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Medizinisch geprüft von Fedorchenko Olga Valeryevna, Apotheke Zuletzt aktualisiert am 14.03.2022
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Dosierungsformen und Stärken
PRIALT (Ziconotid) -Lösung, intrathekale Infusion ist geliefert als 25 µg / ml-Konzentration in Einweg-20-ml-Glasfläschchen und als 100 mcg / ml-Konzentration in Einwegglasfläschchen mit 1 ml oder 5 ml Lösung.
Lagerung und Handhabung
PRIALT wird als 25 µg / ml Lösung in a geliefert Einweg-20-ml-Glasfläschchen und als 100-mcg / ml-Lösung aus Einwegglas Fläschchen mit 1 ml oder 5 ml Lösung. Eine Durchstechflasche wird pro Karton verpackt.
Präsentation (NDC)
- 25 µg / ml: 20 ml Fläschchen (18860-723-10). Nur die unverdünnten Die 25-mcg / ml-Formulierung sollte für die Primenierung der PRIALT-Na-Ve-Pumpe verwendet werden.
- 100 µg / ml: 1 ml Fläschchen (18860-720-10) 5 ml Fläschchen (18860-722-10)
Lagerung
- Während des Transports PRIALT kühlen.
- Lagern Sie PRIALT bei 2 ° C bis 8 ° C.
- PRIALT kann, sobald es aseptisch mit Kochsalzlösung verdünnt ist, sein 24 Stunden bei 2 ° C bis 8 ° C gelagert.
- NICHT einfrieren PRIALT .
- Vor Licht schützen.
Vertrieb durch: Jazz Pharmaceuticals, Inc., Palo Alto, CA 94304. Überarbeitet: Februar 2013
- PRIALT ist bei Patienten mit einem bekannten kontraindiziert Überempfindlichkeit gegen Ziconotid oder eine seiner Formulierungskomponenten.
- PRIALT ist bei Patienten mit anderen kontraindiziert gleichzeitige Behandlung oder Krankheit, die eine intrathekale Verabreichung bewirken würde gefährlich. Gegenanzeigen zur Anwendung der intrathekalen Analgesie umfassen die Vorhandensein einer Infektion an der Mikroinfusionsinjektionsstelle, unkontrolliert Blutungsdiathese und Störung des Wirbelkanals, die die Durchblutung von beeinträchtigen CSF .
- PRIALT ist bei Patienten mit einer bereits bestehenden kontraindiziert Geschichte der Psychose.
WARNHINWEISE
Im Rahmen der enthalten VORSICHTSMASSNAHMEN Sektion.
VORSICHTSMASSNAHMEN
Kognitive und neuropsychiatrische Nebenwirkungen
Schwere psychiatrische Symptome und neurologische Beeinträchtigung kann während der Behandlung mit PRIALT auftreten. PRIALT ist bei Patienten kontraindiziert mit einer bereits bestehenden Geschichte der Psychose. Überwachen Sie alle Patienten häufig auf Hinweise auf kognitive Beeinträchtigungen, Halluzinationen oder Stimmungsänderungen oder Bewusstsein. Die PRIALT-Therapie kann unterbrochen oder abrupt abgebrochen werden ohne Anzeichen von Entzugseffekten bei schwerwiegenden neurologischen oder psychiatrische Anzeichen oder Symptome.
Ereignisse akuter psychiatrischer Störungen wie Halluzinationen (12%), paranoide Reaktionen (3%), Feindseligkeit (2%), Delir (2%), Psychose (1%) und manische Reaktionen (0,4%) wurden bei Patienten berichtet, die mit behandelt wurden PRIALT. Patienten mit psychiatrischen Vorbehandlungsstörungen können erhöht sein Risiko. PRIALT kann Depressionen mit Selbstmordrisiko verursachen oder verschlimmern anfällige Patienten. In placebokontrollierten Studien gab es eine höhere Inzidenz von Selbstmord, Selbstmordversuchen und Selbstmordgedanken bei PRIALT-behandelten Patienten als in der Placebogruppe (0,27 / Patientenjahr für PRIALT-Patienten und 0,10 / Patientenjahr für Placebo-Patienten).
Das Management von psychiatrischen Komplikationen muss möglicherweise erforderlich sein umfassen das Absetzen von PRIALT, die Behandlung mit Psychotherapeutika und / oder kurzfristiger Krankenhausaufenthalt. Bevor das Medikament wieder aufgenommen wird, muss eine sorgfältige Bewertung erfolgen auf individueller Basis durchgeführt werden.
Die Verwendung von PRIALT wurde mit kognitiv in Verbindung gebracht Beeinträchtigung und verminderte Wachsamkeit / Nichtreaktionsfähigkeit. Die folgenden kognitiven Nebenwirkungen Reaktionsraten wurden gemeldet: Verwirrung (33%), Gedächtnisstörung (22%), Sprache Störung (14%), Aphasie (12%), abnormales Denken (8%) und Amnesie (1%). Eine kognitive Beeinträchtigung kann nach mehrwöchiger Behandlung allmählich auftreten. Reduzieren Sie die PRIALT-Dosis oder brechen Sie die Anwendung von PRIALT ab, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten kognitive Beeinträchtigungen entwickeln sich, aber auch andere Ursachen müssen sein berücksichtigt. Die kognitiven Wirkungen von PRIALT sind im Allgemeinen innerhalb von 2 reversibel Wochen nach Absetzen des Arzneimittels. Die mittlere Zeit bis zur Umkehrung des Individuums Die kognitiven Effekte lagen zwischen 3 und 15 Tagen. Ältere Menschen (≥ 65 Jahre) sind mit höherem Verwirrungsrisiko.
