Zestat

Lipid değiştiren ajanlarla tedavi, hiperkolesterolemiye bağlı olarak önemli ölçüde artmış aterosklerotik vasküler hastalık riski olan kişilerde çeşitli risk faktörlerine sahip müdahalenin bir parçası olmalıdır. Doymuş yağ ve kolesterol ve diğer farmakolojik olmayan önlemlerle sınırlı bir diyete verilen yanıt yetersizse, ilaç tedavisi bir diyet takviyesi olarak endikedir.

Primer hiperlipidemi

Zestat_® artmış toplam kolesterol (toplam-C), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), trigliseritler (TG) ve yüksek yoğunluklu olmayan lipoprotein kolesterolün (HDLipopC olmayan) azaltılması için endikedir. ve highl'i arttırmak için.

Homozigot Aile Hiperkolesterolemisi (HoFH)

Zestat, homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda, diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak artan toplam C ve LDL-C'nin azaltılması için endikedir (örn. LDL aferezi) veya bu tür tedaviler mevcut değilse.

Kullanım kısıtlamaları

Zestat'ın kardiyovasküler morbidite ve mortalite için artımlı kullanımının atorvastatin için gösterilen seviyenin üzerinde olmadığı bulunmuştur. Zestat, Fredrickson tip I, III, IV ve V dislipidemisinde çalışılmamıştır.

Önerilen doz

Zestat'ın doz aralığı 10/10 mg / gün ila 10/80 mg / gün'dür. Zestat'ın önerilen başlangıç dozu 10/10 mg / gün veya 10/20 mg / gündür. Zestat, günün herhangi bir saatinde yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz tek bir doz olarak uygulanabilir. Büyük bir LDL-C azalmasına (% 55'ten fazla) ihtiyaç duyan hastalar için önerilen başlangıç dozu günde 10/40 mg'dır. Zestat'ın titrasyonundan sonra ve / veya sonra, lipit seviyeleri 2 veya daha fazla hafta içinde analiz edilmeli ve dozaj buna göre ayarlanmalıdır.

Hastalar Zestat tabletlerini bütün olarak yutmalıdır. Tabletler ezilmemeli, çözülmemeli veya çiğnenmemelidir.

Homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalar

Homozigot ailesel hiperkolesterolemisi olan hastalarda Zestat dozu 10/40 mg / gün veya 10/80 mg / gün'dür. Zestat, diğer lipit düşürücü tedavilere ek olarak kullanılmalıdır (ör. LDL aferezi) bu hastalarda veya bu tür tedaviler mevcut değilse.

Diğer ilaçlarla birlikte uygulama

safra asidi sekestrasyon maddesi

Zestat, safra asidi talep edenin uygulanmasından 2 saat önce veya daha fazla veya 4 saat sonra eşit olarak dozlanmalıdır.

Siklosporin, klaritromisin, itrakonazol veya bazı antiviral HIV / HCV aktif maddeleri

Siklosporin veya HIV proteaz inhibitörleri (tipranavir artı ritonavir) veya hepatit C proteaz inhibitörü (telaprevir) alan hastalarda zestat tedavisinden kaçınılmalıdır. Lopinavir artı ritonavir alan HIV alan hastalarda zestat ve en düşük doz reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.. Hastalarda, klaritromisin, İtrakonazol alın, veya HIV hastalarında, sakinavir artı ritonavir kombinasyonu, darunavir artı ritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir artı ritonavir alın, Zestat ile tedavi 10/20 mg ile sınırlı olmalıdır, ve uygun bir klinik değerlendirme önerilir, sağlamak, gereken en düşük dozun Zestat tarafından kullanılması.. Elbasvir ve grazoprevir ile antiviral hepatit C ajanları alan hastalarda, Zestat tedavisi 10/20 mg'ı geçmemelidir. HIV proteaz inhibitörü nelfinavir veya hepatit C proteaz inhibitörü boceprevir alan hastalarda, Zestat tedavisi 10/40 mg ile sınırlandırılmalı ve Zestat tarafından gereken en düşük dozun kullanılmasını sağlamak için uygun bir klinik değerlendirme önerilmektedir.

Diğer eşlik eden lipit düşürücü tedavi

Zestat ve gemfibrozil kombinasyonu önerilmez.

Aktif karaciğer hastalığı veya karaciğer transaminaz düzeylerinde açıklanamayan kalıcı artışlar.

Zestat'ın bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık.

Hamile olan veya hamile kalabilen kadınlar. Zestat hamile bir kadına verildiğinde fetal hasara neden olabilir. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar ve fetüsün gelişimi için kolesterol veya kolesterol türevleri gereklidir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin primer hiperkolesterolemi için uzun süreli tedavinin sonucu üzerinde çok az etkisi olmalıdır. Hamilelik sırasında Zestat kullanımı ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur; bununla birlikte, nadir raporlarda, statinlere intrauterin maruziyetten sonra konjenital anomaliler gözlenmiştir. Sıçan ve tavşanlarda yapılan üreme çalışmalarında, atorvastatin teratojenisite kanıtı göstermemiştir. Zestat, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara, bu tür hastaların hamile kalması ve potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirilmesi pek olası değilse verilmelidir. Hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, Zestat derhal kesilmeli ve hasta fetusun potansiyel tehlikesi hakkında bilgilendirilmelidir.

Emziren anneler. Atorvastatinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bununla birlikte, bu sınıftaki az miktarda başka bir ilaç anne sütüne geçer. Statinlerin emziren bebeklerde ciddi yan etkileri olabileceğinden, Zestat tedavisine ihtiyaç duyan kadınlar bebeklerini emzirmemelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Miyopati / rabdomiyoliz

Atorvastatin

Atorvastatin ve bu sınıftaki diğer ilaçlarla miyoglobinüri sonrası akut böbrek yetmezliği olan nadir rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Böbrek yetmezliği öyküsü rabdomiyoliz gelişimi için bir risk faktörü olabilir. Bu hastalar iskelet kası etkilerinin daha yakından izlenmesini hak eder.

