Kompozisyon:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 16.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
ZEPOSIA, yetişkinlerde klinik olarak izole sendrom, nükseden hastalık ve aktif sekonder progresif hastalığı içerecek şekilde nükseden multipl skleroz (MS) formlarının tedavisi için endikedir.
ZEPOSIA'nın İlk Dozundan Önce Değerlendirmeler
ZEPOSIA ile tedaviye başlamadan önce aşağıdakileri değerlendirin:
Tam Kan Sayısı
Yakın zamanda alın (ör., son 6 ay içinde veya önceki MS tedavisinin kesilmesinden sonra) lenfosit sayısı dahil tam kan sayımı (CBC) .
Kardiyak Değerlendirme
Önceden var olan iletim anormalliklerinin olup olmadığını belirlemek için bir elektrokardiyogram (EKG) edinin. Önceden var olan bazı durumları olan hastalarda, bir kardiyologdan tavsiye alınmalıdır .
Karaciğer Fonksiyon Testleri
Son zamanlarda edinin (ör., son 6 ay içinde) transaminaz ve bilirubin seviyeleri .
Oftalmik Değerlendirme
Üveit veya maküler ödem öyküsü olan hastalarda, makula dahil fundus hakkında bir değerlendirme alın .
Mevcut veya Önceki İlaçlar
- Hastalar anti-neoplastik, immünosüpresif veya immün modülasyonlu tedaviler alıyorsa veya bu ilaçların önceden kullanım öyküsü varsa, ZEPOSIA ile tedaviye başlamadan önce olası istenmeyen katkı maddesi immünosüpresif etkilerini düşünün .
- Hastaların kalp atış hızını veya atriyoventriküler iletimi yavaşlatabilecek ilaçlar alıp almadığını belirleyin .
Aşılar
ZEPOSIA'ya başlamadan önce hastaları suçiçeği zoster virüsüne (VZV) karşı antikorlar açısından test edin; ZEPOSIA ile tedaviye başlamadan önce antikor negatif hastaların VZV aşısı önerilir . Canlı zayıflatılmış aşı aşıları gerekiyorsa, ZEPOSIA'nın başlatılmasından en az 1 ay önce uygulayın
Dozlama Bilgileri
Bakım Dozajı
İlk titrasyondan sonra, ZEPOSIA'nın önerilen idame dozu, 8. günden başlayarak günde bir kez oral yoldan alınan 0.92 mg'dır.
ZEPOSIA kapsülleri tamamen yutulmalı ve yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.
Tedavi Başlatma
Tablo 1'de gösterildiği gibi ZEPOSIA'yı 7 günlük bir titrasyonla başlatın .
Tablo 1: Doz Titrasyon Rejimi
1-4. Günler | Günde bir kez 0.23 mg |
5-7. Günler | Günde bir kez 0.46 mg |
8. gün ve sonrası | Günde bir kez 0.92 mg |
Tedavi Kesintisi Sonrası ZEPOSIA'nın Yeniden Başlatılması
Tedavinin ilk 2 haftasında bir doz ZEPOSIA kaçırılırsa, titrasyon rejimini kullanarak tedaviyi yeniden başlatın .
Tedavinin ilk 2 haftasından sonra bir doz ZEPOSIA kaçırılırsa, tedaviye planlandığı gibi devam edin.
ZEPOSIA:
- Son 6 ayda miyokard enfarktüsü, kararsız angina, inme, geçici iskemik atak (TIA), hastaneye yatmayı gerektiren dekompanse kalp yetmezliği veya Sınıf III veya IV kalp yetmezliği yaşandı
- Hastanın çalışan bir kalp pili yoksa, Mobitz tip II ikinci derece veya üçüncü derece atriyoventriküler (AV) blok, hasta sinüs sendromu veya sinoatriyal blok varlığına sahip olun
- Şiddetli tedavi edilmemiş uyku apnesine sahip olun
- Bir monoamin oksidaz (MAO) İnhibitörü alıyorlar
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Enfeksiyonlar
Enfeksiyon Riski
ZEPOSIA, lenfoid dokulardaki lenfositlerin geri dönüşümlü sekestrasyonu nedeniyle periferik kan lenfosit sayısında ortalama bir azalmaya neden olur . Bu nedenle ZEPOSIA, bazıları doğada ciddi olan enfeksiyonlara duyarlılığı artırabilir. ZEPOSIA alan hastalarda hayatı tehdit eden ve nadir ölümcül enfeksiyonlar meydana gelmiştir
Yakın zamanda alın (ör., 6 ay içinde veya önceki MS tedavisinin kesilmesinden sonra) ZEPOSIA başlamadan önce lenfosit sayısı dahil tam kan sayımı (CBC)
Enfeksiyon çözülene kadar aktif enfeksiyonu olan hastalarda ZEPOSIA'nın başlatılmasını geciktirin.
Çalışma 1 ve Çalışma 2'de, ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda genel enfeksiyon oranı ve ciddi enfeksiyon oranı, interferon (IFN) beta-1a (% 35'e karşı% 34 ve% 1'e karşı% 0.8) alan hastalara benzerdi. sırasıyla). ZEPOSIA, viral üst solunum yolu enfeksiyonları, idrar yolu enfeksiyonları ve herpes zoster riskini artırdı .
Lenfosit yaşayan hastaların oranı 0.2 x 10'dan azdır9/ L% 3.3 idi. Bu değerler genellikle 0,2 x 10'un üzerine gelir9/ L hastalar ZEPOSIA ile tedavide kalırken. ZEPOSIA 0.92 mg'ı bıraktıktan sonra, periferik kan lenfositlerinin normal aralığa dönmesi için ortalama süre 30 gündü ve hastaların yaklaşık% 90'ı 3 ay içinde normal aralıktaydı .
Bir hasta ciddi bir enfeksiyon geliştirirse ZEPOSIA ile tedavinin kesilmesini düşünün.
Kesildikten sonra ZEPOSIA'nın ortadan kaldırılması 3 aya kadar sürebileceğinden, bu süre boyunca enfeksiyonları izlemeye devam edin.
Herpes Viral Enfeksiyonu
Çalışma 1 ve Çalışma 2'de herpes zoster, 0.92 mg ZEPOSIA ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında ve IFN beta-1a alan hastaların% 0.2'sinde advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Sfingozin 1-fosfat (S1P) reseptör modülatörleri ile herpes simpleks ensefalit ve suçiçeği zoster menenjit bildirilmiştir. Profesyonel olarak onaylanmış suçiçeği (suçiçeği) öyküsü olmayan veya suçiçeği zoster virüsüne (VZV) karşı tam bir aşılama belgesi olmayan hastalar, ZEPOSIA'yı başlatmadan önce VZV antikorları açısından test edilmelidir .
Kriptokok Enfeksiyonu
S1P reseptör modülatörleri ile ölümcül kriptokok menenjit (CM) ve yaygın kriptokok enfeksiyonları bildirilmiştir. Doktorlar klinik semptomlar veya CM belirtileri için uyanık olmalıdır. Kriptokok enfeksiyonu ile uyumlu semptomları veya bulguları olan hastalar derhal tanısal değerlendirme ve tedaviye tabi tutulmalıdır. ZEPOSIA tedavisi, kriptokok enfeksiyonu dışlanana kadar askıya alınmalıdır. CM teşhisi konulursa, uygun tedaviye başlanmalıdır.
Progresif Multifokal Lökoensefalopati
Progresif multifokal lökoensefalopati (PML), tipik olarak immün sistemi baskılanmış olan ve genellikle ölüme veya ciddi sakatlığa yol açan JC virüsünün (JCV) neden olduğu beynin fırsatçı bir viral enfeksiyonudur. PML ile ilişkili tipik semptomlar çeşitlidir, günlerden haftalara ilerler ve vücudun bir tarafında ilerleyici zayıflık veya uzuvların sakarlığı, görme bozukluğu ve karışıklık ve kişilik değişikliklerine yol açan düşünme, hafıza ve yönelim değişiklikleri içerir.
PML, S1P reseptör modülatörleri ve diğer multipl skleroz (MS) tedavileri ile tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir ve bazı risk faktörleri (ör., bağışıklık sistemi baskılanmış hastalar, immünosüpresanlarla politerapi). Doktorlar, PML'yi düşündürebilecek klinik semptomlar veya MRI bulguları için dikkatli olmalıdır. MRI bulguları klinik belirti veya semptomlardan önce görülebilir. PML'den şüpheleniliyorsa, PML uygun bir teşhis değerlendirmesi tarafından hariç tutulana kadar ZEPOSIA ile tedavi askıya alınmalıdır.
