bzw. 7-fache der empfohlenen menschlichen Dosis basierend auf der Körperoberfläche) bei männlichen Mäusen und bei 420 und 500 mg / kg / Tag (ungefähr das 6- und 7-fache der empfohlenen menschlichen Dosis, basierend auf der Körperoberfläche Bereich) in weiblichen Mäusen. Die Adenokarzinome wurden bei CD-1-Mäusen und als selten angesehen trat in Gegenwart von entzündlichen und hyperplastischen Läsionen im Großen auf Darm von Männern und Frauen. Bei Ratten orale Verabreichung von Miglustat für 100 Wochen führte eine erhöhte Inzidenz von interstitiellen Zelladenomen von Der Hoden liegt bei 30, 60 und 180 mg / kg / Tag (etwa 1, 2 und 5 mal dem empfohlenen Wert) menschliche Dosis, basierend auf der Körperoberfläche).
Mutagenese
Miglustat war in einer Batterie nicht mutagen oder klastogen von In-vitro- und In-vivo-Tests einschließlich der bakteriellen Umkehrmutation (Ames), Chromosomenaberration (in menschlichen Lymphozyten), Mutation in Säugetierzellen (Ovarial des chinesischen Hamsters) und Maus-Mikronukleus-Assays.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Männliche Ratten, denen 20 mg / kg / Tag Miglustat von (systemisch) verabreicht wurden Exposition geringer als die therapeutische systemische Exposition des Menschen basierend auf dem Körper Oberflächenvergleiche, mg / m²) orale Sonde 14 Tage vor der Paarung, hatte verringerte die Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und Motilität und nahm ab Fruchtbarkeit. Eine verminderte Spermatogenese war nach 6 Wochen des Arzneimittels reversibel Rückzug. Eine höhere Dosis von 60 mg / kg / Tag (2-fache des therapeutischen Menschen Die systemische Exposition, basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche, mg / m²) führte zu einer Samenblume Tubulus- und Hodenatrophie / Degeneration.
Weibliche Ratten erhielten orale Sondendosen von 20, 60, 180 mg / kg / Tag ab 14 Tagen vor der Paarung und Fortsetzung der Schwangerschaft. Bei 20 mg / kg / Tag beobachtete Effekte (systemische Exposition geringer als beim Menschen therapeutische systemische Exposition, basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche) enthalten verringerte Corpora lutea, erhöhte den Verlust nach der Implantation und verringerte das Leben Geburten.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Zavesca bei schwangeren Frauen. Tierreproduktionsstudien wurden jedoch durchgeführt durchgeführt für Zavesca. In diesen Tierversuchen verringerte sich die Lebendgeburten und Bei Ratten, denen zuvor oral Miglustat verabreicht wurde, wurde ein verringertes Gewicht des Fötus beobachtet zur Paarung und während der Organogenese bei Dosen mit Expositionen bei und größer als 2-fache therapeutische systemische Exposition beim Menschen. Muttertod und nahm ab Körpergewichtszunahme wurde bei Kaninchen beobachtet, denen während der oralen Dosis Miglustat verabreicht wurde Organogenese bei Dosen mit Expositionen, die unter der therapeutischen systemischen Exposition des Menschen liegen. Zavesca sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen dies rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und embryo-fetales Risiko
Frauen mit Typ-1-Gaucher-Krankheit haben ein erhöhtes Risiko der spontanen Abtreibung, insbesondere wenn Krankheitssymptome nicht behandelt werden und kontrollierte Vorurteil und während einer Schwangerschaft. Die Schwangerschaft kann sich verschlimmern bestehende Symptome der Gaucher-Krankheit vom Typ 1 oder führen zu einer neuen Krankheit Manifestationen. Manifestationen der Gaucher-Krankheit vom Typ 1 können zu nachteiligen Folgen führen Schwangerschaftsergebnisse einschließlich Hepatosplenomegalie, die die normales Wachstum einer Schwangerschaft und Thrombozytopenie, die zu einer Erhöhung führen kann Blutungen und mögliche Blutungen.