Diğer statinler gibi, atorvastatin bazen kreatin fosfokinazda (CPK) bir artışla bağlantılı olarak kas ağrısı veya kas güçsüzlüğü olarak tanımlanan miyopatiye neden olur - değerler normalin üst sınırının (ULN) 10 katıdır. Siklosporin ve güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn. klaritromisin, itrakonazol ve HIV proteaz inhibitörleri) miyopati / rabdomiyoliz riskini artırır.

Statin ile ilişkili otoimmün bir miyopati olan bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati (IMNM) nadir raporları vardır. IMNM şu şekilde karakterize edilir: statin tedavisinin kesilmesine rağmen devam eden proksimal kas zayıflığı ve artmış serum kreatinaz; önemli iltihaplanma olmadan nekrotizan miyopati ile kas biyopsisi; İmmünosüpresanlarla iyileşme.

Yaygın miyaljisi olan her hastada miyopati düşünülmelidir, ağrılı kaslar veya zayıflık ve / veya CPK'da belirgin artış. Hastalara açıklanamayan kas ağrısını bildirmeleri tavsiye edilmelidir, duyarlılık, veya hemen zayıflık, özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa, veya Zestat'ı durdurduktan sonra kas belirtileri ve semptomları devam ederse. Önemli ölçüde artmış CPK seviyeleri ortaya çıkarsa veya miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse zestat tedavisi kesilmelidir.

Statinlerle tedavi sırasında miyopati riski, siklosporinin aynı anda uygulandığı zamandır, fibrinsik asit türevleri, eritromisin, klaritromisin, antiviral hepatit C aktif maddeleri telaprevir, elbasvir artı grazoprevir ve HIV proteaz inhibitörlerinin kombinasyonları arttı, sakinavir artı ritonavir dahil, lopinavir artı ritonavir, tipranavir artı ritonavir, darunavir artı ritonavir, fosamprenavir ve fosamprenavir artı ritonavir, Niasin veya azol antifungalleri. Doktorlar, Zestat ve Fibrik asit türevleri ile kombinasyon tedavisi, eritromisin, klaritromisin, elbasvir artı grazoprevir kombinasyonu, sakinavir artı ritonavir kombinasyonu, lopinavir artı ritonavir, darunavir artı ritonavir, fosamprenavir veya fosamprenavir artı ritonavir, Azol antifungalleri veya lipit modifiye edici niasin dozlarını düşünün, potansiyel faydaları ve riskleri dikkatlice tartmalı ve kas güçsüzlüğü belirtileri veya semptomları açısından hastaları dikkatle izlemelidir. Ağrı, hassasiyet veya halsizlik, özellikle tedavinin ilk aylarında ve her iki ilacın titrasyonunun tüm aşamalarında yukarı doğru. Yukarıdaki ilaçlarla aynı anda alınırsanız, Zestat'ın daha düşük başlangıç ve bakım dozları dikkate alınmalıdır. Periyodik CPK düzenlemeleri bu gibi durumlarda düşünülebilir, ancak bu izlemenin ciddi miyopatinin oluşmasını önleyeceğine dair bir kesinlik yoktur.

Etkileşim maddeleri için reçete önerileri Tablo 1'de özetlenmiştir.

Tablo 1: Atorvastatin ile artmış miyopati / rabdomiyoliz riski ile ilişkili tıbbi ürünlerle etkileşim

Rabdomiyoliz dahil miyopati vakaları, atorvastatinin kolşisin ile birlikte kullanılmasıyla bildirilmiştir ve kolşisin ile lezzet reçete edilirken dikkatli olunmalıdır.

Zestat tedavisi her hastada akut olmalıdır, ciddi hastalık, miyopatiyi gösterir veya bir risk faktörüne sahiptir, rabdomiyoliz sonrası böbrek yetmezliğinin gelişimine yatkındır, geçici olarak saklanmalı veya iptal edilmelidir (Örneğin, şiddetli akut enfeksiyon, Hipotansiyon, büyük operasyonlar, Traumas, ağır metabolizma -, endokrin ve elektrolit dengesizliğinin yanı sıra kontrolsüz nöbetler).

Ezetimib

Klinik çalışmalarda, ilgili kontrol koluna (sadece plasebo veya statin) kıyasla eketimib ile fazla miyopati veya rabdomiyoliz ilişkili değildi. Bununla birlikte, miyopati ve rabdomiyoliz, statinler ve diğer lipit düşürücü ilaçlar üzerinde bilinen yan etkilerdir. Klinik çalışmalarda, ULN'nin> 10 katı kreatin fosfokinaz (CPK) insidansı, ecetimibe vs. için% 0.2 idi. Statin ile ecetimibe birlikte uygulayıcının plasebo için% 0.1 ve% 0.1'i. Sadece statinler için% 0.4. Yüksek doz statin, ileri yaş (> 65), hipotiroidizm, böbrek yetmezliği ve kullanılan statine bağlı olarak diğer ilaçların eşzamanlı kullanımı ile iskelet toksisitesi riski artar.

Ezetimib ile pazarlama sonrası deneyimlerde miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu ezetimib başlamadan önce statin aldı. Bununla birlikte, fibrik asit türevleri gibi rabdomiyoliz riskinin artmasıyla ilişkili olduğu bilinen, eketimib monoterapisi ve aktif maddelere ezetimib ilavesi ile rabdomiyoliz bildirilmiştir. Miyopati teşhis edilirse veya şüphelenilirse, aynı anda alındığında zestat ve fenofibrat kesilmelidir. ULN Miyopatisi kas semptomlarının varlığını ve CPK seviyesini> 10 kez gösterir.

