Zirabev

Metastatik Kolorektal Kanser

ZIRABEV ile birlikte intravenöz florourasil bazlı kemoterapi, birinci veya için endikedir metastatik kolorektal kanserli hastaların (mCRC) ikinci basamak tedavisi.

ZIRABEV ile birlikte floropirimidin-irinotekan veya floropirimidin-oksaliplatin bazlı kemoterapi, mCRC hastalarının ikinci basamak tedavisi için endikedir birinci satır bevacizumab ürün içeren rejiminde ilerlemiş olanlar.

Kullanım Sınırlamaları

ZIRABEV için endike değildir kolon kanserinin adjuvan tedavisi .

Birinci Satır Skuamöz Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

ZIRABEV ile birlikte karboplatin ve paklitaksel, birinci basamak tedavisi için endikedir rezektabl, lokal ileri, tekrarlayan veya metastatik olan hastalar skuamöz olmayan küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK).

Tekrarlayan Glioblastom

ZIRABEV için endikedir yetişkinlerde tekrarlayan glioblastom (GBM) tedavisi.

Metastatik Renal Hücre Karsinomu

ZIRABEV ile birlikte interferon alfa, metastatik böbrek hücresinin tedavisi için endikedir karsinom (mRCC).

Kalıcı, Tekrarlayan veya Metastatik Servikal Kanser

ZIRABEV ile birlikte paklitaksel ve sisplatin veya paklitaksel ve topotekan, için endikedir kalıcı, tekrarlayan veya metastatik servikal hastaların tedavisi kanser.

Önemli Yönetim Bilgi

ZIRABEV'i şu ana kadar uygulamayın ameliyattan en az 28 gün sonra ve yara tamamen iyileşir.

Metastatik Kolorektal Kanser

Ne zaman önerilen doz ZIRABEV intravenöz florourasil bazlı ile kombinasyon halinde uygulanır kemoterapi:

• 5 mg / kg Bolus-IFL ile kombinasyon halinde her 2 haftada bir intravenöz olarak .
• Her 2'de intravenöz olarak 10 mg / kg FOLFOX4 ile kombinasyon halinde haftalar.

Her 2 haftada bir intravenöz olarak 5 mg / kg veya 7.5 mg / kg floropirimidin-irinotekan- veya ile kombinasyon halinde her 3 haftada bir intravenöz olarak ilerlemiş hastalarda floropirimidin-oksaliplatin bazlı kemoterapi birinci satır bevacizumab ürün içeren bir rejimde.

Birinci Satır Skuamöz Olmayan Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

Önerilen doz her 3'te intravenöz olarak 15 mg / kg'dır karboplatin ve paklitaksel ile kombinasyon halinde haftalar.

Tekrarlayan Glioblastom

Önerilen doz her 2'de intravenöz olarak 10 mg / kg'dır haftalar.

Metastatik Renal Hücre Karsinomu

Önerilen doz her 2'de intravenöz olarak 10 mg / kg'dır interferon alfa ile kombinasyon halinde haftalar.

Kalıcı, Tekrarlayan veya Metastatik Servikal Kanser

Önerilen doz her 3'te intravenöz olarak 15 mg / kg'dır paklitaksel ve sisplatin ile kombinasyon halinde veya ile kombinasyon halinde haftalar paklitaksel ve topotekan.

Olumsuz Reaksiyonlar için Dozaj Değişiklikleri

Tablo 1 spesifik dozaj değişikliklerini açıklamaktadır advers reaksiyonlar. ZIRABEV için doz azaltımı önerilmez.

Tablo 1: Olumsuz Reaksiyonlar için Dozaj Değişiklikleri

Hazırlık ve Yönetim

Hazırlık

• Uygun aseptik kullanın tekniği.
• Şişeyi partikül madde ve görsel olarak inceleyin hazırlık ve uygulamadan önce renk değişikliği. Çözelti varsa flakonu atın bulutlu, renksiz veya partikül madde içerir.
• Gerekli miktarda ZIRABEV çekin ve a toplam hacim 100 mL% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP. YAPMAYIN DEXTROSE ÇÖZÜM İLE YÖNETİCİ VEYA KARIŞTIRMA .
• Kullanılmayan kısımları atın bir şişede, ürün koruyucu içermediğinden.
• Seyreltilmiş ZIRABEV çözeltisini saklayın 8 saate kadar 2 ° C ila 8 ° C'de (36 ° F ila 46 ° F).
• Arasında uyumsuzluk yok ZIRABEV ve polivinilklorür veya poliolefin torbaları gözlenmiştir.

Yönetim

• İntravenöz olarak uygulayın infüzyon.
• İlk infüzyon: İnfüzyonu 90 dakika boyunca uygulayın.
• Sonraki infüzyonlar : İlk infüzyon tolere edilirse 60 dakika boyunca ikinci infüzyonu uygulayın. 60'ın üzerinde ikinci infüzyon varsa, sonraki tüm infüzyonları 30 dakika boyunca uygulayın dakikalar tolere edilir.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Gastrointestinal Perforasyonlar ve Fistüller

Ciddi ve bazen ölümcül gastrointestinal perforasyon bevacizumab ürünleri alan hastalarda daha yüksek insidansta meydana geldi kemoterapi alan hastalara kıyasla. İnsidans% 0.3 ile arasında değişmektedir Klinik çalışmalarda% 3, a önceki pelvik radyasyon öyküsü. Perforasyon ile karmaşık olabilir karın içi apsesi, fistül oluşumu ve yönlendirme ihtiyacı ostomiler. Deliklerin çoğu ilkinden sonraki 50 gün içinde meydana geldi doz .

Ciddi fistüller (trakeoözofageal dahil) bronkopleval, biliyer, vajinal, renal ve mesane bölgeleri) daha yüksek bir oranda meydana geldi bevacizumab ürünleri alan hastalarda hastalara göre insidans kemoterapi almak. İnsidans, <% 1 ila% 1.8 arasında değişmektedir serviks kanseri olan hastalarda en yüksek insidansa sahip klinik çalışmalar. Fistüllerin çoğu ilk dozdan sonraki 6 ay içinde meydana geldi. Hastalar gastrointestinal vajinal fistül geliştirenlerde bağırsak da olabilir tıkanıklık ve cerrahi müdahalenin yanı sıra saptırıcı bir ostomi gerektirir.

Gastrointestinal gelişen hastalarda kesmeyin perforasyon, trakeoözofageal fistül veya herhangi bir Sınıf 4 fistül. Durdurun herhangi bir iç organı içeren fistül oluşumu olan hastalar.

Cerrahi ve Yara İyileştirme Komplikasyonları

Bevacizumab'ın olduğu kontrollü bir klinik çalışmada majör cerrahi prosedürlerden sonraki 28 gün içinde uygulanmaz, insidansı ciddi ve ölümcül komplikasyonlar dahil yara iyileşme komplikasyonları% 15 idi bevacizumab alırken ameliyat geçiren mCRC hastalarında ve% 4 bevacizumab almayan hastalarda. Kontrollü bir klinik çalışmada nüks veya tekrarlayan GBM'si olan hastalar, yara iyileşme olaylarının insidansı bevacizumab alan hastalarda% 5 ve almayan hastalarda% 0.7 idi bevacizumab'ı al .

Yara iyileşmesi olan hastalarda ZIRABEV'i bırakın tıbbi müdahale gerektiren komplikasyonlar. En az 28 gün bekletin elektif cerrahi öncesi. Takip eden en az 28 gün boyunca uygulama yapmayın ameliyat ve yara tamamen iyileşene kadar.

Ölümcül vakalar dahil nekrotizan fasiit olmuştur bevacizumab alan hastalarda genellikle yara iyileşmesine sekonder olarak bildirilmiştir komplikasyonlar, gastrointestinal perforasyon veya fistül oluşumu. Durdur Nekrotizan fasiit gelişen hastalarda ZIRABEV.

Kanama

Bevacizumab ürünleri iki farklı desene neden olabilir kanama: en sık Derece 1 burun kanaması olan küçük kanama ve bazı durumlarda ölümcül olan ciddi kanama. Şiddetli veya ölümcül hemoptizi, gastrointestinal kanama, hemememez, CNS dahil kanama kanama, burun kanaması ve vajinal kanama 5 kat daha fazla meydana geldi bevacizumab alan hastalarda sıklıkla alan hastalara göre sadece kemoterapi. Klinik çalışmalarda, 3-5. Sınıfların görülme sıklığı bevacizumab alan hastalarda hemorajik olaylar% 0.4 ila% 7 arasında değişmektedir .

% 31'inde ciddi veya ölümcül pulmoner kanama meydana geldi skuamöz KHDAK hastaları ve skuamöz olmayan KHDAK hastalarının% 4'ü hastaların hiçbirine kıyasla kemoterapi ile bevacizumab almak sadece kemoterapi almak.

Yakın geçmişi olan hastalara ZIRABEV uygulamayın çay kaşığı veya daha fazla kırmızı kanın hemoptizi. Hastalarda kesilmeyi bırakın 3-4. Sınıf kanama gelişir.

