Tramadol Krka

Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Opioide; ATC-code: N 02 AX02.

Tramadol Krka ist ein zentral wirkendes opioid-Analgetikum. Es ist ein nicht selektiver reiner agonist bei µ -, κ-und κ-opioidrezeptoren mit einer höheren Affinität zum µ-rezeptor. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und die Verstärkung der serotoninfreisetzung.

Tramadol Krka hat eine antitussive Wirkung. Im Gegensatz zu Morphin haben analgetische Dosen von Tramadol Krka über einen weiten Bereich keine respiratorisch-depressive Wirkung. Auch die gastrointestinale Motilität ist weniger betroffen. Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-system sind in der Regel gering. Es wird berichtet, dass die Wirksamkeit von Tramadol Krka 1/10 (ein Zehntel) bis 1/6 (ein Sechstel) der von Morphin beträgt.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Analgetikum, Andere Opioide. ATC-code: N02A X02

Wirkungsmechanismus

Tramadol ist ein zentral wirkendes Analgetikum Es ist ein nicht selektiver reiner agonist an mu -, delta - und kappa-opioidrezeptoren mit einer höheren Affinität zum mu-rezeptor. Andere Mechanismen, die zu seiner analgetischen Wirkung beitragen können, sind die Hemmung der neuronalen Wiederaufnahme von Noradrenalin und eine erhöhte serotoninfreisetzung.

Pädiatrische population

Die Wirkungen der enteralen und parenteralen Verabreichung von tramadol wurden in klinischen Studien mit mehr als 2000 pädiatrischen Patienten im Alter von Neugeborenen bis 17 Jahren untersucht. Die in diesen Studien untersuchten Indikationen für eine Schmerzbehandlung umfassten Schmerzen nach einer Operation (hauptsächlich Bauchschmerzen), nach chirurgischen Zahnextraktionen aufgrund von Frakturen, Verbrennungen und Traumata sowie andere schmerzhafte Zustände, die eine analgetische Behandlung für mindestens 7 Tage erfordern.

Bei Einzeldosen von bis zu 2 mg/kg oder mehrfachdosen von bis zu 8 mg / kg pro Tag (bis zu einem maximum von 400 mg pro Tag) war die Wirksamkeit von tramadol placebo überlegen oder gleich paracetamol, nalbuphin, Pethidin oder niedrig dosiertem Morphin. Die durchgeführten Studien bestätigten die Wirksamkeit von tramadol. Das Sicherheitsprofil von tramadol war bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten über 1 Jahr ähnlich.

Mehr als 90% der Tramadol Krka Tropfen werden nach oraler Verabreichung resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt unabhängig von der gleichzeitigen Nahrungsaufnahme etwa 70%. Der Unterschied zwischen absorbiertem und nicht metabolisiertem verfügbarem Tramadol Krka ist wahrscheinlich auf den niedrigen first-pass-Effekt zurückzuführen. Der first-pass-Effekt nach oraler Verabreichung beträgt maximal 30 %. Maximale serumkonzentrationen werden nach 1 Stunde erreicht.

Tramadol Krka hat eine hohe Gewebe-Affinität (V_d,ß = 203± 40 l). Es hat eine Plasmaproteinbindung von etwa 20 %.

Tramadol Krka passiert die Blut-Hirn - und plazentaschranken. Sehr geringe Mengen des Stoffes und seines O-desmethylderivats finden sich in der Muttermilch (0,1% bzw.

Eliminationshalbwertszeit t_{1/2, ß} beträgt unabhängig von der Art der Verabreichung ungefähr 6 h. Bei Patienten über 75 Jahren kann es um den Faktor etwa 1,4 verlängert werden.

Beim Menschen wird Tramadol Krka hauptsächlich durch N - und O-Demethylierung und Konjugation der O-demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-desmethylTramadol Krka ist pharmakologisch aktiv. Es gibt erhebliche interindividuelle quantitative Unterschiede zwischen den anderen Metaboliten. Bisher wurden elf Metaboliten im Urin gefunden. Tierversuche haben gezeigt, dass O-desmethylTramadol Krka durch den Faktor 2 - 4 stärker ist als die muttersubstanz. Seine Halbwertszeit t_{1/2, ß} (6 gesunde freiwillige) beträgt 7,9 h (Bereich 5,4 - 9,6 h) und ist ungefähr die von Tramadol Krka.

Die Hemmung einer oder beider Arten der Isoenzyme CYP3A4 und CYP2D6, die an der biotransformation von Tramadol Krka beteiligt sind, kann die Plasmakonzentration von Tramadol Krka oder seinem aktiven Metaboliten beeinflussen. Bisher wurden klinisch relevante Wechselwirkungen nicht berichtet.

Tramadol Krka und seine Metaboliten werden fast vollständig über die Nieren ausgeschieden. Die kumulative Harnausscheidung beträgt 90 % der gesamten Radioaktivität der verabreichten Dosis. Bei eingeschränkter Leber - oder Nierenfunktion kann die Halbwertszeit leicht verlängert werden. Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden eliminationshalbwertszeiten von 13,3 ± 4,9 h (Tramadol Krka) und 18,5 ± 9,4 h (O-desmethylTramadol Krka), im Extremfall 22,3 h bzw. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-clearance < 5 ml / min) Lagen die Werte bei 11 ± 3,2 h und 16,9 ± 3 h, im Extremfall bei 19,5 h bzw.

Tramadol Krka hat ein lineares pharmakokinetisches Profil innerhalb des therapeutischen dosierungsbereichs.

Die Beziehung zwischen serumkonzentrationen und analgetischer Wirkung ist dosisabhängig, variiert jedoch in Einzelfällen erheblich. Eine serumkonzentration von 100 - 300 ng/ml ist normalerweise wirksam.

Verwendung mit Cimetidin

Die gleichzeitige Verabreichung von ULTRAM® und Cimetidin führt nicht zu klinisch signifikanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von tramadol. Daher wird keine änderung des ULTRAM® dosierungsschemas empfohlen.

Verwendung mit Digoxin

Die überwachung von tramadol nach dem Inverkehrbringen hat seltene Berichte über digoxin-Toxizität ergeben.

Verwendung mit Warfarin-ähnlichen Verbindungen

Die überwachung von tramadol nach dem Inverkehrbringen hat seltene Veränderungen des warfarin-Effekts ergeben, einschließlich der Erhöhung der prothrombinzeiten.

Periodische Bewertung der Prothrombinzeit sollte durchgeführt werden, wenn ULTRAM® Tabletten und warfarin-ähnliche verbindungen werden gleichzeitig verabreicht.

Triptane

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus von tramadol und dem Potenzial für das serotonin-Syndrom ist Vorsicht geboten, wenn ULTRAM® mit einem triptan koadministriert wird. Wenn die gleichzeitige Behandlung von ULTRAM & reg; mit einem triptan klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere während der behandlungseinleitung und dosiserhöhungen.

Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Lebensmitteln

Die orale Verabreichung von ULTRAM® mit Lebensmitteln hat keinen signifikanten Einfluss auf die Geschwindigkeit oder das Ausmaß der absorption; daher kann ULTRAM® ohne Rücksicht auf Lebensmittel verabreicht werden.

WARNUNGEN

Enthalten als Teil der VORSICHTSMAßNAHMEN Abschnitt.

VORSICHTSMAßNAHMEN

Anfallsrisiko

Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die tramadol innerhalb des empfohlenen dosierungsbereichs erhielten. Spontane post-marketing-Berichte zeigen, dass anfallsrisiko mit Dosen von ULTRAM erhöht® über dem empfohlenen Bereich. Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM & reg; erhöht das anfallsrisiko bei Patienten, die Folgendes einnehmen:

• selektive serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI-Antidepressiva oder Anorektika) (siehe Verwendung mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern);
• trizyklische Antidepressiva (TCAs) und andere trizyklische verbindungen (Z. B. Cyclobenzaprin, Promethazin usw.); oder
• andere Opioide.

Die Verabreichung von tramadol kann das anfallsrisiko bei Patienten erhöhen, die Folgendes einnehmen:

• MAO-Hemmer (siehe KONTRAINDIKATIONEN);
• Neuroleptika; oder
• andere Medikamente, die die anfallsschwelle senken.

Das Risiko von Krämpfen kann auch bei Patienten mit Epilepsie, Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einem anerkannten anfallsrisiko (wie kopftrauma, Stoffwechselstörungen, Alkohol-und Drogenentzug, ZNS-Infektionen) zunehmen. Bei ULTRAM & reg; überdosierung kann die Verabreichung von Naloxon das anfallsrisiko erhöhen.

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei Patienten, die eine Therapie mit tramadol erhielten, wurden schwerwiegende und selten tödliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Wenn diese seltenen Reaktionen auftreten, folgt Häufig die erste Dosis. Andere berichtete allergische Reaktionen umfassen pruritus, Nesselsucht, Bronchospasmus, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom. Patienten mit einer Geschichte von anaphylaktoiden Reaktionen auf Codein und andere Opioide können ein erhöhtes Risiko haben und sollten daher nicht ULTRAM erhalten® Tabletten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Drogenmissbrauch, Sucht Und Abhängigkeit

ULTRAM® hat das Potenzial, psychische und physische Abhängigkeit des Morphin-Typ verursachen (μ-opioid). Das Medikament wurde im Zusammenhang mit der Begierde, Drogen-sucht Verhalten und Toleranz Entwicklung. Fälle von Missbrauch und Abhängigkeit von ULTRAM® wurden berichtet. ULTRAM® Tabletten sollten nicht in opioid-abhängigen Patienten verwendet werden. ULTRAM® kann körperliche Abhängigkeit bei Patienten wieder initiieren, die zuvor abhängig waren oder chronisch andere Opioide verwenden. Bei Patienten mit einer Tendenz, Drogen oder eine Geschichte der Drogenabhängigkeit zu missbrauchen, und bei Patienten, die chronisch mit Opioiden, Behandlung mit ULTRAM® wird nicht empfohlen.