Karaciğer enzimleri

Atorvastatin

Statinler, diğer bazı lipit düşürücü tedaviler gibi, karaciğer fonksiyonundaki biyokimyasal anormallikler ile ilişkilendirilmiştir. Klinik çalışmalarda atorvastatin alan hastaların% 0.7'sinde serum transaminazlarında kalıcı araştırmalar (> 3 kat ULN (2 veya daha fazla kez) meydana geldi. Bu anormalliklerin insidansı 10, 20, 40 ve 80 mg atorvastatin için% 0.2,% 0.2,% 0.6 ve% 2.3 idi.

Bir hastada atorvastatin ile yapılan klinik çalışmalarda sarılık gelişti. Diğer hastalarda karaciğer fonksiyon testlerindeki (LFT) artışlar sarılık veya diğer klinik belirti veya semptomlarla ilişkili değildi. Doz azaltıldığında, ilaç kesildi veya kesildi, transaminaz seviyeleri sonuçsuz olarak ön tedavi seviyelerine geri döndü veya yakınına döndü. Kalıcı LFT'si olan 30 hastanın 18'i, düşük dozda atorvastatin ile tedaviye devam ediyor.

Ezetimib

Kontrollü klinik çalışmalarda, ezetimib (% 0.5) ve plasebo (% 0.3) arasındaki karaciğer transaminaz düzeylerinde ardışık artışların (≥3 kat ULN) görülme sıklığı benzerdi.

Atorvastatin ile eşzamanlı olarak uygulanan ezetimib ile yapılan kontrollü klinik kombinasyon çalışmalarında, atorvastatin ile uygulanan ezetimib ile tedavi edilen hastalarda hepatik transaminaz düzeylerinde art arda artış insidansı (≥3 kat ULN)% 0.6 idi. Transaminazlardaki bu artışlar genellikle asemptomatikti, kolestaz ile ilişkili değildi ve tedavinin kesilmesinden veya tedavinin devam etmesinden sonra başlangıç noktasına geri döndü.

Zestat

Zestat tedavisine başlamadan önce karaciğer enzim testlerinin yapılması ve klinik olarak tekrarlanması önerilir. Atorvastatin dahil statin alan hastalarda ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ile ilgili nadir pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır. Zestat tedavisi sırasında klinik semptomlar ve / veya hiperbilirubinemi veya sarılık ile ciddi bir karaciğer hasarı meydana gelirse, tedaviyi derhal kesin. Alternatif etiyoloji bulunmazsa, Zestat'ı yeniden başlatmayın.

Zestat, önemli alkol tüketimi ve / veya karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalığı veya açıklanamayan kalıcı transaminaz yükselmeleri Zestat kullanımına kontrendikasyonlardır.

Endokrin fonksiyonu

Atorvastatin dahil HMG-CoA redüktaz inhibitörleri, HbA1c ve açlık serum glikoz seviyelerinde bir artış bildirmiştir.

Statinler kolesterol sentezini bozar ve teorik olarak adrenal ve / veya gonadal steroidlerin üretimini köreltebilir. Klinik çalışmalar, atorvastatinin bazal plazma kortizol konsantrasyonunu azaltmadığını veya adrenal rezervi etkilemediğini ve ezetimibin adrenokortik steroid hormonlarının üretimini etkilemediğini göstermiştir. Statinlerin erkek doğurganlığı üzerindeki etkileri yeterli sayıda hastada araştırılmamıştır. Premenopozal kadınlarda hipofiz-gonadal eksen üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Zestat, ketokonazol, spironolakton ve simetidin gibi endojen steroid hormonlarının seviyesini veya aktivitesini azaltabilen ilaçlarla birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Son inme veya TIA hastalarında kullanın

Atorvastatin 80 mg vs.'nin kolesterolü (SPARCL) agresif bir şekilde düşürerek inme önleme sonrası bir analizde. son 6 ay içinde inme veya TIA geçirmeyen KHK'sız 4.731 hastaya plasebo uygulandı, atorvastatin 80 mg grubunda plaseboya kıyasla daha yüksek hemorajik inme insidansı gözlendi (55,% 2.3 atorvastatin vs. 33,% 1.4 plasebo; HR: 1.68,% 95 CI: 1.09, 2.59; p = 0, 0168). Ölümcül hemorajik inme insidansı tüm tedavi gruplarında benzerdi (17'ye karşı. 18 atorvastatin veya. plasebo grupları). Ölümcül olmayan hemorajik inme insidansı, atorvastatin (% 38,% 1.6) grubunda plasebo grubuna (% 16,% 0.7) göre anlamlı derecede yüksekti. Çalışmaya girerken hemorajik ve lakunar inme dahil bazı temel özellikler, atorvastatin grubunda daha yüksek hemorajik inme insidansı ile ilişkilendirilmiştir.

CNS toksisitesi

Atorvastatin

Beyin kanaması, 3 ay boyunca 120 mg / kg / gün ile tedavi edilen bir orospuda gözlendi. Beyin kanaması ve optik sinir vakumlaması, 280 mg / kg / güne kadar 11 haftalık artan dozlardan sonra moribund durumda feda edilen başka bir orospuda görüldü. 120 mg / kg doz, maksimum 80 mg / gün insan dozuna dayanarak eğri altındaki insan plazma alanının (AUC, 0-24 saat) yaklaşık 16 katı sistemik maruziyetle sonuçlanmıştır. 2 yıllık bir çalışmada, 2 erkeğin her birinde tek bir tonik spazm gözlenmiştir (biri 10 mg / kg / gün ve biri 120 mg / kg / gün ile tedavi edilmiştir). Kronik tedaviden sonra farelerde 400 mg / kg / gün'e kadar dozlarda veya 100 mg / kg / gün'e kadar dozlarda sıçanlarda CNS lezyonu gözlenmedi. Bu dozlar, önerilen maksimum 80 mg / gün insan dozuna dayanarak insan AUC'sinin (0-24) 6 ila 11 katı (fare) ve 8 ila 16 katı (sıçan) idi.