Arteriyel Tromboembolik Olaylar

Ciddi, bazen ölümcül, arteriyel tromboembolik olaylar (ATE) serebral enfarktüs, geçici iskemik ataklar, miyokardiyal dahil enfarktüs ve anjina, alan hastalarda daha yüksek insidansta meydana geldi kemoterapi alan hastalara kıyasla bevacizumab. Klinik genelinde çalışmalar, 3-5. Sınıf ATE insidansı alan hastalarda% 5 idi kemoterapili bevacizumab, alan hastalarda ≤% 2'ye kıyasla sadece kemoterapi; en yüksek insidans GBM hastalarında meydana geldi. arter öyküsü olan hastalarda ATE gelişme riski artmıştır tromboembolizm, diyabet veya ≥ 65 yıl .

Şiddetli ATE gelişen hastalarda kesilmeyin. ATE çözüldükten sonra bevacizumab ürünlerini yeniden başlatma güvenliği değildir bilinen.

Venöz Tromboembolik Olaylar

Venöz tromboembolik olay (VTE) riskinde artış klinik çalışmalarda gözlenmiştir . Çalışmada GOG-0240, 3-4. Sınıflar VTE, bevacizumab alan hastaların% 11'inde meydana geldi kemoterapi, sadece kemoterapi alan hastaların% 5'ine kıyasla. İçinde EORTC 26101, 3-4. Sınıfların insidansı alan hastalarda% 5 idi kemoterapi alan hastalarda% 2'ye kıyasla kemoterapi ile bevacizumab tek başına.

Derece 4 VTE'li hastalarda ZIRABEV'i bırakın pulmoner emboli dahil.

Hipertansiyon

Şiddetli hipertansiyon daha yüksek insidansta meydana geldi alan hastalara göre bevacizumab ürünleri alan hastalar sadece kemoterapi. Klinik çalışmalarda, 3-4. Sınıfların görülme sıklığı hipertansiyon% 5 ila% 18 arasında değişmektedir.

Kan basıncını iki ila üç haftada bir izleyin ZIRABEV ile tedavi. Uygun antihipertansif tedavi ile tedavi edin ve kan basıncını düzenli olarak izler. Kan basıncını düzenli olarak izlemeye devam edin ZIRABEV kaynaklı veya alevlendirilmiş hipertansiyonu olan hastalarda aralıklar ZIRABEV'i bırakma. Şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda ZIRABEV'i saklayın tıbbi yönetim ile kontrol edilmeyen; kontrol edildikten sonra devam edin tıbbi yönetim. Hipertansif kriz gelişen hastalarda veya hipertansif ensefalopati.

Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) idi klinik çalışmalarda hastaların <% 0.5'inde bildirilmiştir. Başlangıcı semptomlar ilk dozdan 16 saat ila 1 yıl sonra ortaya çıktı. PRES bir baş ağrısı, nöbet, uyuşukluk ile ortaya çıkabilen nörolojik bozukluk karışıklık, körlük ve diğer görsel ve nörolojik rahatsızlıklar. Hafif şiddetli hipertansiyon mevcut olabilir. Manyetik rezonans görüntüleme için gereklidir PRES tanısını doğrulayın .

PRES gelişen hastalarda ZIRABEV'i durdurun . Semptomlar genellikle bevacizumab'ı bıraktıktan sonraki günler içinde düzelir veya düzelir bazı hastalar devam eden nörolojik sekeller yaşamış olsa da. PRES geliştiren hastalarda bevacizumab ürünlerini yeniden başlatmanın güvenliği bilinmiyor.

Böbrek Hasarı ve Proteinüri

Proteinüri insidansı ve şiddeti daha yüksekti kemoterapi alan hastalara kıyasla bevacizumab ürünleri alan hastalar. Derece 3 (24 başına idrar yağ çubuğu 4+ veya> 3.5 gram protein olarak tanımlanır saat) ila Derece 4 (nefrotik sendrom olarak tanımlanır)% 0.7 ila% 7 arasında değişmektedir klinik çalışmalar.

Proteinüri insidansı (tüm dereceler) idi sadece insidansın% 20 olduğu Çalışma BO17705'te yeterince değerlendirilmiştir. Proteinüri ortalama başlangıcı 5.6 ay (15 gün ila 37 ay) idi bevacizumab'ın başlatılması. Ortalama çözünürlük süresi 6.1 aydı (% 95 CI: 2.8, 11.3). Proteinüri, medyan takibinden sonra hastaların% 40'ında düzelmedi 11.2 ay ve hastaların% 30'unda bevacizumabın kesilmesi gerekiyordu proteinüri geliştirdi .

Bir keşifte, yedi hastadan oluşan havuzlanmış analiz randomize klinik çalışmalar, bevacizumab alan hastaların% 5'i kemoterapi deneyimli Sınıflar 2-4 (idrar seviye çubuğu 2+ veya üstü veya olarak tanımlanır > 24 saatte 1 gram protein veya nefrotik sendrom) proteinüri. Notlar 2-4 proteinüri hastaların% 74'ünde düzeldi. Bevacizumab% 42 oranında yeniden başlatıldı hastaların. Bevacizumab'ı yeniden başlatan 113 hastanın% 48'inde a 2-4. Sınıfların proteinüri ikinci bölümü.

Nefrotik sendrom hastaların <% 1'inde meydana geldi bazı durumlarda ölümcül olan klinik çalışmalarda bevacizumab almak sonuç. Yayınlanmış bir vaka serisinde, 6 hastanın böbrek biyopsisi proteinüri trombotik mikroanjiyopati ile tutarlı bulgular gösterdi. Sonuçlar bevacizumab alan 5805 hastanın retrospektif analizinin yapılması kemoterapi ve sadece kemoterapi alan 3713 hasta daha yüksek gösterdi yüksek serum kreatinin düzeyleri (taban çizgisinin 1.5 ila 1.9 katı arasında) seviyeleri) bevacizumab alan hastalarda. Serum kreatinin seviyeleri olmadı alan hastaların yaklaşık üçte birinde başlangıç seviyesine dönmektedir bevacizumab.

Proteinüri için yağ çubuğu idrar analizi ile izleyin ZIRABEV sırasında seri idrar tahlili ile proteinüri gelişimi veya kötüleşmesi terapi. 2+ veya daha fazla idrar yağ çubuğu okuması olan hastalar geçmelidir 24 saatlik idrar toplama ile daha fazla değerlendirme. Proteinüri için stopaj 24 saatte 2 gramdan fazla veya ona eşit ve 2 gramdan az olduğunda devam edin 24 saatte. Nefrotik sendrom gelişen hastalarda kesilme.

Pazarlama sonrası bir güvenlik çalışmasından elde edilen veriler zayıf olduğunu göstermiştir UPCR (Urin Protein / Kreatinin Oranı) ve 24 saatlik idrar arasındaki korelasyon protein (Pearson Korelasyonu 0.39 (% 95 CI: 0.17, 0.57)).

İnfüzyonla İlgili Reaksiyonlar

Klinikte bildirilen infüzyonla ilişkili reaksiyonlar çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyim hipertansiyon, hipertansif krizleri içerir nörolojik belirti ve semptomlar, hırıltılı solunum, oksijen desatürasyonu ile ilişkili Derece 3 aşırı duyarlılık, göğüs ağrısı, baş ağrısı, titreme ve diyaforez. İçinde klinik çalışmalar, ilk doz ile infüzyonla ilişkili reaksiyonlar <% 3'te meydana geldi hastaların% 0.2'sinde ciddi reaksiyonlar meydana gelmiştir.

İnfüzyon hızını hafif, klinik olarak azaltın infüzyonla ilişkili önemsiz reaksiyonlar. Hastalarda infüzyonu kesin klinik olarak anlamlı infüzyonla ilişkili reaksiyonlarla ve devam etmeyi düşünün çözünürlüğü takiben daha yavaş bir oran. Gelişen hastalarda kesilme infüzyonla ilişkili ciddi reaksiyon ve uygun tıbbi tedaviyi uygulayın (Örneğin., epinefrin, kortikosteroidler, intravenöz antihistaminikler, bronkodilatörler ve / veya oksijen).

Embriyo-Fetal Toksisite

Etki mekanizması ve hayvandan elde edilen bulgulara dayanarak çalışmalar, bevacizumab ürünleri uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadınlar. Uygulamada konjenital malformasyonlar gözlendi organogenez sırasında her 3 günde bir dozda bevacizumabın hamile tavşanlara 10 mg / kg'lık bir klinik doz kadar düşük.

Ayrıca, hayvan modelleri anjiyogenez ve VEGF ve VEGFR2, kadın üremesinin kritik yönleri, embriyo-fetal gelişim, ve doğum sonrası gelişim. Hamile kadınlara potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun fetus. Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin ZIRABEV ile tedavi sırasında ve son dozdan sonra 6 ay boyunca .