PML doğrulanırsa, ZEPOSIA ile tedavi kesilmelidir.
Anti-neoplastik, İmmünsüpresif veya İmmün modülasyonlu Tedavilerle Önceki ve Eşzamanlı Tedavi
Klinik çalışmalarda, ZEPOSIA alan hastalar, MS tedavisinde kullanılan anti-neoplastik, kortikosteroid olmayan immünosüpresif veya immün modülasyonlu tedavilerle birlikte tedavi görmeyecekti. ZEPOSIA'nın bu tedavilerden herhangi biriyle birlikte kullanılmasının immünosüpresyon riskini artırması beklenir. Anti-neoplastik, bağışıklık modülasyonlu veya immünosüpresif tedaviler (kortikosteroidler dahil), bu tedavi sırasında ilave bağışıklık sistemi etkileri riski nedeniyle dikkatle birlikte uygulanmalıdır. İmmünsüpresif ilaçlardan ZEPOSIA'ya geçerken, istenmeyen katkı maddesi immünosüpresif etkilerinden kaçınmak için etkilerinin süresini ve etki şekillerini göz önünde bulundurun.
Aşılar
Profesyonel olarak onaylanmış su çiçeği öyküsü olmayan veya VZV'ye karşı tam bir aşılama süreci belgelemeyen hastalar, ZEPOSIA'yı başlatmadan önce VZV antikorları açısından test edilmelidir. ZEPOSIA ile tedaviye başlamadan önce suçiçeği aşısı olan antikor negatif hastalar için tam bir aşılama yapılması önerilir, ardından ZEPOSIA ile tedaviye başlanması, aşılamanın tam etkisinin ortaya çıkması için 4 hafta ertelenmelidir.
ZEPOSIA alan hastalarda aşıların etkinliği ve güvenliği hakkında klinik veri mevcut değildir. ZEPOSIA tedavisi sırasında aşılama yapılması durumunda aşılar daha az etkili olabilir.
Eğer yaşıyorsa zayıflatılmış aşı aşıları gereklidir, ZEPOSIA'nın başlatılmasından en az 1 ay önce uygulayın. Canlı kullanmaktan kaçının zayıflatılmış ZEPOSIA ile tedavi sırasında ve sonrasında 3 ay boyunca aşılar .
Bradyaritmi ve Atriyoventriküler İletim Gecikmeleri
ZEPOSIA'nın başlatılması kalp atış hızında ve atriyoventriküler iletim gecikmelerinde geçici bir azalmaya neden olabileceğinden, ZEPOSIA'nın idame dozajına ulaşmak için bir yukarı titrasyon şeması kullanılmalıdır .
ZEPOSIA aşağıdakileri yapan hastalarda çalışılmamıştır:
- Miyokard enfarktüsü, kararsız anjina, inme, TIA veya son 6 ay içinde hastaneye yatmayı gerektiren dekompanse kalp yetmezliği
- New York Kalp Derneği Sınıf III / IV kalp yetmezliği
- Hasta sinüs sendromu, önemli QT uzaması (erkeklerde QTcF> 450 msn, kadınlarda> 470 msn), QT uzaması için risk faktörleri veya tedavi eden araştırmacının görüşüne göre diğer iletim anormallikleri veya kardiyak durum dahil olmak üzere kardiyak iletim veya ritim bozuklukları hastanın sağlığını tehlikeye atabilir
- Bir kardiyologdan izin almadan önceden var olan diğer stabil kardiyak durumlar
- Şiddetli tedavi edilmemiş uyku apnesi
- Başlangıçta dakikada 55 atımdan (bpm) daha düşük bir dinlenme kalp atış hızı
Kalp Atış Hızında Azaltma
ZEPOSIA'nın başlatılması kalp atış hızında geçici bir azalmaya neden olabilir. Çalışma 1 ve Çalışma 2'de, ZEPOSIA 0.23 mg'ın başlangıç dozundan sonra, 1.2 bpm kalp hızında başlangıçtan en büyük ortalama azalma, 1. günde 5. Saatte meydana geldi ve 6. Saatte yakın taban çizgisine döndü. Devam eden titrasyon ile ozanimod'un maksimum kalp atış hızı etkisi 8. günde meydana geldi. ZEPOSIA'nın klinik çalışmalarında incelenenlere benzer özelliklere sahip hastalarda ZEPOSIA başlatılırken ilk doz kardiyak izleme yapmanın faydası belirsizdir. 40 bpm'nin altındaki kalp atış hızları gözlenmedi. Titrasyon olmadan ZEPOSIA'nın başlatılması kalp atış hızında daha fazla azalmaya neden olabilir .
Çalışma 1 ve Çalışma 2'de, ZEPOSIA ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında tedaviye başlandığı gün bradikardi, IFN beta-1a alan hiçbir hastaya kıyasla rapor edilmiştir. 1. günden sonra ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda bradikardi insidansı, IFN beta-1a alan hastaların% 0.7'sine kıyasla% 0.8 idi.
Atriyoventriküler İletim Gecikmeleri
ZEPOSIA'nın başlatılması geçici atriyoventriküler iletim gecikmelerine neden olabilir. ZEPOSIA doz titrasyonu olmadan önerilen dozdan daha yüksek maruziyetlerde, sağlıklı gönüllülerde birinci ve ikinci derece tip 1 atriyoventriküler bloklar gözlenmiştir; bununla birlikte, doz titrasyonu olan Çalışma 1 ve Çalışma 2'de, ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda ikinci veya üçüncü derece atriyoventriküler bloklar rapor edilmemiştir
ZEPOSIA ile tedavi düşünülürse, bu kişiler için bir kardiyologdan tavsiye alınmalıdır:
- Önemli QT uzaması ile (QTcF erkeklerde> 450 ms, kadınlarda> 470 ms)
- Sınıf 1a veya Sınıf III anti-aritmik ilaçlarla tedavi gerektiren aritmilerle
- İskemik kalp hastalığı, kalp yetmezliği, kalp durması veya miyokard enfarktüsü öyküsü, serebrovasküler hastalık ve kontrolsüz hipertansiyon ile
- İkinci derece Mobitz tip II veya daha yüksek AV bloğu, hasta sinüs sendromu veya sinoatriyal kalp bloğu öyküsü ile
Karaciğer Yaralanması
ZEPOSIA alan hastalarda aminotransferaz yükselmeleri meydana gelebilir
Yakın zamanda mevcut değilse transaminaz ve bilirubin seviyeleri elde edin (ör., 6 ay içinde), ZEPOSIA başlamadan önce .
Çalışma 1 ve Çalışma 2'de, ZEPOSIA 0.92 mg ile tedavi edilen hastaların% 1.6'sında ve IFN beta-1a alan hastaların% 1.3'ünde ALT'ın normalin üst sınırının (ULN) veya daha yüksek üst sınırının 5 katına yükselmesi meydana geldi. ZEPOSIA ile tedavi edilen hastaların% 5.5'inde ve IFN beta-1a alan hastaların% 3.1'inde ULN veya daha yüksek 3 kat artış meydana geldi. ULN'nin 3 kat yüksekliğine kadar geçen ortalama süre 6 aydı. Hastaların çoğunluğu (% 79) ZEPOSIA ile tedaviye devam etmiş ve değerleri yaklaşık 2-4 hafta içinde ULN'nin 3 katından daha azına dönmüştür.
Klinik çalışmalarda, ZEPOSIA ULN'nin 5 katından daha yüksek bir doğrulanmış yükselme için kesildi. Genel olarak, hepatik enzimlerdeki yükselmeler nedeniyle kesilme oranı, ZEPOSIA 0.92 mg ile tedavi edilen hastaların% 1.1'i ve IFN beta alan hastaların% 0.8'i idi. -1a.
Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya sarılık ve / veya koyu idrar gibi hepatik disfonksiyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalarda hepatik enzimler kontrol edilmeli ve önemli karaciğer hasarı doğrulanırsa ZEPOSIA kesilmelidir.
AST veya ALT değeri ULN'nin 1,5 katından fazla olan bireyler Çalışma 1 ve Çalışma 2'den hariç tutulmuştur. Önceden var olan karaciğer hastalığı olan hastaların ZEPOSIA alırken yüksek karaciğer fonksiyon testi değerleri geliştirme riski yüksek olduğunu belirleyecek veri olmamasına rağmen, önemli karaciğer hastalığı öyküsü olan hastalarda ZEPOSIA kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
Fetal Risk
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarına dayanarak, ZEPOSIA fetal zarara neden olabilir . ZEPOSIA'nın vücuttan atılması yaklaşık 3 ay sürdüğü için, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar tedavi sırasında ve ZEPOSIA'yı durdurduktan sonra 3 ay boyunca gebeliği önlemek için etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır .
Artan Kan Basıncı
Çalışma 1 ve Çalışma 2'de, ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda, IFN beta-1a alan hastalar üzerinde sistolik basınçta ortalama 1 ila 2 mm Hg artış vardı ve diyastolik basınç üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Sistolik basınçtaki artış ilk olarak yaklaşık 3 aylık tedaviden sonra tespit edildi ve tedavi boyunca devam etti. Hipertansiyon, 0.92 mg ZEPOSIA ile tedavi edilen hastaların% 3.9'unda ve IFN beta-1a alan hastaların% 2.1'inde advers reaksiyon olarak bildirilmiştir. Çalışma 1'de ZEPOSIA ile tedavi edilen iki hasta ve Çalışma 2'de interferon (IFN) beta-1a ile tedavi edilen bir hasta, eşlik eden bir ilaçtan açıkça etkilenmeyen hipertansif bir kriz yaşadı. ZEPOSIA ile tedavi sırasında kan basıncı izlenmeli ve uygun şekilde yönetilmelidir.
Çok yüksek miktarlar içerebilecek bazı gıdalar (ör.150 mg'dan fazla) tiramin, önerilen dozlarda bile ZEPOSIA alan hastalarda potansiyel tiramin etkileşimi nedeniyle ciddi hipertansiyona neden olabilir. Tiramine karşı artan duyarlılık nedeniyle, hastalara ZEPOSIA alırken çok miktarda tiramin içeren gıdalardan kaçınmaları tavsiye edilmelidir
Solunum Etkileri
1 saniyenin üzerinde mutlak zorlamalı ekspiratuar hacimde doza bağlı azalmalar (FEV1) tedaviye başlandıktan 3 ay sonra ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda gözlenmiştir. Çalışma 1 ve Çalışma 2'nin birleştirilmiş analizlerinde, mutlak FEV'deki düşüş1 ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda başlangıçtan IFN beta-1a alan hastalara göre 12 ayda 60 mL (% 95 CI: -100, -20) idi. Yüzde ortalama fark FEV'yi tahmin etti1 ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalar ile IFN beta-1a alan hastalar arasında 12. ayda% 1.9 (% 95 CI: -2.9, -0.8) idi. Zorla yaşamsal kapasitede doza bağlı azalmalar (FVC) (mutlak değer ve% tahmin edilir) ZEPOSIA ile tedavi edilen hastaları IFN beta1a alan hastalarla karşılaştıran havuzlanmış analizlerde 3. ayda da görülmüştür (60 mL, % 95 CI (-110, -10) % 1.4, % 95 CI: (-2.6, -0.2) ancak diğer zaman noktalarında önemli düşüşler görülmemiştir. FEV'deki azalmanın geri dönüşümlü olduğunu belirlemek için yeterli bilgi yoktur1 veya ilacın kesilmesinden sonra FVC. Bir hasta dispne nedeniyle ZEPOSIA'yı bıraktı. Klinik olarak endike ise, solunum fonksiyonunun spirometrik değerlendirmesi ZEPOSIA tedavisi sırasında yapılmalıdır.
Maküler Ödem
ZEPOSIA dahil S1P modülatörleri, maküler ödem riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir.
Çalışma 1 ve Çalışma 2'de ZEPOSIA ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde ve IFN beta-1a alan hastaların% 0.3'ünde maküler ödem gözlenmiştir.
ZEPOSIA alırken görme değişikliği olursa, makula da dahil olmak üzere fundusun oftalmik bir değerlendirmesi her zaman önerilir
Makula ödemi olan hastalarda ZEPOSIA tedavisinin devamı değerlendirilmemiştir. ZEPOSIA'nın kesilip kesilmeyeceğine dair bir kararın, bireysel hasta için potansiyel faydaları ve riskleri dikkate alması gerekir.
Üveit veya Diyabet Mellitus öyküsü olan hastalarda maküler ödem
Üveit öyküsü olan hastalar ve diyabetes mellitus öyküsü olan hastalar ZEPOSIA tedavisi sırasında maküler ödem riski altındadır. Üveit öyküsü olan MS hastalarında maküler ödem insidansı da artar. Makula da dahil olmak üzere fundus muayenesine ek olarak, tedaviden önce, diyabetes mellituslu MS hastalarında veya üveit öyküsünde düzenli takip muayeneleri yapılmalıdır.
Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu
S1P reseptör modülatörü alan hastalarda nadir görülen posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) vakaları bildirilmiştir. ZEPOSIA ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda bir PRES vakası bildirilmiştir. ZEPOSIA ile tedavi edilen bir hastada beklenmedik nörolojik veya psikiyatrik semptomlar / işaretler gelişirse (ör. bilişsel açıklar, davranış değişiklikleri, kortikal görme bozuklukları, veya başka herhangi bir nörolojik kortikal semptom / işaret) kafa içi basınç artışını düşündüren herhangi bir belirti / işaret, veya hızlandırılmış nörolojik bozulma, doktor derhal tam bir fiziksel ve nörolojik muayene planlamalı ve bir MRI düşünmelidir. PRES belirtileri genellikle geri dönüşümlüdür, ancak iskemik inme veya serebral kanamaya dönüşebilir. Tanı ve tedavideki gecikme kalıcı nörolojik sekellere yol açabilir. PRES'den şüpheleniliyorsa, ZEPOSIA tedavisi kesilmelidir.
İmmünsüpresif veya İmmün Modüle Edici İlaçlarla Önceki Tedaviden İstenmeyen Katkı İmmünosüpresif Etkiler
Uzun süreli bağışıklık etkileri olan ilaçlardan geçerken, ZEPOSIA başlatılırken istenmeyen katkı maddesi immünosüpresif etkilerinden kaçınmak ve aynı zamanda hastalık reaktivasyonu riskini en aza indirmek için bu ilaçların yarılanma ömrü ve etki şekli düşünülmelidir
Alemtuzumab ile tedaviden sonra ZEPOSIA ile tedavinin başlatılması önerilmez .
ZEPOSIA'yı Durdurduktan Sonra Engellilikte Şiddetli Artış
Bir S1P reseptör modülatörünün kesilmesinden sonra hastalığın geri tepmesi de dahil olmak üzere hastalığın şiddetli alevlenmesi nadiren bildirilmiştir. ZEPOSIA tedavisini durdurduktan sonra hastalığın şiddetli alevlenmesi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. ZEPOSIA kesildikten sonra hastalar ciddi bir sakatlık artışı açısından gözlemlenmeli ve gerektiğinde uygun tedavi uygulanmalıdır.
ZEPOSIA'yı Durdurduktan Sonra Bağışıklık Sistemi Etkileri
ZEPOSIA kesildikten sonra, periferik kan lenfositlerinin normal aralığa dönmesi için ortalama süre 30 gündü, hastaların yaklaşık% 90'ı 3 ay içinde normal aralıktaydı . Bu süre içinde immünosüpresanların kullanılması bağışıklık sistemi üzerinde ilave bir etkiye yol açabilir ve bu nedenle son ZEPOSIA dozundan 4 hafta sonra diğer ilaçları başlatırken dikkatli olunmalıdır .
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Enfeksiyon Riski
ZEPOSIA alırken ve durdurduktan sonra 3 ay boyunca, bazıları hayatı tehdit edebilecek enfeksiyonlara yakalanma olasılıklarının daha yüksek olabileceğini ve enfeksiyon belirtileri geliştirmeleri durumunda sağlık uzmanlarına başvurmaları gerektiğini bildirin . Hastalara bağışıklık sistemini baskılayan ilaçların önceden veya birlikte kullanılmasının enfeksiyon riskini artırabileceğini bildirin. Hastalara canlı virüs içeren bazı aşıların önerilmesini sağlayın (canlı zayıflatılmış aşılar) ZEPOSIA ile tedavi sırasında kaçınılmalıdır. Aşılar planlanıyorsa, ZEPOSIA'nın başlatılmasından en az 1 ay önce uygulayın. ZEPOSIA ile tedavi sırasında ve sonrasında 3 ay boyunca canlı zayıflatılmış aşıların kullanılmasından kaçının. Sağlık uzmanı tarafından onaylanmış su çiçeği öyküsü olmayan veya VZV'ye karşı tam bir aşılama belgesi olmayan hastalar test edilmelidir ZEPOSIA'yı başlatmadan önce VZV antikorları .