Bu sınıfın diğer üyeleriyle tedavi edilen köpeklerde perivasküler kanama, ödem ve perivasküler boşlukların mononükleer hücre infiltrasyonu ile karakterize CNS vasküler lezyonları gözlenmiştir. Bu sınıftaki kimyasal olarak benzer bir ilaç, optik sinirin doza bağlı dejenerasyonunda (retinojenikülat liflerin Wallerian dejenerasyonu) klinik olarak normal köpeklerle, insanlarda önerilen en yüksek dozu alan ortalama ilaç seviyesinden yaklaşık 30 kat daha yüksek bir dozda sonuçlandı.

Hasta tavsiye bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketini okumasını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ ).

Hastalara Ulusal Kolesterol Eğitim Programı (NCEP) tarafından önerilen diyet, düzenli egzersiz ve düzenli açlık lipit paneli testlerini izlemeleri tavsiye edilmelidir.

Kas ağrısı

Zestat tedavisine başlayan tüm hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve özellikle halsizlik veya ateş eşlik ediyorsa veya bu kas belirtileri veya semptomları Zestat'ı durdurduktan sonra devam ederse, açıklanamayan kas ağrısı, duyarlılık veya halsizlik bildirmeleri istenmelidir. Belirli ilaç türleri alındığında veya daha büyük miktarlarda (> 1 litre) greyfurt suyu tüketildiğinde bu görünümün artma riski. Hastalar tüm reçeteli ve reçetesiz satılan ilaçları doktorlarıyla tartışmalıdır.

Karaciğer enzimleri

Zestat başlamadan önce ve karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları varsa karaciğer enzim testleri yapılması önerilir. Zestat ile tedavi edilen tüm hastalara, yorgunluk, anoreksiya, sağ üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık gibi karaciğer hasarını gösterebilecek semptomları derhal bildirmeleri tavsiye edilmelidir.

Gebelik

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara Zestat kullanırken hamileliği önlemek için etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları tavsiye edilmelidir. Gelecekteki hamilelik planlarını hastalarınızla tartışın ve hamile kalmak istiyorsanız Zestat'ı ne zaman bırakacağınızı tartışın. Hastalara hamile kalırsanız Zestat almayı bırakıp doktorunuzu aramanız tavsiye edilmelidir.

emzirmek

Emziren kadınlara Zestat kullanmamaları tavsiye edilmelidir. Lipid bozukluğu ve emzirmesi olan hastalara seçenekleri sağlık uzmanlarıyla tartışmaları söylenmelidir.

Önemli saklama ve idari talimatlar

Hastalara FDA onaylı hasta etiketini görmeleri tavsiye edilmelidir (HASTA BİLGİLERİ).

Tabletler tamamen yutulmalıdır. Tabletleri ezmeyin, çözmeyin veya çiğnemeyin.

Bir doz kaçırılırsa, hasta ek bir doz almamalıdır. Her zamanki programa devam edin.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Eketimib ve atorvastatin kombinasyonu ile hiçbir hayvan karsinojenisitesi veya doğurganlık çalışması yapılmamıştır. Ezetimib'in atorvastatin ile kombinasyonu mutajenite kanıtı göstermedi in vitro mikrobiyal mutajenite testinde (Ames) Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyonsuz. İn vitro olarak, ezetimib ve atorvastatin içeren insan periferik kan lenfositlerinde metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyon olmadan bir kromozomal sapma testinde klastojenite kanıtı gözlenmemiştir İçinde ezetimib ve atorvastatin (1: 1) kombinasyonu ile 250 mg / kg'a kadar dozlarda genotoksisite kanıtı yoktu. in vivo - Fare mikronükleus testi.

Ezetimib

Sıçanlarda 1500 mg / kg / gün (erkek) ve 500 mg / kg / gün (kadın) (kadınlar) (günde 10 mg insan maruziyetinin ~ 20 katı) dozlarda ezetimib ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması yapıldı. Toplam ezetimib için AUC0-24 saat). Ezetimib ile 104 haftalık diyet karsinojenisite çalışması, farelerde 500 mg / kg / güne kadar dozlarda (toplam ezetimib için AUC0-24 saat bazında günde 10 mg'da insan maruziyetinin> 150 katı) gerçekleştirildi. İlaçla tedavi edilen sıçanlarda veya farelerde tümör insidanslarında istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmamıştır.

Mutajenite kanıtı yoktu in vitro mikrobiyal mutajenite testinde (Ames) Salmonella typhimurium ve Escherichia coli metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan gözlemlenir. İn vitro metabolik aktivasyonu olan veya olmayan insan periferik kan lenfositlerinde kromozomal sapma testinde klastojenisite kanıtı gözlenmemiştir Ayrıca, genotoksisite kanıtı yoktu. in vivo Fare mikronükleus testi.

Sözlü (gavage) ezetimib üzerinde doğurganlık çalışmaları, sıçanlarda gerçekleştirildi, erkek veya dişi sıçanlarda günde 1000 mg / kg'a kadar dozlarda üreme toksisitesi kanıtı yoktu (Toplam ezetimib için AUC0-24 saat bazında günde 10 mg'da insan maruziyetinin ~ 7 katı).