Die richtige Beurteilung des Patienten, die richtige verschreibungspraxis, die regelmäßige Neubewertung der Therapie sowie die ordnungsgemäße Abgabe und Lagerung sind geeignete Maßnahmen, um den Missbrauch von Opioiden zu begrenzen.

Eine Risikomanagementstrategie zur Unterstützung der sicheren und effektiven Nutzung von ULTRAM® wurde festgelegt. Als wesentliche Bestandteile der Risikomanagementstrategie gelten:

1. Verpflichtung, den planungsstatus von ULTRAM nicht hervorzuheben oder hervorzuheben® (i.e., nicht unter einem Zeitplan für die CDSA aufgeführt) in Ihren Werbe-oder Werbeaktivitäten.
2. Aufnahme einer von PAAB genehmigten fair-balance-Erklärung in alle ultram & reg; Werbe-und Werbematerialien.
3. Versicherung, dass Gesundheitserziehung Aktivitäten auf Schmerzmanagement mit ULTRAM & reg; umfassen ausgewogene, evidenzbasierte und aktuelle Informationen. Verpflichtung, angemessene Maßnahmen zu ergreifen, um Angehörige der Gesundheitsberufe darüber zu informieren, dass von Health Canada zugelassene Patienteninformationen über nutzen und Risiken vorliegen, und sicherzustellen, dass auf diese Informationen leicht über elektronische und / oder gedruckte Quellen zugegriffen werden kann.

ULTRAM® sollte nicht bei opioid-abhängigen Patienten angewendet werden, da es Morphin-Entzugserscheinungen nicht unterdrücken kann, obwohl es ein opioid-agonist.

Missbrauch und sucht sind getrennt und unterscheiden sich von körperlicher Abhängigkeit und Toleranz. Darüber hinaus kann der Missbrauch von Opioiden ohne echte sucht auftreten und ist durch Missbrauch für nichtmedizinische Zwecke gekennzeichnet, Häufig in Kombination mit anderen psychoaktiven Substanzen. Toleranz sowie körperliche und psychische Abhängigkeit können sich bei wiederholter Verabreichung von Opioiden entwickeln und sind für sich genommen kein Beweis für eine suchtstörung oder einen Missbrauch.

Bedenken über Missbrauch, sucht und Ablenkung sollten die richtige Behandlung von Schmerzen nicht verhindern. Es wurde berichtet, dass die Entwicklung einer Abhängigkeit von opioidanalgetika bei ordnungsgemäß verwalteten Patienten mit Schmerzen selten ist. Es liegen jedoch keine Daten vor, um die wahre Inzidenz von sucht bei chronischen Schmerzpatienten festzustellen.

Eine sorgfältige Aufzeichnung der verschreibungsinformationen, einschließlich Menge, Häufigkeit und verlängerungsanfragen, wird dringend empfohlen.

Entzugserscheinungen

Entzugserscheinungen können auftreten, wenn ULTRAM & reg; wird abrupt abgebrochen. Diese Symptome können umfassen: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, strenge, Schmerzen, übelkeit, zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, piloerektion und selten Halluzinationen. Andere Symptome, die weniger Häufig mit ULTRAM gesehen wurden® absetzen umfassen: Panikattacken, schwere Angst, und Parästhesien. Klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Entzugserscheinungen durch eine neukonstitution der opioidtherapie gelindert werden können, gefolgt von einer allmählichen, verjüngten Dosisreduktion des Medikaments in Kombination mit symptomatischer Unterstützung.

Risiko einer Überdosierung

Schwerwiegende mögliche Folgen einer überdosierung mit ULTRAM® sind depression des Zentralnervensystems, Atemdepression und Tod. Bei der Behandlung einer überdosierung sollte primär darauf geachtet werden, eine ausreichende Beatmung zusammen mit einer Allgemeinen unterstützenden Behandlung aufrechtzuerhalten (siehe ÜBERDOSIERUNG).

Verschreiben Sie ULTRAM NICHT® für Patienten, die selbstmörderisch oder suchtanfällig sind.

ULTRAM® sollte nicht in höheren Dosen als die vom Arzt empfohlenen eingenommen werden. Die vernünftige Verschreibung von tramadol ist für die sichere Verwendung dieses Arzneimittels unerlässlich. Bei Patienten, die depressiv oder selbstmörderisch sind, sollte die Verwendung von nicht-narkotischen Analgetika in Betracht gezogen werden. Patienten sollten wegen potenziell schwerwiegender ZNS-additiver Wirkungen dieser Mittel vor der gleichzeitigen Anwendung von tramadol-Produkten und Alkohol gewarnt werden. Wegen seiner zusätzlichen depressiven Wirkungen sollte tramadol mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, deren Erkrankung die gleichzeitige Verabreichung von Sedativa, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien, Antidepressiva oder anderen ZNS-Depressiva erfordert. Patienten sollten über die Additiven depressiven Wirkungen dieser Kombinationen informiert werden.

Intrakranieller Druck Oder Kopftrauma

ULTRAM® sollte bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck oder Kopfverletzungen mit Vorsicht angewendet werden. Die atemdepressiven Wirkungen von Opioiden umfassen kohlendioxidretention und sekundäre Erhöhung des liquordrucks und können bei diesen Patienten deutlich übertrieben sein. Darüber hinaus pupillenveränderungen (miosis) von ULTRAM® kann die Existenz verschleiern, Ausmaß, oder Verlauf der intrakraniellen Pathologie. Kliniker sollten auch einen hohen verdachtsindex für unerwünschte arzneimittelreaktionen beibehalten, wenn Sie einen veränderten psychischen status bei diesen Patienten bewerten, wenn Sie ULTRAM erhalten® (siehe Respiratory, Respiratory Depression unten).

Atemwege

Atemdepression

Verabreichen ULTRAM® vorsichtig bei Patienten mit einem Risiko für Atemdepression. Bei diesen Patienten sollten alternative nicht-opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden. Wenn große Dosen von ULTRAM & reg; werden mit Betäubungsmitteln oder Alkohol verabreicht, Atemdepression kann zur Folge haben. Atemdepression sollte als überdosierung behandelt werden. Wenn Naloxon verabreicht werden soll, vorsichtig anwenden, da es Anfälle auslösen kann (siehe Anfallsrisiko und ÜBERDOSIERUNG).

Wechselwirkung mit Depressiva des Zentralnervensystems (ZNS)

ULTRAM® sollte mit Vorsicht und in reduzierten Dosierungen angewendet werden, wenn Patienten, die ZNS-Depressiva wie Alkohol, Opioide, Anästhetika, Betäubungsmittel, Phenothiazine, Beruhigungsmittel oder sedative Hypnotika. ULTRAM® erhöht das Risiko von ZNS-und Atemdepression bei diesen Patienten.

ULTRAM & reg; kann erwartet werden, additive Wirkungen haben, wenn in Verbindung mit Alkohol verwendet, andere Opioide, oder illegale Drogen, die depression des Zentralnervensystems verursachen.

Verwendung mit Alkohol

ULTRAM® sollte nicht gleichzeitig mit Alkoholkonsum verwendet werden.

Anwendung bei Ambulanten Patienten

ULTRAM® kann geistige oder körperliche Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder bedienen von Maschinen erforderlich sind. Der patient, der dieses Medikament verwendet, sollte entsprechend gewarnt werden.

Verwendung Mit MAO-Hemmern

Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit MAO-Hemmern ist kontraindiziert (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Tierstudien haben erhöhte Todesfälle bei kombinierter Verabreichung von MAO-Hemmern und tramadol gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit MAO-Hemmern erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfälle (siehe Anfallsrisiko und ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) und serotoninsyndrom.

Verwendung Mit Serotonin-Wiederaufnahmehemmern

Die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM® mit SSRIs erhöht das Risiko von unerwünschten Ereignissen, einschließlich Anfall (siehe Anfallsrisiko) und serotonin-Syndrom. Wenn die gleichzeitige Verabreichung von ULTRAM & reg; und SSRIs angezeigt ist, überwachen Sie den Patienten auf Anfälle und mögliche frühe Anzeichen und Symptome des serotoninsyndroms. Frühe Symptome des serotoninsyndroms können Myoklonus, zittern, Hyperreflexie, Diaphorese, Fieber, Tachykardie, Tachypnoe, labiler Blutdruck, veränderter psychischer status (Erregung, Halluzinationen, Koma, Erregung) und /oder gastrointestinale Symptome sein (e.g., übelkeit, Erbrechen, Durchfall).

Gastrointestinal

Akute Abdominale Zustände

Die Verabreichung von ULTRAM® kann die klinische Beurteilung von Patienten mit akuten abdominalen Erkrankungen erschweren.

Drogen-und Alkoholabhängigkeit

ULTRAM® ist ein opioid ohne zugelassene Verwendung bei der Behandlung von suchtstörungen.

Karzinogenese Und Mutagenese

Siehe Produktmonographie TEIL II, Toxikologie.

spezielle Populationen

Anwendung bei Nieren-und Lebererkrankungen

Beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verminderten rate und Ausmaß der Ausscheidung von tramadol und seinem aktiven Metaboliten M1. Bei Patienten mit Kreatinin-clearanzen von weniger als 30 mL / min wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Der Metabolismus von tramadol und M1 ist bei Patienten mit Fortgeschrittener Leberzirrhose reduziert. Bei zirrhotischen Patienten wird eine Anpassung des dosierungsschemas empfohlen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Mit der verlängerten Halbwertszeit unter diesen Bedingungen verzögert sich das erreichen eines stationären Zustands, so dass es mehrere Tage dauern kann, bis sich erhöhte Plasmakonzentrationen entwickeln.

