Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 23.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
İncelenemez veya Metastatik Melanom
Зелбораф® FDA onaylı bir testle tespit edildiği gibi BRAF V600E mutasyonu olan rezektabl veya metastatik melanomlu hastaların tedavisi için endikedir.
Kullanım Sınırlaması
Зелбораф, vahşi tip BRAF melanomlu hastaların tedavisi için endike değildir.
Erdheim-Chester Hastalığı
Зелбораф® BRAF V600 mutasyonu olan Erdheim-Chester Hastalığı (ECD) hastalarının tedavisi için endikedir.
Melanom Tedavisi İçin Hasta Seçimi
Зелбораф ile tedaviye başlamadan önce melanom tümör örneklerinde BRAF V600E mutasyonunun varlığını doğrulayın. Melanomda BRAF V600 mutasyonlarının tespiti için FDA onaylı testler hakkında bilgi http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics adresinde bulunabilir.
Önerilen Doz
Önerilen Зелбораф dozu, yemekle birlikte veya yemeksiz her 12 saatte bir oral olarak 960 mg'dır (dört 240 mg tablet). Kaçırılan bir doz, bir sonraki dozdan 4 saat öncesine kadar alınabilir.
Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar Зелбораф hastalarını tedavi edin.
Зелбораф uygulamasından sonra kusma meydana gelirse ek bir doz almayın, ancak bir sonraki programlı doza devam edin.
Tabletleri ezmeyin veya çiğnemeyin.
Doz Değişiklikleri
Yeni Birincil Kutanöz Maligniteler için
Doz modifikasyonu önerilmez.
Diğer Olumsuz Reaksiyonlar için
Aşağıdakilerden herhangi biri için Зелбораф'ı kalıcı olarak durdurun:
- Derece 4 advers reaksiyon, ilk görünüm (klinik olarak uygunsa) veya ikinci görünüm
- QTc uzaması> 500 ms ve tedavi öncesi değerlerden> 60 ms arttı
NCI-CTCAE (v4.0) dayanılmaz Derece 2 veya daha büyük advers reaksiyonlar için Зелбораф'ı durdurun.
0–1 Sınıfına geri döndükten sonra, Зелбораф dosyasını aşağıdaki gibi düşük bir dozda yeniden başlatın:
- Dayanılmaz Derece 2 veya Derece 3 advers reaksiyonların ilk görünümü için günde iki kez 720 mg
- Derece 2 (dayanılmazsa) veya Derece 3 advers reaksiyonların ikinci görünümü veya Derece 4 advers reaksiyonun ilk görünümü için (klinik olarak uygunsa) günde iki kez 480 mg
Dozu günde iki kez 480 mg'ın altına düşürmeyin.
Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri İçin Doz Modifikasyonu
Зелбораф ile tedavi sırasında güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanılmasından kaçının. Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin birlikte kullanılması kaçınılmazsa, tolere edildiği gibi Зелбораф dozunu 240 mg (bir tablet) artırın. Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin iki hafta boyunca kesilmesinden sonra, güçlü CYP3A4 indükleyicisini başlatmadan önce alınan Зелбораф dozunu sürdürün.
Yok.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Yeni Birincil Maligniteler
Kutanöz Maligniteler
Kutanöz skuamöz hücreli karsinom, keratoakantom ve melanom, Deneme 1'deki kontrol kolundaki hastalara kıyasla Зелбораф alan hastalarda daha yüksek insidansta meydana geldi. Зелбораф kolundaki kutanöz skuamöz hücreli karsinom (cuSCC) ve keratoakantom insidansı, dacarbazin kolundaki <% 1'e kıyasla% 24 idi. CuSCC'nin ilk görünümüne kadar geçen ortalama süre 7 ila 8 haftaydı; Зелбораф alırken cuSCC geliştiren hastaların yaklaşık% 33'ü, 6 haftalık olaylar arasında ortalama süre ile en az bir ek olay yaşadı. Зелбораф kullanan klinik çalışmalarda gözlenen cuSCC ile ilişkili potansiyel risk faktörleri arasında yaş (≥ 65 yaş), önceki cilt kanseri ve kronik güneşe maruz kalma sayılabilir.
Deneme 4'te, EÇG hastalarında, cuSCC ve / veya keratoakantom insidansı% 40.9 idi (9/22). En az bir oluşumu olan hastalarda cuSCC'nin ilk ortaya çıkışına kadar geçen ortalama süre 12.1 haftaydı.
Deneme 1'de, rezektabl veya metastatik melanomlu hastalarda, Зелбораф alan hastaların% 2.1'inde (7/336), dacarbazin alan hastaların hiçbirine kıyasla yeni primer malign melanom meydana geldi.
Tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında her 2 ayda bir dermatolojik değerlendirmeler yapın. Şüpheli cilt lezyonlarını eksizyon ve dermatopatolojik değerlendirme ile yönetin. Зелбораф'ın kesilmesini takiben 6 ay boyunca dermatolojik izlemeyi düşünün.
Kutanöz Olmayan Skuamöz Hücreli Karsinom
Baş ve boynun deri olmayan skuamöz hücreli karsinomları (cuSCC olmayan) Зелбораф alan hastalarda ortaya çıkabilir. Yeni cuSCC olmayan belirtiler veya semptomlar için Зелбораф alan hastaları yakından izleyin
Diğer Maligniteler
Etki mekanizmasına dayanarak, Зелбораф mutasyon veya diğer mekanizmalar yoluyla RAS'ın aktivasyonu ile ilişkili maligniteleri teşvik edebilir. Зелбораф alan hastaları, diğer malignitelerin belirtileri veya semptomları açısından yakından izleyin.
EÇG hastaları arasında Зелбораф alan hastalar da dahil olmak üzere miyeloid neoplazm vakaları gözlenmiştir. Birlikte var olan miyeloid maligniteleri olan EÇG hastalarında tam kan sayımının izlenmesi önerilir.
BRAF Vahşi Tip Melanomda Tümör Tanıtımı
İn vitro deneyler, BRAF inhibitörlerine maruz kalan BRAF vahşi tip hücrelerinde MAP-kinaz sinyalinin paradoksal aktivasyonunu ve artan hücre proliferasyonunu göstermiştir. Зелбораф başlamadan önce tümör örneklerinde BRAF V600E mutasyonunun kanıtlarını doğrulayın.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Anafilaksi ve diğer ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları tedavi sırasında ve Зелбораф ile tedavinin yeniden başlatılması üzerine ortaya çıkabilir. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonları arasında genel döküntü ve eritem, hipotansiyon ve eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç reaksiyonu (DRESS sendromu) vardı. Şiddetli aşırı duyarlılık reaksiyonu yaşayan hastalarda Зелбораф'ı kalıcı olarak bırakın.
Dermatolojik Reaksiyonlar
Stevens-Johnson sendromu ve toksik epidermal nekroliz dahil olmak üzere şiddetli dermatolojik reaksiyonlar, Зелбораф alan hastalarda ortaya çıkabilir. Şiddetli dermatolojik reaksiyon yaşayan hastalarda Зелбораф'ı kalıcı olarak bırakın.
QT Uzatma
Konsantrasyona bağlı QT uzaması, daha önce tedavi edilmiş BRAF V600E mutasyon pozitif metastatik melanomlu hastalarda kontrolsüz, açık etiketli bir QT alt çalışmasında meydana geldi. QT uzaması, Torsade de Pointes dahil olmak üzere ventriküler aritmi riskinin artmasına neden olabilir.
Düzeltilemeyen elektrolit anormallikleri, QTc> 500 ms veya uzun QT sendromu olan hastalarda veya QT aralığını uzattığı bilinen tıbbi ürünler alan hastalarda tedaviye başlamayın. Tedaviye başlamadan önce ve sonra veya QTc uzaması için Зелбораф doz modifikasyonundan sonra, EKG ve elektrolitleri (potasyum, magnezyum ve kalsiyum dahil) 15 gün sonra, ilk 3 ay boyunca aylık ve daha sonra her 3 ayda bir veya daha sık değerlendirin klinik olarak belirtildiği gibi.
QTc> 500 ms (Derece 3) geliştiren hastalarda Зелбораф'ı saklayın. QTc ≤ 500 ms'ye (Sınıf ≤ 2) geri kazanıldıktan sonra, düşük bir dozda yeniden başlayın. QTc aralığı> 500 ms kalır ve QT uzaması için kardiyak risk faktörlerini kontrol ettikten sonra tedavi öncesi değerlerden> 60 ms artarsa Зелбораф tedavisini kalıcı olarak bırakın (örn.elektrolit anormallikleri, konjestif kalp yetmezliği ve bradyaritmiler).
Hepatotoksisite
Koagülopati veya diğer organ fonksiyon bozukluğu da dahil olmak üzere fonksiyonel karaciğer yetmezliğine yol açan karaciğer hasarı Зелбораф ile ortaya çıkabilir. Transaminazları, alkalin fosfataz ve bilirubini tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında aylık olarak veya klinik olarak belirtildiği şekilde izleyin. Doz azaltma, tedavide kesinti veya tedavide son verme ile laboratuvar anormalliklerini yönetin.