Yumurtalık Başarısızlığı

Yumurtalık yetmezliği insidansı% 34'e karşı. % 2 inç kemoterapi ile bevacizumab alan menopoz öncesi kadınlar katı bir tümörün adjuvan tedavisi için tek başına kemoterapi alanlar. Bevacizumab'ı bıraktıktan sonra, yumurtalık fonksiyonunun her zaman iyileşmesi tedavi sonrası dönemde puan kadınların% 22'sinde gösterilmiştir bevacizumab almak. Yumurtalık fonksiyonunun geri kazanımı, yeniden başlaması olarak tanımlanır adet, pozitif serum β-HCG gebelik testi veya FSH seviyesi <30 tedavi sonrası dönemde mIU / mL. Bevacizumab'ın uzun vadeli etkileri doğurganlık ürünleri bilinmemektedir. Kadınları üreme potansiyeli konusunda bilgilendirin ZIRABEV başlamadan önce yumurtalık yetmezliği riski .

Konjestif Kalp Yetmezliği (CHF)

ZIRABEV, antrasiklin bazlı kullanım için endike değildir kemoterapi. Derece ≥ 3 sol ventrikül disfonksiyonu insidansı idi Bevacizumab alan hastalarda% 1, alan hastaların% 0,6'sına kıyasla sadece kemoterapi. Daha önce antrasiklin tedavisi alan hastalar arasında kemoterapili bevacizumab alan hastalar için CHF oranı% 4 idi sadece kemoterapi alan hastalar için% 0.6'ya kıyasla.

Hematolojik malignitesi olan daha önce tedavi edilmemiş hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LVEF) CHF insidansı ve düşüş antrasiklin bazlı bevacizumab alan hastalarda artmıştır aynı kemoterapiye sahip plasebo alan hastalara kıyasla kemoterapi rejim. Başlangıçtan itibaren LVEF'de düşüş gösteren hastaların oranı ≥% 20 veya başlangıçtan% 10'a <% 50'ye düşüş, hastalarda% 10 idi kemoterapi ile bevacizumab almak, alan hastalarda% 5'e kıyasla sadece kemoterapi. Sol ventrikül disfonksiyonu veya CHF'nin başlama süresi 1 idi ilk dozdan 6 ay sonra hastaların en az% 85'inde idi bevacizumab kolunda CHF geliştiren hastaların% 62'sinde düzeldi plasebo kolunda% 82 ile karşılaştırıldı. Gelişen hastalarda ZIRABEV'i bırakın CHF .

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Potansiyelini değerlendirmek için herhangi bir çalışma yapılmamıştır kanserojenlik veya mutajenite için bevacizumab ürünleri.

Bevacizumab ürünleri doğurganlığı azaltabilir. Kadın önerilen insan dozunun 0.4 ila 20 katı ile tedavi edilen sinomolgus maymunları bevacizumab tutuklanan foliküler gelişim veya korpora lutea yoktu yumurtalık ve uterus ağırlıklarında doza bağlı düşüşlerin yanı sıra endometriyal çoğalma ve adet döngüsü sayısı. 4- veya 12 hafta sonra iyileşme döneminde, geri dönüşümün düşündürücü bir eğilim vardı. Sonra 12 haftalık iyileşme süresi, foliküler olgunlaşma durması artık gözlenmedi ancak yumurtalık ağırlıkları hala orta derecede azalmıştır. Endometriyal azalmış 12 haftalık iyileşme zaman noktasında proliferasyon artık gözlenmedi; bununla birlikte uterus ağırlığını azalttı, corpora lutea yoktu ve sayısını azalttı adet döngüleri belirgin kaldı.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Hayvan çalışmalarından elde edilen bulgulara ve mekanizmalarına dayanmaktadır bevacizumab ürünleri neden olabilir hamile kadınlarda fetal zarar. Sınırlı pazarlama sonrası raporlar, vakalarını açıklar gebelikte bevacizumab ürünlerinin kullanımı ile fetal malformasyonlar; ancak, bu raporlar ilaca bağlı riskleri belirlemek için yetersizdir. Hayvanda üreme çalışmaları, bevacizumabın gebe intravenöz uygulanması tavşanlarda organogenez sırasında her 3 günde bir yaklaşık 1 ila 10 kez dozlarda 10 mg / kg'lık klinik doz fetal rezorpsiyonlar üretti, maternal azaldı ve fetal kilo alımı ve kornea dahil çoklu konjenital malformasyonlar uzuv dahil kafatası ve iskeletin opaklıkları ve anormal kemikleşmesi ve falangeal kusurlar . Ayrıca, hayvan modelleri de birbirine bağlanmaktadır kadın üremesinin kritik yönlerine anjiyogenez ve VEGF ve VEGFR2, embriyo-fetal gelişim ve doğum sonrası gelişim. Hamile kadınlara tavsiye fetus için potansiyel risk.

ABD genel nüfusunda tahmini arka plan klinik olarak tanındığında büyük doğum kusurları ve düşük riski gebelikler sırasıyla% 2 ila% 4 ve% 15 ila% 20'dir.

Veri

Hayvan Verileri

Hamile tavşanlar 10 mg / kg ila 100 mg / kg dozundadır bevacizumab (10 mg / kg klinik dozun yaklaşık 1 ila 10 katı) organogenez döneminde üç gün (jest günü 6-18) sergilendi maternal ve fetal vücut ağırlıklarında azalma ve artan fetal sayısı rezorpsiyonlar. Çöp sayısında doza bağlı artışlar vardı herhangi bir malformasyona sahip fetüsler içeren (0 mg / kg doz için% 42,% 76 30 mg / kg doz için ve 100 mg / kg doz için% 95) veya fetal değişiklikler (% 9) 0 mg / kg doz için, 30 mg / kg doz için% 15 ve 100 mg / kg için% 61 doz). Tüm doz seviyelerinde iskelet deformiteleri gözlendi, bazıları ile meningosel dahil anormallikler sadece 100 mg / kg doz seviyesinde gözlenmiştir. Teratojenik etkiler dahil: kafatasında azaltılmış veya düzensiz kemikleşme çene, omurga, kaburgalar, tibia ve pençelerin kemikleri; fontanel, kaburga ve arka ayak deformiteler; kornea opaklığı; ve arka plan falanjları yok.

Emzirme

Risk Özeti

Varlığıyla ilgili veri mevcut değildir anne sütündeki bevacizumab ürünleri, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri. İnsan IgG anne sütünde bulunur, ancak yayınlanan veriler anne sütü antikorlarının yenidoğanlara girmediğini göstermektedir ve önemli miktarda bebek dolaşımı. Potansiyeli nedeniyle bevacizumab ürünlerinden emzirilen bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar, kadınlara ZIRABEV tedavisi sırasında ve 6 ay boyunca emzirmemelerini tavsiye eder son dozdan sonra.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Dişiler

Bevacizumab ürünleri ne zaman fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulanır . Üreme potansiyeli olan kadınlara etkili doğum kontrolü kullanmalarını tavsiye edin ZIRABEV ile ve son dozdan sonra 6 ay boyunca tedavi.

Kısırlık

Dişiler

Bevacizumab ürünleri yumurtalık yetmezliği riskini artırır ve doğurganlığı bozabilir. Kadınları riskin üreme potansiyeli konusunda bilgilendirin ZIRABEV'in ilk dozundan önce yumurtalık yetmezliği. Uzun vadeli etkileri doğurganlık üzerine bevacizumab ürünleri bilinmemektedir.

179 premenopozal kadının klinik çalışmasında randomize edildi bevacizumab ile veya olmadan kemoterapi almak için yumurtalık insidansı kemoterapili bevacizumab alan hastalarda başarısızlık daha yüksekti (% 34) sadece kemoterapi alan hastalara kıyasla (% 2). Durdurulduktan sonra kemoterapi ile bevacizumab, yumurtalık fonksiyonunun geri kazanımı% 22'sinde meydana geldi bu hastalar .

Pediatrik Kullanım

Bevacizumab ürünlerinin güvenliği ve etkinliği pediatrik hastalar kurulmamıştır. Yayınlanmış literatür raporlarında, mandibular olmayan osteonekroz vakaları, bevacizumab alan 18 yaşında. Bevacizumab ürünleri onaylanmamıştır 18 yaşın altındaki hastalarda kullanım için.

Sekiz pediatrik arasında antitümör aktivitesi gözlenmedi bevacizumab ve irinotekan alan tekrarlayan GBM hastaları. Eklenmesi bevacizumab'ın bakım standardına göre olaysız sağkalımın artmasına neden olmadı biri yüksek olmak üzere iki randomize klinik çalışmaya kaydolan pediatrik hastalarda derece glioma (n = 121) ve biri metastatik rabdomiyosarkomda veya rabdomiyosarkom olmayan yumuşak doku sarkomu (n = 154).

Verilerin popülasyon farmakokinetik analizine dayanmaktadır 152 pediatrik ve genç yetişkin hastadan kanser (7 ay ila 21 yaş arası) yaş), pediatride vücut ağırlığına göre normalize edilen bevacizumab klerensi idi yetişkinlerde karşılaştırılabilir.