Schwangere Frauen

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. ULTRAM® sollte während der Schwangerschaft nur verwendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Neonatale Anfälle, Neonatales Entzugssyndrom, fetaler Tod und Totgeburt wurden mit tramadolhydrochlorid während der nachvermarktung berichtet.

ULTRAM & reg; sollte nicht bei schwangeren Frauen vor oder während der Wehen angewendet werden, es sei denn, der potenzielle nutzen überwiegt die Risiken. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Chronischer Gebrauch während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu körperlicher Abhängigkeit und postpartalen Entzugserscheinungen führen (siehe Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Plazenta überquert. Das mittlere Verhältnis von serumtramadol in den nabelvenen im Vergleich zu mütterlichen Venen Betrug 0,83 für 40 Frauen, denen tramadol während der Wehen verabreicht wurde.

Die Wirkung von ULTRAM®, falls vorhanden, auf das spätere Wachstum, Entwicklung, und funktionelle Reifung des Kindes ist unbekannt.

Stillende Frauen

ULTRAM® ist nicht für geburtshilfliche präoperative Medikamente oder für post-delivery-Analgesie bei stillenden Müttern empfohlen, weil seine Sicherheit bei Säuglingen und Neugeborenen wurde nicht untersucht.

Nach einer einmaligen tramadol-Dosis von 100 mg I. v. Betrug die kumulative Ausscheidung in die Muttermilch innerhalb von 16 Stunden nach der Dosis 100 & mu;g tramadol (0,1% der mütterlichen Dosis) und 27 μg M1.

Pädiatrie ( < 18 Jahre)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von ULTRAM® wurde in der pädiatrischen Bevölkerung nicht untersucht. Daher wird die Verwendung von ULTRAM & reg; Tabletten bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen.

Geriatrie ( > 65 Jahre)

Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer verminderten Leber -, Nieren-oder Herzfunktion und Begleiterkrankungen oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt. Bei Patienten über 75 Jahren werden tägliche Dosen von mehr als 300 mg nicht empfohlen (siehe AKTION und KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Insgesamt 455 ältere Menschen (65 Jahre oder älter) Probanden wurden ULTRAM ausgesetzt® in kontrollierten klinischen Studien. Davon waren 145 Probanden 75 Jahre und älter. In Studien mit geriatrischen Patienten waren die behandlungslimitierenden unerwünschten Ereignisse bei Probanden über 75 Jahren höher als bei Patienten unter 65 Jahren. Insbesondere hatten 30% der über 75-jährigen gastrointestinale behandlungsbegrenzende unerwünschte Ereignisse im Vergleich zu 17% der unter 65-jährigen. Verstopfung führte bei 10% der über 75-jährigen zu einem Abbruch der Behandlung.

ÜBERDOSIERUNG

wenden Sie sich Für die Behandlung einer vermuteten überdosierung an Ihre regionale Giftkontrollstelle.

Symptome

Symptome einer überdosierung mit ULTRAM® sind Atemdepression, Schläfrigkeit, die zu stupor oder Koma fortschreitet, Schlaffheit der Skelettmuskulatur, kalte und klammige Haut, verengte Pupillen, Anfälle, Bradykardie, Hypotonie, Herzstillstand, und Tod.

Todesfälle aufgrund von überdosierung wurden mit Missbrauch und Missbrauch von tramadol berichtet (siehe WARNUNGEN und VORSICHTSMAßNAHMEN, Drogenmissbrauch, Sucht und Abhängigkeit). Die überprüfung der Fallberichte hat gezeigt, dass das Risiko einer tödlichen überdosierung weiter erhöht ist, wenn tramadol gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioide, missbraucht wird.

Behandlung

Eine einzelne oder mehrere überdosierung mit ULTRAM® kann eine potenziell tödliche polydroge überdosierung sein, und Beratung mit einem regionalen giftkontrollzentrum wird empfohlen.

Bei der Behandlung einer überdosierung von ULTRAM®, primäre Aufmerksamkeit sollte auf die Aufrechterhaltung einer angemessenen Belüftung zusammen mit Allgemeinen unterstützenden Behandlung gegeben werden. Unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff und vasopressoren) sollten bei der Behandlung von kreislaufschock und Lungenödem, die mit einer überdosierung einhergehen, wie angegeben angewendet werden. Herzstillstand oder Arrhythmien können eine Herzmassage oder defibrillation erfordern.

Während Naloxon einige, aber nicht alle Symptome, die durch eine überdosierung mit tramadol verursacht werden, umkehrt, ist das Risiko von Anfällen auch bei der Verabreichung von Naloxon erhöht. Anfälle können mit diazepam kontrolliert.

Bei Tieren konnten Krämpfe nach Verabreichung toxischer tramadol-Dosen mit Barbituraten oder Benzodiazepinen unterdrückt werden, waren jedoch mit Naloxon erhöht. Die Verabreichung von Naloxon änderte nicht die Letalität einer überdosierung bei Mäusen.

Aufgrund der Erfahrung mit tramadol wird erwartet, dass eine Hämodialyse bei einer überdosierung nicht hilfreich ist, da Sie in einer 4-stündigen dialyseperiode weniger als 7% der verabreichten Dosis entfernt.

Die Entleerung des Mageninhalts ist nützlich, um jedes nicht absorbierte Medikament zu entfernen.

KONTRAINDIKATIONEN

• ULTRAM & reg; sollte nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen zuvor eine überempfindlichkeit gegen tramadol, Opioide oder einen Bestandteil dieses Produkts nachgewiesen wurde.
• ULTRAM & reg; ist in jeder situation kontraindiziert, in der Opioide kontraindiziert sind, einschließlich akuter Intoxikation mit einem der folgenden: Alkohol, Hypnotika, zentral wirkende Analgetika, Opioide oder Psychopharmaka. ULTRAM® kann zentrales Nervensystem und Atemdepression bei diesen Patienten verschlechtern.
• die gleichzeitige Anwendung von ULTRAM & reg; und MAO-Hemmern (oder innerhalb von 14 Tagen nach absetzen einer solchen Therapie) ist kontraindiziert.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

ULTRAM® ist ein zentral wirkendes synthetisches opioid-Analgetikum. Obwohl seine Wirkungsweise nicht vollständig verstanden wird, scheinen aus Tierversuchen mindestens zwei komplementäre Mechanismen anwendbar zu sein: Bindung des Eltern-und M1-Metaboliten an μ - opioidrezeptoren und schwache Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und serotonin.

Die opioidaktivität beruht sowohl auf einer niedrigen affinitätsbindung der elternverbindung als auch auf einer höheren affinitätsbindung des O-demethylierten Metaboliten M1 an μ-opioidrezeptoren. In Tiermodellen ist M1 bei der Herstellung von Analgesie bis zu 6-mal wirksamer als tramadol und bei der μ-opioidbindung 200-mal wirksamer. Tramadol-induzierte Analgesie wird durch den opiatantagonisten Naloxon in mehreren Tierversuchen nur teilweise antagonisiert. Der relative Beitrag von tramadol und M1 zur menschlichen Analgesie hängt von den Plasmakonzentrationen jeder Verbindung ab (siehe Pharmakokinetik).

Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Wiederaufnahme von Noradrenalin und serotonin in vitro hemmt, ebenso wie einige andere opioidanalgetika. Diese Mechanismen können unabhängig zum gesamten analgetischen Profil von ULTRAM beitragen®. Die Analgesie beim Menschen beginnt etwa innerhalb einer Stunde nach der Verabreichung und erreicht in etwa zwei bis drei Stunden einen Höhepunkt.

Abgesehen von Analgesie, ULTRAM & reg; Verabreichung kann eine Konstellation von Symptomen erzeugen (einschließlich Schwindel, Somnolenz, übelkeit, Verstopfung, Schwitzen und Juckreiz) ähnlich wie bei Opioiden. Im Gegensatz zu Morphin hat tramadol keine histaminfreisetzung verursacht. Bei therapeutischen Dosen, ULTRAM® hat keinen Einfluss auf die Herzfrequenz, linksventrikuläre Funktion oder herzindex. Orthostatische Hypotonie wurde beobachtet.

Pharmakokinetik

Die analgetische Aktivität von ULTRAM® ist sowohl auf das Medikament als auch auf den M1-Metaboliten zurückzuführen (siehe Wirkmechanismus). Tramadol wird als racemat verabreicht und sowohl die [-] als auch die [+] Formen von tramadol und M1 werden im Kreislauf nachgewiesen. Tramadol wird oral mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 75% gut resorbiert%. Tramadol hat ein Verteilungsvolumen von ungefähr 2.7 L / kg und ist nur zu 20% an Plasmaproteine gebunden. Tramadol wird weitgehend durch eine Reihe von wegen metabolisiert, einschließlich CYP2D6 und CYP3A4, sowie durch Konjugation von Enzymen und Metaboliten. Ein Metabolit, M1, ist pharmakologisch aktiv in Tiermodellen. Die Bildung von M1 hängt von CYP2D6 ab und unterliegt daher einer Hemmung, die die therapeutische Reaktion beeinflussen kann (siehe Wechselwirkungen mit ARZNEIMITTELN). Tramadol und seine Metaboliten werden hauptsächlich im Urin mit beobachteten plasma-Halbwertszeiten von 6 ausgeschieden.3 und 7.4 Stunden für tramadol bzw. M1. Lineare Pharmakokinetik wurde nach mehrfachdosen von 50 und 100 mg im stationären Zustand beobachtet.

