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Wird bei der Behandlung verwendet:
Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 22.03.2022
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Тепадина ist in Kombination mit anderen Chemotherapie-Arzneimitteln angezeigt:
- mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung (TBI) als Konditionierungsbehandlung vor allogener oder autologer hämatopoetischer Vorläuferzelltransplantation (HPCT) bei hämatologischen Erkrankungen bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten;
- wenn eine hochdosierte Chemotherapie mit HPCT-Unterstützung für die Behandlung fester Tumoren bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten geeignet ist.
Die Folge der Behandlung mit Thiotepa in der empfohlenen Dosis und im empfohlenen Zeitplan ist eine tiefgreifende Myelosuppression, die bei allen Patienten auftritt. Es kann sich eine schwere Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie oder eine beliebige Kombination davon entwickeln. Während der Behandlung und bis zur Erholung müssen häufige vollständige Blutwerte, einschließlich der unterschiedlichen Anzahl weißer Blutkörperchen, und Thrombozytenzahlen durchgeführt werden. Die Unterstützung von Blutplättchen und roten Blutkörperchen sowie die Verwendung von Wachstumsfaktoren wie dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) sollten wie medizinisch angezeigt eingesetzt werden. Tägliche Anzahl weißer Blutkörperchen und Thrombozytenzahlen werden während der Therapie mit Thiotepa und nach mindestens 30-tägiger Transplantation empfohlen.
Die prophylaktische oder empirische Anwendung von Antiinfektiva (bakteriell, pilzartig, viral) sollte zur Vorbeugung und Behandlung von Infektionen während der neutropenischen Zeit in Betracht gezogen werden.
Thiotepa wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Da Thiotepa hauptsächlich über die Leber metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Thiotepa bei Patienten mit bereits bestehender Beeinträchtigung der Leberfunktion, insbesondere bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, Vorsicht geboten. Bei der Behandlung solcher Patienten wird empfohlen, Serumtransaminase, alkalische Phosphatase und Bilirubin regelmäßig nach der Transplantation zu überwachen, um eine frühzeitige Erkennung der Hepatotoxizität zu gewährleisten.
Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie erhalten haben, die größer oder gleich drei Chemotherapiezyklen oder einer früheren Vorläuferzelltransplantation ist, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für eine hepatische Veno-okklusive Erkrankung.
Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten, und die Herzfunktion muss bei Patienten, die Thiotepa erhalten, regelmäßig überwacht werden.
Bei Patienten mit Nierenerkrankungen in der Vorgeschichte ist Vorsicht geboten, und während der Therapie mit Thiotepa sollte eine regelmäßige Überwachung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden.
Thiotepa kann eine Lungentoxizität induzieren, die zu den Wirkungen anderer zytotoxischer Mittel (Busulfan, Fludarabin und Cyclophosphamid) additiv sein kann.
Frühere Gehirnbestrahlung oder kraniospinale Bestrahlung können zu schweren toxischen Reaktionen beitragen (z. Enzephalopathie).
Das erhöhte Risiko einer sekundären Malignität mit Thiotepa, einem bekannten Karzinogen beim Menschen, muss dem Patienten erklärt werden.
Die gleichzeitige Anwendung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen (außer Gelbfieberimpfstoffen), Phenytoin und Fosphenytoin wird nicht empfohlen.
Thiotepa darf nicht gleichzeitig mit Cyclophosphamid verabreicht werden, wenn beide Arzneimittel in derselben Konditionierungsbehandlung vorliegen. Тепадина muss nach Abschluss einer Cyclophosphamid-Infusion abgegeben werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiotepa und Inhibitoren von CYP2B6 oder CYP3A4 sollten die Patienten klinisch sorgfältig überwacht werden.
Wie die meisten Alkylierungsmittel kann Thiotepa die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit beeinträchtigen. Männliche Patienten sollten vor Beginn der Therapie eine Spermienkryokonservierung anstreben und während der Behandlung und im Jahr nach Beendigung der Behandlung kein Kind zeugen.
Тепадина kann einen großen Einfluss auf die Fähigkeit haben, Maschinen zu fahren und zu benutzen. Es ist wahrscheinlich, dass bestimmte Nebenwirkungen von Thiotepa wie Schwindel, Kopfschmerzen und verschwommenes Sehen diese Funktionen beeinflussen können.
Absorption
Thiotepa wird unzuverlässig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert: Säureinstabilität verhindert, dass Thiotepa oral verabreicht wird.
Verteilung
Thiotepa ist eine hochlipophile Verbindung. Nach intravenöser Verabreichung passen die Plasmakonzentrationen des Wirkstoffs zu einem Zwei-Kompartiment-Modell mit einer schnellen Verteilungsphase. Das Verteilungsvolumen von Thiotepa ist groß und es wurde berichtet, dass es zwischen 40,8 l / m liegt2 bis 75 l / m2, was auf die Verteilung auf das gesamte Körperwasser hinweist. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Thiotepa erscheint unabhängig von der verabreichten Dosis. Die im Plasma an Proteine ungebundene Fraktion beträgt 70-90%; Es wurde über eine unbedeutende Bindung von Thiotepa an Gammaglobulin und eine minimale Albuminbindung (10-30%) berichtet.
Nach intravenöser Verabreichung entspricht die Exposition gegenüber CSF-Arzneimitteln nahezu der im Plasma erreichten. Das mittlere Verhältnis von AUC in CSF zu Plasma für Thiotepa beträgt 0,93. Die CSF- und Plasmakonzentrationen von TEPA, dem ersten berichteten aktiven Metaboliten von Thiotepa, überschreiten die Konzentrationen der Ausgangsverbindung.