Kardiyak Etkiler
Hastalara ZEPOSIA tedavisinin başlatılmasının kalp atış hızında geçici bir azalmaya neden olabileceğini söyleyin. Hastalara bu etkiyi azaltmak için doz titrasyonu gerektiğini bildirin. Tedavinin ilk 14 günü boyunca bir doz 1 gün veya daha fazla kaçırılırsa hastalara doz titrasyonunun da gerekli olduğunu söyleyin .
Karaciğer Yaralanması
Hastalara ZEPOSIA'nın karaciğer enzimlerini artırabileceğini bildirin. Açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya sarılık ve / veya koyu idrar varsa hastalara sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmeleri gerektiğini söyleyin .
Gebelik ve Fetal Risk
Hayvan çalışmalarına dayanarak ZEPOSIA'nın fetal zarara neden olabileceğini hastalara bildirin. Hamile olup olmadıkları, hamile olup olmadıkları veya hamile kalmaya çalıştıkları çocuk doğurma çağındaki kadınlarla tartışın. ZEPOSIA tedavisi sırasında ve ZEPOSIA'yı durdurduktan sonra 3 ay boyunca çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara çocuk doğurma önerisinde bulunun. Bir kadın hastaya hamile veya hamile kalmayı planlıyorsa sağlık uzmanını derhal bilgilendirmesini tavsiye edin .
Solunum Etkileri
Hastalara yeni başlangıç veya kötüleşen dispne yaşarlarsa sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmeleri gerektiğini söyleyin .
Maküler Ödem
Hastalara ZEPOSIA'nın maküler ödemlere neden olabileceğini ve vizyonlarında herhangi bir değişiklik yaşarlarsa sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmeleri gerektiğini söyleyin. Diyabetes mellituslu veya üveit öyküsü olan hastaya maküler ödem risklerinin artabileceğini bildirin .
Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu
Hastalara derhal sağlık hizmetlerine rapor vermelerini tavsiye edin, ani şiddetli baş ağrısı, değişen zihinsel durum, görme bozuklukları veya nöbet içeren semptomlar sağlayın. Gecikmiş tedavinin kalıcı nörolojik sonuçlara yol açabileceğini hastalara bildirin .
ZEPOSIA'yı Durdurduktan Sonra Engellilikte Şiddetli Artış
ZEPOSIA gibi bir S1P reseptör modülatörünün kesilmesinden sonra hastalara ciddi sakatlık artışı bildirildiğini bildirin. ZEPOSIA'nın kesilmesinden sonra MS'in kötüleşen semptomları gelişirse hastalara doktorlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin .
ZEPOSIA'yı Durdurduktan Sonra Bağışıklık Sistemi Etkileri
Hastalara ZEPOSIA'nın son dozdan sonra 3 aya kadar periferik lenfosit sayısı üzerindeki etkilerin azaltılması gibi etkileri olmaya devam ettiğini söyleyin .
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Karsinogenez
26 hafta boyunca Tg.rasH2 farelerine ozanimod (0, 8, 25 veya 80 mg / kg / gün) oral yoldan uygulanması, test edilen orta ve yüksek dozlarda erkeklerde ve kadınlarda hemanjiyom ve hemanjiyosarkomda (birleşik) bir artışla sonuçlandı. .
Sıçanlara 2 yıl boyunca oral olarak ozanimod (0, 0.2, 0.7 veya 2 mg / kg / gün) uygulanması tümörlerde artışa neden olmamıştır. Test edilen en yüksek dozda (2 mg / kg / gün), ozanimod için plazma maruziyeti (EAA), insanlarda önerilen maksimum insan dozu (MRHD) 0.92 mg / gün'den yaklaşık 100 kat daha fazlaydı. Büyük insan metabolitleri için plazma EAA'ları, CC112273 ve CC1084037, MRHD'deki insanlarda sırasıyla benzer ve daha azdı
Mutajenez
Ozanimod, in vitro (Ames, fare lenfoma tk) ve in vivo (sıçan mikronükleusu) deneylerinin bir pilinde negatifti. Metabolit CC1122273 in vitro (Ames, memeli hücresinde kromozomal sapma) deneylerinde negatifti. Metabolit CC1084037, bir Ames testinde negatif ve insan (TK6) hücrelerinde bir in vitro kromozomal sapma testinde pozitif, ancak bir in vivo sıçan mikronükleus / kuyruklu yıldız testinde negatifti.
Doğurganlığın Bozukluğu
Çiftleşme öncesinde ve sırasında ve gebelik günü 7 boyunca devam eden erkek ve dişi sıçanlara ozanimodun (0, 0.2, 2 veya 30 mg / kg / gün) oral yoldan uygulanması, doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etkiye neden olmamıştır. Test edilen en yüksek dozda (30 mg / kg / gün) plazma ozanimod maruziyeti (AUC) insanlarda önerilen maksimum insan dozunun yaklaşık 1600 katı idi (MRHD) (0.92 mg / gün) metabolitler için plazma EAA'ları, CC112273 ve CC1084037, 30 mg / kg / gün 13 ve 3 kez idi, sırasıyla, MRHD'deki insanlar .
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Gebe kadınlarda ZEPOSIA kullanımı ile ilişkili gelişimsel risk hakkında yeterli veri yoktur. Hayvan çalışmalarında, hamilelik sırasında ozanimod uygulaması, maternal toksisitenin yokluğunda embriyoletalite, fetal malformasyonlarda artış ve nörodavranışsal değişiklikler dahil olmak üzere gelişim üzerinde olumsuz etkiler üretti. Tavşanlarda, klinik olarak anlamlı maternal ozanimod ve metabolit maruziyetlerinde fetal kan damarı malformasyonları meydana geldi . Ozanimoddan (sfingosin-1-fosfat) etkilenen reseptörün, vasküler ve nöral gelişim dahil olmak üzere embriyogenezde önemli bir rolü olduğu gösterilmiştir.
ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2 ila% 4 ve% 15 ila% 20'dir. Belirtilen popülasyon için büyük doğum kusurları ve düşüklerin arka plan riski bilinmemektedir.
Veri
Hayvan Verileri
Organogenez sırasında dişi sıçanlara ozanimodun (0, 0.2, 1 veya 5 mg / kg / gün) oral uygulaması, embriyofetal mortalitede belirgin bir artış, fetal malformasyonlar ve iskelet varyasyonlarında (anormal / gecikmiş kemikleşme) ve fetal vücut ağırlığında azalma ile sonuçlandı. test edilen en yüksek dozda. Maternal toksisite gözlenmedi. Embriyofetal gelişim üzerindeki olumsuz etkiler için etkisiz dozda (1 mg / kg / gün), ozanimod için plazma ozanimod maruziyeti (EAA), insanlarda önerilen maksimum insan dozunda (MRHD) 0.92 mg / gün'den yaklaşık 60 kat daha fazlaydı. . Büyük insan metabolitleri için plazma EAA'ları, CC112273 ve CC1084037, MRHD'deki insanlarda sırasıyla benzer ve daha azdı
Organogenez sırasında dişi tavşanlara ozanimodun (0, 0.2, 0.6 veya 2.0 mg / kg / gün) oral yoldan uygulanması, test edilen en yüksek dozda embriyofetal mortalitede belirgin bir artışla sonuçlandı ve fetal malformasyonlar (malforme kan damarları) ve iskelet varyasyonları orta ve yüksek dozlarda. Maternal toksisite gözlenmedi. Tavşanda embriyofetal gelişim üzerindeki olumsuz etkiler için etkisiz dozda (0.2 mg / kg / gün), plazma ozanimod maruziyeti (EAA) MRHD'deki insanlardan yaklaşık 2 kat daha fazlaydı; büyük insan metabolitleri için plazma EAA'ları, CC112273 ve CC1084037, MRHD'deki insanlardan daha azdı
Ozanimod'un oral uygulaması (0, 0.2, 0.7, veya 2 mg / kg / gün) gebelik ve emzirme döneminde dişi sıçanlara, vücut ağırlığının kalıcı olarak azalmasına ve üreme üzerinde uzun süreli etkilere neden oldu (uzun süreli östrus döngüsü) ve nörodavranışsal (artan motor aktivitesi) test edilen en yüksek dozda yavrularda işlev görür, maternal toksisite ile ilişkili değildi. Doğum öncesi ve sonrası gelişim üzerindeki olumsuz etkiler için etkisiz dozda (0.7 mg / kg / gün), plazma ozanimod maruziyeti (EAA) MRHD'deki insanlardan 30 kat daha fazladır; büyük insan metabolitleri için plazma EAA'ları, CC112273 ve CC1084037, MRHD'deki insanlardan daha azdı
Emzirme
Risk Özeti
Anne sütünde ozanimod varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında veri yoktur. Ozanimodun oral yoldan verilmesinden sonra, emziren sıçanın sütünde maternal plazmadan daha yüksek seviyelerde ozanimod ve / veya metabolitler tespit edildi.
Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları, annenin ZEPOSIA'ya olan klinik ihtiyacı ve emzirilen bebek üzerinde ZEPOSIA veya altta yatan anne durumundan olası olumsuz etkilerle birlikte düşünülmelidir.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Doğum kontrolü
ZEPOSIA tedavisine başlamadan önce, çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlara fetus için ciddi bir risk potansiyeli ve ZEPOSIA tedavisi sırasında doğum kontrolü ihtiyacı konusunda danışmanlık yapılmalıdır . Tedaviyi bıraktıktan sonra ilacı vücuttan çıkarmak için geçen süre nedeniyle, fetus için potansiyel risk devam edebilir ve çocuk doğurma çağındaki kadınlar da ZEPOSIA'yı durdurduktan sonra 3 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır
Pediatrik Kullanım
Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.
Geriatrik Kullanım
ZEPOSIA'nın klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, azalmış hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonunun ve eşlik eden hastalığın veya diğer ilaç tedavisinin daha sık olduğunu yansıtan dikkatli olmalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinin ozanimod majör aktif metabolitlerinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir . Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ZEPOSIA kullanılması önerilmez.
Anti-Neoplastik, Bağışıklık Modülasyonu veya İmmünsüpresif Tedaviler
ZEPOSIA, anti-neoplastik, bağışıklık modülasyonlu veya immünosüpresif tedavilerle kombinasyon halinde çalışılmamıştır. Bu tedavi sırasında ve uygulamayı takip eden haftalarda ilave bağışıklık etkileri riski nedeniyle birlikte uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır .
Uzun süreli bağışıklık etkileri olan ilaçlardan geçerken, istenmeyen katkı maddesi immünosüpresif etkilerinden kaçınmak için bu ilaçların yarılanma ömrü ve etki şekli dikkate alınmalıdır .
Alemtuzumab bağışıklık baskılayıcı etkilerin özellikleri ve süresi nedeniyle, alemtuzumab sonrası ZEPOSIA ile tedaviye başlanması önerilmez.
ZEPOSIA genellikle beta interferon veya glatiramer asetat kesildikten hemen sonra başlatılabilir.
Anti-Aritmik İlaçlar, QT Uzatma İlaçları, Kalp Hızını Azaltan İlaçlar
QT uzatıcı ilaçlar alan hastalarda ZEPOSIA çalışılmamıştır.
Sınıf Ia (ör., kinidin, prokainamid) ve Sınıf III (ör.amiodaron, sotalol) anti-aritmik ilaçlar bradikardi hastalarında Torsades de Pointes vakalarıyla ilişkilendirilmiştir. ZEPOSIA ile tedavi düşünülürse, bir kardiyologdan tavsiye alınmalıdır.
Kalp atış hızı üzerindeki potansiyel katkı etkileri nedeniyle, bilinen aritmojenik özelliklere sahip QT uzatıcı ilaçlarla eşzamanlı olarak tedavi edilen hastalarda ZEPOSIA tedavisi genellikle başlatılmamalıdır . QT uzatan ilaçları olan hastalarda ZEPOSIA ile tedaviye başlanması düşünülürse, bir kardiyologdan tavsiye alınmalıdır.
Aşılama
ZEPOSIA ile tedavinin kesilmesi sırasında ve sonrasında üç aya kadar aşılar daha az etkili olabilir. Canlı zayıflatılmış aşıların kullanımı enfeksiyon riski taşıyabilir ve bu nedenle ZEPOSIA tedavisi sırasında ve ZEPOSIA ile tedavinin kesilmesinden sonra 3 aya kadar kaçınılmalıdır .
Güçlü CYP2C8 İnhibitörleri
ZEPOSIA'nın güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, ZEPOSIA advers reaksiyon riskini artırabilecek ozanimodun aktif metabolitlerinin maruziyetini arttırır. Bu nedenle, ZEPOSIA'nın güçlü CYP2C8 inhibitörleri ile birlikte uygulanması (ör., gemfibrozil) önerilmez.
Meme Kanseri Direnci Protein (BCRP) İnhibitörleri
ZEPOSIA'nın BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulanması, ZEPOSIA advers reaksiyon riskini artırabilecek ozanimod'un aktif metabolitlerinin maruziyetini arttırır. Bu nedenle, ZEPOSIA'nın BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulanması (ör., siklosporin, eltrombopag) önerilmez.
Güçlü CYP2C8 İndükleyicileri
ZEPOSIA'nın güçlü CYP2C8 indükleyicileri ile birlikte uygulanması (ör., rifampin), ZEPOSIA'nın etkinliğini azaltabilecek ozanimodun ana aktif metabolitlerinin maruziyetini azaltır. Bu nedenle, ZEPOSIA'nın güçlü CYP2C8 indükleyicileri ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır.
Monoamin Oksidaz (MAO) İnhibitörleri
ZEPOSIA'nın MAO-B inhibitörleri ile birlikte uygulanması, ozanimodun aktif metabolitlerinin maruziyetini azaltabilir. Ek olarak, ozanimod metabolitleri MAO'yu inhibe edebilir . MAO inhibitörleri ile klinik etkileşim potansiyeli araştırılmamıştır; bununla birlikte, seçici olmayan MAO inhibisyonu riskinin artması hipertansif bir krize yol açabilir.
Bu nedenle, ZEPOSIA'nın MAO inhibitörleri ile birlikte uygulanması (ör., selegilin, fenelzin, linezolid) kontrendikedir. ZEPOSIA'nın kesilmesi ile MAO inhibitörleri ile tedaviye başlanması arasında en az 14 gün geçmelidir.
Adrenerjik ve Serotonerjik İlaçlar
Ozanimodun aktif bir metaboliti in vitro MAO-B'yi inhibe ettiğinden, hipertansif kriz de dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyonlar için bir potansiyel vardır. Bu nedenle, ZEPOSIA'nın norepinefrin veya serotonini artırabilecek ilaçlar veya reçetesiz satılan ilaçlarla birlikte uygulanması (ör., opioid ilaçlar, seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI'lar), seçici norepinefrin geri alım inhibitörleri (SNRI'lar), trisiklik, tiramin) önerilmez. Hastaları birlikte kullanım için hipertansiyon açısından izleyin.
Opioid İlaçları
Opioid ilaçların birlikte kullanılmasıyla ciddi, bazen ölümcül reaksiyonlar çökelmiştir (ör., meperidin ve türevleri, metadon veya tramadol) ve seçici MAO-B inhibitörleri dahil MAOI'ler. ZEPOSIA ile tedavi edilen az sayıda hasta eşzamanlı olarak opioidlere maruz kalsa da, bu maruziyet birlikte uygulamadan olumsuz reaksiyon olasılığını dışlamak için yeterli değildi.
Serotonerjik İlaçlar
ZEPOSIA ile tedavi edilen az sayıda hasta serotonerjik ilaçlara eşzamanlı olarak maruz kalsa da, bu maruziyet birlikte uygulamadan olumsuz reaksiyon olasılığını dışlamak için yeterli değildi.
Sempatomimetik İlaçlar
ZEPOSIA'nın psödoefedrin ile birlikte kullanılması kan basıncı üzerindeki etkileri güçlendirmemiştir . Bununla birlikte, sadece ZEPOSIA uygulamasıyla hipertansif kriz meydana gelmiştir ve diğer seçici ve seçici olmayan MAO inhibitörlerinin (örn., rasagiline) sempatomimetik ilaçlarla.
Tyramine
Gastrointestinal sistem ve karaciğerdeki MAO (öncelikle tip A) eksojen aminlerden (örn., tiramin). Tiramin bozulmadan emilirse, hipertansif kriz de dahil olmak üzere ciddi hipertansiyona yol açabilir. Büyük miktarlarda eksojen amin içeren yaşlı, fermente edilmiş, kürlenmiş, tütsülenmiş ve salamura edilmiş gıdalar (ör.yaşlı peynir, salamura ringa balığı) norepinefrin salınmasına neden olarak kan basıncında artışa neden olabilir (tiramin reaksiyonu). Hastalara önerilen dozlarda ZEPOSIA alırken çok miktarda tiramin içeren gıdalardan kaçınmaları tavsiye edilmelidir .