Çocuk Hayvan Toksisitesi Verileri

Açık büyüme plakaları ile çocuk sinomolgus maymunları 0.4 ila 20 kez 4 ila 26 hafta maruz kaldıktan sonra fizöz displazi sergiledi önerilen insan dozu (mg / kg ve maruziyete göre). İnsidans ve fizeal displazi şiddeti doza bağlıydı ve kısmen geri dönüşümlüdür tedavinin kesilmesi üzerine.

Geriatrik Kullanım

Bir keşifte, 1745 hastanın havuzlanmış analizi beş randomize, kontrollü çalışma, hastaların% 35'i ≥ 65 yaşındaydı. ATE'nin genel insidansı, alan tüm hastalarda artmıştır kemoterapi alanlara kıyasla kemoterapi ile bevacizumab yaştan bağımsız olarak tek başına; ancak ATE insidansındaki artış olmuştur ≥ 65 yaş üstü hastalarda daha büyük (% 8'e karşı. % 3) hastalara kıyasla < 65 yıl (% 2'ye karşı. % 1) .

ZIRABEV'in Diğer İlaçlar Üzerindeki Etkileri

Farmakokinetik üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur irinotekan veya aktif metaboliti SN38, interferon alfa, karboplatin veya bevacizumab ile kombinasyon halinde uygulandığında paklitaksel gözlendi bu ilaçlar; ancak paklitaksel ile bevacizumab alan 8 hastanın 3'ü ve karboplatin dört tedavi döngüsünden sonra paklitaksel maruziyetinin daha düşük olduğunu gösterdi (63. günde) paklitaksel alan hastalar ve tek başına karboplatin, 63. günde 0. Günden daha fazla paklitaksel maruziyetine sahipti.

Aşağıdaki klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde tanımlanmıştır:

• Gastrointestinal Perforasyonlar ve Fistüller .
• Cerrahi ve Yara İyileştirme Komplikasyonları .
• Kanama .
• Arteriyel Tromboembolik Olaylar .
• Venöz Tromboembolik Olaylar .
• Hipertansiyon .
• Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu .
• Böbrek Hasarı ve Proteinüri .
• İnfüzyonla İlgili Reaksiyonlar .
• Yumurtalık Başarısızlığı .
• Konjestif Kalp Yetmezliği .

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik çalışmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, klinik çalışmalarda gözlenen advers reaksiyon oranları bir ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Uyarılar ve Önlemlerdeki güvenlik verileri açıklanmıştır aşağıda olanlar da dahil olmak üzere 4134 hastada bevacizumab maruziyetini yansıtmaktadır mCRC (AVF2107g, E3200), skuamöz olmayan KHDAK (E4599), GBM (EORTC 26101), mRCC (BO17705) ve kontrollü çalışmalar dahil serviks kanseri (GOG-0240) veya önerilen dozda diğer kanserler ve 6 ila 23 medyan için program dozları. Alan hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar bevacizumab tek bir ajan olarak veya kemoterapi ile kombinasyon halinde> % 10, burun kanaması, baş ağrısı, hipertansiyon, rinit, proteinüri, tat değişikliği idi kuru cilt, rektal kanama, lakrimasyon bozukluğu, sırt ağrısı ve eksfolyatif dermatit.

Klinik çalışmalarda bevacizumab kesildi Olumsuz reaksiyonlar nedeniyle hastaların% 8 ila% 22'si .

Metastatik Kolorektal Kanser

Bolus IFL ile Kombinasyonda

392 hastada bevacizumab'ın güvenliği değerlendirildi çift kör olarak en az bir doz bevacizumab alan, bevacizumab'ı (her 2'de 5 mg / kg) karşılaştıran aktif kontrollü çalışma (AVF2107g) haftalar) mCRC hastalarında bolus-IFL ile bolus IFL ile plasebo . Hastalar boluslu plaseboya randomize edildi (1: 1: 1) IFL, bolus IFL ile bevacizumab veya florourasil ve bevacizumab lökovorin. Güvenlik popülasyonunun demografik özellikleri benzerdi etkinlik popülasyonunun demografik özellikleri. Tüm Sınıflar 3-4 advers reaksiyonlar ve seçilen 1-2. Sınıflar advers reaksiyonlar (ör., hipertansiyon, proteinüri, tromboembolik olaylar) tüm çalışma popülasyonunda toplanmıştır. Olumsuz reaksiyonlar Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2: 3-4. Sınıflarda Olumsuz Reaksiyonlar Bevacizumab vs. alan hastalarda Yüksek İnsidans (≥% 2). Plasebo içeri AVF2107g'yi inceleyin

FOLFOX4 ile Kombinasyonda

Bevacizumab'ın güvenliği idi açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışmada (E3200) 521 hastada değerlendirildi daha önce irinotekan ve florourasil ile tedavi edilen hastalar mCRC için başlangıç tedavisi. Hastalar FOLFOX4'e randomize edildi (1: 1: 1) bevacizumab (1. günde FOLFOX4'ten 2 haftada bir 10 mg / kg) FOLFOX4 ile veya tek başına bevacizumab (2 haftada bir 10 mg / kg). Bevacizumab devam etti hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite. Güvenliğin demografik özellikleri popülasyon, etkinlik popülasyonunun demografik özelliklerine benziyordu.

Seçilmiş Notlar 3-5 daha yüksek insidansta (≥% 2) meydana gelen hematolojik olmayan ve 4-5. Sınıflar hematolojiktir sadece FOLFOX4 ile karşılaştırıldığında FOLFOX4 ile bevacizumab alan hastalarda idi yorgunluk (% 19'a karşı. % 13), ishal (% 18'e karşı. % 13), duyusal nöropati (% 17'ye karşı. % 9), bulantı (% 12'ye karşı. % 5), kusma (% 11'e karşı. % 4), dehidrasyon (% 10'a karşı. % 5), hipertansiyon (% 9'a karşı. % 2), karın ağrısı (% 8'e karşı. % 5), kanama (% 5'e karşı. % 1), diğer nörolojik (% 5'e karşı. % 3), ileus (% 4'e karşı. % 1) ve baş ağrısı (% 3'e karşı. % 0). Bu verilerin, gerçek advers reaksiyon oranlarını hafife alması muhtemeldir raporlama mekanizmaları.

Birinci Satır Skuamöz Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

Bevacizumab'ın güvenliği idi rezektabl KHDAK'li 422 hastada birinci basamak tedavi olarak değerlendirildi aktif kontrollü, açık etiketli en az bir doz bevacizumab aldı çok merkezli deneme (E4599) . Kemoterapi saf lokal ilerlemiş, metastatik veya tekrarlayan skuamöz olmayan KHDAK hastaları 21 günlük altı paklitaksel döngüsü almak için randomize edildi (1: 1) ve bevacizumablı veya bevacizumabsız karboplatin (3 haftada bir 15 mg / kg). Sonra kemoterapinin tamamlanması veya kesilmesi üzerine hastalar randomize edildi bevacizumab almak hastalığa kadar sadece bevacizumab almaya devam etti ilerleme veya kabul edilemez toksisiteye kadar. Çalışma, hastaları hariç tuttu baskın skuamöz histoloji (sadece karışık hücre tipi tümörler), CNS metastazı, brüt hemoptizi (½ çay kaşığı veya daha fazla kırmızı kan), kararsız angina veya terapötik antikoagülasyon alma. Güvenliğin demografik özellikleri popülasyon, etkinlik popülasyonunun demografik özelliklerine benziyordu.

Sadece 3-5. Sınıflar hematolojik değildir ve 4-5. Sınıflar hematolojik advers reaksiyonlar toplandı. 3-5. Sınıflar hematolojik olmayan ve 4-5. Sınıflarda meydana gelen hematolojik advers reaksiyonlar a paklitaksel ile bevacizumab alan hastalarda daha yüksek insidans (≥% 2) ve sadece kemoterapi alan hastalara kıyasla karboplatin idi nötropeni (% 27'ye karşı. % 17), yorgunluk (% 16'ya karşı. % 13), hipertansiyon (% 8'e karşı. % 0.7), nötropeni içermeyen enfeksiyon (% 7'ye karşı. % 3), venöz tromboembolizm (% 5'e karşı. % 3), ateşli nötropeni (% 5'e karşı. % 2), pnömonit / pulmoner infiltratlar (% 5'e karşı. % 3), Derece 3 veya 4 nötropeni enfeksiyonu (% 4'e karşı. % 2), hiponatremi (% 4'e karşı. % 1), baş ağrısı (% 3'e karşı. % 1) ve proteinüri (% 3'e karşı. % 0).