Arbeit oder Lieferung
Dystokie und verzögerte Geburt wurden bei Ratten beobachtet dosiert mit Miglustat-Trächtigkeit Tag 6 durch Laktation bei systemischer Exposition ≥2-fache therapeutische systemische Exposition beim Menschen.
Daten
Tierdaten
Bei weiblichen Ratten, denen Miglustat durch orale Sonde in Dosen von verabreicht wurde 20, 60, 180 mg / kg / Tag, beginnend 14 Tage vor der Paarung und fortfahren Schwangerschaftstag 17 (Organogenese), verminderte Lebendgeburten einschließlich vollständiger Abfallverlust und verringertes fetales Gewicht wurden in der mittleren Dosis und beobachtet hochdosierte Gruppen (systemische Exposition ≥ 2-mal so hoch wie die menschliche Therapie systemische Exposition basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche). Bei trächtigen Ratten Miglustat durch orale Sonde in Dosen von 20, 60, 180 mg / kg / Tag ab der Trächtigkeit verabreicht Tag 6 durch Laktation (postpartaler Tag 20), Dystokie und verzögerte Geburt wurden in der mittleren und hohen Dosisgruppe beobachtet (systemische Exposition ≥2 mal die therapeutische systemische Exposition des Menschen, basierend auf der Körperoberfläche Vergleich). Zusätzlich wurden verringerte Lebendgeburten und Körpergewichte der Welpen beobachtet bei> 20 mg / kg / Tag (systemische Exposition weniger als beim Menschen therapeutisch systemische Exposition basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche).
Bei trächtigen Kaninchen, denen Miglustat durch orale Sonde verabreicht wurde Dosen von 15, 30, 45 mg / kg / Tag während der Trächtigkeitstage 6-18 (Organogenese), Der Tod der Mutter und eine verringerte Körpergewichtszunahme wurden bei 15 mg / kg / Tag beobachtet (systemische Expositionen, die geringer sind als die therapeutische systemische Exposition beim Menschen, basierend auf Vergleiche der Körperoberfläche).
Eine prä- und postnatale Entwicklungsstudie an Ratten zeigte nein Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei oralen Dosen bis zu 180 mg / kg / Tag (ungefähr das 6-fache der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen von 5 mg / kg basierend auf der Körperoberfläche).
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob Miglustat beim Menschen vorhanden ist Milch. Weil viele Medikamente in die Muttermilch ausgeschieden werden und wegen der Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen aus Miglustat, eine Entscheidung sollte gemacht werden, ob die Pflege abgebrochen oder das Medikament abgesetzt werden soll, Einnahme unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die stillende Frau.
Pädiatrische Anwendung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zavesca bei Kindern Patienten wurden nicht etabliert.
In einem kombinierten Sicherheitsdatensatz für klinische Studien von 45 Patienten unter 18 Jahren, die Zavesca in anderen Indikationen als ausgesetzt waren Typ 1 Gaucher-Krankheit, das mittlere Gewicht und die Höhe Perzentile angepasst um Alter und Geschlecht nahmen im ersten Behandlungsjahr ab stabilisiert. Die mittlere Expositionsdauer in diesen Studien lag zwischen 2 und 2,6 Jahre; Einige pädiatrische Patienten waren bis zu 4 Jahre lang exponiert. Das Wirkung von Zavesca auf die langfristige Gewichts- und Höhenzunahme bei pädiatrischen Patienten ist unklar.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien zu Zavesca umfassten nicht ausreichend Anzahl der Patienten ab 65 Jahren, um festzustellen, ob sie ansprechen anders als jüngere Patienten. Andere gemeldete klinische Erfahrungen wurden nicht identifiziert Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Im Allgemeinen Dosis Die Auswahl für einen älteren Patienten sollte vorsichtig sein und normalerweise bei der beginnen niedriges Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit von verringertem widerspiegelt Leber-, Nieren- und Herzfunktion sowie Begleiterkrankungen oder andere Arzneimittel Therapie.