Absorption

Racemisches tramadol wird nach oraler Verabreichung schnell und fast vollständig resorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit einer oralen Dosis von 100 mg beträgt ungefähr 75%. Die mittlere spitzenplasmakonzentration von racämischem tramadol und M1 tritt nach zwei bzw. drei Stunden nach Verabreichung bei gesunden Erwachsenen auf. Im Allgemeinen Folgen beide Enantiomere von tramadol und M1 einem parallelen Zeitverlauf im Körper nach Einzel-und mehrfachdosen, obwohl kleine Unterschiede (~ 10%) in der absoluten Menge jedes vorhandenen enantiomers bestehen.

Stationäre Plasmakonzentrationen von tramadol und M1 werden innerhalb von zwei Tagen mit q erreicht.ich.d. Dosier. Es gibt keine Hinweise auf Selbstinduktion (siehe Abbildung 1.1 und Tabelle 1.4 unten).

Abbildung 1.1: Mittlere Tramadol-und M1-Plasmakonzentrationsprofile nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg Und nach Neunundzwanzig Oralen Tramadol-HCL-Dosen von 100 mg q.ich.d.

Tabelle 1.4: Mittlere (%CV) Pharmakokinetische Parameter für Racemisches Tramadol und M1-Metabolit

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von tramadol Betrug 2,6 und 2,9 L / kg bei männlichen und weiblichen Probanden nach einer intravenösen Dosis von 100 mg. Die Bindung von tramadol an menschliche Plasmaproteine beträgt ungefähr 20% und die Bindung scheint auch unabhängig von der Konzentration bis zu 10 μg/mL zu sein. Die Sättigung der Plasmaproteinbindung erfolgt nur bei Konzentrationen außerhalb des klinisch relevanten Bereichs.

Stoffwechsel

Nach oraler Verabreichung wird tramadol in großem Umfang durch eine Reihe von Signalwegen, einschließlich CYP2D6 und CYP3A4, sowie durch Konjugation von Enzymen und Metaboliten metabolisiert. Ungefähr 30% der Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden, während 60% der Dosis als Metaboliten ausgeschieden werden. Die wichtigsten Stoffwechselwege scheinen N-und O-Demethylierung und Glucuronidierung oder sulfatierung in der Leber zu sein. Metabolit M1 (O-desmethyltramadol) ist pharmakologisch aktiv in Tiermodellen. Die Bildung von M1 ist abhängig von CYP2D6 und unterliegt als solche einer Hemmung, die das therapeutische ansprechen beeinflussen kann (siehe ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).

Ungefähr 7% der Bevölkerung hat die Aktivität des CYP2D6-isoenzyms von Cytochrom P450 reduziert. Diese Individuen sind “schlechte metabolisierer” von debrisoquin, dextromethorphan und trizyklischen Antidepressiva, unter anderen Drogen. Basierend auf einer populations-PK-Analyse von Phase-I-Studien an gesunden Probanden waren die tramadolkonzentrationen in “schlechte metabolisierer” versus “umfangreiche metabolisierer”, während M1 Konzentrationen waren 40% niedriger. in vitro arzneimittelinteraktionsstudien an menschlichen lebermikrosomen zeigen, dass Inhibitoren von CYP2D6 wie Fluoxetin und sein Metabolit norfluoxetin, Amitriptylin und Chinidin den Metabolismus von tramadol in unterschiedlichem Maße hemmen. Die vollständigen pharmakologischen Auswirkungen dieser Veränderungen in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit sind nicht bekannt. Die gleichzeitige Anwendung von serotonin-wiederaufnahmehemmern und MAO-Hemmern kann das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Anfällen (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN) und serotoninsyndrom, erhöhen.

Ausscheidung

Tramadol wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel durch die Leber ausgeschieden und die Metaboliten werden hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden. Die mittleren Halbwertszeiten von racemischem tramadol und racemischem M1 im endplasma betragen 6,3 & plusmn; 1,4 und 7,4 ± 1,4 Stunden. Die plasma-eliminationshalbwertszeit von racemischem tramadol erhöhte sich bei mehrfachdosierung von etwa sechs Stunden auf sieben Stunden.

Besondere Populationen und Bedingungen

Pädiatrie

Pharmakokinetik von ULTRAM® Tabletten wurden nicht bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren untersucht.

Geriatrie

Gesunde ältere Probanden im Alter von 65 bis 75 Jahren weisen plasmastramadolkonzentrationen und eliminationshalbwertszeiten auf, die mit denen vergleichbar sind, die bei gesunden Probanden unter 65 Jahren beobachtet wurden. Bei Probanden über 75 Jahren sind die maximalen serumkonzentrationen erhöht (208 vs. 162 ng/mL) und die eliminationshalbwertszeit verlängert sich (7 vs. 6 Stunden) im Vergleich zu Probanden im Alter von 65 bis 75 Jahren. Die Anpassung der Tagesdosis wird für Patienten empfohlen, die älter als 75 Jahre sind (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Geschlecht

Die absolute Bioverfügbarkeit von tramadol Betrug 73% bei Männern und 79% bei Frauen. Die plasmaclearance Betrug 6,4 mL / min/kg bei Männern und 5,7 mL/min / kg bei Frauen nach einer tramadol-Dosis von 100 mg I. v. Nach einer oralen Einzeldosis und nach Anpassung an das Körpergewicht hatten Frauen eine um 12% höhere tramadol-spitzenkonzentration und eine um 35% höhere Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve als Männer. Die klinische Bedeutung dieses Unterschieds ist unbekannt.

Leberinsuffizienz

Der Metabolismus von tramadol und M1 ist bei Patienten mit Fortgeschrittener Leberzirrhose reduziert, was sowohl zu einer größeren Fläche unter der konzentrationszeitkurve für tramadol als auch zu einer längeren eliminationshalbwertszeit von tramadol und M1 führt (13 Stunden für tramadol und 19 Stunden für M1). Bei zirrhotischen Patienten wird eine Anpassung des dosierungsschemas empfohlen (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN und DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Niereninsuffizienz

Die Ausscheidung von tramadol und Metabolit M1 ist bei Patienten mit einer Kreatinin-clearance von weniger als 30 mL/min reduziert, eine Anpassung des dosierungsschemas in dieser Patientenpopulation wird empfohlen. Die Gesamtmenge an tramadol und M1, die während einer 4-stündigen dialysezeit entfernt wurde, beträgt weniger als 7% der verabreichten Dosis (siehe WARNHINWEISE und VORSICHTSMAßNAHMEN und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). 

Klinische Studien

ULTRAM & reg; wurde in Einzeldosis-Studien bewertet (zahn-und Chirurgie), mehrfachdosis, [Kurzzeitstudien (zahn-und Chirurgie), Langzeitstudien (chronische Maligne und nicht-Maligne Schmerzen), und Studien zur Bewertung der Auswirkungen der dosistitration auf die Verträglichkeit]. Klinische Studien mit nicht-malignen Schmerzen umfassten Patienten mit Arthrose, Rückenschmerzen, diabetischer Neuropathie und Fibromyalgie. Diese Studien umfassten ein randomisiertes, doppelblindes, paralleles gruppendesign, und in jeder der Einzeldosis-und Kurzzeitstudien mit mehreren Dosen wurde tramadol mit einem standardreferenzanalgetikum (entweder Codein, ASS/Codein oder APAP/Propoxyphen), placebo oder beiden verglichen. Die aktiven Kontrollen wurden einbezogen, um die modellempfindlichkeit zu ermitteln. Die Wirksamkeit von tramadol in diesen Studien wurde basierend auf Totaler Schmerzlinderung (TOTPAR), Summe der Schmerzintensitätsdifferenz (SPID) und Zeit bis zur Behebung festgestellt.

Insgesamt wurden 2549 Patienten mit Zahnschmerzen, 1940 Patienten mit chirurgischen Schmerzen, 170 Patienten mit chronischen malignen Schmerzen, 119 Patienten mit subakuten Rückenschmerzen und 2046 Patienten mit chronischen nicht malignen Schmerzen in die 28 wirksamkeitsstudien aufgenommen. Von den insgesamt 6824 Patienten, die an diesen Studien Teilnahmen, wurden 4075 zu einem tramadol-behandlungsarm randomisiert.

Studienergebnisse

Akute Schmerzen, Einzel-Und Mehrfachdosisstudien

ULTRAM® wurde in oralen Einzeldosen von 50 gegeben, 75 und 100 mg für Patienten mit Schmerzen nach chirurgischen Eingriffen und Schmerzen nach oralen Operationen (Extraktion von betroffenen Molaren).

Die Ergebnisse dieser Studien zeigten eine statistisch überlegene Schmerzlinderung für tramadol im Vergleich zu placebo. Daten aus diesen schlüsselversuchen liefern Informationen über den optimalen analgetischen dosierungsbereich von tramadol.

In Einzeldosis-zahnversuchen war tramadol placebo in Dosen von 100 mg oder mehr überlegen (p ≤ 0,05). Darüber hinaus war tramadol in Dosen von 100 mg oder mehr den referenzanalgetika zur Vollständigen Schmerzlinderung (TOTPAR) und der Summe der Schmerzintensitätsdifferenz (SPID) über das gesamte bewertungsintervall gleichwertig oder statistisch überlegen. Die Ergebnisse der mehrfachdosis-Kurzzeitstudien bei akuten Schmerzen liefern auch Hinweise auf die Wirksamkeit von tramadol bei der Behandlung akuter Schmerzen.

Tramadol wurde in drei kontrollierten Langzeitstudien mit insgesamt 820 Patienten untersucht, wobei 530 Patienten tramadol erhielten. Patienten mit einer Vielzahl von chronischen Schmerzen.

Absorption

Nach oraler Verabreichung einer Einzeldosis wird tramadol fast vollständig resorbiert und die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nach Verabreichung einer Einzeldosis etwa 70%. Tramadol wird zu O desmethyltramadol metabolisiert, das nachweislich eine analgetische Aktivität bei Nagetieren aufweist. Die eliminationshalbwertszeit von tramadol beträgt etwa 6 Stunden, obwohl diese nach längerer Resorption durch Die tramadol Krka SR-Tablette auf etwa 12 Stunden verlängert wird.