Es kann additive Auswirkungen auf kognitive Beeinträchtigungen geben und verminderte Wachsamkeit, wenn PRIALT in Verbindung mit anderen ZNS-Depressiva angewendet wird Medikamente, die möglicherweise Dosisanpassungen erfordern.
Meningitis und andere Infektionen
Meningitis kann aufgrund einer versehentlichen Kontamination von auftreten das Mikroinfusionsgerät und andere Mittel wie die CSF-Aussaat aufgrund von Hämatogen oder direkte Ausbreitung aus einer infizierten Pumpentasche oder einem Kathetertrakt. Während Meningitis ist bei einem internen Mikroinfusionsgerät und selten chirurgisch implantierter Katheter, die Inzidenz steigt mit erheblich externe Geräte. In klinischen PRIALT-Studien trat Meningitis in 3% (40) von auf Patienten in der PRIALT-Gruppe, die entweder eine interne oder eine externe Mikroinfusion verwenden Geräte und 1% (1 Fall) der Patienten in der Placebogruppe.
Das Risiko einer Meningitis war bei Patienten besonders hoch mit externen Mikroinfusionsgeräten und Kathetern, die bei 38 von 41 Patienten auftreten (93%), von denen 37 PRIALT erhielten und einer Placebo erhielt.
Patienten, Betreuer und Gesundheitsdienstleister müssen es sein besonders wachsam für die Anzeichen und Symptome einer Meningitis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Fieber, Kopfschmerzen, steifen Nacken, veränderten mentalen Status (z.Lethargie Verwirrung, Orientierungslosigkeit), Übelkeit oder Erbrechen und gelegentlich Anfälle. Eine schwere Infektion oder Meningitis kann innerhalb von 24 Stunden nach einer Verletzung auftreten Sterilität wie ein nicht verbundener Katheter, die häufigste Ursache für Meningitis mit externen Mikroinfusionsgeräten. Der Patient und der Gesundheitsdienstleister müssen mit dem Umgang mit dem externen Mikroinfusionsgerät und der Pflege vertraut sein die Katheterhautausgangsstelle.
Während des Herstellung der PRIALT-Lösung und Nachfüllen des Mikroinfusionsgeräts auf Verringern Sie das Risiko der Einführung von Kontaminanten oder anderen Umweltpathogenen in den Stausee. In Verdachtsfällen (insbesondere bei immungeschwächten Patienten) oder in bestätigten Fällen von Meningitis müssen CSF-Kulturen erhalten werden und Eine geeignete Antibiotikatherapie muss unverzüglich eingeleitet werden. Behandlung von Meningitis erfordert normalerweise die Entfernung des Mikroinfusionssystems, des Katheters und alle anderen Fremdkörpermaterialien im intrathekalen Raum und daher Absetzen der PRIALT-Therapie.
Reduziertes Bewusstsein
Die Patienten reagieren nicht mehr oder sind stupor PRIALT erhalten. Die Inzidenz von Nichtreaktionsfähigkeit oder Betäubung in klinischen Studien war 2% bei PRIALT-behandelten Patienten. Während dieser Episoden manchmal Patienten scheinen bei Bewusstsein zu sein und die Atmung ist nicht depressiv. Bei reduzierten Mengen von Bewusstsein tritt auf, brechen Sie PRIALT ab, bis sich das Ereignis aufgelöst hat, und andere Ätiologien (z.Meningitis) muss berücksichtigt werden. Es ist nicht bekannt pharmakologischer Antagonist für diesen Effekt. Patienten, die gleichzeitig Antiepileptika einnehmen Neuroleptika, Beruhigungsmittel oder Diuretika haben möglicherweise ein höheres Risiko für Depressionen des Bewusstseins. Wenn ein verändertes Bewusstsein auftritt, brechen Sie andere ab ZNS-depressive Medikamente als klinisch angemessen.
Erhöhung der Serumkreatinenkinase
In klinischen Studien hatten 40% der mit PRIALT behandelten Patienten Serumkreatinkinase (CK) -Spiegel über der Obergrenze des Normalwerts (ULN) und 11% hatten CK-Werte, die größer als das Dreifache der ULN waren. In Fällen, in denen CK wurde fraktioniert, nur das Muskelisoenzym (MM) wurde erhöht. Die Zeit zu Das Auftreten war sporadisch, aber die größte Inzidenz von CK-Erhöhungen war während die ersten zwei Monate der Behandlung. Ein Fall von symptomatischer Myopathie mit EMG Befunde und zwei Fälle von akutem Nierenversagen im Zusammenhang mit Rhabdomyolyse und extreme CK-Erhöhungen (17.000–27.000 IE / l) wurden in gemeldet PRIALT-behandelte Patienten.