Tekrarlayan Glioblastom

Bevacizumab'ın güvenliği çok merkezli bir alanda değerlendirildi tekrarlayan GBM hastalarında randomize, açık etiketli çalışma (EORTC 26101) en az 278 hasta alan radyoterapi ve temozolomid sonrasında bir doz bevacizumab ve güvenlik açısından değerlendirilebilir kabul edilir . Hastalar bevacizumab (10 mg / kg) almak üzere randomize edildi (2: 1) her 2 haftada bir) hastalık ilerleyene kadar lomustin veya lomustin ile tek başına veya kabul edilemez toksisite. Güvenlik popülasyonunun demografik özellikleri benzerdi etkinlik popülasyonunun demografik özelliklerine. Bevacizumab ile lomustin kolu, hastaların% 22'si advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bıraktı lomustin kolundaki hastaların% 10'u ile karşılaştırıldı. Alan hastalarda lomustin ile bevacizumab, advers reaksiyon profili buna benzerdi onaylanmış diğer endikasyonlarda gözlenir.

Metastatik Renal Hücre Karsinomu

337 hastada bevacizumabın güvenliği değerlendirildi çok merkezli, çift kör bir ortamda en az bir doz bevacizumab alan kişiler mRCC hastalarında çalışma (BO17705). Nefrektomi geçiren hastalar bevacizumab (2 haftada bir 10 mg / kg) almak için randomize edildi (1: 1) veya interferon alfa ile plasebo . Hastalar öyleydi hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar tedavi edilir. Demografisi güvenlik popülasyonu, etkinliğin demografik özelliklerine benziyordu nüfus.

3-5. Sınıflar daha yüksek bir seviyede meydana gelen advers reaksiyonlar insidans (>% 2) yorgunluktu (% 13'e karşı. % 8), asteni (% 10'a karşı. % 7), proteinüri (% 7'ye karşı. % 0), hipertansiyon (% 6'ya karşı. % 1; hipertansiyon ve hipertansif kriz) ve kanama (% 3'e karşı. % 0.3; burun kanaması dahil, küçük bağırsak kanaması, anevrizma rüptürü, mide ülseri kanaması, dişeti kanama, hemoptizi, intrakraniyal kanama, büyük bağırsak kanaması, solunum yolu kanaması ve travmatik hematom). Olumsuz reaksiyonlar Tablo 3'te sunulmuştur.

Tablo 3: 1-5. Sınıflarda Olumsuz Reaksiyonlar Bevacizumab vs. alan hastaların Yüksek İnsidansı (≥% 5). Plasebo BO17705 Çalışmasında Interferon Alfa ile birlikte

Aşağıdaki advers reaksiyonlar 5 kat olarak bildirilmiştir interferon-alfa ile bevacizumab alan hastalarda daha fazla insidans interferon-alfa ile plasebo alan ve temsil edilmeyen hastalara kıyasla Tablo 3'te: dişeti kanaması (13 hasta vs. 1 hasta); rinit (9'a karşı. 0); bulanık görme (8'e karşı. 0); diş eti iltihabı (8'e karşı. 1); gastroözofageal reflü hastalığı (8'e karşı. 1); kulak çınlaması (7'ye karşı. 1); diş apsesi (7'ye karşı. 0); ağız ülseri (6'ya karşı. 0); akne (5'e karşı. 0); sağırlık (5'e karşı. 0); gastrit (5'e karşı. 0); dişeti ağrısı (5 vs. 0) ve pulmoner emboli (5'e karşı. 1).

Kalıcı, Tekrarlayan veya Metastatik Servikal Kanser

Bevacizumab'ın güvenliği 218 hastada değerlendirildi çok merkezli bir çalışmada en az bir doz bevacizumab alan (GOG-0240) kalıcı, tekrarlayan veya metastatik serviks kanseri olan hastalarda . Hastalar paklitaksel almak için randomize edildi (1: 1: 1) ve bevacizumablı veya içermeyen sisplatin (3 haftada bir 15 mg / kg) veya paklitaksel ve bevacizumab ile veya olmadan topotekan (3 haftada bir 15 mg / kg). güvenlik popülasyonunun demografik özellikleri, demografik özelliklerine benziyordu etkinlik popülasyonu.

3-4. Sınıflar daha yüksek bir seviyede meydana gelen advers reaksiyonlar kemoterapi ile bevacizumab alan 218 hastada insidans (≥% 2) sadece kemoterapi alan 222 hastaya kıyasla karın ağrısı (% 12) idi vs. % 10), hipertansiyon (% 11'e karşı. % 0.5), tromboz (% 8'e karşı. % 3), ishal (% 6'ya karşı. % 3), anal fistül (% 4'e karşı. % 0), proktalji (% 3'e karşı. % 0), idrar yolu enfeksiyonu (% 8'e karşı. % 6), selülit (% 3'e karşı. % 0.5), yorgunluk (% 14'e karşı. % 10), hipokalemi (% 7 vs. % 4), hiponatremi (% 4'e karşı. % 1), dehidrasyon (% 4'e karşı. % 0.5), nötropeni (% 8 vs. % 4), lenfopeni (% 6'ya karşı. % 3), sırt ağrısı (% 6'ya karşı. % 3) ve pelvik ağrı (% 6 vs. % 1). Olumsuz reaksiyonlar Tablo 4'te sunulmaktadır.

Tablo 4: 1-4. Sınıflarda Olumsuz Reaksiyonlar Bevacizumab alan hastalarda Yüksek İnsidans (≥% 5) Kemoterapi vs. Çalışmada Tek Başına Kemoterapi GOG-0240

İmmünojenisite

Tüm terapötiklerde olduğu gibi proteinler, immünojenisite potansiyeli vardır. Antikorun tespiti formasyon büyük ölçüde duyarlılığına ve özgüllüğüne bağlıdır tahlil. Ek olarak, gözlenen antikor insidansı (nötralizasyon dahil) antikor) bir tahlilde pozitiflik çeşitli faktörlerden etkilenebilir test metodolojisi, numune işleme, numune toplama zamanlaması dahil eşlik eden ilaçlar ve altta yatan hastalık. Bu nedenlerle karşılaştırma aşağıda açıklanan çalışmalarda bevacizumab antikorlarının insidansının diğer çalışmalarda veya diğer bevacizumablarda antikor insidansı ile ürünler yanıltıcı olabilir.

Klinik çalışmalarda katı bir tümörün adjuvan tedavisi, hastaların% 0.6'sı (14/2233) pozitif test edildi bir tarafından tespit edildiği gibi tedaviye bağlı anti-bevacizumab antikorları için elektrokimilüminesan (ECL) bazlı test. Bu 14 hastadan üçü an kullanılarak bevacizumab'a karşı antikorların nötralize edilmesi için pozitif test edilmiştir enzime bağlı immünosorban testi (ELISA). Bunların klinik önemi anti-bevacizumab antikorları bilinmemektedir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar bevacizumab ürünlerinin onay sonrası kullanımı sırasında tespit edilmiştir. Çünkü bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya a oluşturmak her zaman mümkün değildir ilaca maruz kalma ile nedensel ilişki.

Genel: Polyserositis

Kardiyovasküler: Pulmoner hipertansiyon, Mezenterik venöz oklüzyon

Gastrointestinal : Gastrointestinal ülser, Bağırsak nekrozu, Anastomotik ülserasyon

Hemik ve lenfatik : Pansitopeni

Hepatobiliyer hastalıklar: Safra kesesi perforasyonu

Kas-iskelet sistemi ve Bağ Doku Bozuklukları : Osteonekroz çenenin

Böbrek: Böbrek trombotik mikroanjiyopatisi (tezahür ettirildi şiddetli proteinüri olarak)

Solunum: Burun septum perforasyonu

Bilgi sağlanmadı

Eylem Mekanizması

Bevacizumab ürünleri VEGF'yi bağlar VEGF'nin reseptörlerine (Flt-1 ve KDR) etkileşimini önleyin endotel hücrelerinin yüzeyi. VEGF'nin reseptörleri ile etkileşimi yol açar in vitro endotel hücre proliferasyonu ve yeni kan damarı oluşumuna anjiyogenez modelleri. Bevacizumab ürünlerinin uygulanması çıplak (atimik) farelerde kolon kanseri ksenotransplant modelleri azalmaya neden oldu mikrovasküler büyüme ve metastatik hastalık ilerlemesinin inhibisyonu.

Farmakokinetik

Farmakokinetik profili bevacizumab, toplam serum bevacizumab'ı ölçen bir test kullanılarak değerlendirildi konsantrasyonlar (ör., test serbest bevacizumab arasında ayrım yapmadı ve bevacizumab VEGF ligandına bağlı). Bir popülasyon farmakokinetiğine dayanmaktadır her hafta 1 ila 20 mg / kg bevacizumab alan 491 hastanın analizi her 2 haftada bir veya her 3 haftada bir bevacizumab farmakokinetiği doğrusaldır ve kararlı durum konsantrasyonunun% 90'ından fazlasına ulaşmak için öngörülen süre 84'tür günler. Bir kez 10 mg / kg bevacizumab dozunu takiben birikim oranı her 2 haftada bir 2.8'dir.

Bevacizumab maruziyetlerinin nüfus simülasyonları a 84. günde (10., 90. persentil: 80.3 mcg / mL medyan oluk konsantrasyonu 45, 128) iki haftada bir 5 mg / kg'lık bir dozun ardından.