Biotransformation

Nach Verabreichung einer Tramadol Krka SR Tablette 75 mg im fastenzustand wurde eine mittlere spitzenplasmakonzentration (Cmax) von 80 ng.ml-1 erreicht. Dies war mit einer mittleren tmax von 5 Stunden (Bereich 3-7 Stunden) verbunden. In Gegenwart von Nahrungsmitteln wurden die Verfügbarkeit und die kontrollierten freisetzungseigenschaften von Tramadol Krka SR-Tabletten ohne Anzeichen von dosisdumping aufrechterhalten.

Beseitigung

Eine Einzeldosis-proportionalitätsstudie hat ein lineares pharmakokinetisches ansprechen (in Bezug auf tramadol und O-desmethyltramadol) nach Verabreichung der Tabletten 75 mg, 100 mg, 150 mg und 200 mg bestätigt. Eine stationäre Studie hat die dosisanpassende bioäquivalenz der zweimal täglich verabreichten 75 mg -, 100 mg-und 150 mg-Tabletten bestätigt.

Die Pharmakokinetik von tramadol ist nicht linear. Schneller freisetzende Formulierungen sind mit einer Akkumulation der Arzneimittelsubstanz verbunden, die größer ist, als aus einzeldosisdaten zu erwarten wäre, eine Folge eines gesättigten first-pass-Effekts. Die kontrollierte Abgabe von tramadol aus dem Bereich Der tramadol Krka SR-Tabletten minimiert die Nichtlinearität, die mit schneller freisetzenden Präparaten verbunden ist, und folglich haben Einzeldosis-und stationäre Studien gezeigt, dass im Vergleich zu Präparaten mit sofortiger Freisetzung die mittlere Verfügbarkeit von tramadol aus der Tramadol Krka SR-Tablette 75 mg ungefähr 82 mg Betrug.%. Auf dieser Grundlage wird empfohlen, dass Patienten, die tramadol mit sofortiger Freisetzung erhalten, zunächst auf die nächste Tagesdosis Von tramadol Krka SR-Tabletten übertragen werden. Es kann notwendig sein, die Dosis danach zu Titrieren. Die vorhersehbareren Plasmakonzentrationen können zu einem besser handhabbaren dosistitrationsprozess führen.

Pädiatrische population

Die Pharmakokinetik von tramadol und O-desmethyltramadol nach oraler Verabreichung in Einzel-und mehrfachdosis an Probanden im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosis nach Körpergewicht angepasst wurde, jedoch mit einer höheren Variabilität zwischen den Probanden bei Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.

Bei Kindern unter 1 Jahr wurde die Pharmakokinetik von tramadol und O-desmethyltramadol untersucht, jedoch nicht vollständig charakterisiert. Informationen aus Studien, einschließlich dieser Altersgruppe, zeigen, dass die bildungsrate von O-desmethyltramadol über CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt, und es wird angenommen, dass die CYP2D6-Aktivität bei Erwachsenen im Alter von etwa 1 Jahr erreicht wird. Darüber hinaus können unreife glucuronidierungssysteme und unreife Nierenfunktion bei Kindern unter 1 Jahr zu einer langsamen elimination und Akkumulation von O-desmethyltramadol führen.

Serotonergika

Es gab postmarketing-Berichte über das serotonin-Syndrom unter Verwendung von tramadol und SSRIs / SNRIs oder MAOIs und α2-adrenergen Blockern. Vorsicht ist geboten, wenn Tramadol Krka zusammen mit anderen Arzneimitteln, die die serotonergen neurotransmittersysteme beeinflussen können, wie SSRIs, MAOIs, Triptane, linezolid (ein Antibiotikum, das ein reversibles nicht selektives MAOI ist), lithium oder St. Johanniskraut. Wenn die gleichzeitige Behandlung von Tramadol Krka mit einem Arzneimittel, das das serotonerge neurotransmittersystem beeinflusst, klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und dosiserhöhungen (siehe WARNHINWEISE, Serotoninsyndromrisiko).

Triptane

Basierend auf dem Wirkungsmechanismus von tramadol und dem Potenzial für das serotonin-Syndrom ist Vorsicht geboten, wenn Tramadol Krka mit einem triptan koadministriert wird. Wenn eine gleichzeitige Behandlung von Tramadol Krka mit einem triptan klinisch gerechtfertigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere zu Beginn der Behandlung und dosiserhöhungen (siehe WARNHINWEISE, Serotoninsyndromrisiko).

Verwendung Mit Carbamazepin

Patienten, die Carbamazepin, einen CYP3A4-Induktor, einnehmen, können eine signifikant reduzierte analgetische Wirkung von tramadol haben. Da Carbamazepin den tramadolstoffwechsel erhöht und aufgrund des mit tramadol verbundenen anfallsrisikos die gleichzeitige Verabreichung von Tramadol Krka und Carbamazepin nicht empfohlen wird.

Verwendung Mit Chinidin

Die gleichzeitige Verabreichung von Chinidin mit Tramadol Krka führte zu einer 50-60% igen Erhöhung der tramadol-Exposition und einer 50-60% igen Abnahme der M1-Exposition (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Arzneimittelwechselwirkungen). Die klinischen Folgen dieser Befunde sind unbekannt.

Verwendung Mit Digoxin und Warfarin

Die überwachung von tramadol nach dem Inverkehrbringen ergab seltene Berichte über digoxin-Toxizität und Veränderung des warfarin-Effekts, einschließlich Erhöhung der prothrombin-Zeiten.

Potenzial Für andere Medikamente, Tramadol zu Beeinflussen

in vitro arzneimittelinteraktionsstudien an menschlichen lebermikrosomen zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung mit CYP2D6-Inhibitoren wie Fluoxetin, Paroxetin und Amitriptylin zu einer gewissen Hemmung des tramadolstoffwechsels führen kann.

Die Verabreichung von CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol und erythromycin oder Induktoren wie rifampin und Johanniskraut mit Tramadol Krka kann den Metabolismus von tramadol beeinflussen, was zu einer veränderten tramadolexposition führt.

Potenzial für Tramadol, Andere Medikamente zu Beeinflussen

in vitro arzneimittelinteraktionsstudien an menschlichen lebermikrosomen zeigen, dass tramadol keinen Einfluss auf den chinidinstoffwechsel hat. In-vitro-Studien zeigen, dass tramadol den CYP3A4-vermittelten Metabolismus anderer Arzneimittel wahrscheinlich nicht hemmt, wenn es gleichzeitig in therapeutischen Dosen verabreicht wird. Tramadol ist ein milder Induktor ausgewählter arzneimittelstoffwechselwege, die bei Tieren gemessen werden.

WARNUNGEN

Anfallsrisiko

Krampfanfälle wurden bei Patienten berichtet, die tramadol innerhalb des empfohlenen dosierungsbereichs erhielten. Spontane Berichte nach dem Inverkehrbringen deuten darauf hin, dass das anfallsrisiko bei Dosen von tramadol über dem empfohlenen Bereich erhöht ist. Die gleichzeitige Anwendung von tramadol erhöht das anfallsrisiko bei Patienten, die Folgendes einnehmen:

• Selektive serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI-Antidepressiva oder Anorektika),
• Trizyklische Antidepressiva (TCAs) und andere trizyklische verbindungen (Z. B. Cyclobenzaprin, Promethazin usw.), oder
• Andere Opioide.

die Verabreichung von tramadol kann das anfallsrisiko bei Patienten erhöhen, die:

• MAO-Hemmer einnehmen (siehe auch WARNHINWEISE, Verwendung mit MAO-Hemmern und Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern),
• Neuroleptika oder
• Andere Arzneimittel, die die anfallsschwelle senken.

das Risiko von Krämpfen kann auch bei Patienten mit Epilepsie, Patienten mit Anfällen in der Vorgeschichte oder bei Patienten mit einem anerkannten anfallsrisiko (wie kopftrauma, Stoffwechselstörungen, Alkohol-und Drogenentzug, ZNS-Infektionen) zunehmen). Bei tramadol-überdosierung kann die Verabreichung von Naloxon das anfallsrisiko erhöhen.

Suizidrisiko

• verschreiben Sie Tramadol Krka nicht bei Suizid-oder Suchtgefährdeten Patienten.
• Verschreiben Sie Tramadol Krka mit Vorsicht bei Patienten, die Beruhigungsmittel oder Antidepressiva einnehmen, und bei Patienten, die übermäßig Alkohol konsumieren.
• weisen Sie Ihre Patienten An, die empfohlene Dosis nicht zu überschreiten und den Alkoholkonsum zu begrenzen.

Serotonin-Syndrom Risiko

die Entwicklung eines potenziell lebensbedrohlichen serotoninsyndroms kann bei der Verwendung von tramadol-Produkten, einschließlich Tramadol Krka, auftreten, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von serotonergen Arzneimitteln wie SSRIs, SNRIs, TCAs, MAOIs und triptanen, bei Arzneimitteln, die den serotoninstoffwechsel beeinträchtigen (einschließlich MAOIs), und bei Arzneimitteln, die den tramadolstoffwechsel beeinträchtigen (CYP2D6-und CYP3A4-Hemmer). Dies kann innerhalb der empfohlenen Dosis auftreten (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Pharmakokinetik).

das Serotoninsyndrom kann psychische Statusänderungen (Z. B. Unruhe, Halluzinationen, Koma), autonome Instabilität (Z. B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberrationen (Z. B. Hyperreflexie, Koordinationsstörungen) und/oder gastrointestinale Symptome (Z. B. übelkeit, Erbrechen, Durchfall) umfassen.