Überwachen Sie daher die Serum-CK bei Patienten, die sich unterziehen Behandlung mit PRIALT periodisch (z., jede zweite Woche für den ersten Monat und danach monatlich). Bewerten Sie Patienten klinisch und erhalten Sie CK Messungen bei der Einstellung neuer neuromuskulärer Symptome (z., Myalgien, Myasthenie, Muskelkrämpfe, Asthenie) oder eine Verringerung der körperlichen Aktivität. Wenn Diese Symptome halten an und die CK-Werte bleiben erhöht oder steigen weiter an Reduzieren Sie die Dosis oder brechen Sie die Anwendung von PRIALT ab
Rückzug aus Opiates
PRIALT ist kein Opiat und kann das nicht verhindern oder lindern Symptome im Zusammenhang mit dem Entzug von Opiaten.
Um ein Entzugssyndrom beim Opiatentzug zu vermeiden notwendig, Opioid-Medikamente nicht abrupt reduzieren oder zurückziehen.
Für Patienten, die aus intrathekalen Opiaten zurückgezogen werden oder intrathekale Opiatinfusion, über einige Wochen allmählich verjüngen und durch a ersetzen pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten.
Fahr- und Betriebsmaschinen
Die Verwendung von PRIALT wurde mit kognitiv in Verbindung gebracht Beeinträchtigung und verminderte Wachsamkeit / Nichtreaktionsfähigkeit. Daher Vorsicht Patienten gegen gefährliche Aktivitäten, die eine vollständige mentale erfordern Wachsamkeit oder motorische Koordination wie Maschinen bedienen oder Motor fahren Fahrzeug.
Nichtklinische Toxikologie
Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt in Tiere.
Ziconotid war in der negativ in vitro bakteriell umgekehrt Mutationstest in vitro Maus-Lymphom-Assay in vivo Maus-Mikronukleus-Assay und in der in vitro Zelltransformationstest für syrische Hamsterembryonen (SHE).
Ziconotid hatte bei Ratten keinen Einfluss auf die männliche Fruchtbarkeit, wenn als kontinuierliche intravenöse Infusion in einer Dosis von bis zu 10 mg / kg / Tag verabreicht bei Verabreichung für ungefähr 8 Wochen, einschließlich einer 28-tägigen Vorpaarung Zeitraum oder weibliche Fruchtbarkeit in einer Dosis von 3 mg / kg / Tag bei Verabreichung für ungefähr 6 Wochen, einschließlich einer 14-tägigen Vorpaarungsperiode. Geschätzt Die Exposition für männliche und weibliche Ratten war ungefähr 6500-fach und 1700-fach höher als die erwartete Exposition, die sich aus dem empfohlene maximale intrathekale Tagesdosis beim Menschen von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf Plasmaexposition.
Die weibliche Fruchtbarkeit bei Ratten war signifikant beeinträchtigt nach kontinuierlicher intravenöser Infusion in einer Dosis von 10 mg / kg / Tag. Erhebliche Reduzierung von Corpora lutea, Implantationsstellen und Anzahl der lebenden Personen Feten wurden beobachtet.
Verwendung in bestimmten Populationen
Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C
Ziconotid war bei Ratten embryolethal, wenn es als gegeben wurde kontinuierliche intravenöse Infusion während der Hauptperiode der Organogenese, wie nachgewiesen durch signifikanten Anstieg des Verlusts nach der Implantation aufgrund einer Abwesenheit oder a reduzierte Anzahl lebender Feten. Geschätzte Exposition für Embryolethalität in der Die Ratte lag ungefähr 700-fach über der erwarteten Exposition, die sich aus der empfohlene maximale intrathekale Tagesdosis beim Menschen von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag). Ziconotid war bei weiblichen Ratten nicht teratogen, wenn es als kontinuierliches verabreicht wurde intravenöse Infusion bei Dosen bis 30 mg / kg / Tag oder bei weiblichen Kaninchen bis 5 mg / kg / Tag während der Hauptperiode der Organentwicklung. Geschätzte Exposition in Die weibliche Ratte und das Kaninchen waren ungefähr 26.000-fach und 940-fach höher als die erwartete Exposition, die sich aus der maximal empfohlenen täglichen Exposition des Menschen ergibt Dosis von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf der Plasmaexposition. Mütterliche Toxizität bei Ratte und Kaninchen, was durch eine verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrung belegt wird Verzehr war bei allen Dosierungen vorhanden. Mütterliche Toxizität bei der Ratte führte auf reduzierte fetale Gewichte und vorübergehende, verzögerte Ossifikation der Schambeine bei Dosen ≥ 15 mg / kg / Tag, was ungefähr 8900-fach höher ist als die erwartete Exposition aufgrund der maximal empfohlenen täglichen Exposition des Menschen intrathekale Dosis von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf der Plasmaexposition. Das Nein beobachtbarer Nebenwirkungsgrad (NOAEL) für die Embryo-Fetal-Entwicklung bei Ratten war 0,5 mg / kg / Tag und bei Kaninchen war 5 mg / kg / Tag. Geschätzte NOAEL-Expositionen in Ratte und Kaninchen waren ungefähr 400-fach und 940-fach höher als die erwartete Exposition aufgrund der maximal empfohlenen täglichen Exposition des Menschen intrathekale Dosis von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf der Plasmaexposition.