Atorvastatin

Sıçanlarda 10, 30 ve 100 mg / kg / gün dozlarında yapılan 2 yıllık bir karsinojenisite çalışmasında, yüksek dozlu kadınlarda kasta 2 nadir tümör bulundu: birinde rabdomiyosarkom, diğerinde fibrosarkom vardı. Bu doz, oral 80 mg'lık bir dozdan sonra insan plazma ilaçlarının ortalama maruziyetinin yaklaşık 16 katı bir plazma AUC0-24 saat değerini temsil eder.

100, 200 veya 400 mg / kg / gün olan farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışması, yüksek doz erkeklerde liveradenomlarda ve yüksek doz kadınlarda karaciğer karsinomlarında önemli bir artışa neden oldu. Bu bulgular, oral 80 mg'lık bir dozdan sonra insan plazma ilaçlarına ortalama maruziyetin yaklaşık 6 katına karşılık gelen plazma AUC0-24 saat değerlerinde meydana geldi.

in vitro metabolik aktivasyonlu ve metabolik aktivasyon olmadan aşağıdaki testlerde atorvastatin mutajenik veya klastojenik değildi: Ames testi ile Salmonella typhimurium ve Escherichia coliÇin hamster akciğer hücrelerinde hgprt ileri mutasyon testi ve Çin hamster akciğer hücrelerinde kromozomal sapma testi. Atorvastatin vardı in vivo Fare mikronükleus testi negatif.

Sıçanlarda 175 mg / kg'a kadar (insan maruziyetinin 15 katı) dozlarda yapılan çalışmalar doğurganlıkta herhangi bir değişikliğe yol açmamıştır. 10 sıçandan 2'sinin epididiminde aplazi ve aspermi vardı, 3 ay boyunca 100 mg / kg / gün atorvastatin ile tedavi edildi (80 mg dozda insan EAA'sının 16 katı) testis ağırlıkları 30 ve 100 mg / kg'da anlamlı derecede düşüktü ve epididim ağırlığı 100 mg / kg'da daha düşüktü. Çiftleşmeden 11 hafta önce 100 mg / kg / gün verilen erkek sıçanlarda sperm motilitesi, sperm başı konsantrasyonu ve artmış anormal sperm vardı. Atorvastatin, iki yıl boyunca 10, 40 veya 120 mg / kg doz alan köpeklerde semen parametrelerini veya üreme organının histopatolojisini olumsuz etkilemedi.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Gebelik kategorisi X .

Zestat

Zestat hamile olan veya hamile kalabilecek kadınlarda kontrendikedir. Serum kolesterol ve trigliseritler normal hamilelik sırasında artar. Lipid düşürücü ilaçlar hamilelik sırasında herhangi bir kullanım sunmaz, çünkü fetüsün normal gelişimi için kolesterol ve kolesterol türevlerine ihtiyaç vardır. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve hamilelik sırasında lipit düşürücü ilaçların kesilmesinin primer hiperkolesterolemi tedavisinin uzun vadeli sonuçları üzerinde çok az etkisi olmalıdır.

Hamilelik sırasında Zestat kullanımı hakkında yeterli ve iyi kontrol edilmiş bir çalışma yoktur. Statinlere intrauterin maruziyetten sonra nadiren konjenital anomaliler bildirilmiştir. Diğer statinlere maruz kalan kadınlarda prospektif olarak zulüm gören yaklaşık 100 gebelik gözden geçirilmesinde, konjenital anormalliklerin, spontan düşüklerin ve fetal ölümlerin / ölü doğumların ortaya çıkması genel popülasyonda beklenen oranı aşmamıştır. Bununla birlikte, bu çalışma arka plan insidansına kıyasla konjenital anomaliler riskini sadece üç ila dört kat daha fazla ekarte edebilir. Bu vakaların% 89'unda ilaç tedavisi hamilelikten önce başladı ve hamilelik teşhisi konulduğu ilk üç aylık dönemde durdu.

Statine können fötalen Schaden verursachen, wenn Sie einer schwangeren Frau verabreicht werden. Da Zestat atorvastatin enthält, sollte Zestat Frauen im gebärfähigen Alter nur dann verabreicht werden, wenn es sehr unwahrscheinlich ist, dass solche Patienten Schwanger werden und über die potenziellen Gefahren informiert wurden. Wenn die Frau während der Einnahme von Zestat Schwanger wird, sollte Sie sofort abgesetzt und der patient erneut über die potenziellen Gefahren für den Fötus und das fehlen eines bekannten klinischen Nutzens bei fortgesetzter Anwendung während der Schwangerschaft informiert werden.

Ezetimib

In oralen (gavage -) Embryo-fetalen Entwicklungsstudien von Ezetimib, die während der Organogenese an Ratten und Kaninchen durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf embryolethale Wirkungen bei den getesteten Dosen (250.500, 1000 mg / kg / Tag). Bei Ratten wurden bei 1000 mg/kg/Tag (~10-fache der menschlichen Exposition bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib) erhöhte Inzidenz häufiger fetaler skelettbefunde (zusätzliches paar thoraxrippen, nicht kossifizierter zervikaler Wirbelkörper, verkürzte rippen) beobachtet). Bei Kaninchen, die mit Ezetimib behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von extra thorakalen rippen bei 1000 mg/kg/Tag beobachtet (150-fache Exposition beim Menschen bei 10 mg täglich basierend auf AUC0-24hr für insgesamt Ezetimib). Ezetimib überquerte die Plazenta, wenn schwangere Ratten und Kaninchen mehrere orale Dosen erhielten.

Multiple-dose Studien zu Ezetimib in Kombination mit Statinen bei Ratten und Kaninchen während der Organogenese führen zu höheren Ezetimib und statin-Expositionen. Reproduktive Befunde treten bei niedrigeren Dosen in der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie auf.

