WARNHINWEISE
Der Tod ist nach intravesikaler Verabreichung aufgetreten, verursacht durch knochenmarkdepression durch systematisch absorbiertes Medikament.
Der Tod durch Septikämie und Blutung ist als direkte Folge einer hämatopoetischen depression durch thiotepa (thiotepa-Injektion) aufgetreten.
Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) ist hochgiftig für das hämatopoetische system. Eine schnell sinkende Anzahl weißer Blutkörperchen oder Blutplättchen zeigt die Notwendigkeit an, die Dosierung von thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) abzubrechen oder zu reduzieren. Wöchentliche Blut-und thrombozytenzahlen werden während der Therapie und mindestens 3 Wochen nach absetzen der Therapie empfohlen.
Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) kann fetalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Thiotepa (thiotepa (thiotepa Injektion) Injektion)
gegeben durch den intraperitonealen (IP) Weg war teratogen bei Mäusen in Dosen ≥ 1
mg/kg (3.2 mg/m2), etwa 8-Fach weniger als die empfohlene maximale
therapeutische Dosis des Menschen (0.8 mg/kg 27 mg/m2), basierend auf Körper-Fläche
Bereich. Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) gegeben durch den IP-Weg war teratogen bei Ratten in Dosen ≥ 3
mg/kg (21 mg/m2), etwa gleich der maximal empfohlenen
menschliche therapeutische Dosis, basierend auf Körperoberfläche. Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Einspritzung) war tödlich für Kaninchen
Föten bei einer Dosis von 3 mg/kg (41 mg/m2), etwa zwei mal
die maximale empfohlene therapeutische Dosis für den Menschen basierend auf der Körperoberfläche.
Eine wirksame Empfängnisverhütung sollte während der thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) - Therapie angewendet werden, wenn entweder der patient oder der partner im gebärfähigen Alter ist. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) während der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn eine Schwangerschaft während der thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) - Therapie Auftritt, sollten der patient und der partner über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) ist ein polyfunktionelles alkylierungsmittel, das in der Lage ist, die
DNA innerhalb einer Zelle und verändert Ihre Natur. Die Replikation der Zelle ist daher,
verändert, und thiotepa (thiotepa (thiotepa Injektion) Injektion) kann als mutagen beschrieben werden. Ein in vitro Studie
hat gezeigt, dass es chromosomenaberrationen des chromatidtyps verursacht und dass
die Häufigkeit induzierter Aberrationen nimmt mit dem Alter des Subjekts zu.
Wie viele alkylierungsmittel wurde berichtet, dass thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) krebserregend ist, wenn es Labortieren verabreicht wird. Karzinogenität wird am deutlichsten in Studien mit Mäusen gezeigt, aber es gibt einige Hinweise auf Karzinogenität beim Menschen. Bei Patienten, die mit thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Einspritzung) , Fälle von myelodysplastischen Syndromen und akuter nicht-lymphatischer Leukämie beobachtet worden.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Die schwerwiegende Komplikation einer übermäßigen thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) - Injektionstherapie) oder einer Empfindlichkeit gegenüber den Auswirkungen einer thiotepa (thiotepa (thiotepa injection)-Injektion) ist eine knochenmarkdepression. Wenn die richtigen Vorsichtsmaßnahmen nicht eingehalten werden thiotepa (thiotepa (thiotepa Injektion) Injektion) kann Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie verursachen.
Labortests
Der zuverlässigste Leitfaden für thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) Toxizität ist die Anzahl der weißen Blutkörperchen.
Wenn dies auf 3000 oder weniger fällt, sollte die Dosis abgesetzt werden. Ein weiteres gut
index der thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) Toxizität ist die Thrombozytenzahl; wenn dies auf 150.000 fällt,
die Therapie sollte abgebrochen werden. Die Anzahl der roten Blutkörperchen ist ein weniger genauer Indikator
thiotepa (thiotepa (thiotepa Injektion) Injektion) Toxizität. Wenn das Medikament bei Patienten mit Leber-oder Nierenerkrankungen angewendet wird
Schäden (siehe KONTRAINDIKATIONEN Abschnitt), regelmäßige Beurteilung der Leber
und nierenfunktionstests sind indiziert.
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Siehe auchWARNUNGEN Abschnitt.
Karzinogenese
Bei Mäusen wiederholte IP-Verabreichung von thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) (1.15 oder 2.3 mg / kg dreimal pro Woche für 52 bzw. 43 Wochen) führte zu einem signifikanten Anstieg der kombinierten Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Haut, der präputialdrüse und des Gehörgangs sowie der kombinierten Inzidenz von Lymphomen und lymphatischer Leukämie. In anderen Studien an Mäusen wiederholte IP-Verabreichung von thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) (4 oder 8 mg / kg dreimal pro Woche für 4 Wochen, gefolgt von einem 20-wöchigen Beobachtungszeitraum oder 1.8 mg / kg dreimal pro Woche für 4 Wochen, gefolgt von einem 35-wöchigen Beobachtungszeitraum) führte zu einer erhöhten Inzidenz von Lungentumoren. Bei Ratten wiederholte IP-Verabreichung von thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) (0.7 oder 1.4 mg / kg dreimal pro Woche für 52 bzw. 34 Wochen) zu signifikanten Erhöhungen der Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Haut oder des Gehörgangs, kombinierten hämatopoetischen Neoplasmen und uterusadenokarzinomen. Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) intravenös (IV) an Ratten (1 mg/kg einmal pro Woche für 52 Wochen) eine erhöhte Inzidenz von bösartigen Tumoren (Bauchhöhle Sarkom, lymphosarkom myelose, seminom, Fibrosarkom, Speicheldrüse hämangioendotheliom, Brust Sarkom, Phäochromozytom) und gutartigen Tumoren.