Nierenfunktionsstörung
Es ist bekannt, dass Miglustat von der im Wesentlichen ausgeschieden wird Niere, und das Risiko von Nebenwirkungen dieses Arzneimittels kann in größer sein Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion.
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (angepasst Kreatinin-Clearance 50-70 ml / min / 1,73 m²), Zavesca-Verabreichung sollte beginnen Sie zweimal täglich mit einer Dosis von 100 mg.
Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (angepasst Kreatinin-Clearance von 30-50 ml / min / 1,73 m²), sollte die Zavesca-Verabreichung beginnen Sie einmal täglich mit einer Dosis von 100 mg.
Anwendung von Zavesca bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml / min / 1,73 m²) wird nicht empfohlen.
Da ältere Patienten eher zurückgegangen sind Nierenfunktion, bei der Dosisauswahl sollte Vorsicht geboten sein, und dies kann nützlich sein Nierenfunktion überwachen. Der Einfluss der Hämodialyse auf die Disposition von Zavesca wurde nicht untersucht.
Frauen und Männer mit Fortpflanzungspotential
Unfruchtbarkeit
Kein Einfluss auf die Spermienkonzentration, Motilität oder Morphologie wurde bei 7 gesunden erwachsenen Männern gesehen, die Miglustat 100 mg zweimal oral erhielten täglich für 6 Wochen. Verminderte Spermatogenese mit veränderter Spermienmorphologie und Motilität und verminderte Fruchtbarkeit wurden bei Ratten beobachtet, denen oral Miglustat verabreicht wurde 14 Tage vor der Paarung mit Dosen bei Expositionen, die unter dem therapeutischen beim Menschen liegen systemische Exposition basierend auf Vergleichen der Körperoberfläche (mg / m²). Vermindert Die Spermatogenese war bei Ratten nach 6 Wochen Drogenentzug reversibel.
SEITENWIRKUNGEN
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden beschrieben unten und anderswo in der Kennzeichnung:
- Periphere Neuropathie
- Zittern
- Durchfall und Gewichtsverlust
- Reduzierung der Thrombozytenzahl
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition von 80 Patienten wider mit Typ-1-Gaucher-Krankheit in zwei offenen, unkontrollierten Monotherapie-Studien eine offene, aktiv kontrollierte Studie und zwei Erweiterungen, die erhalten haben Zavesca in Dosen von 50 mg bis 200 mg dreimal täglich. Patienten waren im Alter von 18 bis 69 Jahren bei der ersten Behandlung. Die Bevölkerung war gleichmäßig verteilt nach Geschlecht.
Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, über die berichtet wurde Die Behandlung mit Zavesca in klinischen Studien war eine periphere Neuropathie.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten behandelt mit Zavesca (tritt in ≥ 5% auf), die als verwandt angesehen wurden Zavesca sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt..
Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Intervention erfordern waren Durchfall und Zittern..