Dağıtım

Ortalama (% katsayısı varyasyon (% CV)) merkezi dağılım hacmi 2.9 (% 22) L'dir

Eliminasyon

Ortalama (% CV) boşluktur 0.23 (33) L / gün. Tahmini yarılanma ömrü 20 gündür (11 ila 50 gün).

Özel Nüfuslar

Bevacizumab'ın temizlenmesi vücut ağırlığı, cinsiyet ve tümör yüküne göre değişir. Vücut ağırlığını düzelttikten sonra erkekler daha yüksek bevacizumab klerensine sahipti (0.26 L / gün vs. 0.21 L / gün) ve a daha büyük merkezi dağılım hacmi (3.2 L'ye karşı. 2.7 L) kadınlardan daha. Hastalar daha yüksek tümör yükü (tümör yüzey alanının medyan değerinde veya üstünde) a daha yüksek bevacizumab klerensi (0.25 L / gün vs. 0.20 L / gün) hastalara göre tümör yükü medyanın altında. AVF2107g Çalışmasında kanıt yoktu erkeklerde veya hastalarda daha az etkinlik (genel sağkalım için tehlike oranı) bevacizumab ile tedavi edilen daha yüksek tümör yükü ile dişilere kıyasla ve tümör yükü düşük olan hastalar.

Hayvan Toksikolojisi ve / veya Farmakolojisi

Bevacizumab ile dozlanan tavşanlar azalmış yara sergiledi iyileştirme kapasitesi. Tam kalınlıkta cilt insizyonu ve kısmi kalınlık kullanma dairesel dermal yara modelleri, bevacizumab dozlaması, yara çekme mukavemeti, azalmış granülasyon ve yeniden epitelizasyon ve yaranın kapanması için gecikmiş süre.

Klinik çalışmalar

Metastatik Kolorektal Kanser

AVF2107g'yi inceleyin

Bevacizumab'ın güvenliği ve etkinliği a 923 hastada çift kör, aktif kontrollü çalışma (AVF2107g (NCT00109070)) daha önce tedavi edilmemiş mCRC ile (1: 1: 1) plasebo ile randomize edildi bolus-IFL (irinotekan 125 mg / m², florourasil 500 mg / m² ve lökovorin 20 mg / m² 6 haftada bir 4 hafta boyunca haftada bir kez verilir), bevacizumab (2'de 5 mg / kg) haftalar) bolus-IFL veya bevacizumab (2 haftada bir 5 mg / kg) florourasil ile ve lökovorin. Florourasil ve lökovorin ile bevacizumab'a kayıt kol, 110 hastanın kayıt altına alınmasından sonra kesildi protokol tarafından belirlenen uyarlanabilir tasarım. Bevacizumab hastalığa kadar devam etti ilerleme veya kabul edilemez toksisite veya maksimum 96 hafta. Ana sonuç ölçüsü genel sağkalımdı (OS).

Ortanca yaş 60 idi; % 60'ı erkek,% 79'u erkekti Beyaz,% 57'sinin ECOG performans durumu 0,% 21'inin rektal primer ve % 28'i önceden adjuvan kemoterapi aldı. Hastalığın baskın bölgesi idi hastaların% 56'sında karın dışı ve hastaların% 38'inde karaciğerdi.

Bevacizumab ilavesi hayatta kalmayı geliştirdi yaş (<65 yaş, ≥ 65 yaş) ve cinsiyete göre tanımlanan alt gruplar. Sonuçlar Tablo 5 ve Şekil 1'de sunulmuştur.

Tablo 5: AVF2107g Çalışmasında Etkinlik Sonuçları

Şekil 1: Kaplan-Meier Çalışmada Metastatik Kolorektal Kanserde Hayatta Kalma Süresi Eğrileri AVF2107g

110 hasta arasında florourasil ve lökovorin ile bevacizumab'a randomize edilen medyan OS 18.3 idi aylar, medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 8.8 aydı, genel yanıt oran (ORR)% 39 ve ortanca yanıt süresi 8.5 aydı.

Çalışma E3200

Bevacizumab'ın güvenliği ve etkinliği değerlendirildi 829'da randomize, açık etiketli, aktif kontrollü bir çalışma (E3200 (NCT00025337)) daha önce irinotekan ve florourasil ile tedavi edilen hastalar metastatik hastalık için başlangıç tedavisi veya adjuvan tedavi olarak. Hastalar öyleydi (1: 1: 1) ila FOLFOX4 (Gün 1: oksaliplatin 85 mg / m² ve lökovorin 200) arasında randomize edilmiştir mg / m² eşzamanlı olarak, daha sonra florourasil 400 mg / m² bolus ve ardından sürekli 600 mg / m²; 2.Gün: lökovorin 200 mg / m², daha sonra florourasil 400 mg / m² bolus ve ardından 600 mg / m² sürekli; her 2 haftada bir), bevacizumab (2 haftada bir 10 mg / kg 1. günde FOLFOX4'e veya tek başına bevacizumab'a (her 2'de 10 mg / kg) hafta). Bevacizumab, hastalık ilerleyene veya kabul edilemez olana kadar devam etti toksisite. Ana sonuç ölçüsü OS idi

Bevacizumab tek başına kol tahakkuk ettirildi planlanan bir aradan sonra planlanan 290 hastanın 244'ünün kaydedilmesi azalan kanıtlara dayanarak veri izleme komitesi tarafından analiz sadece FOLFOX4 ile karşılaştırıldığında sağkalım.

Ortanca yaş 61 idi; % 60'ı erkek,% 87'si erkekti Beyaz,% 49'unun ECOG performans durumu 0,% 26'sı önceden radyasyon aldı tedavi ve% 80'i önceden adjuvan kemoterapi aldı,% 99'u daha önce aldı metastatik hastalık için florourasil içeren veya içermeyen irinotekan ve% 1'i alındı adjuvan tedavi olarak önceki irinotekan ve florourasil.

FOLFOX4'e bevacizumab ilavesi önemli ölçüde sonuçlandı sadece FOLFOX4 ile karşılaştırıldığında daha uzun sağkalım; medyan OS 13.0 ay vs. 10.8 ay (tehlike oranı (HR) 0.75 (% 95 CI: 0.63, 0.89), p değeri 0.001 tabakalı log-rank testi) tarafından tanımlanan alt gruplarda görülen klinik fayda ile yaş (<65 yaş, ≥ 65 yaş) ve cinsiyet. PFS ve ORR temel alınmıştır bevacizumab alan hastalarda araştırmacı değerlendirmesi daha yüksekti FOLFOX4.

Çalışma TRC-0301

Bevacizumab'ın florourasil ile aktivitesi (bolus olarak veya infüzyon) ve lökovorin tek kollu bir çalışmada (TRC-0301) değerlendirildi (NCT00066846)) hastalık ilerlemesi olan mCRC'li 339 hastayı kaydettiriyor hem irinotekan hem de oksaliplatin bazlı kemoterapiyi takiben. Yetmiş üç hastaların yüzdesine eşzamanlı bolus florourasil ve lökovorin verildi. Bir değerlendirilebilir ilk 100 hastada objektif kısmi yanıt doğrulandı % 1'lik bir ORR (% 95 CI:% 0,% 5.5).

Çalışma ML18147

Bevacizumab'ın güvenliği ve etkinliği değerlendirildi prospektif, randomize, açık etiketli, çok uluslu, kontrollü bir çalışma (ML18147 (NCT00700102)) histolojik olarak doğrulanmış mCRC'si olan 820 hastada birinci basamak bevacizumab içeren bir rejimde ilerledi. Hastalar öyleydi ilk satırı başlattıktan sonraki 3 ay içinde ilerlerse hariç tutuldu kemoterapi ve art arda 3'ten az bevacizumab aldılarsa ay birinci satır ayarında. Hastalar 3 içinde randomize edildi (1: 1) bevacizumab'ı bıraktıktan aylar sonra ilk basamak tedavi olarak floropirimidin-irinotekan veya floropirimidin-oksaliplatin bazlı kemoterapi bevacizumab ile veya olmadan (2 haftada bir 5 mg / kg veya 3 haftada bir 7.5 mg / kg). İkinci basamak tedavi seçimi birinci hatta bağlıydı kemoterapi. Progresif hastalığa kadar ikinci basamak tedavi uygulandı veya kabul edilemez toksisite. Ana sonuç ölçüsü OS idi. İkincil bir sonuç tedbir ORR idi .

Ortanca yaş 63 (21 ila 84 yaş) idi; % 64'ü idi erkek,% 52'si ECOG performans durumuna 1,% 44'ü ECOG performansına sahipti % 0,% 58'lik durum birinci basamak tedavi olarak irinotekan bazlı tedavi,% 55'tir 9 ay içinde birinci basamak tedavide ilerledi ve% 77'si son tedavisini aldı randomize edildikten sonraki 42 gün içinde birinci basamak tedavi olarak bevacizumab dozu. İkinci basamak kemoterapi rejimleri genellikle her kol arasında dengelenmiştir.

Floropirimidin bazlı bevacizumab ilavesi kemoterapi, OS ve 'nin istatistiksel olarak anlamlı bir uzamasına neden oldu PFS. ORR'de anlamlı bir fark yoktu. Sonuçlar Tabloda sunulmaktadır 6 ve Şekil 2.