Die niedrigste gemeldete krebserregende Dosis bei Mäusen (1.15 mg/kg, 3.68 mg/m2)
ist ungefähr 7-Fach weniger als die maximal empfohlene menschliche Dosis
Dosis basierend auf Körperoberfläche. Die niedrigste berichtete krebserregende Dosis bei Ratten
(0,7 mg/kg, 4.9 mg/m2) liegt etwa 6-Fach weniger als die maximale
empfohlene therapeutische Dosis für den Menschen basierend auf der Körperoberfläche.
Mutagenese
Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Einspritzung) war mutagen in in vitro - assays in Salmonella typhimurium,
E coli, chinesische hamster Lunge und menschliche Lymphozyten. Chromosomenaberrationen
und schwesterchromatidaustausch wurden beobachtet in vitro mit thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) in
bean root Tipps, menschliche Lymphozyten, Chinese hamster lung und Affen-Lymphozyten.
Mutationen wurden mit oraler thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) in der Maus in Dosen beobachtet > 2.5 mg/kg
(8 mg/m2). Der Maus-mikronukleustest war bei IP-Verabreichung positiv
von > 1 mg/kg (3.2 mg/m2). Andere positive in vivo chromosomale
aberration oder mutation assays enthalten Drosophila melanogaster Chinesisch
hamstermark, murinmark, Affen-Lymphozyten und murine Keimzelle.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) beeinträchtigte die Fruchtbarkeit bei männlichen Mäusen in PO - oder IP-Dosen & ge; 0.7 mg/kg (2.24
mg/m2), etwa 12-Fach weniger als die maximale empfohlene menschliche
therapeutische Dosis basierend auf Körperoberfläche. Thiotepa (thiotepa (thiotepa Injektion) Injektion) (0.5 mg) gehemmte implantation
bei weiblichen Ratten, wenn Sie in die Gebärmutterhöhle eingeflößt werden. Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Einspritzung) gestört
Spermatogenese bei Mäusen in IP-Dosen ≥ 0.5 mg/kg (1.6 mg/m2), ca.
17-Fach weniger als die maximal empfohlene therapeutische Dosis für den Menschen basierend auf der Körperoberfläche
Bereich. Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) störte die Spermatogenese bei hamstern in einer IP-Dosis von
1 mg/kg (4.1 mg/m2), etwa 7-Fach weniger als die empfohlene maximale
menschliche therapeutische Dosis basierend auf Körperoberfläche.
Schwangerschaft: Teratagene Wirkungen-Kategorie D
Siehe Abschnitt WARNUNGEN.
Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) kann fetalen Schaden verursachen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Thiotepa (thiotepa (thiotepa Injektion) Injektion)
gegeben durch den IP-Weg war teratogen bei Mäusen in Dosen ≥ 1 mg / kg (3.2 mg/m2),
ungefähr 8-Fach weniger als die maximal empfohlene therapeutische Dosis beim Menschen
basierend auf Körper-Oberfläche. Thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion), die auf dem IP-Weg verabreicht wurde, war teratogen in
Ratten bei Dosen ≥ 3 mg/kg 21 mg/m2), etwa gleich dem
maximale empfohlene therapeutische Dosis für den Menschen basierend auf der Körperoberfläche. Thiotepa (thiotepa (thiotepa Injektion) Injektion)
war tödlich für Kaninchen Föten bei einer Dosis von 3 mg/kg (41 mg/m2), ca.
2-fache der maximal empfohlenen therapeutischen Dosis für den Menschen basierend auf der Körperoberfläche
Bereich. Patienten im gebärfähigen Alter sollten geraten werden, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Wenn thiotepa (thiotepa (thiotepa Injektion) Injektion)
wird während der Schwangerschaft oder wenn eine Schwangerschaft während der thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) - Therapie Auftritt,
patient und partner sollten über die potenzielle Gefahr für den Fötus informiert werden.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) Injektion) in die Muttermilch ausgeschieden wird. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden und aufgrund des in Tierversuchen für thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) gezeigten tumorigenitätspotenzials in Tierversuchen eine Entscheidung getroffen werden sollte, ob die Stillzeit abgebrochen oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.
Geriatrische Anwendung
Klinische Studien mit thiotepa (thiotepa (thiotepa injection) injection) - Injektionen umfassten keine ausreichende Anzahl von Probanden ab 65 Jahren, um festzustellen, ob ältere Probanden anders ansprechen als jüngere Probanden, und andere berichtete klinische Erfahrungen haben keine Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten festgestellt. Im Allgemeinen sollte die dosisauswahl für einen älteren Patienten vorsichtig sein, normalerweise beginnend am unteren Ende des dosierungsbereichs, was die größere Häufigkeit einer Abnahme der Leber -, Nieren-oder Herzfunktion und der begleiterkrankung oder einer anderen medikamentösen Therapie widerspiegelt.