Tramadol-Produkte in übermäßigen Dosen, entweder allein oder in Kombination mit anderen ZNS-Depressiva, einschließlich Alkohol, sind eine Hauptursache für drogenbedingte Todesfälle. Todesfälle innerhalb der ersten Stunde nach überdosierung sind keine Seltenheit. Tramadol sollte nicht in Dosen eingenommen werden, die höher sind als die vom Arzt empfohlenen. Die vernünftige Verschreibung von tramadol ist für die sichere Verwendung dieses Arzneimittels unerlässlich. Bei Patienten, die depressiv oder selbstmörderisch sind, sollte die Verwendung von nicht-narkotischen Analgetika in Betracht gezogen werden. Patienten sollten wegen potenziell schwerwiegender ZNS-additiver Wirkungen dieser Mittel vor der gleichzeitigen Anwendung von tramadol-Produkten und Alkohol gewarnt werden. Wegen seiner zusätzlichen depressiven Wirkungen sollte tramadol mit Vorsicht bei Patienten verschrieben werden, deren Erkrankung die gleichzeitige Verabreichung von Sedativa, Beruhigungsmitteln, Muskelrelaxantien, Antidepressiva oder anderen ZNS-Depressiva erfordert. Patienten sollten über die Additiven depressiven Wirkungen dieser Kombinationen informiert werden.

Viele der tramadol-bedingten Todesfälle traten bei Patienten mit früheren emotionalen Störungen oder Suizidgedanken oder-versuchen sowie bei Missbrauch von Beruhigungsmitteln, Alkohol und anderen ZNS-aktiven Medikamenten auf. Einige Todesfälle sind als Folge der versehentlichen Einnahme übermäßiger Mengen tramadol allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln aufgetreten. Patienten, die tramadol einnehmen, sollten gewarnt werden, die von Ihrem Arzt empfohlene Dosis nicht zu überschreiten.

Anaphylaktoide Reaktionen

Bei Patienten, die eine Therapie mit tramadol erhielten, wurden schwerwiegende und selten tödliche anaphylaktoide Reaktionen berichtet. Wenn diese Ereignisse auftreten, folgt es oft der ersten Dosis. Andere berichtete allergische Reaktionen umfassen pruritus, Nesselsucht, Bronchospasmus, Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom. Patienten mit anaphylaktoiden Reaktionen in der Vorgeschichte auf Codein und andere Opioide haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko und sollten daher kein Tramadol Krka erhalten (siehe KONTRAINDIKATIONEN).

Atemdepression

Verabreichen Sie Tramadol Krka vorsichtig bei Patienten mit einem Risiko für atemdepressionen. Bei diesen Patienten sollten alternative nicht-opioid-Analgetika in Betracht gezogen werden. Wenn große Dosen tramadol mit Anästhetika oder Alkohol verabreicht werden, kann eine Atemdepression auftreten. Atemdepression sollte als überdosierung behandelt werden. Wenn Naloxon verabreicht werden soll, vorsichtig anwenden, da es Anfälle auslösen kann (siehe WARNUNGEN, Anfallsrisiko und ÜBERDOSIERUNG).

Wechselwirkung mit Depressiva des Zentralnervensystems (ZNS)

Tramadol Krka sollte mit Vorsicht und in reduzierten Dosierungen angewendet werden, wenn es Patienten verabreicht wird, die ZNS-Depressiva wie Alkohol, Opioide, Anästhetika, Betäubungsmittel, Phenothiazine, Beruhigungsmittel oder sedative Hypnotika erhalten. Tramadol Krka erhöht das Risiko von ZNS-und Atemdepression bei diesen Patienten.

Erhöhter Intrakranieller Druck Oder Kopftrauma

Tramadol Krka sollte bei Patienten mit erhöhtem Hirndruck oder Kopfverletzungen mit Vorsicht angewendet werden. Die atemdepressiven Wirkungen von Opioiden umfassen kohlendioxidretention und sekundäre Erhöhung des liquordrucks, und kann bei diesen Patienten deutlich übertrieben sein. Darüber hinaus können pupillenveränderungen (miosis) von tramadol die Existenz, das Ausmaß oder den Verlauf der intrakraniellen Pathologie verdecken. Kliniker sollten auch einen hohen verdachtsindex für unerwünschte arzneimittelreaktionen beibehalten, wenn Sie einen veränderten psychischen status bei diesen Patienten bewerten, wenn Sie ULTRAM ER erhalten (siehe WARNHINWEISE, Atemdepression).

Anwendung bei Ambulanten Patienten

Tramadol Krka kann die geistigen und / oder körperlichen Fähigkeiten beeinträchtigen, die für die Ausführung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Autofahren oder bedienen von Maschinen erforderlich sind. Der patient, der dieses Medikament verwendet, sollte entsprechend gewarnt werden.

Verwendung Mit MAO-Hemmern und Serotonin-wiederaufnahmehemmern

Verwenden Sie Tramadol Krka mit großer Vorsicht bei Patienten, die Monoaminoxidase-Inhibitoren einnehmen. Tierstudien haben erhöhte Todesfälle bei kombinierter Verabreichung gezeigt. Die gleichzeitige Anwendung von Tramadol Krka mit MAO-Hemmern oder SSRIs erhöht das Risiko unerwünschter Ereignisse, einschließlich Krampfanfällen und serotoninsyndromen.

Rückzug

Entzugserscheinungen können auftreten, wenn Tramadol Krka abrupt abgebrochen wird. Diese Symptome können umfassen: Angstzustände, Schwitzen, Schlaflosigkeit, strenge, Schmerzen, übelkeit, zittern, Durchfall, Symptome der oberen Atemwege, piloerektion und selten Halluzinationen. Klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Entzugserscheinungen durch Verjüngung von Tramadol Krka reduziert werden können.

Missbrauch, Missbrauch Und Umleitung von Opioiden

Tramadol ist ein opioid-agonist vom Morphin-Typ. Solche Drogen werden von Drogenabhängigen und Menschen mit suchtstörungen gesucht und unterliegen einer kriminellen Ablenkung. Tramadol kann auf ähnliche Weise wie andere opioidagonisten missbraucht werden, legal oder illegal. Dies sollte bei der Verschreibung oder Abgabe von Tramadol Krka in Situationen berücksichtigt werden, in denen der Arzt oder Apotheker ein erhöhtes Risiko für Missbrauch, Missbrauch oder Ablenkung befürchtet.

Tramadol Krka könnte durch Zerkleinern, kauen, Schnauben oder injizieren des gelösten Produkts missbraucht werden. Diese Praktiken führen zur unkontrollierten Abgabe des opioids und stellen ein erhebliches Risiko für den Täter dar, das zu überdosierung und Tod führen kann (siehe WARNUNGEN und Drogenmissbrauch und sucht).

Bedenken über Missbrauch, sucht und Ablenkung sollten die richtige Behandlung von Schmerzen nicht verhindern. Es wurde berichtet, dass die Entwicklung einer Abhängigkeit von opioidanalgetika bei ordnungsgemäß verwalteten Patienten mit Schmerzen selten ist. Es liegen jedoch keine Daten vor, um die wahre Inzidenz von sucht bei chronischen Schmerzpatienten festzustellen.

Angehörige der Gesundheitsberufe sollten sich an Ihre Staatliche Berufszulassungsbehörde oder Staatliche Behörde für Kontrollierte Substanzen wenden, um Informationen darüber zu erhalten, wie Missbrauch oder Ablenkung dieses Produkts verhindert und festgestellt werden können.

Wechselwirkungen mit Alkohol und Drogenmissbrauch

Es kann erwartet werden, dass Tramadol additive Wirkungen hat, wenn es in Verbindung mit Alkohol, anderen Opioiden oder illegalen Drogen verwendet wird, die eine depression des Zentralnervensystems verursachen.

Drogenmissbrauch Und Sucht

Tramadol Krka (tramadolhydrochlorid) Retardtabletten werden als kontrollierte Substanz des Zeitplans IV eingestuft.

Tramadol Krka ist ein mu-opioid-agonist. Tramadol kann wie andere in der Analgesie verwendete Opioide missbraucht werden und unterliegt einer kriminellen Ablenkung.

Drogenabhängigkeit ist gekennzeichnet durch zwanghaften Gebrauch, Verwendung für nichtmedizinische Zwecke und fortgesetzte Verwendung trotz Schaden oder schadensrisiko. Drogenabhängigkeit ist eine behandelbare Krankheit, die einen multidisziplinären Ansatz verwendet, aber ein Rückfall ist üblich.

“Drogen-sucht” Verhalten ist sehr Häufig bei Süchtigen und Drogenabhängigen. Drogensuchende Taktiken umfassen Notrufe oder Besuche gegen Ende der Bürozeiten, Weigerung, sich einer angemessenen Untersuchung, Prüfung oder überweisung zu Unterziehen, wiederholt “Verlust” von Rezepten, Manipulation von Rezepten und Zurückhaltung, Vorherige medizinische Aufzeichnungen oder Kontaktinformationen für andere behandelnde ärzte zur Verfügung zu stellen. “Arzt Einkaufen” zusätzliche Rezepte zu erhalten, ist bei Drogenabhängigen und Menschen mit unbehandelter sucht Häufig.

Missbrauch und sucht sind getrennt und unterscheiden sich von körperlicher Abhängigkeit und Toleranz. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass sucht nicht bei allen Süchtigen von gleichzeitiger Toleranz und Symptomen körperlicher Abhängigkeit begleitet sein kann. Darüber hinaus kann der Missbrauch von Opioiden ohne echte sucht auftreten und ist durch Missbrauch für nichtmedizinische Zwecke gekennzeichnet, Häufig in Kombination mit anderen psychoaktiven Substanzen. Tramadol Krka kann wie andere Opioide für nichtmedizinische Zwecke umgeleitet werden. Eine sorgfältige Aufzeichnung der verschreibungsinformationen, einschließlich Menge, Häufigkeit und verlängerungsanfragen, wird dringend empfohlen.