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmaktadır:
- Enfeksiyonlar
- Bradyaritmi ve Atriyoventriküler İletim Gecikmeleri
- Karaciğer Yaralanması
- Fetal Risk
- Artan Kan Basıncı
- Solunum Etkileri
- Maküler Ödem
- Posterior Tersinir Ensefalopati Sendromu
- İmmünsüpresif veya Bağışıklık Modülasyonlu İlaçlarla Önceki Tedaviden İstenmeyen Katkı İmmünosüpresif Etkiler
- ZEPOSIA'yı Durdurduktan Sonra Engellilikte Şiddetli Artış
- ZEPOSIA'yı Durdurduktan Sonra Bağışıklık Sistemi Etkileri
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
ZEPOSIA'nın güvenliği, 882 hastanın 0.92 mg ZEPOSIA aldığı iki randomize, çift kör, aktif karşılaştırıcı kontrollü klinik çalışmada değerlendirildi .
Tablo 2, ZEPOSIA ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde ve karşılaştırıcıdan daha büyük advers reaksiyonları listelemektedir. ZEPOSIA ile tedavi edilen hastaların en az% 4'ünde ve IFN beta-1a alan hastalardan daha fazla görülen en yaygın advers reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, hepatik transaminaz yükselmesi, ortostatik hipotansiyon, idrar yolu enfeksiyonu, sırt ağrısı ve hipertansiyon idi.
Tablo 2: ZEPOSIA ile Tedavi Edilen Hastalarda En Az% 2 ve IFN beta-1a'dan En Az% 1 Daha Büyük İnsidans ile Olumsuz Reaksiyonlara (Havalı Çalışma 1 ve Çalışma 2)
Olumsuz Tepkiler | Çalışma 1 ve 2 | |
ZEPOSYA 0.92 mg (N = 882)% | IFN beta-1a 30 mcg Haftada bir kez kas içine (N = 885)% | |
Üst solunum yolu enfeksiyonub | 26 | 23 |
Karaciğer transaminaz yükselmesic | 10 | 5 |
Ortostatik hipotansiyon | 4 | 3 |
İdrar yolu enfeksiyonu | 4 | 3 |
Sırt ağrısı | 4 | 3 |
Hipertansiyond | 4 | 2 |
Karın ağrısı üst | 2 | 1 |
a Veriler, ZEPOSIA ile aktif kontrol arasındaki oranların karşılaştırılması için yeterli bir temel değildir. b Aşağıdaki terimleri içerir: nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, farenjit, solunum yolu enfeksiyonu, bronşit, rinit, solunum yolu enfeksiyonu viral, viral üst solunum yolu enfeksiyonu, rinore, trakeit ve larenjit. c Aşağıdaki terimleri içerir: alanin aminotransferaz arttı, gama-glutamil transferaz arttı, aspartat aminotransferaz arttı, hepatik enzim arttı, karaciğer fonksiyon testi anormal ve transaminazlar arttı. d Hipertansiyon, esansiyel hipertansiyon ve ortostatik hipertansiyon içerir. |
Kalp Atış Hızında Azaltma
ZEPOSIA'nın başlatılması kalp atış hızında geçici bir azalmaya neden olabilir .
Solunum Etkileri
Mutlak FEV'de doza bağlı azalmalar1 ve ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda FVC gözlendi .
Maligniteler
ZEPOSIA için aktif kontrollü çalışmalarda ZEPOSIA ile melanom, bazal hücreli karsinom, meme kanseri ve seminoma gibi maligniteler bildirilmiştir. Başka bir S1P reseptör modülatörü ile kutanöz malignite riskinin arttığı bildirilmiştir.
Aşırı duyarlılık
Aktif kontrollü MS klinik çalışmalarında ZEPOSIA ile döküntü ve ürtiker dahil aşırı duyarlılık bildirilmiştir.
Bilgi sağlanmadı
Eylem Mekanizması
Ozanimod, S1P reseptörleri 1 ve 5'e yüksek afinite ile bağlanan bir sfingozin 1-fosfat (S1P) reseptör modülatörüdür. Ozanimod, lenfositlerin lenf düğümlerinden çıkma kapasitesini engeller ve periferik kandaki lenfosit sayısını azaltır. Ozanimod'un multipl sklerozda terapötik etkiler uyguladığı mekanizma bilinmemektedir, ancak merkezi sinir sistemine lenfosit göçünün azaltılmasını içerebilir.
Farmakodinamik
Kan Lenfositinde Azalma Sayılıdır
Aktif kontrollü MS klinik çalışmalarında, ortalama lenfosit sayısı 3 ayda başlangıç değerinin yaklaşık% 45'ine düşmüştür (yaklaşık ortalama kan lenfosit sayısı 0.8 x 10)9/ L) ve ZEPOSIA tedavisi sırasında düşük lenfosit sayısı korunmuştur .
ZEPOSIA 0.92 mg'ı bıraktıktan sonra, periferik kan lenfositlerinin normal aralığa dönmesi için ortalama süre 30 gündü ve hastaların yaklaşık% 90'ı 3 ay içinde normal aralıktaydı.
Kalp Atış Hızında Azaltma
ZEPOSIA, dozlamanın başlatılmasında kalp hızında geçici bir azalmaya neden olabilir . ZEPOSIA 0.23 mg'lık bir yukarı titrasyon programı ve ardından 0.46 mg ve 0.92 mg'lık dozlar, kalp atış hızı azaltımlarının büyüklüğünü azaltır .
İlaç Etkileşim Çalışmaları
Sempatomimetik Ajanlar
28 gün boyunca günde 1.84 mg ZEPOSIA (önerilen dozajın iki katı) tek başına psödoefedrin ile karşılaştırıldığında tek bir 60 mg psödoefedrin (sempatomimetik ajan) dozu ile birlikte uygulandığında kalp hızı veya kan basıncında klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Beta Engelleyici veya Kalsiyum Kanal Engelleyici
ZEPOSIA, propranolol veya diltiazem'in idame dozajının birlikte uygulanmasının veya hem beta bloker hem de birlikte alınan bir kalsiyum kanal bloker ile uygulanmasının etkisi araştırılmamıştır.
Pulmoner Fonksiyon
FEV'de doza bağlı azalmalar1 ve ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda FVC gözlendi .
Kardiyak Elektrofizyoloji
4 gün boyunca günde bir kez ozanimod 0.23 mg dozlarının 14 günlük titrasyon rejiminin ardından, 3 gün boyunca 0.46 mg, 3 gün boyunca 0.92 mg, ve 1.84 mg (Onaylanan maksimum önerilen dozun 2 katı) sağlıklı kişilerde 4 gün boyunca, ZEPOSIA, QTc aralığını klinik olarak anlamlı bir ölçüde uzatmamıştır .
Farmakokinetik
Ozanimod ve ana aktif metaboliti CC112273'ün kararlı durum maruziyet parametreleri Tablo 3'te özetlenmiştir.
Tablo 3: Ozanimod ve Ana Metabolitinin Maruz Kalma Parametreleria
Parametreler | Ozanimod | CC112273 |
Cmax, ss | 0.244 ng / mL (% 31.8) | 6,98 ng / mL (% 42,7) |
AUCtau, ss | 4,46 ng * h / mL (% 31,8) | 143,77 ng * h / mL (% 39,2) |
Doz Orantılılığı | Cmax ve AUC, ozanimod doz aralığında 0.46 mg ila 0.92 mg arasında orantılı olarak artar. | |
Kararlı Durum Zamanı | 102 saat (% 28.2)b | 45 gün (% 45) |
Birikim Oranı | 2.40 (% 21.1) b | 16 (% 101) |
a Aksi belirtilmedikçe, tekrarlayan MS hastalarında günde bir kez 0.92 mg ozanimoddan sonra ortalama (varyasyon katsayısı (% CV)). b Sağlıklı kişilerde. Cmax, ss = kararlı durumda gözlemlenen maksimum plazma konsantrasyonu, AUCtau, ss = kararlı durumda bir dozaj aralığı sırasında plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altındaki alan |
Emilim
Ozanimod'un Tmax değeri yaklaşık 6-8 saattir.