Biotransformation
Thiotepa unterliegt einem schnellen und umfassenden Leberstoffwechsel und Metaboliten könnten innerhalb von 1 Stunde nach der Infusion im Urin nachgewiesen werden. Die Metaboliten sind aktive Alkylierungsmittel, aber die Rolle, die sie bei der Antitumoraktivität von Thiotepa spielen, muss noch geklärt werden. Thiotepa unterliegt einer oxidativen Entschwefelung über die Cytochrom P450 CYP2B- und CYP3A-Isoenzymfamilien für den Haupt- und aktiven Metaboliten TEPA (Triethylenphosphoramid). Die gesamte ausgeschiedene Menge an Thiotepa und seinen identifizierten Metaboliten macht 54-100% der gesamten alkylierenden Aktivität aus, was auf das Vorhandensein anderer alkylierender Metaboliten hinweist. Während der Umwandlung von GSH-Konjugaten in N-Acetylcystein-Konjugate werden GSH-, Cysteinylglycin- und Cystein-Konjugate gebildet. Diese Metaboliten werden im Urin nicht gefunden und, falls sie gebildet werden, wahrscheinlich in der Galle oder als Zwischenmetaboliten ausgeschieden, die schnell in Thiotepa-Mercapturat umgewandelt werden.
Beseitigung
Die Gesamtclearance von Thiotepa lag zwischen 11,4 und 23,2 l / h / m2 Die Eliminationshalbwertszeit variierte zwischen 1,5 und 4,1 Stunden. Die identifizierten Metaboliten TEPA, Monochlortepa und Thiotepa-Mercapturat werden alle im Urin ausgeschieden. Die Urinausscheidung von Thiotepa und TEPA ist nach 6 bzw. 8 Stunden nahezu abgeschlossen. Die mittlere Harnrückgewinnung von Thiotepa und seinen Metaboliten beträgt 0,5% für das unveränderte Arzneimittel und Monochlortepa und 11% für TEPA und Thiotepa-Mercapturat.
Linearität / Nichtlinearität
Es gibt keine eindeutigen Hinweise auf eine Sättigung der metabolischen Clearance-Mechanismen bei hohen Dosen von Thiotepa.
Spezielle Populationen
Pädiatrische Bevölkerung
Die Pharmakokinetik von hochdosiertem Thiotepa bei Kindern zwischen 2 und 12 Jahren scheint nicht von der bei Kindern mit 75 mg / m zu variieren2 oder Erwachsene, die ähnliche Dosen erhalten.
Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Thiotepa-Elimination wurden nicht bewertet.
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkungen einer Leberfunktionsstörung auf den Thiotepa-Metabolismus und die Elimination wurden nicht bewertet.
Vorbereitung von Тепадина
Verfahren für die ordnungsgemäße Handhabung und Entsorgung von Arzneimitteln gegen Krebs müssen in Betracht gezogen werden. Alle Transferverfahren erfordern die strikte Einhaltung aseptischer Techniken, vorzugsweise unter Verwendung einer vertikalen Sicherheitshaube mit laminarem Durchfluss.
Wie bei anderen zytotoxischen Verbindungen ist bei der Handhabung und Herstellung von Тепадина-Lösungen Vorsicht geboten, um einen versehentlichen Kontakt mit Haut oder Schleimhäuten zu vermeiden. Es können topische Reaktionen auftreten, die mit einer versehentlichen Exposition gegenüber Thiotepa verbunden sind. Tatsächlich wird die Verwendung von Handschuhen empfohlen, um die Infusionslösung vorzubereiten. Wenn Thiotepa-Lösung versehentlich mit der Haut in Kontakt kommt, muss die Haut sofort und gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Wenn Thiotepa versehentlich mit Schleimhäuten in Kontakt kommt, müssen diese gründlich mit Wasser gespült werden.
Rekonstitution
Тепадина muss zur Injektion mit 10 ml sterilem Wasser rekonstituiert werden.
Ziehen Sie mit einer mit einer Nadel ausgestatteten Spritze 10 ml steriles Wasser zur Injektion aseptisch ab.
Injizieren Sie den Inhalt der Spritze durch den Gummistopfen in das Fläschchen.
Entfernen Sie die Spritze und die Nadel und mischen Sie sie manuell durch wiederholte Inversionen.
Es dürfen nur farblose Lösungen ohne Partikel verwendet werden. Rekonstituierte Lösungen können gelegentlich Opaleszenz zeigen; solche Lösungen können weiterhin verabreicht werden.
Weitere Verdünnung im Infusionsbeutel
Die rekonstituierte Lösung ist hypotonisch und muss vor der Verabreichung mit 500 ml Natriumchlorid 9 mg / ml weiter verdünnt werden (0,9%) Injektionslösung (1000 ml, wenn die Dosis höher als 500 mg ist) oder mit einem geeigneten Volumen Natriumchlorid 9 mg / ml (0,9%) um eine endgültige Тепадина-Konzentration zwischen 0,5 und 1 mg / ml zu erhalten.
Verwaltung
Die Infusionslösung Тепадина sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel untersucht werden. Lösungen, die einen Niederschlag enthalten, sollten verworfen werden.
Vor und nach jeder Infusion sollte die Einlegeskatheterlinie zur Injektion mit ca. 5 ml Natriumchloridlösung 9 mg / ml (0,9%) gespült werden.
Die Infusionslösung muss Patienten mit einem Infusionsset verabreicht werden, das mit einem Inline-Filter von 0,2 um ausgestattet ist. Das Filtern verändert die Lösungspotenz nicht.
Entsorgung
Тепадина ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.
Nicht verwendetes Produkt oder Abfallmaterial sollte gemäß den örtlichen Anforderungen entsorgt werden.