In zwei offenen, unkontrollierten Monotherapie-Studien für Erwachsene Patienten der Gaucher-Krankheit Typ 1 wurden mit Zavesca in einer Anfangsdosis von behandelt 100 mg dreimal täglich (Dosisbereich 100 bis 200 mg dreimal täglich) für bis zu 12 Monate bei 28 Patienten [Studie 1] oder in einer Dosis von 50 mg dreimal täglich für bis zu 6 Monate bei 18 Patienten [Studie 2]. In der folgenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt Dies trat während der Studien bei ≥5% der Patienten auf.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten in
Zwei offene, unkontrollierte Monotherapie-Studien von Zavesca
Inzidenz von Nebenwirkungen | ||
Studie 1 (Anfangsdosis 100 mg dreimal täglich) | Studie 2 (50 mg dreimal täglich) | |
Patienten nahmen an Studie (n) teil | 28 | 18 |
Körpersystem - Bevorzugte Laufzeit | % der Patienten berichten | % der Patienten berichten |
Gastrointestinales System | ||
Durchfall | 89 | 89 |
Blähungen | 29 | 44 |
Bauchschmerzen | 18 | 50 |
Übelkeit | 14 | 22 |
Erbrechen | 4 | 11 |
Blähungen | 0 | 6 |
Magersucht | 7 | 0 |
Dyspepsie | 7 | 0 |
Epigastrische Schmerzen, die nicht mit Lebensmitteln zusammenhängen | 0 | 6 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Gewichtsabnahme | 39 | 67 |
Zentrales und peripheres Nervensystem | ||
Kopfschmerzen | 21 | 22 |
Zittern | 11 | 11 |
Schwindel | 0 | 11 |
Beinkrämpfe | 4 | 11 |
Parästhesie | 7 | 0 |
Migräne | 0 | 6 |
Sehstörungen | ||
Visuelle Störung | 0 | 17 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates | ||
Krämpfe | 0 | 11 |
Thrombozyten-, Blutungs- und Gerinnungsstörungen | ||
Thrombozytopenie | 7 | 6 |
Fortpflanzungsstörungen, weiblich | ||
Menstruationsstörung | 0 | 6 |
In einer offenen, aktiv kontrollierten Studie vom Typ 36 Erwachsener 1 Patienten mit Gaucher-Krankheit wurden mit Zavesca, Imiglucerase oder Zavesca behandelt plus Imiglucerase [Studie 3] für bis zu 12 Monate. In Tabelle 2 sind nachteilige Listen aufgeführt Reaktionen, die während der Studie bei ≥5% der Patienten auftraten.
Tabelle 2: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten in einer offenen aktiv kontrollierten Studie
Inzidenz von Nebenwirkungen | ||
Zavescaalone | Imiglucerase allein | |
Patienten nahmen an Studie (n) teil | 12 | 12 |
Körpersystem - Bevorzugte Laufzeit | % der Patienten berichten | % der Patienten berichten |
Gastrointestinales System | ||
Durchfall | 100 | 0 |
Bauchschmerzen | 67 | 0 |
Blähungen | 50 | 0 |
Verstopfung | 8 | 0 |
Übelkeit | 8 | 0 |
Trockener Mund | 8 | 0 |
Körper als Ganzes | ||
Schmerz | 0 | 8 |
Verallgemeinerte Schwäche | 17 | 0 |
Blähungen | 8 | 0 |
Rückenschmerzen | 8 | 0 |
Schwere in Gliedmaßen | 8 | 0 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Gewichtsabnahme | 67 | 0 |
Zentrales und peripheres Nervensystem | ||
Zittern | 17 | 0 |
Schwindel | 8 | 0 |
Beinkrämpfe | 8 | 0 |
Unstetiger Gang | 8 | 0 |
Psychiatrische Störungen | ||
Gedächtnisverlust | 8 | 0 |
Drogeninteraktionen
Während die gleichzeitige Anwendung von Zavesca zuzunehmen schien die Clearance von Imiglucerase um 70%, diese Ergebnisse sind nicht schlüssig, weil von der geringen Anzahl der untersuchten Patienten und weil Patienten variabel nahmen Dosen von Imiglucerase.
Schwangerschaftskategorie C
Risikozusammenfassung
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien mit Zavesca bei schwangeren Frauen. Tierreproduktionsstudien wurden jedoch durchgeführt durchgeführt für Zavesca. In diesen Tierversuchen verringerte sich die Lebendgeburten und Bei Ratten, denen zuvor oral Miglustat verabreicht wurde, wurde ein verringertes Gewicht des Fötus beobachtet zur Paarung und während der Organogenese bei Dosen mit Expositionen bei und größer als 2-fache therapeutische systemische Exposition beim Menschen. Muttertod und nahm ab Körpergewichtszunahme wurde bei Kaninchen beobachtet, denen während der oralen Dosis Miglustat verabreicht wurde Organogenese bei Dosen mit Expositionen, die unter der therapeutischen systemischen Exposition des Menschen liegen. Zavesca sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen dies rechtfertigt das potenzielle Risiko für den Fötus.