Atorvastatin

Atorvastatin durchquert die Plazenta der Ratte und erreicht ein Niveau in der fetalen Leber, das dem des mütterlichen Plasmas entspricht. Atorvastatin war bei Ratten in Dosen von bis zu 300 mg/kg/Tag oder bei Kaninchen in Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag nicht teratogen. Diese Dosen führten zu einem vielfachen von etwa dem 30-fachen (Ratte) oder 20-fachen (Kaninchen) der Exposition des Menschen basierend auf der Oberfläche (mg/m₂).

In einer Studie an Ratten, die 20, 100 oder 225 mg/kg/Tag von schwangerschaftstag 7 bis zum stilltag 21 (Entwöhnung) erhielten, war das überleben der Welpen bei der Geburt, dem Neugeborenen, der Entwöhnung und der Reife bei Welpen von Müttern mit 225 mg/kg/Tag verringert. Das Körpergewicht wurde an den Tagen 4 und 21 bei Welpen von Müttern verringert, die mit 100 mg/kg/Tag dosiert waren; das Körpergewicht der Welpen wurde bei der Geburt und an den Tagen 4, 21 und 91 mit 225 mg/kg/Tag verringert. Die Entwicklung der Welpen verzögerte sich (rotorod-Leistung bei 100 mg / kg / Tag und akustisches erschrecken bei 225 mg/kg / Tag; pinnae-Ablösung und Augenöffnung bei 225 mg / kg / Tag). Diese Dosen entsprechen dem 6-fachen (100 mg/kg) und 22-fachen (225 mg/kg) der menschlichen AUC bei 80 mg / Tag. Seltene Berichte über angeborene Anomalien wurden nach intrauteriner Exposition gegenüber statinreduktase-Inhibitoren erhalten.

Stillende Mütter

In rattenstudien Betrug die Exposition gegenüber Total Ezetimib in stillenden Welpen bis zu der Hälfte der im mütterlichen plasma beobachteten. Es ist nicht bekannt, ob Ezetimib in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird.

Es ist nicht bekannt, ob atorvastatin in die Muttermilch ausgeschieden wird, aber eine kleine Menge eines anderen Arzneimittels dieser Klasse gelangt in die Muttermilch. Stillende rattenwelpen hatten plasma-und leberatorvastatinspiegel von 50% bzw.rsquo;s Milch. Aufgrund des Potenzials für Nebenwirkungen bei stillenden Säuglingen sollten Frauen, die Zestat einnehmen, nicht stillen.

Pädiatrische Anwendung

Zestat

Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei pädiatrischen Patienten nicht nachgewiesen.

Ezetimib

Basierend auf total Ezetimib (Ezetimib + Ezetimib-glucuronid) gibt es keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen Jugendlichen und Erwachsenen. Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen Bevölkerung <10 Jahre sind nicht verfügbar.

Atorvastatin

Pharmakokinetische Daten in der pädiatrischen population sind nicht verfügbar.

Geriatrische Anwendung

Von den Patienten, die Ezetimib in klinischen Studien zusammen mit atorvastatin erhielten, waren 1166 65 Jahre und älter (darunter 291, die 75 Jahre und älter waren). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Zestat war zwischen diesen Patienten und jüngeren Probanden ähnlich. Eine größere Sensibilität einiger älterer Personen kann nicht ausgeschlossen werden. Da das fortgeschrittene Alter (≥65 Jahre) ein prädisponierender Faktor für Myopathie ist, sollte Zestat bei älteren Menschen mit Vorsicht verschrieben werden.

Bei geriatrischen Patienten ist keine Dosisanpassung von Zestat erforderlich.

Leberfunktionsstörung

Zestat ist bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder unerklärlichen anhaltenden Erhöhungen der lebertransaminasespiegel kontraindiziert.

Nierenfunktionsstörung

Eine Nierenfunktionsstörung in der Vorgeschichte kann ein Risikofaktor für eine statinassoziierte Myopathie sein. Diese Patienten müssen genauer auf skelettmuskeleffekte überwacht werden.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Zestat erforderlich.

Aşağıdaki ciddi yan etkiler etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak ele alınmaktadır:

• Rabdomiyoliz ve miyopati
• karaciğer enzim anormallikleri

klinik çalışmalar deneyimi

Zestat

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Zestat (ezetimib ve atorvastatin) ile yapılan plasebo kontrollü bir klinik çalışmada, ortalama tedavi süresi olan 628 hasta (yaş grubu 18-86 yıl,% 59 kadın,% 85 Kafkas,% 6 siyah,% 5 İspanyol,% 3 Asya) 12 Hafta, zestat hastalarının% 6'sı.

Zestat ile tedavi edilen grupta tedavinin kesilmesine ve plasebodan daha yüksek bir oranda ortaya çıkmasına neden olan en yaygın yan etkiler şunlardır:

• Miyalji (% 0.8)
• Karın ağrısı (% 0.8)
• Artan karaciğer enzimleri (% 0.8)

Bu çalışmada en sık bildirilen yan etkiler (plaseboya göre% ≥2 ve daha yüksek insidans): artmış ALT (% 5), artmış AST (% 4) ve kas-iskelet ağrısı (% 4) idi.

Zestat, 7 klinik çalışmada (bir plasebo kontrollü çalışma ve altı aktif kontrollü çalışma) 2403 hastada güvenlik açısından test edilmiştir.

Tablo 2, Zestat ile tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde (n = 255) bildirilen klinik yan etkilerin sıklığını ve nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın plasebodan daha fazla insidansı ile plasebo kontrollü çalışmadan özetlemektedir.
_† Tüm kutular.