In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurde Ziconotid verabreicht da eine kontinuierliche intravenöse Infusion die Entwicklung oder Fortpflanzung der Welpen nicht beeinträchtigte Leistung bis zu einer Dosis von 10 mg / kg / Tag, die ungefähr 3800-fach ist höher als die erwartete Exposition, die sich aus dem maximal empfohlenen Menschen ergibt tägliche intrathekale Dosis von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf der Plasmaexposition. Mütterlich Toxizität, wie durch klinische Beobachtungen belegt, und Abnahme des Körpergewichts Gewinn und Lebensmittelkonsum wurden bei allen Dosen beobachtet.
Es wurden keine angemessenen und gut kontrollierten Studien durchgeführt durchgeführt bei schwangeren Frauen. Weil Tierversuche nicht immer prädiktiv sind Bei menschlicher Reaktion sollte PRIALT während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies möglich ist Nutzen rechtfertigt das Risiko für den Fötus.
Arbeit und Lieferung
Die Wirkung von PRIALT auf Arbeit und Entbindung beim Menschen ist nicht bekannt.
Stillende Mütter
Es ist nicht bekannt, ob PRIALT beim Menschen ausgeschieden wird Muttermilch. Weil viele Medikamente in die Muttermilch übergehen und wegen der Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen von PRIALT, a Es sollte entschieden werden, ob die Krankenpflege abgebrochen oder die Pflege eingestellt werden soll Droge unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter.
Pädiatrische Anwendung
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten haben dies nicht getan wurde gegründet.
Geriatrische Anwendung
Von der Gesamtzahl der Probanden in klinischen Studien von PRIALT, 22% waren 65 und älter, während 7% 75 und älter waren. In allen Versuchen gab es eine höhere Inzidenz von Verwirrung bei älteren Patienten (42% bei ≥ 65-Jährigen gegenüber 29% für <65 Jahre alte Untergruppen). Andere gemeldete klinische Erfahrungen haben dies nicht getan identifizierte Unterschiede in den Reaktionen zwischen älteren und jüngeren Patienten. Im Im Allgemeinen sollte die Dosisauswahl für einen älteren Patienten normalerweise vorsichtig sein beginnend am unteren Ende des Dosierungsbereichs, was die größere Frequenz widerspiegelt von verminderter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und von gleichzeitiger Erkrankung oder andere medikamentöse Therapie.
SEITENWIRKUNGEN
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die Raten in der klinischen Praxis wider.
Insgesamt 1254 erwachsene Patienten erhielten PRIALT als kontinuierliche Infusion in akuten und schweren chronischen Schmerzversuchen mit einer Exposition von 662 Patientenjahre. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 193 Tage mit 173 Patienten (14%), die mindestens 1 Jahr lang behandelt wurden. Die durchschnittliche Enddosis betrug 17,6 mcg / Tag (0,73 mcg / h).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 25%) in Klinische Studien waren Schwindel, Übelkeit, Verwirrtheit und Nystagmus. Langsamer Die Titration von PRIALT kann zu weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und Absetzen von PRIALT bei Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen während der langsamen Titration placebokontrollierte Studie, die bei 5% oder mehr der Patienten und mehr stattfand häufig mit PRIALT als mit Placebo sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Inzidenz unerwünschter Reaktionen bei langsamer
Titration Placebo-gesteuerte Studie nach Prozent (Ereignisse, die in ≥ 5% aufgetreten sind
von Patienten und häufiger mit PRIALT als mit Placebo)
MedDRA System Organ Class MedDRA Bevorzugter Begriff |
PRIALT N = 112 |
Placebo N = 108 |
Prozentsatz der Patienten | ||
Beliebige AE | 93 | 82 |
Ohren- und Labyrinthstörungen | ||
Schwindel | 7 | 0 |
Augenerkrankungen | ||
Vision verschwommen | 12 | 3 |
Magen-Darm-Störungen | ||
Durchfall | 18 | 15 |
Übelkeit | 40 | 29 |
Erbrechen | 16 | 14 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | ||
Asthenie | 18 | 6 |
Gang abnormal | 14 | 2 |
Pyrexie | 5 | 3 |
Rigors | 7 | 5 |
Infektionen und Befall | ||
Sinusitis | 5 | 2 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Magersucht | 6 | 2 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Muskelkrämpfe | 6 | 4 |
Schmerz in Limb | 5 | 2 |
Störungen des Nervensystems | ||
Amnesie | 8 | 0 |
Ataxie | 14 | 1 |
Schwindel | 46 | 13 |
Dysarthria | 7 | 0 |
Dysgeusie | 5 | 5 |
Kopfschmerzen | 13 | 11 |
Gedächtnisbehinderung | 7 | 1 |
Nystagmus | 8 | 0 |
Schläfrigkeit | 17 | 10 |
Zittern | 7 | 3 |