Klinische Überlegungen
Krankheitsbedingtes mütterliches und embryo-fetales Risiko
Frauen mit Typ-1-Gaucher-Krankheit haben ein erhöhtes Risiko der spontanen Abtreibung, insbesondere wenn Krankheitssymptome nicht behandelt werden und kontrollierte Vorurteil und während einer Schwangerschaft. Die Schwangerschaft kann sich verschlimmern bestehende Symptome der Gaucher-Krankheit vom Typ 1 oder führen zu einer neuen Krankheit Manifestationen. Manifestationen der Gaucher-Krankheit vom Typ 1 können zu nachteiligen Folgen führen Schwangerschaftsergebnisse einschließlich Hepatosplenomegalie, die die normales Wachstum einer Schwangerschaft und Thrombozytopenie, die zu einer Erhöhung führen kann Blutungen und mögliche Blutungen.
Arbeit oder Lieferung
Dystokie und verzögerte Geburt wurden bei Ratten beobachtet dosiert mit Miglustat-Trächtigkeit Tag 6 durch Laktation bei systemischer Exposition ≥2-fache therapeutische systemische Exposition beim Menschen.
Daten
Tierdaten
Bei weiblichen Ratten, denen Miglustat durch orale Sonde in Dosen von verabreicht wurde 20, 60, 180 mg / kg / Tag, beginnend 14 Tage vor der Paarung und fortfahren Schwangerschaftstag 17 (Organogenese), verminderte Lebendgeburten einschließlich vollständiger Abfallverlust und verringertes fetales Gewicht wurden in der mittleren Dosis und beobachtet hochdosierte Gruppen (systemische Exposition ≥ 2-mal so hoch wie die menschliche Therapie systemische Exposition basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche). Bei trächtigen Ratten Miglustat durch orale Sonde in Dosen von 20, 60, 180 mg / kg / Tag ab der Trächtigkeit verabreicht Tag 6 durch Laktation (postpartaler Tag 20), Dystokie und verzögerte Geburt wurden in der mittleren und hohen Dosisgruppe beobachtet (systemische Exposition ≥2 mal die therapeutische systemische Exposition des Menschen, basierend auf der Körperoberfläche Vergleich). Zusätzlich wurden verringerte Lebendgeburten und Körpergewichte der Welpen beobachtet bei> 20 mg / kg / Tag (systemische Exposition weniger als beim Menschen therapeutisch systemische Exposition basierend auf dem Vergleich der Körperoberfläche).
Bei trächtigen Kaninchen, denen Miglustat durch orale Sonde verabreicht wurde Dosen von 15, 30, 45 mg / kg / Tag während der Trächtigkeitstage 6-18 (Organogenese), Der Tod der Mutter und eine verringerte Körpergewichtszunahme wurden bei 15 mg / kg / Tag beobachtet (systemische Expositionen, die geringer sind als die therapeutische systemische Exposition beim Menschen, basierend auf Vergleiche der Körperoberfläche).
Eine prä- und postnatale Entwicklungsstudie an Ratten zeigte nein Hinweise auf nachteilige Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung bei oralen Dosen bis zu 180 mg / kg / Tag (ungefähr das 6-fache der empfohlenen Tagesdosis beim Menschen von 5 mg / kg basierend auf der Körperoberfläche).
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden beschrieben unten und anderswo in der Kennzeichnung:
- Periphere Neuropathie
- Zittern
- Durchfall und Gewichtsverlust
- Reduzierung der Thrombozytenzahl
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die nachstehend beschriebenen Daten spiegeln die Exposition von 80 Patienten wider mit Typ-1-Gaucher-Krankheit in zwei offenen, unkontrollierten Monotherapie-Studien eine offene, aktiv kontrollierte Studie und zwei Erweiterungen, die erhalten haben Zavesca in Dosen von 50 mg bis 200 mg dreimal täglich. Patienten waren im Alter von 18 bis 69 Jahren bei der ersten Behandlung. Die Bevölkerung war gleichmäßig verteilt nach Geschlecht.
Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung, über die berichtet wurde Die Behandlung mit Zavesca in klinischen Studien war eine periphere Neuropathie.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten behandelt mit Zavesca (tritt in ≥ 5% auf), die als verwandt angesehen wurden Zavesca sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt..
Die häufigsten Nebenwirkungen, die eine Intervention erfordern waren Durchfall und Zittern..
In zwei offenen, unkontrollierten Monotherapie-Studien für Erwachsene Patienten der Gaucher-Krankheit Typ 1 wurden mit Zavesca in einer Anfangsdosis von behandelt 100 mg dreimal täglich (Dosisbereich 100 bis 200 mg dreimal täglich) für bis zu 12 Monate bei 28 Patienten [Studie 1] oder in einer Dosis von 50 mg dreimal täglich für bis zu 6 Monate bei 18 Patienten [Studie 2]. In der folgenden Tabelle 1 sind Nebenwirkungen aufgeführt Dies trat während der Studien bei ≥5% der Patienten auf.
Tabelle 1: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten in
Zwei offene, unkontrollierte Monotherapie-Studien von Zavesca
Inzidenz von Nebenwirkungen | ||
Studie 1 (Anfangsdosis 100 mg dreimal täglich) | Studie 2 (50 mg dreimal täglich) | |
Patienten nahmen an Studie (n) teil | 28 | 18 |
Körpersystem - Bevorzugte Laufzeit | % der Patienten berichten | % der Patienten berichten |
Gastrointestinales System | ||
Durchfall | 89 | 89 |
Blähungen | 29 | 44 |
Bauchschmerzen | 18 | 50 |
Übelkeit | 14 | 22 |
Erbrechen | 4 | 11 |
Blähungen | 0 | 6 |
Magersucht | 7 | 0 |
Dyspepsie | 7 | 0 |
Epigastrische Schmerzen, die nicht mit Lebensmitteln zusammenhängen | 0 | 6 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Gewichtsabnahme | 39 | 67 |
Zentrales und peripheres Nervensystem | ||
Kopfschmerzen | 21 | 22 |
Zittern | 11 | 11 |
Schwindel | 0 | 11 |
Beinkrämpfe | 4 | 11 |
Parästhesie | 7 | 0 |
Migräne | 0 | 6 |
Sehstörungen | ||
Visuelle Störung | 0 | 17 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates | ||
Krämpfe | 0 | 11 |
Thrombozyten-, Blutungs- und Gerinnungsstörungen | ||
Thrombozytopenie | 7 | 6 |
Fortpflanzungsstörungen, weiblich | ||
Menstruationsstörung | 0 | 6 |
In einer offenen, aktiv kontrollierten Studie vom Typ 36 Erwachsener 1 Patienten mit Gaucher-Krankheit wurden mit Zavesca, Imiglucerase oder Zavesca behandelt plus Imiglucerase [Studie 3] für bis zu 12 Monate. In Tabelle 2 sind nachteilige Listen aufgeführt Reaktionen, die während der Studie bei ≥5% der Patienten auftraten.