Tablo 6: Çalışmada Etkinlik Sonuçları ML18147

Şekil 2: Kaplan-Meier Çalışmada Metastatik Kolorektal Kanserde Hayatta Kalma Süresi Eğrileri ML18147

Adjuvanında Etkinlik Eksikliği Kolon Kanserinin Tedavisi

Bevacizumab'ın etkinliği eksikliği kolonun adjuvan tedavisi için standart kemoterapiye ek olarak kanser iki randomize, açık etiketli, çok merkezli klinikte belirlenmiştir çalışmaları.

İlk çalışma (BO17920 (NCT00112918)) yüksek riskli evre II ve III olan 3451 hastada gerçekleştirilmiştir tedavi edici niyetle kolon kanseri ameliyatı geçiren kolon kanseri. Hastalar 2.5'e eşdeğer bir dozda bevacizumab almak üzere randomize edildi mg / kg / hafta FOLFOX4 (N = 1155) ile 2 haftalık bir programda veya a XELOX (N = 1145) veya tek başına FOLFOX4 (N = 1151) ile 3 haftalık program. Ana sonuç ölçüsü, evre III olan hastalarda hastalıksız sağkalım (DFS) idi kolon kanseri.

Ortanca yaş 58 idi; % 54'ü erkek,% 84'ü Beyaz ve% 29'u ≥ 65 yıl idi. Seksen üç yüzde evre III hastalığı vardı.

Bevacizumab ilavesi kemoterapi DFS'yi iyileştirmedi. Sadece FOLFOX4 ile karşılaştırıldığında, oran hastalık nüksü olan veya hastalık nedeniyle ölüm olan evre III hastaların bevacizumab alan hastalarda ilerleme sayısal olarak daha yüksekti FOLFOX4 veya XELOX ile. DFS için tehlike oranları 1.17 (% 95 CI:) idi 0.98, 1.39) sadece FOLFOX4'e karşı FOLFOX4 ve 1.07 (% 95 CI: 0.90, 1.28) sadece FOLFOX4'e karşı XELOX ile bevacizumab için. Tehlike oranları OS için 1.31 (% 95 CI: 1.03, 1.67) ve 1.27 (% 95 CI: 1, 1.62) idi bevacizumab'ın FOLFOX4 ile tek başına FOLFOX4 ve bevacizumab ile karşılaştırılması XELOX ile tek başına FOLFOX4'e karşı. DFS için benzer etkinlik eksikliği bevacizumab içeren kollarda sadece FOLFOX4'e kıyasla gözlendi yüksek riskli aşama II kohortu.

İkinci bir çalışmada (NSABP-C-08 (NCT00096278)) hastalar tedavi edici cerrahi geçiren evre II ve III kolon kanseri ile niyet, bir dozda uygulanan bevacizumab'ı almak için randomize edildi sadece mFOLFOX6 (N = 1354) veya mFOLFOX6 (N = 1356) ile haftada 2.5 mg / kg'a eşdeğerdir. Ortanca yaş 57,% 50 erkek ve% 87 Beyaz idi. Yüzde yetmiş beş evre III hastalığı vardı. Ana sonuç evre III hastalar arasında DFS idi. DFS için HR 0.92 idi (% 95 CI: 0.77, 1.10). İşletim sistemi önemli ölçüde iyileştirilmedi mFOLFOX6'ya bevacizumab ilavesi ile (HR 0.96 (% 95 CI: 0.75, 1.22)).

Birinci Satır Skuamöz Olmayan Küçük Hücreli Akciğer Kanseri (KHDAK)

Çalışma E4599

Bevacizumab'ın birinci satır olarak güvenliği ve etkinliği lokal ileri, metastatik veya tekrarlayan hastaların tedavisi skuamöz olmayan KHDAK tek, büyük, randomize olarak incelenmiştir aktif kontrollü, açık etiketli, çok merkezli çalışma (E4599 (NCT00021060)). Toplam lokal ileri, metastatik veya kemoterapi naif hastalardan tekrarlayan skuamöz olmayan KHDAK altı 21 günlük döngü almak üzere randomize edildi (1: 1) paklitaksel (200 mg / m²) ve karboplatin (AUC 6) ile veya onsuz bevacizumab 15 mg / kg. Kemoterapiyi tamamladıktan veya bıraktıktan sonra hastalar bevacizumab almak için randomize edilene kadar sadece bevacizumab almaya devam etti hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisiteye kadar. Çalışma hastaları dışladı baskın skuamöz histoloji ile (sadece karışık hücre tipi tümörler), CNS metastaz, brüt hemoptizi (½ çay kaşığı veya daha fazla kırmızı kan), kararsız anjina veya terapötik antikoagülasyon alma. Ana sonuç ölçüsü oldu hayatta kalma süresi.

Ortanca yaş 63 idi; % 54'ü erkek,% 43'ü ≥ idi 65 yıl ve% 28'inde çalışmaya girişte ≥% 5 kilo kaybı vardı. Yüzde on bir vardı tekrarlayan hastalık. Yeni teşhis edilen KHDAK ile% 89'unun% 12'sinde Evre IIIB vardı malign plevral efüzyon ve% 76'sında Evre IV hastalığı vardı.

OS hastalar için istatistiksel olarak anlamlı derecede daha uzundu bunlara kıyasla paklitaksel ve karboplatin ile bevacizumab almak sadece kemoterapi almak. Medyan OS 12.3 ay vs. 10.3 ay (İK 0.80 (% 95 CI: 0.68, 0.94), 0.013'ün nihai p değeri, tabakalı log-rank testi). Bağımsız olarak doğrulanmayan araştırmacı değerlendirmesine dayanarak, hastalar paklitaksel ile bevacizumab ile daha uzun PFS'ye sahip olduğu ve sadece kemoterapiye kıyasla karboplatin. Sonuçlar Şekil 3'te sunulmaktadır.

Şekil 3: Hayatta Kalma Süresi için Kaplan-Meier Eğrileri E4599 Çalışmasında Birinci Satır Skuamöz Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri

Keşifsel bir analizde hasta alt gruplarında bevacizumab'ın OS üzerindeki etkisi daha az sağlamdı aşağıdaki alt gruplar: kadınlar (HR 0.99 (% 95 CI: 0.79, 1.25)), hastalar ≥ 65 yıl (HR 0.91 (% 95 CI: 0.72, 1.14)) ve ≥% 5 ağırlığa sahip hastalar çalışmaya girişte kayıp (HR 0.96 (% 95 CI: 0.73, 1.26)).

Çalışma BO17704

Güvenliği ve etkinliği lokal ileri, metastatik veya tekrarlayan hastalarda bevacizumab daha önce kemoterapi almayan skuamöz olmayan KHDAK çalışıldı başka bir randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma (BO17704 (NCT00806923)). Toplam 1043 hasta almak için randomize edildi (1: 1: 1) plasebo, bevacizumab 7.5 mg / kg veya bevacizumab 15 ile sisplatin ve gemsitabin mg / kg. Ana sonuç ölçüsü PFS idi. İkincil sonuç ölçüsü OS idi

Ortanca yaş 58 idi; % 36'sı kadın,% 29'u ≥ 65 yıl idi. Yüzde sekizi tekrarlayan hastalık ve% 77'sinde Evre IV hastalığı vardı.

PFS önemli ölçüde daha yüksekti plasebo koluna kıyasla her iki bevacizumab içeren kol (HR 0.75 (% 95 CI: 0.62, 0.91), bevacizumab 7.5 mg / kg ve HR 0.82 (% 95 CI: için p değeri 0.0026 0.68, 0.98), bevacizumab için 0.0301 p değeri 15 mg / kg). Eklenmesi bevacizumab'dan sisplatin ve gemsitabine bir iyileşme gösteremedi işletim sistemi süresinde (HR 0.93 (% 95 CI: 0.78, 1.11), p değeri 0.420 bevacizumab 7.5 mg / kg ve HR 1.03 (% 95 CI: 0.86, 1.23), p değeri 0.761 bevacizumab 15 mg / kg).

Tekrarlayan Glioblastom

EORTC 26101 çalışması

Bevacizumab'ın güvenliği ve etkinliği değerlendirildi tekrarlayan hastalarda çok merkezli, randomize (2: 1), açık etiketli bir çalışma GBM (EORTC 26101, NCT01290939). İlk progresyonu olan hastalar radyoterapi ve temozolomid bevacizumab (10 mg / kg her 2 haftada bir) lomustin (6 haftada bir 90 mg / m²) veya lomustin (110 mg / m² her 6 haftada bir) hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite olana kadar. Randomizasyon, Dünya Sağlık Örgütü performans durumu ile sınıflandırılmıştır (0 vs. > 0), steroid kullanımı (evet vs. hayır), en büyük tümör çapı (≤ 40 vs. > 40 mm) ve kurum. Ana sonuç ölçüsü OS idi. İkincil sonuç ölçümleri, değiştirilen kişi başına araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS ve ORR'dir Nöro-onkoloji (RANO) kriterlerinde yanıt değerlendirmesi, sağlıkla ilgili kalite yaşam (HRQoL), bilişsel işlev ve kortikosteroid kullanımı.