Yiyeceklerin Etkisi
ZEPOSIA'nın yüksek yağlı, yüksek kalorili bir yemekle uygulanmasını takiben ozanimod'un Cmax ve AUC'sinde klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Dağıtım
Ozanimod'un (Vz / F) ortalama (% CV) görünür dağılım hacmi 5590 L'dir (% 27). Ozanimod, CC112273 ve CC1084037'nin insan plazma proteinlerine bağlanması sırasıyla yaklaşık% 98.2,% 99.8 ve% 99.3'tür.
Eliminasyon
Ozanimodun ortalama (% CV) plazma yarılanma ömrü (t½) yaklaşık 21 saattir (% 15). CC112273'ün ortalama (% CV) etkili yarılanma ömrü (t½) ve doğrudan birbirine geçen metaboliti CC1084037, tekrarlayan MS hastalarında yaklaşık 11 gün (% 104) idi. Ozanimod için ortalama (% CV) görünür oral klerens yaklaşık 192 L / s (% 37) idi.
Metabolizma
Ozanimod, dolaşımdaki ana aktif metabolitleri (ör., CC112273 ve CC1084037) ve küçük aktif metabolitler (ör., RP101988, RP101075 ve RP101509) S1P1 ve S1P5 için benzer aktivite ve seçiciliğe sahiptir. Ozanimod, ALDH / ADH tarafından karboksilat metaboliti RP101988 oluşturmak için ve CYP3A4 tarafından RP101075 oluşturmak üzere metabolize edilir. RP101075 daha sonra RP101442 oluşturmak için NAT-2 veya CC112273 oluşturmak için MAO-B tarafından metabolize edilir. CC112273 daha sonra CYP2C8 tarafından RP101509 oluşturmak üzere metabolize edilir veya CC1084037 oluşturmak üzere indirgenir. CC1084037, CC112273 oluşturmak için AKR 1C1 / 1C2 ve / veya 3β- ve 11β-HSD tarafından metabolize edilir. CC112273 ve CC1084037 arasındaki dönüşüm CC112273'ü desteklemektedir. Dolaşımdaki toplam aktif ilaç maruziyetinin yaklaşık% 94'ü insanlarda ozanimod (% 6), CC112273 (% 73) ve CC1084037 (% 15) ile temsil edilmektedir.
Boşaltım
Radyoaktif işaretli ozanimod 0.92 mg'lık tek bir oral dozun ardından, radyoaktivitenin yaklaşık% 26'sı idrarda ve% 37'si, öncelikle aktif olmayan metabolitlerden oluşan dışkıda geri kazanılmıştır.
Özel Nüfuslar
Cinsiyete göre ozanimod ve CC112273'ün farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir. Yaşın (65 yaş ve üstü) veya karaciğer yetmezliğinin ozanimod farmakokinetiği üzerindeki etkisi bilinmemektedir .
Irksal veya Etnik Gruplar
Özel bir Japon PK köprüleme çalışmasında, 0.96 mg ZEPOSIA'nın tekrarlanan dozunu takiben, ozanimod maruziyetleri (Cmax ve AUCtau) değişmedi ve Japon deneklerde (N = 10) CC112273 maruziyetleri (Cmax ve AUCtau) sırasıyla yaklaşık% 28 ve% 43 daha yüksekti. ) Kafkasya deneklerine (N = 12) kıyasla. Bu farklılıklar klinik olarak anlamlı kabul edilmez.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Özel bir böbrek yetmezliği çalışmasında, 0.23 mg ZEPOSIA'nın tek bir oral dozunu takiben, ozanimod ve CC112273 için maruziyetler (AUClast), son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (N = 8) sırasıyla yaklaşık% 27 daha yüksek ve% 23 daha düşüktü. normal böbrek fonksiyonu olan deneklere (N = 8). Bu çalışmaya dayanarak, böbrek yetmezliğinin ozanimod veya CC112273'ün farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli bir etkisi yoktur.
Sigara içenler
Nüfus PK analizleri, CC112273 kararlı durum maruziyetinin (EAA) sigara içenlerde sigara içmeyenlere göre yaklaşık% 50 daha düşük olduğunu göstermiştir. RMS hastaları için sigara içmenin ozanimod tedavisi üzerindeki klinik etkisi bilinmemektedir.
İlaç Etkileşim Çalışmaları
Klinik çalışmalar
Güçlü CYP3A ve P-gp İnhibitörleri
İtrakonazol (P-gp ve güçlü CYP3A inhibitörü) ile birlikte uygulandığında ozanimod ve ana aktif metabolitleri CC112273 ve CC1084037'nin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Güçlü CYP2C8 İnhibitörleri
Ozanimod'un gemfibrozil (güçlü bir CYP2C8 inhibitörü) ile birlikte uygulanması, aktif metabolit CC112273 ve CC1084037'ye maruz kalmayı (AUC) sırasıyla yaklaşık% 47 ve% 69 arttırdı. Gemfibrozil ile birlikte uygulandığında ozanimodun EAA'sında klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir .
BCRP İnhibitörü
Ozanimodun siklosporin (BCRP inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının ozanimod maruziyeti üzerinde hiçbir etkisi yoktu, ancak küçük aktif metabolitlerin, RP101988 ve RP101075'in (ana aktif metabolit CC112273'ün doğrudan öncüsü) maruziyetini iki katına çıkardı. Ozanimodun BCRP inhibitörleri ile birlikte uygulanması da CC112273 ve CC1084037'nin maruziyetini artırabilir .
Güçlü CYP2C8 İndükleyicileri
Rifampinin (güçlü bir CYP3A ve P-gp indükleyicisi ve orta derecede bir CYP2C8 indükleyicisi) birlikte uygulanması, kararlı durumda günde bir kez 600 mg ve tek bir ZEPOSIA 0.92 mg dozu, ozanimod, CC112273 ve CC1084037 sırasıyla yaklaşık% 24, 60. CC112273 ve CC1084037 üzerindeki etki öncelikle CYP2C8'in indüksiyonundan kaynaklanır .
Monoamin Oksidaz İnhibitörleri
Ozanimod'un MAO inhibitörleri ile ilaç etkileşim potansiyelini değerlendiren hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır .
Oral Kontraseptifler
Ozanimod ile birlikte uygulandığında, etinil estradiol ve noretindron içeren oral kontraseptifin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir fark gözlenmemiştir.
Vitro Çalışmalar
Sitokrom P450 (CYP) Enzimleri: Ozanimod, CC112273, CC1084037 ve diğer metabolitler CYP 1A2, 2B6, 2C19, 2C8, 2C9, 2D6 ve 3A'yı inhibe etmez ve CYP 1A2, 2B6'yı indüklemez
İn vitro olarak CC112273 ve CC1084037, monoamin oksidaz A (MAO-A) üzerinde 1000 kattan fazla seçiciliğe sahip MAO-B'yi (sırasıyla 5.72 nM ve 58 nM'lik IC50 değerleri) inhibe etti.
Taşıyıcı Sistemler: Ozanimod, CC112273, CC1084037 ve diğer metabolitler P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2-K'yi inhibe etmez. CC112273 ve CC1084037, klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda BCRP'yi inhibe etmez.
Klinik çalışmalar
ZEPOSIA'nın etkinliği, MS (Çalışma 1 (NCT02294058) ve Çalışma 2 (NCT02047734)) tekrarlayan formları olan hastalarda benzer tasarımlı 2 randomize, çift kör, çift kukla, paralel grup, aktif karşılaştırıcı kontrollü klinik çalışmada gösterilmiştir. ). Çalışma 1'deki hastalar, son kayıtlı hasta 1 yıllık tedaviyi tamamlayana kadar tedavi edildi. Çalışma 2'deki hastalar 24 ay tedavi edildi. Her iki çalışma da bir önceki yıl içinde en az 1 nüks yaşayan hastaları içeriyordu, veya en az bir gadolinyum arttırıcı kanıtı ile son 2 yıl içinde 1 nüksetme (GDE) önceki yıl lezyon, ve Genişletilmiş Engellilik Durum Ölçeği vardı (EDSS) başlangıçta 0'dan 5.0'a kadar puan. Primer progresif MS hastaları hariç tutuldu.
Hastalar, doz titrasyonu ile başlayarak günde bir kez oral olarak verilen ZEPOSIA 0.92 mg veya aktif karşılaştırıcı olan interferon (IFN) beta-1a, haftada bir kez kas içine verilen 30 mcg alacak şekilde randomize edildi. Nörolojik değerlendirmeler başlangıçta, her 3 ayda bir ve şüpheli bir nüksetme sırasında gerçekleştirildi. Beyin MRG taramaları başlangıçta 6 ay (Çalışma 1), 1 yıl (Çalışma 1 ve 2) ve 2 yıl (Çalışma 2) gerçekleştirildi.