Psychiatrische Störungen | ||
Angst | 8 | 3 |
Verwirrungszustand | 15 | 5 |
Schlaflosigkeit | 6 | 9 |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||
Harnverhaltung | 9 | 0 |
Haut- und Unterhautstörungen | ||
Pruritis | 7 | 7 |
Schwitzen erhöht | 5 | 6 |
Andere Nebenwirkungen, die während klinischer Studien von beobachtet wurden PRIALT
Die folgenden Nebenwirkungen wurden als verwandt mit bewertet PRIALT wurde bei 2% oder mehr der an der Klinik teilnehmenden Patienten berichtet Studien:
AUGENDISORDER: Diplopie, Sehstörung
GASTROINTESTINAL DISORDERS: Bauchschmerzen Verstopfung, Mundtrockenheit, Übelkeit verschlimmert
ALLGEMEINE STELLER UND VERWALTUNGSWEISE BEDINGUNGEN: Sturz, Müdigkeit, Lethargie, periphere Ödeme
UNTERSUCHUNGEN: Blutkreatinphosphokinase erhöht
METABOLISMUS- UND ERNÄHRUNGSVERLETZUNGEN: Appetit verringert
MUSKULOSKELETALE UND VERBINDUNGSGEWEBUNGSVERLETZUNGEN: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Gliedmaßen
NERVOUS SYSTEM DISORDERS: Aphasie, Areflexie Gleichgewicht beeinträchtigt, Brennen, Koordination abnormal, Aufmerksamkeitsstörung, Schwindelhaltung, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, geistige Beeinträchtigung, Parästhesie, Sedierung, Sprachstörung
PSYCHIATRISCHE STÖRUNGEN: Aufregung, Angst kognitive Störung, Verwirrtheit, Depression, verschlimmerte Depression, Orientierungslosigkeit, Halluzination, Halluzinationsapparat, Halluzinationsvisualität, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Stimmungsstörung, Nervosität, Paranoia
VERMIETUNG UND URINARY DISORDERS: Dysurie, Harn Zögern
VASCULAR DISORDERS: Hypotonie, orthostatisch Hypotonie.
Die folgenden medizinisch wichtigen Nebenwirkungen trat bei weniger als 2% der Patienten auf, die von der Klinik untersucht wurden Forscher im Zusammenhang mit PRIALT: akutes Nierenversagen, Vorhofflimmern, zerebrovaskulärer Unfall, Sepsis, Meningitis, psychotische Störung, Selbstmordgedanken, Atemnot, Rhabdomyolyse, Elektrokardiogramm abnormal, Stupor, Verlust des Bewusstseins, der klonischen Krämpfe und der Grand-Mal-Krampf. Tödliche Aspiration Lungenentzündung und Selbstmordversuch wurden bei weniger als 1% der Patienten berichtet.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während berichtet Verwendung von PRIALT nach der Genehmigung. Weil diese Ereignisse freiwillig von gemeldet werden Bei einer Population von ungewisser Größe ist es nicht möglich, ihre zuverlässig abzuschätzen Häufigkeit oder Herstellung eines kausalen Zusammenhangs mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln: Überempfindlichkeit Reaktionen wie Angioödeme, schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich bullöser Dermatitis, Hautgeschwüre, Hautpeeling und brennendes Hautgefühl.
Drogeninteraktionen
Formale PK-Arzneimittel-Arzneimittel-Wechselwirkungsstudien wurden nicht durchgeführt durchgeführt mit PRIALT. Da Ziconotid ein Peptid ist, wird erwartet, dass es vollständig ist degradiert durch Endopeptidasen und Exopeptidasen (hydrolytische Enzyme der Phase I) weit verbreitet im ganzen Körper und nicht durch andere Phase-I-Biotransformation Prozesse (einschließlich des Cytochrom P450-Systems) oder durch Phase-II-Konjugation Reaktionen. Somit ist die intrathekale Verabreichung ein niedriges Plasma-Ziconotid Konzentrationen und Stoffwechsel durch allgegenwärtige Peptidasen führen zu metabolischen Wechselwirkungen von anderen Arzneimitteln mit Ziconotid unwahrscheinlich. Da Ziconotid nicht hoch ist im Plasma gebunden (ungefähr 50%) und hat danach eine geringe Plasmaexposition intrathekale Verabreichung, klinisch relevante Plasmaproteinverdrängung Reaktionen mit Ziconotid und gleichzeitig verabreichten Medikamenten sind unwahrscheinlich.
Über 90% der mit intrathekalem PRIALT behandelten Patienten wurden angewendet systemische Opiate und in der Studie zur langsamen Titration erhielten 98% der Patienten Opioide.
Die Kombination von PRIALT mit intrathekalen Opiaten hat wurde in placebokontrollierten klinischen Studien nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
Interaktion mit ZNS-Depressiva
Fast alle Patienten in den klinischen PRIALT-Studien erhielt gleichzeitig nicht intrathekale Medikamente. Die meisten Patienten erhielten mehrere Begleitmedikamente, einschließlich Antidepressiva (66%), Anxiolytika (52%) Antiepileptika (47%), Neuroleptika (46%) und Beruhigungsmittel (34%). Der Konsum von Drogen mit ZNS-depressiven Aktivitäten kann mit einer erhöhten Inzidenz von verbunden sein ZNS-Nebenwirkungen wie Schwindel und Verwirrung.