Die richtige Beurteilung des Patienten, die richtige verschreibungspraxis, die regelmäßige Neubewertung der Therapie sowie die ordnungsgemäße Abgabe und Lagerung sind geeignete Maßnahmen, um den Missbrauch von Opioiden zu begrenzen.

Tramadol Krka ist nur zur oralen Anwendung bestimmt. Die zerkleinerte Tablette birgt die Gefahr einer überdosierung und des Todes. Dieses Risiko ist bei gleichzeitigem Missbrauch von Alkohol und anderen Substanzen erhöht. Bei parenteralem Missbrauch kann erwartet werden, dass die tablet-Hilfsstoffe zu lokaler gewebenekrose, Infektion, lungengranulomen und erhöhtem Risiko für Endokarditis und herzklappenverletzung führen. Parenteraler Drogenmissbrauch ist Häufig mit der übertragung von Infektionskrankheiten wie hepatitis und HIV verbunden.

Risiko einer Überdosierung

Schwerwiegende mögliche Folgen einer überdosierung mit ULTRAM ER sind Depressionen des Zentralnervensystems, Atemdepression und Tod. Bei der Behandlung einer überdosierung sollte primär darauf geachtet werden, eine ausreichende Beatmung zusammen mit einer Allgemeinen unterstützenden Behandlung aufrechtzuerhalten (siehe ÜBERDOSIERUNG).

VORSICHTSMAßNAHMEN

Akuter Bauchzustand

Die Verabreichung von Tramadol Krka kann die klinische Beurteilung von Patienten mit akuten abdominalen Zuständen erschweren.

Anwendung bei Nieren-und Lebererkrankungen

Beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verminderten rate und Ausmaß der Ausscheidung von tramadol und seinem aktiven Metaboliten, M1. Tramadol Krka wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 mL/min). Die begrenzte Verfügbarkeit von dosisstärken und die einmal tägliche Dosierung von Tramadol Krka erlauben nicht die dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Tramadol Krka nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Der Metabolismus von tramadol und M1 ist bei Patienten mit Fortgeschrittener Leberzirrhose reduziert. Die Pharmakokinetik von Tramadol Krka wurde bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung nicht untersucht. Die begrenzte Verfügbarkeit von dosisstärken und die einmal tägliche Dosierung von Tramadol Krka erlauben nicht die dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Tramadol Krka nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit

Bei p53 wurde keine krebserregende Wirkung von tramadol beobachtet (+ / –) - heterozygote Mäuse bei oralen Dosen von bis zu 150 mg / kg/Tag (etwa 2-fache maximale tägliche menschliche Dosis [MDHD] von 400 mg/Tag für einen 60 kg Erwachsenen basierend auf körperoberflächenumwandlung) für 26 Wochen und bei Ratten bei oralen Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag für Männer und 100 mg/kg / Tag für Frauen (etwa 2-fache MDHD) für zwei Jahre. Die in der rattenstudie beobachtete übermäßige Abnahme der körpergewichtszunahme könnte jedoch Ihre Empfindlichkeit gegenüber einer potenziellen krebserregenden Wirkung des Arzneimittels verringert haben.

Tramadol war in den folgenden assays nicht mutagenisch: ein bakterieller reverse-mutation-assay mit Salmonellen und E. coli, ein mauslymphom-assay (ohne metabolische Aktivierung) und ein Knochenmark-mikronukleustest bei Mäusen. Mutagene Ergebnisse traten bei vorliegen einer metabolischen Aktivierung im mauslymphom-assay auf. Insgesamt zeigt das Gewicht der Beweise aus diesen tests, dass tramadol kein genotoxisches Risiko für den Menschen darstellt.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität von tramadol bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag bei männlichen und weiblichen Ratten beobachtet (ungefähr äquivalent zu MDHD).

Schwangerschaft

Teratogene Wirkungen

Schwangerschaft Kategorie C

Tramadol war bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag (ungefähr äquivalent zu MDHD) bei Ratten und 100 mg/kg (ungefähr 5-Fach MDHD) bei Kaninchen während der Organogenese nicht teratogen. Embryo-fetale Letalität, Verringerung des fetalen Gewichts und der skelettknöchigkeit sowie erhöhte überzählige rippen wurden jedoch bei einer mütterlichen toxischen Dosis von 140 mg/kg bei Mäusen (ungefähr 2-fache MDHD), 80 mg/kg bei Ratten (2-fache MDHD) oder 300 mg/kg bei Kaninchen (ungefähr 15-fache MDHD) beobachtet.

nicht teratogene Wirkungen

Tramadol verursachte eine Verringerung des Körpergewichts und des überlebens von Neugeborenen bei einer oralen Dosis von 80 mg / kg (ungefähr 2-fache MDHD), wenn Ratten während der späten Schwangerschaft während der gesamten Stillzeit behandelt wurden.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tramadol Krka sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Neugeborene Anfälle, neugeborenes Entzugssyndrom, fötaler Tod und stillgeburt wurden während post-marketing-berichten mit tramadol HCl-Produkten mit sofortiger Freisetzung berichtet.

Arbeit und Lieferung

Tramadol Krka sollte nicht bei schwangeren Frauen vor oder während der Wehen angewendet werden, es sei denn, der potenzielle nutzen überwiegt die Risiken. Eine sichere Anwendung in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen. Chronischer Gebrauch während der Schwangerschaft kann bei Neugeborenen zu körperlicher Abhängigkeit und postpartalen Entzugserscheinungen führen (siehe Drogenmissbrauch und Sucht). Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Plazenta überquert. Das mittlere Verhältnis von serumtramadol in den nabelvenen im Vergleich zu mütterlichen Venen Betrug 0, 83 für 40 Frauen, die während der Wehen mit tramadol HCl behandelt wurden.

Die Wirkung von Tramadol Krka auf das spätere Wachstum, die Entwicklung und die funktionelle Reifung des Kindes ist unbekannt.

Stillende Mütter

Tramadol Krka wird nicht zur geburtshilflichen präoperativen Medikation oder zur Analgesie nach der Entbindung bei stillenden Müttern empfohlen, da seine Sicherheit bei Säuglingen und Neugeborenen nicht untersucht wurde. Nach einer einmaligen intravenösen 100-mg-Dosis von tramadol Betrug die kumulative Ausscheidung in die Muttermilch innerhalb von sechzehn Stunden nach der überdosierung 100 & mu; g tramadol (0,1% der mütterlichen Dosis) und 27 μg M1.

Pädiatrische Anwendung

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tramadol Krka bei Patienten unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Die Verwendung von Tramadol Krka in der pädiatrischen Bevölkerung wird nicht empfohlen.

Geriatrische Anwendung

Neunhundertein ältere (65 Jahre oder älter) Probanden wurden in klinischen Studien Tramadol Krka ausgesetzt. Von diesen Probanden waren 156 75 Jahre und älter. Im Allgemeinen wurden bei Patienten über 65 Jahren im Vergleich zu Patienten über 65 Jahren höhere Inzidenzraten unerwünschter Ereignisse beobachtet, insbesondere bei folgenden unerwünschten Ereignissen: Verstopfung, Müdigkeit, Schwäche, haltungshypotonie und Dyspepsie. Aus diesem Grund sollte Tramadol Krka bei Patienten über 75 Jahren mit großer Vorsicht angewendet werden (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE und DOSIERUNG und VERABREICHUNG).

ÜBERDOSIERUNG

Eine akute überdosierung mit tramadol kann sich in Atemdepression, Schläfrigkeit, stupor oder Koma, Schlaffheit der Skelettmuskulatur, kalter und Klammer Haut, verengten Pupillen, Bradykardie, Hypotonie und Tod äußern.

Todesfälle aufgrund einer überdosierung wurden durch Missbrauch und Missbrauch von tramadol durch Einnahme, einatmen oder Injektion der zerkleinerten Tabletten berichtet. Die überprüfung der Fallberichte hat gezeigt, dass das Risiko einer tödlichen überdosierung weiter erhöht ist, wenn tramadol gleichzeitig mit Alkohol oder anderen ZNS-Depressiva, einschließlich anderer Opioide, missbraucht wird.

Bei der Behandlung einer tramadol-überdosierung sollte vorrangig auf die Wiederherstellung einer gesunden Atemwege und die Einrichtung einer unterstützten oder kontrollierten Beatmung geachtet werden.

Unterstützende Maßnahmen (einschließlich Sauerstoff und vasopressoren) sollten bei der Behandlung von kreislaufschock und Lungenödem, die mit einer überdosierung einhergehen, wie angegeben angewendet werden. Herzstillstand oder Arrhythmien können eine Herzmassage oder defibrillation erfordern.

Während Naloxon einige, aber nicht alle Symptome, die durch eine überdosierung mit tramadol verursacht werden, umkehrt, ist das Risiko von Anfällen auch bei der Verabreichung von Naloxon erhöht. Bei Tieren konnten Krämpfe nach der Verabreichung toxischer tramadol-Krka-Dosen mit Barbituraten oder Benzodiazepinen unterdrückt, aber mit Naloxon erhöht werden. Die Verabreichung von Naloxon änderte nicht die Letalität einer überdosierung bei Mäusen. Es wird nicht erwartet, dass eine Hämodialyse bei einer überdosierung hilfreich ist, da Sie in einer 4-stündigen dialyseperiode weniger als 7% der verabreichten Dosis entfernt.