Toplam 432 hasta almak üzere randomize edildi tek başına lomustin (N = 149) veya lomustinli bevacizumab (N = 283). Ortanca yaş 57 yaşındaydı; Hastaların% 24.8'i ≥ 65 yıl idi. Hastaların çoğu erkekti (% 61); % 66'sında WHO performans durumu puanı ≥ 0; ve içinde En büyük tümör çapı% 56 40 mm idi. Hastaların yaklaşık% 33'ü belgelendirildikten sonra lomustin almak için randomize bevacizumab alındı ilerleme.

İşletim sisteminde fark yoktu (HR 0.91, p değeri 0.4578) silahlar arasında gözlemlenir; bu nedenle, tüm ikincil sonuç önlemleri vardır yalnızca açıklayıcı. PFS, lomustin kollu bevacizumab'da daha uzundu (HR 0.52 (% 95 CI: 0.41, 0.64)) ile bevacizumab'da ortalama PFS 4.2 ay lomustin kolu ve 1.5 ay lomustin kolunda. Hastaların% 50'si randomizasyon sırasında kortikosteroid almak, daha yüksek bir yüzdesi lomustin kollu bevacizumab hastaları kortikosteroidleri bıraktı (% 23'e karşı. % 12).

AVF3708g Çalışması ve NCI 06-C-0064E Çalışması

Bevacizumab'ın etkinliği ve güvenliği her 2 mg'da 10 mg / kg daha önce tedavi edilen GBM hastalarında haftalar tek bir kolda değerlendirildi tek merkezli çalışma (NCI 06-C-0064E) ve randomize karşılaştırmalı olmayan çok merkezli çalışma (AVF3708g (NCT00345163)). Her iki çalışmada da yanıt oranları değerlendirildi kortikosteroid kullanımını dikkate alan modifiye WHO kriterlerine dayanmaktadır. AVF3708g'de yanıt oranı medyan süresiyle% 25.9 (% 95 CI:% 17,% 36.1) idi 4.2 aylık yanıt (% 95 CI: 3, 5.7). Çalışma NCI 06-C-0064E'de yanıt oranı% 19.6 (% 95 CI:% 10.9,% 31.3) idi ve ortanca yanıt süresi 3.9 idi aylar (% 95 CI: 2.4, 17.4).

Metastatik Renal Hücre Karsinomu

Çalışma BO17705

Bevacizumab'ın güvenliği ve etkinliği değerlendirildi çok merkezli, randomize, çift kör, tedavi naif mRCC'li hastalar interferon alfa ve karşılaştıran uluslararası çalışma (BO17705 (NCT00738530)) bevacizumab ve interferon alfa ve plasebo. Toplam 649 hasta vardı bevacizumab (10 2 haftada bir mg / kg; N = 327) veya interferonlu plasebo (2 haftada bir; N = 322) alfa (9 MIU, en fazla 52 hafta boyunca haftada üç kez deri altından). Hastalar hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluncaya kadar tedavi edildi. ana sonuç ölçüsü araştırmacı tarafından değerlendirilen PFS'dir. İkincil sonuç önlemleri ORR ve OS idi .

Ortanca yaş 60 (18 ila 82 yaş) idi; % 70'i idi erkek ve% 96'sı Beyazdı. Çalışma popülasyonu Motzer ile karakterize edildi puanlar aşağıdaki gibidir:% 28 olumlu (0),% 56 ara (1-2),% 8 zayıf (3-5), ve% 7'si eksik.

PFS arasında istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde uzamıştı plaseboya kıyasla bevacizumab alan hastalar; medyan PFS 10.2 aydı vs. 5.4 ay (HR 0.60 (% 95 CI: 0.49, 0.72), p değeri <0.0001, tabakalı log-rank testi). Ölçülebilir hastalığı olan 595 hasta arasında ORR de vardı önemli ölçüde daha yüksek (% 30'a karşı. % 12, p değeri <0.0001, tabakalı CMH testi). 444'ten sonra yapılan nihai analize dayanarak işletim sisteminde bir gelişme olmamıştır bevacizumab alan hastalarda ortalama 23 aylık bir OS ile ölümler interferon alfa ve sadece interferon alan hastalarda 21 ay (HR 0.86, (% 95 CI: 0.72, 1.04)). Sonuçlar Şekil 4'te sunulmaktadır.

Şekil 4: İlerlemeden Kaplan-Meier Eğrileri BO17705 Çalışmasında Metastatik Renal Hücre Karsinomunda Hayatta Kalma

Kalıcı, Tekrarlayan veya Metastatik Servikal Kanser

Çalışma GOG-0240

Güvenliği ve etkinliği bevacizumab kalıcı, tekrarlayan veya olan hastalarda değerlendirildi randomize, dört kollu, çok merkezli bir çalışmada metastatik serviks kanseri bevacizumab'ın kemoterapi ile sadece kemoterapiyle karşılaştırılması (GOG-0240 (NCT00803062)). Toplam 452 hasta randomize edildi (1: 1: 1: 1) baklitaksel ve bevacizumab ile veya olmadan sisplatin veya paklitaksel ve bevacizumab ile veya olmadan topotekan.

Dozlama rejimleri bevacizumab, paklitaksel, sisplatin ve topotekan aşağıdaki gibidir:

• 1.Gün: Paklitaksel 24 saat boyunca 135 mg / m², 2.Gün: bevacizumab ile 50 mg / m² sisplatin;
• 1.Gün: Paklitaksel 3 saat boyunca 175 mg / m², 2.Gün: bevacizumab ile 50 mg / m² sisplatin;
• 1.Gün: Paklitaksel sisplatin ile 3 saat boyunca 175 mg / m² Bevacizumab ile 50 mg / m²;
• 1.Gün: Paklitaksel 3 saat boyunca 175 mg / m² bevacizumab, 1-3. Günler: topotekan IV 30 dakika boyunca 0.75 mg / m².

Hastalar tedavi edilene kadar hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez advers reaksiyonlar. Ana sonuç ölçüsü OS idi. İkincil sonuç önlemleri ORR'yi içeriyordu

Ortanca yaş 48 idi (20 85 yıla kadar). Başlangıçta randomize edilen 452 hastanın% 78'i idi Beyaz,% 80'i önceden radyasyon almış,% 74'ü daha önce kemoterapi almıştı radyasyonla eşzamanlı ve% 32'sinde platin içermeyen aralık 6'dan azdı aydır. Hastaların GOG performans durumu 0 (% 58) veya 1 (% 42) idi. Demografik ve hastalık özellikleri kollar arasında dengelenmiştir.

Sonuçlar Şekilde sunulmaktadır 5 ve Tablo 7.

Şekil 5: Genel Hayatta Kalma İçin Kaplan-Meier Eğrileri Çalışmada Kalıcı, Tekrarlayan veya Metastatik Servikal Kanser GOG-0240

Tablo 7: Etkinlik Sonuçları Çalışma GOG-0240

ORR hastalarda daha yüksekti kemoterapi ile bevacizumab (% 45 (% 95 CI: 39, 52)) alanlara kıyasla sadece kemoterapi alan hastalar (% 34 (% 95 CI: 28, 40)).

Tablo 8: Çalışmada Etkinlik Sonuçları GOG-0240

Bevacizumab ile OS için İK sadece sisplatin ve paklitaksel ile karşılaştırıldığında sisplatin ve paklitaksel ile oldu 0.72 (% 95 CI: 0.51, 1.02). Topotekan ve bevacizumab ile OS için İK paklitaksel tek başına topotekan ve paklitaksel ile karşılaştırıldığında 0.76 (% 95 CI: 0.55, 1.06).

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Enjeksiyon: 100 mg / 4 mL (25 mg / mL) veya 400 mg / 16 mL (25 mg / mL) berrak ila hafif opalesant, renksiz tek dozluk bir şişede soluk kahverengi çözelti

Depolama ve Taşıma

ZIRABEV (bevacizumab-bvzr) enjeksiyon berrak ila hafif opalescent, renksiz ila soluk kahverengi, sterildir bir karton içeren bir kartonda sağlanan intravenöz infüzyon çözeltisi aşağıdaki kuvvetlerde tek dozluk flakon:

100 mg / 4 mL (25 mg / mL) (NDC 0069-0315-01)
400 mg / 16 mL (25 mg / mL) (NDC 0069-0342-01)

2 ° C'de buzdolabında saklayın Korumak için kullanım zamanına kadar orijinal kartonda 8 ° C (36 ° F ila 46 ° F) Işık. Flakonu veya kartonu dondurmayın veya sallamayın.

Pfizer Inc. tarafından üretilmiştir. NY, NY 10017 ABD Lisans No. X . Dağıtımı: Pfizer Labs, Pfizer Bölümü A.Ş., NY, NY 10017. Revize: Haziran 2019