Tabelle 2: Nebenwirkungen bei ≥ 5% der Patienten in einer offenen aktiv kontrollierten Studie
Inzidenz von Nebenwirkungen | ||
Zavescaalone | Imiglucerase allein | |
Patienten nahmen an Studie (n) teil | 12 | 12 |
Körpersystem - Bevorzugte Laufzeit | % der Patienten berichten | % der Patienten berichten |
Gastrointestinales System | ||
Durchfall | 100 | 0 |
Bauchschmerzen | 67 | 0 |
Blähungen | 50 | 0 |
Verstopfung | 8 | 0 |
Übelkeit | 8 | 0 |
Trockener Mund | 8 | 0 |
Körper als Ganzes | ||
Schmerz | 0 | 8 |
Verallgemeinerte Schwäche | 17 | 0 |
Blähungen | 8 | 0 |
Rückenschmerzen | 8 | 0 |
Schwere in Gliedmaßen | 8 | 0 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Gewichtsabnahme | 67 | 0 |
Zentrales und peripheres Nervensystem | ||
Zittern | 17 | 0 |
Schwindel | 8 | 0 |
Beinkrämpfe | 8 | 0 |
Unstetiger Gang | 8 | 0 |
Psychiatrische Störungen | ||
Gedächtnisverlust | 8 | 0 |
Keine Informationen zur Verfügung gestellt.
Absorption
Nach einer oralen Dosis von 100 mg wird die Zeit bis zum Maximum beobachtet Die Plasmakonzentration von Miglustat (tmax) lag in Gaucher zwischen 2 und 2,5 Stunden Patienten. Plasmakonzentrationen zeigen einen biexponentiellen Rückgang, gekennzeichnet durch eine kurze Verteilungsphase und eine längere Eliminationsphase. Das effektive Die Halbwertszeit von Miglustat beträgt ungefähr 6 bis 7 Stunden, was dies vorhersagt Der stationäre Zustand wird 1,5 bis 2 Tage nach dem Beginn von drei erreicht mal tägliche Dosierung.
Miglustat, dreimal täglich mit 50 und 100 mg verabreicht Gaucher-Patienten zeigen dosisproportionale Pharmakokinetik. Das Die Pharmakokinetik von Miglustat wurde nach wiederholter Dosierung von drei nicht verändert mal täglich für bis zu 12 Monate.
Bei gesunden Probanden die gleichzeitige Anwendung von Zavesca mit Lebensmittel führen zu einer Abnahme der Absorptionsrate von Miglustat (maximal Die Plasmakonzentration [Cmax] war um 36% und die tmax um 2 h verringert), hatte es aber kein statistisch signifikanter Effekt auf das Ausmaß der Absorption von Miglustat (Die Zeitkurve der Fläche unter der Plasmakonzentration [AUC] wurde um 14% verringert). Die mittlere orale Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Miglustat-Kapsel beträgt etwa 97% relativ zu einer oralen Lösung, die unter Fastenbedingungen verabreicht wird. Das Die Pharmakokinetik von Miglustat war zwischen der Gaucher-Krankheit vom Typ 1 bei Erwachsenen ähnlich Patienten und gesunde Probanden nach einmaliger Verabreichung von Miglustat 100 mg.
Verteilung
Miglustat bindet nicht an Plasmaproteine. Gemein offensichtlich Das Verteilungsvolumen von Miglustat beträgt bei Gaucher-Patienten 83-105 Liter. Beim stationärer Zustand, die Miglustatkonzentration in der Liquor cerebrospinalis von sechs Nicht-Gaucher-Patienten machten 31,4-67,2% des Patienten im Plasma aus, was auf dieses Miglustat hinweist überquert die Blut-Hirn-Schranke.
Stoffwechsel und Ausscheidung
Der Hauptweg der Ausscheidung von Miglustat führt über die Niere. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg 14C-Miglustat zu gesunde Freiwillige, 83% der Radioaktivität wurden im Urin und 12% im Urin gewonnen Kot. Bei gesunden Probanden wurden 67% der verabreichten Dosis unverändert ausgeschieden im Urin über 72 Stunden. Der am häufigsten vorkommende Metabolit im Urin war Miglustatglucuronid 5% der Dosis ausmachen. Die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität in Das Plasma betrug 150 Stunden, was auf das Vorhandensein eines oder mehrerer Metaboliten mit a hindeutet verlängerte Halbwertszeit. Der Metabolit, der diese Beobachtung berücksichtigt, hat dies nicht getan wurde identifiziert, kann sich aber ansammeln und Konzentrationen erreichen, die über denen von liegen Miglustat im stationären Zustand.