Schwangerschaftskategorie C
Ziconotid war bei Ratten embryolethal, wenn es als gegeben wurde kontinuierliche intravenöse Infusion während der Hauptperiode der Organogenese, wie nachgewiesen durch signifikanten Anstieg des Verlusts nach der Implantation aufgrund einer Abwesenheit oder a reduzierte Anzahl lebender Feten. Geschätzte Exposition für Embryolethalität in der Die Ratte lag ungefähr 700-fach über der erwarteten Exposition, die sich aus der empfohlene maximale intrathekale Tagesdosis beim Menschen von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag). Ziconotid war bei weiblichen Ratten nicht teratogen, wenn es als kontinuierliches verabreicht wurde intravenöse Infusion bei Dosen bis 30 mg / kg / Tag oder bei weiblichen Kaninchen bis 5 mg / kg / Tag während der Hauptperiode der Organentwicklung. Geschätzte Exposition in Die weibliche Ratte und das Kaninchen waren ungefähr 26.000-fach und 940-fach höher als die erwartete Exposition, die sich aus der maximal empfohlenen täglichen Exposition des Menschen ergibt Dosis von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf der Plasmaexposition. Mütterliche Toxizität bei Ratte und Kaninchen, was durch eine verringerte Körpergewichtszunahme und Nahrung belegt wird Verzehr war bei allen Dosierungen vorhanden. Mütterliche Toxizität bei der Ratte führte auf reduzierte fetale Gewichte und vorübergehende, verzögerte Ossifikation der Schambeine bei Dosen ≥ 15 mg / kg / Tag, was ungefähr 8900-fach höher ist als die erwartete Exposition aufgrund der maximal empfohlenen täglichen Exposition des Menschen intrathekale Dosis von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf der Plasmaexposition. Das Nein beobachtbarer Nebenwirkungsgrad (NOAEL) für die Embryo-Fetal-Entwicklung bei Ratten war 0,5 mg / kg / Tag und bei Kaninchen war 5 mg / kg / Tag. Geschätzte NOAEL-Expositionen in Ratte und Kaninchen waren ungefähr 400-fach und 940-fach höher als die erwartete Exposition aufgrund der maximal empfohlenen täglichen Exposition des Menschen intrathekale Dosis von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf der Plasmaexposition.
In einer prä- und postnatalen Studie an Ratten wurde Ziconotid verabreicht da eine kontinuierliche intravenöse Infusion die Entwicklung oder Fortpflanzung der Welpen nicht beeinträchtigte Leistung bis zu einer Dosis von 10 mg / kg / Tag, die ungefähr 3800-fach ist höher als die erwartete Exposition, die sich aus dem maximal empfohlenen Menschen ergibt tägliche intrathekale Dosis von 0,8 µg / h (19,2 µg / Tag) basierend auf der Plasmaexposition. Mütterlich Toxizität, wie durch klinische Beobachtungen belegt, und Abnahme des Körpergewichts Gewinn und Lebensmittelkonsum wurden bei allen Dosen beobachtet.
Es wurden keine angemessenen und gut kontrollierten Studien durchgeführt durchgeführt bei schwangeren Frauen. Weil Tierversuche nicht immer prädiktiv sind Bei menschlicher Reaktion sollte PRIALT während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies möglich ist Nutzen rechtfertigt das Risiko für den Fötus.
Erfahrung in klinischen Studien
Weil klinische Studien unter weit verbreitet sind unterschiedliche Bedingungen, in den klinischen Studien von a beobachtete Nebenwirkungsraten Arzneimittel kann nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen verglichen werden Medikament und spiegelt möglicherweise nicht die Raten in der klinischen Praxis wider.
Insgesamt 1254 erwachsene Patienten erhielten PRIALT als kontinuierliche Infusion in akuten und schweren chronischen Schmerzversuchen mit einer Exposition von 662 Patientenjahre. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 193 Tage mit 173 Patienten (14%), die mindestens 1 Jahr lang behandelt wurden. Die durchschnittliche Enddosis betrug 17,6 mcg / Tag (0,73 mcg / h).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 25%) in Klinische Studien waren Schwindel, Übelkeit, Verwirrtheit und Nystagmus. Langsamer Die Titration von PRIALT kann zu weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und Absetzen von PRIALT bei Nebenwirkungen.