GEGENANZEIGEN

Tramadol Krka sollte nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen zuvor eine überempfindlichkeit gegen tramadol, einen anderen Bestandteil dieses Produkts oder Opioide nachgewiesen wurde. Tramadol Krka ist in jeder situation kontraindiziert, in der Opioide kontraindiziert sind, einschließlich akuter Intoxikation mit einem der folgenden: Alkohol, Hypnotika, Betäubungsmittel, zentral wirkende Analgetika, Opioide oder Psychopharmaka. Tramadol Krka kann bei diesen Patienten das zentrale Nervensystem und die Atemdepression verschlechtern.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Wirkmechanismus

Tramadol Krka ist ein zentral wirkendes synthetisches opioid-Analgetikum. Obwohl seine Wirkungsweise nicht vollständig verstanden wird, scheinen aus Tierversuchen mindestens zwei komplementäre Mechanismen anwendbar zu sein: Bindung des Eltern-und M1-Metaboliten an μ - opioidrezeptoren und schwache Hemmung der Wiederaufnahme von Noradrenalin und serotonin.

Die opioidaktivität beruht sowohl auf einer niedrigen affinitätsbindung der elternverbindung als auch auf einer höheren affinitätsbindung des O-demethylierten Metaboliten M1 an μ-opioidrezeptoren. In Tiermodellen ist M1 bei der Herstellung von Analgesie bis zu 6-mal wirksamer als tramadol und bei der μ-opioidbindung 200-mal wirksamer. Tramadol-induzierte Analgesie wird durch den opiatantagonisten Naloxon in mehreren Tierversuchen nur teilweise antagonisiert. Der relative Beitrag von tramadol und M1 zur menschlichen Analgesie hängt von den Plasmakonzentrationen jeder Verbindung ab.

Es wurde gezeigt, dass Tramadol die Wiederaufnahme von Noradrenalin und serotonin in vitro hemmt, ebenso wie einige andere opioidanalgetika. Diese Mechanismen können unabhängig zum gesamten analgetischen Profil von tramadol beitragen. Der Zusammenhang zwischen der Exposition von tramadol und M1 und der Wirksamkeit wurde in den klinischen Studien von Tramadol Krka nicht untersucht.

Abgesehen von der Analgesie kann die Verabreichung von tramadol eine Konstellation von Symptomen (einschließlich Schwindel, Somnolenz, übelkeit, Verstopfung, Schwitzen und Juckreiz) hervorrufen, die der anderer Opioide ähnelt. Im Gegensatz zu Morphin hat tramadol keine histaminfreisetzung verursacht. Bei therapeutischen Dosen hat tramadol keinen Einfluss auf die Herzfrequenz, die linksventrikuläre Funktion oder den herzindex. Orthostatische Hypotonie wurde beobachtet.

Pharmakokinetik

Die analgetische Aktivität von tramadol ist sowohl auf das Medikament als auch auf den M1-Metaboliten zurückzuführen. Tramadol Krka wird als racemat verabreicht und sowohl die [-] als auch die [+] Formen von tramadol und M1 werden im Kreislauf nachgewiesen.

Die Pharmakokinetik von Tramadol Krka ist über einen Dosisbereich von 100-400 mg bei gesunden Probanden ungefähr dosisproportional. Die beobachteten tramadol-AUC-Werte für die 400-mg-Dosis waren 26% höher als vorhergesagt, basierend auf den AUC-Werten für die 200-mg-Dosis. Die klinische Bedeutung dieses Befundes wurde nicht untersucht und ist nicht bekannt.

Absorption

Bei gesunden Probanden Betrug die Bioverfügbarkeit Einer tramadol Krka 200 mg Tablette im Verhältnis zu einem 50 mg alle sechs Stunden Dosierungsschema der Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung (ULTRAM) ungefähr 85-90%. In übereinstimmung mit der extended-release-Natur der Formulierung gibt es eine Verzögerungszeit bei der arzneimittelabsorption nach der Verabreichung von Tramadol Krka. Die mittleren spitzenplasmakonzentrationen von tramadol und M1 nach Verabreichung von Tramadol Krka-Tabletten an gesunde Probanden werden bei etwa 12 h bzw.). Nach der Verabreichung des Tramadol Krka werden innerhalb von vier Tagen mit einmaliger täglicher Dosierung steady-state-Plasmakonzentrationen von tramadol und M1 erreicht.

Die mittleren (%CV) pharmakokinetischen Parameterwerte für ULTRAM ER 200 mg einmal täglich und tramadol HCl immediate-release (ULTRAM) 50 mg alle sechs Stunden sind in Tabelle 1 angegeben.max.5 (42) 15 (27) 1.9 (57) % Fluktuation 61 (57) 59 (35) 34 (72) 26 (47) AUC0-24: Fläche Unter der Kurve in einem 24-Stunden-dosierungsintervall; Cmax: Spitzenkonzentration in einem 24-Stunden-dosierungsintervall; Cmin: Trogkonzentration in einem 24-Stunden-dosierungsintervall; Tmax: Zeit bis zur spitzenkonzentration

Abbildung 2: mittlere stationäre tramadol (a) - und M1 (B) - Plasmakonzentrationen am Tag 8 nach Verabreichung von 200 mg ultram er einmal täglich und 50 mg ultram alle 6 Stunden.

Lebensmittel-Effekte

Nach einer Einzeldosis von 200 mg Tramadol Krka Tablette mit einer fettreichen Mahlzeit, die Cmax und AUC0-∞ von tramadol verringert 28% und 16%, beziehungsweise, im Vergleich zu Fasten Bedingungen. Der mittlere Tmax wurde um 3 Stunden erhöht (von 14 Stunden unter fastenbedingungen auf 17 Stunden unter fed-Bedingungen). Während Tramadol Krka ohne Rücksicht auf die Nahrung eingenommen werden kann, wird empfohlen, es konsequent einzunehmen.

Verteilung

Das Verteilungsvolumen von tramadol Betrug 2,6 und 2,9 Liter / kg bei männlichen und weiblichen Probanden nach einer intravenösen 100-mg-Dosis. Die Bindung von tramadol an menschliche Plasmaproteine beträgt ungefähr 20% und die Bindung scheint auch unabhängig von der Konzentration bis zu 10 μg/mL zu sein. Die Sättigung der Plasmaproteinbindung erfolgt nur bei Konzentrationen außerhalb des klinisch relevanten Bereichs.

Stoffwechsel

Tramadol wird nach oraler Verabreichung weitgehend metabolisiert. Die wichtigsten Stoffwechselwege scheinen N zu sein – (vermittelt durch CYP3A4 und CYP2B6) und O – (vermittelt durch CYP2D6) Demethylierung und Glucuronidierung oder sulfatierung in der Leber. Ein Metabolit (O-desmethyltramadol, bezeichnet M1) ist in Tiermodellen pharmakologisch aktiv. Die Bildung von M1 hängt von CYP2D6 ab und unterliegt daher einer Hemmung, die das therapeutische ansprechen beeinflussen kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN).

Beseitigung

Tramadol wird hauptsächlich durch den Stoffwechsel durch die Leber ausgeschieden und die Metaboliten werden hauptsächlich durch die Nieren ausgeschieden. Ungefähr 30% der Dosis werden als unverändertes Arzneimittel im Urin ausgeschieden, während 60% der Dosis als Metaboliten ausgeschieden werden. Der Rest wird entweder als nicht identifizierte oder als nicht extrahierbare Metaboliten ausgeschieden. Die mittleren Halbwertszeiten von racemischem tramadol und racemischem M1 nach Verabreichung von Tramadol Krka im endplasma betragen etwa 7,9 bzw.

spezielle Populationen

Nieren

Beeinträchtigte Nierenfunktion führt zu einer verminderten rate und Ausmaß der Ausscheidung von tramadol und seinem aktiven Metaboliten, M1. Die Pharmakokinetik von tramadol wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Erhalt mehrerer Dosen von Tramadol Krka 100 mg untersucht. Bei Patienten mit leichter (CLcr: 50-80 mL/min) oder mäßiger (CLcr: 30-50 mL/min) Nierenfunktionsstörung wurde im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion kein konsistenter trend zur tramadol-Exposition im Zusammenhang mit der Nierenfunktion beobachtet. Die Exposition von M1 erhöhte sich jedoch um 20-40% mit erhöhtem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung (von normal bis leicht und mittelschwer). Tramadol Krka wurde nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 mL/min). Die begrenzte Verfügbarkeit von dosisstärken von Tramadol Krka erlaubt nicht die dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Tramadol Krka nicht bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung angewendet werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Anwendung bei Nieren-und Lebererkrankungen und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die Gesamtmenge an tramadol und M1, die während einer 4-stündigen dialysezeit entfernt wurde, beträgt weniger als 7% der verabreichten Dosis.

Leber

Die Pharmakokinetik von tramadol wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer leberfunktionsstörung nach Erhalt mehrerer Dosen von Tramadol Krka 100 mg untersucht. Die Exposition von ( + ) - und (- )- tramadol war bei Patienten mit leichter und mittelschwerer leberfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion ähnlich. Die Exposition von (+)- und (-)-M1 verringerte sich jedoch um ~50% mit erhöhtem Schweregrad der leberfunktionsstörung (von normal bis leicht und mittelschwer). Die Pharmakokinetik von tramadol nach der Verabreichung von Tramadol Krka wurde bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung nicht untersucht. Nach der Verabreichung von tramadol-Tabletten mit sofortiger Freisetzung an Patienten mit Fortgeschrittener Leberzirrhose war die tramadol-Fläche unter der plasmakonzentrationszeitkurve größer und die tramadol-und M1-Halbwertszeiten waren länger als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die begrenzte Verfügbarkeit von dosisstärken von Tramadol Krka erlaubt nicht die dosierungsflexibilität, die für die sichere Anwendung bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung erforderlich ist. Daher sollte Tramadol Krka nicht bei Patienten mit schwerer leberfunktionsstörung angewendet werden (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Anwendung in