Hem Çalışma 1 hem de Çalışma 2'nin birincil son noktası, tedavi süresi (Çalışma 1) ve 24 ay boyunca yıllık nüks oranı (ARR) idi (Çalışma 2). Ek sonuç önlemleri: 1) 12 ve 24 ay boyunca yeni veya genişleyen MRI T2 hiperintens lezyonlarının sayısı, 2) MRI T1 Gadolinyum arttırıcı sayısı (Gd +) 12 ve 24. aylarda lezyonlar, ve 3) engellilik ilerlemesini teyit etme zamanı, 3 ay sonra ve 6 ay sonra teyit edilen temel EDSS'den en az 1 puanlık bir artış olarak tanımlandı. Onaylanmış sakatlık ilerlemesi Çalışma 1 ve 2'nin birleştirilmiş analizinde değerlendirilmiştir.
Çalışma 1'de toplam 895 hasta ZEPOSIA (n = 447) veya IFN beta-1a (n = 448) alacak şekilde randomize edildi; bu hastaların% 94'ü ZEPOSIA alan ve% 92'si IFN beta-1a alan çalışmayı tamamladı. Ortalama yaş 35.4 yıl,% 99.8'i Beyaz ve% 65'i kadındı. MS semptom setinden bu yana geçen ortalama süre 6.9 yıl idi, ve başlangıçta medyan EDSS skoru 2.5 idi; % 31'i MS için steroid olmayan bir tedavi ile tedavi edilmişti. Başlangıçta, önceki yıldaki ortalama relaps sayısı 1.3 idi ve hastaların% 48'inde bir veya daha fazla T1 Gd arttırıcı lezyon vardı (ortalama 1.8) temel MRI taramalarında.
Çalışma 2'de toplam 874 hasta ZEPOSIA (n = 433) veya IFN beta-1a (n = 441) alacak şekilde randomize edildi; bu hastaların% 90'ı ZEPOSIA alan ve% 85'i IFN beta-1a alan çalışmayı tamamladı. Ortalama yaş 35.6 yıl,% 98'i Beyaz ve% 68'i kadındı. MS semptomunun başlamasından bu yana geçen ortalama süre 6.6 yıl idi, ve başlangıçta medyan EDSS skoru 2.5 idi; Hastaların% 29'u MS için steroid olmayan bir tedavi ile tedavi edilmiştir. Başlangıçta, önceki yıldaki ortalama relaps sayısı 1.3 idi ve hastaların% 43'ünde bir veya daha fazla T1 Gd arttırıcı lezyon vardı (ortalama 1.7).
ARR, 0.92 mg ZEPOSIA ile tedavi edilen hastalarda IFN beta-1a 30 mcg IM alan hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşüktü. Yeni veya genişleyen T2 lezyonlarının sayısı ve GdE lezyonlarının sayısı, ZEPOSIA 0.92 mg ile tedavi edilen hastalarda istatistiksel olarak anlamlı derecede düşüktü IFN beta-1a alan hastalar.
ZEPOSIA ve IFN beta-1a ile tedavi edilen hastalar arasında 2 yıl boyunca teyit edilen üç aylık ve altı aylık sakatlık ilerlemesinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.
Çalışma 1 ve Çalışma 2 sonuçları Tablo 4'te gösterilmektedir.
Tablo 4: Çalışma 1 ve Çalışma 2'den Klinik ve MRI Uç Noktaları
Uç noktalar | Çalışma 1 | Çalışma 2 | ||
ZEPOSYA 0.92 mg (N = 447)% | IFN beta-1a 30 mcg (N = 448)% | ZEPOSYA 0.92 mg (N = 433)% | IFN beta-1a 30 mcg (N = 441)% | |
Klinik Uç Noktalar | ||||
Yıllıklandırılmış Nüks Oranı (Birincil Bitiş Noktası) | 0.181a | 0.350 a | 0.172 | 0.276 |
Göreceli Azaltma | % 48 (p <0.0001) | % 38 (p <0.0001) | ||
Nüks olmayan hastaların yüzdesib | % 78 | % 66 | % 76 | % 64 |
3 Aylık Onaylanmış Engellilik İlerlemesi Olan Hastaların Oranıc, d | % 7.6 ZEPOSIA vs. % 7.8 IFN beta-1a | |||
Tehlike Oranı | 0.95 (p = 0.77)e | |||
MRI Uç Noktaları | ||||
MRI başına ortalama yeni veya genişleyen T2 hiperintens lezyonu sayısıf | 1.47 | 2.84 | 1.84 | 3.18 |
Göreceli Azaltma | % 48 (p <0.0001) | % 42 (p <0.0001) | ||
Ortalama T1 Gd arttırıcı lezyon sayısıg | 0.16 | 0.43 | 0.18 | 0.37 |
Göreceli Azaltma | % 63 (p <0.0001) | % 53 (p = 0.0006) | ||
a Tedavi süresi boyunca (ortalama süre 13.6 ay). b Çalışma 1 için tedavi süresi boyunca ve Çalışma 2 için 24 aydan fazla. cGenişletilmiş Engellilik Durum Ölçeğinde (EDSS) 1 puanlık artış olarak tanımlanan sakatlık ilerlemesi 3 ay veya 6 ay sonra onaylandı. d Çalışma 1 ve 2'nin planlı havuzlanmış analizi. e İstatistiksel olarak anlamlı değil. f Çalışma 1 için 12 aydan fazla ve Çalışma 2 için 24 aydan fazla. gÇalışma 1 için 12 ay ve Çalışma 2 için 24 ayda. |
Cinsiyet, yaş, MS için steroid olmayan tedavi ve başlangıç hastalığı aktivitesi ile tanımlanan keşif alt gruplarında ZEPOSIA'nın ARR üzerinde IFN beta-1a'ya kıyasla benzer bir etkisi gözlenmiştir.
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
ZEPOSIA aşağıdaki dozaj kuvvetlerinde kapsül olarak mevcuttur:
- Ozanimod 0.23 mg: kapakta siyah mürekkep “OZA” ve gövde üzerinde “0.23 mg” ile basılmış açık gri opak gövde / açık gri opak kapak
- Ozanimod 0.46 mg: kapakta siyah mürekkep “OZA” ve gövde üzerinde “0.46 mg” ile basılmış açık gri opak gövde / turuncu opak kapak
- Ozanimod 0.92 mg: turuncu opak gövde / turuncu opak kapak, kapakta siyah mürekkep “OZA” ve gövde üzerinde “0.92 mg” ile basılmıştır
Depolama ve Taşıma
ZEPOSYA aşağıdaki dozaj kuvvetlerinde kapsül olarak mevcuttur:
- Ozanimod 0.23 mg: kapakta siyah mürekkep “OZA” ve gövde üzerinde “0.23 mg” ile basılmış açık gri opak gövde / açık gri opak kapak
- Ozanimod 0.46 mg: kapakta siyah mürekkep “OZA” ve gövde üzerinde “0.46 mg” ile basılmış açık gri opak gövde / turuncu opak kapak
- Ozanimod 0.92 mg: turuncu opak gövde / turuncu opak kapak, kapakta siyah mürekkep “OZA” ve gövde üzerinde “0.92 mg” ile basılmıştır
Kapsüller aşağıdaki güçlü yönlerde ve paket konfigürasyonlarında sağlanır:
Paket yapılandırması | Tablet gücü | NDC numarası |
30 şişe | 0.92 mg | 59572-820-30 |
7 Günlük Başlangıç Paketi | 7-kapsül başlangıç paketi: (4) 0.23 mg kapsül ve (3) 0.46 mg kapsül | 59572-810-07 |
Başlangıç Kiti (7 Günlük Başlangıç Paketi ve 0.92 mg 30 sayım Şişesi) | 37 kapsül başlangıç kiti: | 59572-890-91 |
aşağıdakileri içeren bir 7 kapsül başlangıç paketi: (4) 0.23 mg kapsül ve (3) 0.46 mg kapsül ve | 59572-890-07 | |
(30) 0.92 mg kapsül içeren bir şişe | 59572-890-30 |
Depolama
20 ° C ila 25 ° C'de (68 ° F ila 77 ° F) saklayın; 15 ° C ila 30 ° C (59 ° F ila 86 ° F) arasında gezilere izin verilir .
Üretici: Celgene Corporation Summit, NJ 07901. Gözden geçirilmiş: Mart 2020