Nebenwirkungen während der langsamen Titration placebokontrollierte Studie, die bei 5% oder mehr der Patienten und mehr stattfand häufig mit PRIALT als mit Placebo sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Tabelle 1: Inzidenz unerwünschter Reaktionen bei langsamer
Titration Placebo-gesteuerte Studie nach Prozent (Ereignisse, die in ≥ 5% aufgetreten sind
von Patienten und häufiger mit PRIALT als mit Placebo)
MedDRA System Organ Class MedDRA Bevorzugter Begriff |
PRIALT N = 112 |
Placebo N = 108 |
Prozentsatz der Patienten | ||
Beliebige AE | 93 | 82 |
Ohren- und Labyrinthstörungen | ||
Schwindel | 7 | 0 |
Augenerkrankungen | ||
Vision verschwommen | 12 | 3 |
Magen-Darm-Störungen | ||
Durchfall | 18 | 15 |
Übelkeit | 40 | 29 |
Erbrechen | 16 | 14 |
Allgemeine Störungen und Bedingungen auf dem Verwaltungsgelände | ||
Asthenie | 18 | 6 |
Gang abnormal | 14 | 2 |
Pyrexie | 5 | 3 |
Rigors | 7 | 5 |
Infektionen und Befall | ||
Sinusitis | 5 | 2 |
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen | ||
Magersucht | 6 | 2 |
Erkrankungen des Bewegungsapparates und des Bindegewebes | ||
Muskelkrämpfe | 6 | 4 |
Schmerz in Limb | 5 | 2 |
Störungen des Nervensystems | ||
Amnesie | 8 | 0 |
Ataxie | 14 | 1 |
Schwindel | 46 | 13 |
Dysarthria | 7 | 0 |
Dysgeusie | 5 | 5 |
Kopfschmerzen | 13 | 11 |
Gedächtnisbehinderung | 7 | 1 |
Nystagmus | 8 | 0 |
Schläfrigkeit | 17 | 10 |
Zittern | 7 | 3 |
Psychiatrische Störungen | ||
Angst | 8 | 3 |
Verwirrungszustand | 15 | 5 |
Schlaflosigkeit | 6 | 9 |
Nieren- und Harnwegserkrankungen | ||
Harnverhaltung | 9 | 0 |
Haut- und Unterhautstörungen | ||
Pruritis | 7 | 7 |
Schwitzen erhöht | 5 | 6 |
Andere Nebenwirkungen, die während klinischer Studien von beobachtet wurden PRIALT
Die folgenden Nebenwirkungen wurden als verwandt mit bewertet PRIALT wurde bei 2% oder mehr der an der Klinik teilnehmenden Patienten berichtet Studien:
AUGENDISORDER: Diplopie, Sehstörung
GASTROINTESTINAL DISORDERS: Bauchschmerzen Verstopfung, Mundtrockenheit, Übelkeit verschlimmert
ALLGEMEINE STELLER UND VERWALTUNGSWEISE BEDINGUNGEN: Sturz, Müdigkeit, Lethargie, periphere Ödeme
UNTERSUCHUNGEN: Blutkreatinphosphokinase erhöht
METABOLISMUS- UND ERNÄHRUNGSVERLETZUNGEN: Appetit verringert
MUSKULOSKELETALE UND VERBINDUNGSGEWEBUNGSVERLETZUNGEN: Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Gliedmaßen
NERVOUS SYSTEM DISORDERS: Aphasie, Areflexie Gleichgewicht beeinträchtigt, Brennen, Koordination abnormal, Aufmerksamkeitsstörung, Schwindelhaltung, Dysarthrie, Dysgeusie, Hypästhesie, geistige Beeinträchtigung, Parästhesie, Sedierung, Sprachstörung
PSYCHIATRISCHE STÖRUNGEN: Aufregung, Angst kognitive Störung, Verwirrtheit, Depression, verschlimmerte Depression, Orientierungslosigkeit, Halluzination, Halluzinationsapparat, Halluzinationsvisualität, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Stimmungsstörung, Nervosität, Paranoia
VERMIETUNG UND URINARY DISORDERS: Dysurie, Harn Zögern
VASCULAR DISORDERS: Hypotonie, orthostatisch Hypotonie.
Die folgenden medizinisch wichtigen Nebenwirkungen trat bei weniger als 2% der Patienten auf, die von der Klinik untersucht wurden Forscher im Zusammenhang mit PRIALT: akutes Nierenversagen, Vorhofflimmern, zerebrovaskulärer Unfall, Sepsis, Meningitis, psychotische Störung, Selbstmordgedanken, Atemnot, Rhabdomyolyse, Elektrokardiogramm abnormal, Stupor, Verlust des Bewusstseins, der klonischen Krämpfe und der Grand-Mal-Krampf. Tödliche Aspiration Lungenentzündung und Selbstmordversuch wurden bei weniger als 1% der Patienten berichtet.
Postmarketing-Erfahrung
Die folgenden unerwünschten Ereignisse wurden während berichtet Verwendung von PRIALT nach der Genehmigung. Weil diese Ereignisse freiwillig von gemeldet werden Bei einer Population von ungewisser Größe ist es nicht möglich, ihre zuverlässig abzuschätzen Häufigkeit oder Herstellung eines kausalen Zusammenhangs mit der Exposition gegenüber Arzneimitteln: Überempfindlichkeit Reaktionen wie Angioödeme, schwerwiegende Hautreaktionen einschließlich bullöser Dermatitis, Hautgeschwüre, Hautpeeling und brennendes Hautgefühl.
Die maximal empfohlene intrathekale PRIALT-Dosis beträgt 19,2 mcg / Tag. Die maximale intrathekale Dosis von PRIALT in klinischen Studien betrug 912 mcg / Tag. Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen erhielten, die größer waren als die empfohlene Höchstdosis, übertriebene pharmakologische Wirkungen (z.Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Betäubung, Nichtreaktion, Myoklonus der Wirbelsäule, Verwirrung Beruhigung, Hypotonie, Schwierigkeiten bei der Wortfindung, verstümmelte Sprache, Übelkeit und Erbrechen) wurden beobachtet. Es gab keinen Hinweis auf eine Atemdepression. Überdosierungen können aufgrund von Pumpenprogrammierfehlern oder falschem Medikament auftreten Konzentrationspräparate. In diesen Fällen wurden Patienten beobachtet und Ziconotid wurde entweder vorübergehend abgesetzt oder dauerhaft zurückgezogen. Die meisten Die Patienten erholten sich innerhalb von 24 Stunden nach dem Entzug des Arzneimittels. Im Falle eines Überdosierung, die Elimination von Ziconotid aus CSF wird voraussichtlich konstant bleiben (CSF t½ = 4,6 Stunden). Daher innerhalb von 24 Stunden nach Beendigung der Therapie die Die Ziconotid-CSF-Konzentration sollte weniger als 5% der Spitzenwerte betragen.