12 haftalık çalışmayı tamamladıktan sonra, uygun hastalar 48 hafta daha az bir süre boyunca ezetimib ve atorvastatin ile birlikte uygulandı, bu da Zestat'a (10 / 10-10 / 80) veya atorvastatine (10-80 mg / gün) karşılık geldi. Ezetimib artı atorvastatinin uzun süreli birlikte uygulanması, sadece atorvastatininkine benzer bir güvenlik profiline sahipti.

Ezetimib

10 çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmada, primer hiperlipidemili 2396 hasta (yaş grubu 9-86 yıl,% 50 kadın,% 90 Kafkas,% 5 siyah,% 3 İspanyol,% 2 Asya) ve artmış LDL-C orta tedavi süresi boyunca 10 mg / gün Ezetimib ile tedavi edildi.

Nedensellik değerlendirmesine bakılmaksızın ezetimib ile tedavi edilen ve plasebodan daha fazla insidansı olan hastaların% ≥2'sinde bildirilen yan etkiler Tablo 3'te listelenmiştir.

Tablo 3: Nedensellikten bağımsız olarak, plasebodan daha fazla insidans ile ezetimib ile tedavi edilen hastaların%% 2'sinde klinik yan etkiler

Atorvastatin

16.066 hasta ile atorvastatin plasebo kontrollü bir klinik çalışma veritabanında (8755 atorvastatin vs. 7311 plasebo; Yaş aralığı 10, 93 yıl,% 39 kadın,% 91 Kafkas,% 3 siyah,% 2 Asya,% 4 diğer) ortalama tedavi süresi 53 hafta, 9,% 7 atorvastatin hastalarının ve% 9, 5 plasebo olan hastalar yan etkiler nedeniyle kesildi.

Plasebo kontrollü çalışmalarda (n = 8755) atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda nedensellikten bağımsız olarak en sık bildirilen yan etkiler (plaseboya göre% ≥2 ve daha yüksek insidans): nazofarenjit (% 8.3), artralji (% 6,9), ishal (% 6.8), ekstremitelerde ağrı.

Tablo 4, atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda (n = 8755) ≥% 2'de bildirilen nedensellik ve on yedi plasebo kontrollü çalışmadan plasebodan daha yüksek bir oranla klinik yan etkilerin sıklığını özetlemektedir.

Tablo 4: Klinik yan etkiler Herhangi bir atorvastatin dozu ile tedavi edilen ve nedensellikten bağımsız olarak plasebodan daha yüksek bir insidansla (hastaların yüzdesi)>% 2'de.

Pazarlama sonrası deneyim

Aşağıdaki reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklığınızı güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

Aşağıda açıklanan ek olaylar, onaylandıktan sonra ezetimib ve / veya atorvastatin kullanılırken tanımlanmıştır.

Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: Trombositopeni

Sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı; Baş dönmesi; Parestezi; periferik nöropati

Bilişsel bozuklukların nadir pazarlama sonrası raporları vardır (ör. hafıza kaybı, unutkanlık, amnezi, hafıza bozuklukları, karışıklık) statin kullanımı ile ilgili. Bu bilişsel problemler tüm statinler için bildirilmiştir. Semptomlar (1 gün ila yıl) ve semptom çözünürlüğü (3 haftalık medyan) kullanılana kadar statinin değişken sürelerle kesilmesinden sonra raporlar genellikle ciddi ve geri dönüşümlü değildir.

Gastrointestinal hastalıklar: Pankreatit

Deri ve deri altı doku hastalıkları: Anjiyoödem; büllöz döküntüler (eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil); Döküntü; Ürtiker

Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları: miyozit; Miyopati / rabdomiyoliz

Statin kullanımı ile ilişkili bağışıklık aracılı nekrotizan miyopati nadir raporları vardır.

Yaralanmalar, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar: Tendon gözyaşı

Bağışıklık sistemi bozuklukları: Anafilaksi; aşırı duyarlılık reaksiyonları

Hepatobiliyer hastalıklar: hepatit; kolelitiazis; Kolesistit; ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği

Psikiyatrik bozukluklar: depresyon Solunum: interstisyel akciğer hastalığı

Laboratuvar anomalileri: artan kreatin fosfokinaz

Uygulama bölgesindeki genel bozukluklar ve durumlar: Yorgunluk

Zestat

Zestat doz aşımı için spesifik bir tedavi önerilemez. Doz aşımı durumunda, hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gerektiğinde destekleyici önlemler alınmalıdır.

Ezetimib

Klinik çalışmalarda, 14 güne kadar 15 sağlıklı gönüllüye 50 mg / gün ecetimib uygulanması, Primer hiperlipidemisi olan 18 hastada 56 güne kadar 40 mg / gün ve homozigot sitosterolemisi olan 27 hastada 40 mg / gün genellikle 26 hafta boyunca iyi tolere edilir. Homozigot sitosterolemisi olan bir hasta, klinik veya laboratuvar yan etkileri bildirilmeden 28 gün boyunca kazara 120 mg / gün aşırı dozda eketimib aldı.

Atorvastatin

Plazma proteinleri üzerindeki geniş ilaç bağlanması nedeniyle, hemodiyalizin atorvastatin klerensini önemli ölçüde arttırması beklenmemektedir.

Klinik çalışmalar, LDL'nin ana protein bileşeni olan toplam C, LDL-C ve Apo B seviyelerinin yükselmesinin insan aterosklerozunu teşvik ettiğini göstermiştir. Ek olarak, azaltılmış HDL-C seviyeleri ateroskleroz gelişimi ile ilişkilidir. Epidemiyolojik çalışmalar, kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin doğrudan toplam C ve LDL-C seviyesine göre değiştiğini ve bunun tersi de HDL-C seviyesine göre değiştiğini göstermiştir. LDL gibi, kolesterol ile zenginleştirilmiş trigliserit açısından zengin lipoproteinler, çok düşük yoğunluklu lipoproteinler dahil (VLDL) orta yoğunluklu lipoproteinler (IDL) ve kalıntılar, aterosklerozu da teşvik edebilir. HDL-C'nin arttırılması veya TG'nin düşürülmesinin koroner ve kardiyovasküler morbidite ve mortalite riski üzerindeki bağımsız etkisi belirlenmemiştir.

Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanlarda farmakolojik olarak aktiftir. Karaciğer, kolesterol sentezinin ve LDL klerensinin birincil bölgesi ve ana bölgesidir. İlaç dozu, sistemik ilaç konsantrasyonu yerine LDL-C azalması ile daha iyi ilişkilidir. İlaç dozunun kişiselleştirilmesi terapötik cevaba dayanmalıdır.

Zestat

Zestat'ın uygun dozlarda ecetimib ve atorvastatin tabletlerin eşzamanlı uygulanmasına biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir.

Emilim

Ezetimib

Oral uygulamadan sonra, ecetimib emilir ve büyük ölçüde farmakolojik olarak aktif bir fenolik glukuronide (ezetimib glukuronid) konjüge edilir.

Atorvastatin

Oral uygulamadan sonra maksimum plazma-atorvastatin konsantrasyonları 1 ila 2 saat içinde ortaya çıkar. Emilim derecesi atorvastatin dozu ile orantılı olarak artar. Atorvastatinin (ebeveyn tıbbi ürünleri) mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 14'tür ve HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik mevcudiyeti yaklaşık% 30'dur. Düşük sistemik mevcudiyet, gastrointestinal mukoza zarındaki ve / veya hepatik ilk geçiş metabolizmasındaki sistemik klerense bağlanır. Plazma-atorvastatin konsantrasyonları, ilacın yarın uygulamasından sonra yarına göre daha düşüktür (Cmax ve AUC için yaklaşık% 30). Bununla birlikte, LDL-C azalması, ilaç dağıtım gününün saatine bakılmaksızın aynıdır.

Yiyeceklerin oral emilim üzerindeki etkisi

Zestat

Zestat 10/80 tablet yüksek yağlı bir yemekle uygulandığında, atorvastatin Cmax% 7 azaldı ve atorvastatin EAA üzerinde hiçbir etki gözlenmedi. Yüksek yağlı bir öğünün konjuge olmayan ezetimibin farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Zestat yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir.

Dağıtım

Ezetimib

Ezetimib ve ezetimib glukuronid, insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>% 90).

Atorvastatin

Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin plazma proteinlerine% 98 oranında bağlanır. Yaklaşık 0.25'lik bir kan / plazma oranı, ilacın kırmızı kan hücrelerine zayıf nüfuz ettiğini gösterir. Sıçanlarda yapılan gözlemlere dayanarak, atorvastatinin anne sütüne geçmesi muhtemeldir.

Metabolizma ve atılım

Ezetimib

Ezetimib esas olarak ince bağırsakta ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu ve ardından biliyer ve renal atılım yoluyla metabolize edilir. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma gözlenmiştir.

İnsanlarda ecetimib hızla ecetimib glukuronide metabolize olur. Ezetimib ve ezetimibeglukuronid, plazmada tespit edilen ve yaklaşık% 10 ila 20 olan en önemli ilaç türevleridir. Hem ezetimib hem de ezetimib glukuronid, hem ezetimib hem de ezetimibeglucuronid için yaklaşık 22 saatlik bir yarılanma ömrüne sahip plazmadan elimine edilir. Plazma konsantrasyon zaman profilleri, enterohepatik geri dönüşümü gösteren birkaç zirveye sahiptir.

Oral uygulamadan sonra ₁₄İnsan deneklerde C-etimib (20 mg), ezetimibden (etimib + ezetimib glukuronid) plazmada toplam radyoaktivitenin yaklaşık% 93'ünü oluşturmuştur. 48 saat sonra plazmada saptanabilir radyoaktivite yoktu.

Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık% 78 ve% 11'i 10 günlük toplama süresi boyunca dışkı ve idrarda geri kazanılmıştır. Ezetimib dışkıdaki ana bileşendi ve uygulanan dozun% 69'unu oluştururken, ezetimib glukuronid idrardaki ana bileşendi ve uygulanan dozun% 9'unu oluşturdu.

Atorvastatin

Atorvastatin büyük ölçüde orto ve parahidroksillenmiş türevlere ve çeşitli beta-oksidasyon ürünlerine metabolize edilir. in vitro HMG-CoA redüktazın orto- ve parahidroksillenmiş metabolitler tarafından inhibisyonu, atorvastatininkine karşılık gelir. HMG-CoA redüktaz için dolaşımdaki inhibitör aktivitenin yaklaşık% 70'i aktif metabolitlere atfedilir. in vitro Çalışmalar, bu izozimin bilinen bir inhibitörü olan eritromisin ile birlikte uygulandıktan sonra insanlarda atorvastatinin plazma konsantrasyonlarının artmasıyla tutarlı olan sitokrom P450 3A4 ile atorvastatin metabolizmasının önemini göstermektedir. Hayvanlarda orto-hidroksimetabolit daha fazla glukuronidasyona uğrar.

Atorvastatin ve metabolitleri esas olarak karaciğer ve / veya ekstra karaciğer metabolizmasından sonra safrada elimine edilir; bununla birlikte, ilacın enterohepatik resirkülasyonu yaşadığı görülmemektedir. İnsanlarda atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir, ancak HMG-CoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarılanma ömrü, aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle 20 ila 30 saattir. İdrarda oral uygulamadan sonra atorvastatin dozunun% 2'sinden azı geri kazanılır.