Es ist kein Gegenmittel gegen Ziconotid bekannt. Allgemeinmedizin Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende Maßnahmen erhalten bis die übertriebenen pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind. Die Behandlung einer Überdosierung ist bei Bedarf ein Krankenhausaufenthalt und symptombedingt unterstützend Pflege. Ziconotid bindet nicht an Opiatrezeptoren und seine pharmakologische Effekte werden von Opioidantagonisten nicht blockiert.
Im Falle eines versehentlichen intravenösen oder epiduralen Bei der Verabreichung können Nebenwirkungen schwere Hypotonie sein nach Bedarf mit einer Liegeposition und Blutdruckunterstützung behandelt. Das Die Halbwertszeit von PRIALT im Serum beträgt 1,3 Stunden.
Die Pharmakokinetik der Liquor cerebrospinalis (CSF) von Ziconotid wurde nach einstündigen intrathekalen Infusionen von 1 bis 10 µg untersucht von PRIALT bei Patienten mit chronischen Schmerzen. Das Plasma PK nach intravenösem Die Infusion (0,3 bis 10 µg / kg / Tag) wurde ebenfalls untersucht. Sowohl intrathekal als auch intravenöse Daten sind nachstehend aufgeführt (Tabelle 2).
Tabelle 2: PRIALT PK-Parameter (Mittelwert ± SD)
Route | Flüssigkeit | N | CL (ml / min) | Vd (ml) | T ½ eliminieren (hr) |
Intrathecal | CSF | 23 | 0,38 ± 0,56 | 155 ± 263 | 4,6 ± 0,9 |
Intravenös | Plasma | 21 | 270 ± 44 | 30.460 ± 6366 | 1,3 ± 0,3 |
Nach einstündiger intrathekaler Verabreichung von 1 bis 10 µg PRIALT, sowohl Gesamtexposition (AUC; Bereich: 83,6 bis 608 ng • h / ml) als auch Peak Expositionswerte (Cmax; Bereich: 16,4 bis 132 ng / ml) im Liquor waren variabel und dosisabhängig, erschien aber ungefähr dosisproportional. Während 5 oder 6 Tage kontinuierlicher intrathekaler PRIALT-Infusionen mit Infusionsraten im Bereich von 0,1 bis 7,0 µg / h bei Patienten mit chronischen Schmerzen, Plasma-Ziconotid-Spiegeln konnte bei 56% der Patienten, die einen Assay mit einer Untergrenze von verwendeten, nicht quantifiziert werden Nachweis von ca. 0,04 ng / ml. Vorhersehbar Patienten, die höher benötigen intrathekale Infusionsdosisraten waren eher quantifizierbar Ziconotidspiegel im Plasma. Wenn Plasma-Ziconotidspiegel erkennbar sind, bleiben sie bestehen konstant nach vielen Monaten intrathekaler PRIALT-Infusion bei Patienten gefolgt für bis zu 9 Monate.
Verteilung
Ziconotid ist zu etwa 50% an menschliche Plasmaproteine gebunden. Das mittlere CSF-Verteilungsvolumen (Vd) von Ziconotid nach intrathekaler Verabreichung ungefähr das geschätzte Gesamt-CSF-Volumen (140 ml).
Stoffwechsel
Ziconotid wird durch Endopeptidasen und Exopeptidasen gespalten an mehreren Stellen auf dem Peptid. Nach dem Übergang vom CSF in das System Zirkulation während der kontinuierlichen intrathekalen Verabreichung ist Ziconotid Es wird erwartet, dass es durch verschiedene allgegenwärtige Arten anfällig für proteolytische Spaltung ist Peptidasen / Proteasen, die in den meisten Organen vorhanden sind (z., Niere, Leber, Lunge, Muskel, usw.) und damit leicht zu Peptidfragmenten und ihrem Individuum abgebaut Bestandteil freie Aminosäuren. Mensch und Tier CSF und Blut zeigen nur minimal hydrolytische Aktivität in Richtung Ziconotid in vitro Die biologische Aktivität der. verschiedene erwartete proteolytische Abbauprodukte von Ziconotid waren nicht vorhanden bewertet.
Beseitigung
Minimale Mengen an Ziconotid (<1%) wurden zurückgewonnen menschlicher Urin nach intravenöser Infusion. Die terminale Halbwertszeit von Ziconotid in CSF nach einer intrathekalen Verabreichung betrug etwa 4,6 Stunden (Bereich 2,9 bis 6,5 Stunden). Die mittlere CSF-Clearance (CL) von Ziconotid entspricht in etwa der CSF beim erwachsenen Menschen Umsatzrate (0,3 bis 0,4 ml / min).