Ipilimumab ile Eşzamanlı Yönetim
Зелбораф'ın ipilimumab ile birlikte güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Bir doz bulma çalışmasında, eşzamanlı ipilimumab (3 mg / kg) ve vemurafenib (960 mg BID veya 720 mg BID) alan hastaların çoğunda transaminazlarda ve bilirubinde Derece 3 artışlar meydana geldi.
Işığa duyarlılık
Зелбораф ile tedavi edilen hastalarda hafif ila şiddetli ışığa duyarlılık görülebilir. Hastalara güneşe maruz kalmamalarını, koruyucu giysiler giymelerini ve açık havada geniş spektrumlu UVA / UVB güneş kremi ve dudak balsamı (SPF ≥ 30) kullanmalarını tavsiye edin.
Dayanılmaz Derece 2 veya daha fazla ışığa duyarlılık için doz modifikasyonlarını oluşturun.
Oftalmolojik Reaksiyonlar
Зелбораф ile tedavi edilen hastalarda üveit, bulanık görme ve fotofobi oluşabilir. Deneme 1'de, Зелбораф alan hastaların% 2.1'inde (7/336) irit dahil üveit, dacarbazin kolundaki hiçbir hastaya kıyasla meydana geldi. Üveiti yönetmek için steroid ve midriyatik oftalmik damlalarla tedavi gerekebilir. Hastaları üveit belirtileri ve semptomları açısından izleyin.
Embriyo-Fetal Toksisite
Etki mekanizmasına dayanarak, Зелбораф hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hamile kadınlara fetus için potansiyel risk konusunda tavsiyelerde bulunun. Üreme potansiyeli olan kadınlara Зелбораф tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 2 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.
Radyasyon Duyarlılığı ve Radyasyon Hatırlama
Vemurafenib tedavisinden önce, sırasında veya sonrasında radyasyonla tedavi edilen hastalarda bazı durumlarda şiddetli radyasyon duyarlılığı ve hatırlama, kutanöz ve viseral organları içeren bildirilmiştir. Viseral organ tutulumu olan hastalarda ölümcül vakalar bildirilmiştir..
Vemurafenib radyasyon tedavisi ile eşzamanlı veya sırayla uygulandığında hastaları yakından izleyin.
Böbrek yetmezliği
Akut interstisyel nefrit ve akut tübüler nekroz dahil olmak üzere böbrek yetmezliği, Зелбораф ile ortaya çıkabilir. Deneme Sürümü 1, metastatik melanomlu hastalarda, Зелбораф ile tedavi edilen hastaların% 26'sı ve dacarbazin ile tedavi edilen hastaların% 5'inde Derece 1-2 kreatinin yükselmesi görülmüştür [normalin üst sınırının 1'den fazla ve 3 katına kadar (ULN) Зелбораф ile tedavi edilen hastaların% 1.2'si ve dacarbazin ile tedavi edilen hastaların% 1.1'i Derece 3-4 kreatinin yükselmesi yaşamıştır (3 kattan fazla ULN).
Deneme 4'te, EÇG hastalarında hastaların% 86'sında (19/22) Derece 1/2 kreatinin yükselmesi ve hastaların% 9.1'inde (2/22) Derece 3 kreatinin yükselmesi görülmüştür.
Зелбораф başlamadan önce ve tedavi sırasında periyodik olarak serum kreatininini ölçün.
Dupuytren’in Kontrat ve Plantar Fascial Fibromatozis
Dupuytren’in kontraktürü ve plantar fasiyal fibromatoz Зелбораф ile bildirilmiştir. Olguların çoğunluğu hafif ila orta şiddette, ancak şiddetli, devre dışı bırakan Dupuytren kontraktürü vakaları da bildirilmiştir.
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (İlaç Kılavuzu).
Sağlık hizmeti sağlayıcıları hastalara Зелбораф'ın potansiyel yararları ve riskleri konusunda tavsiyelerde bulunmalı ve hastalarına Зелбораф tedavisine başlamadan önce İlaç Kılavuzunu okumalarını bildirmelidir. Hastaları aşağıdakiler hakkında bilgilendirin:
- Зелбораф ile tedavi edilen melanomlu hastaları tanımlamak için FDA onaylı bir testle tümör örneğinde BRAF V600E mutasyonunun kanıtı gereklidir.
- Зелбораф yeni birincil kutanöz maligniteler geliştirme riskini artırır. Hastalara cildindeki herhangi bir değişiklik için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmenin önemini söyleyin.
- Anafilaksi ve diğer ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları tedavi sırasında ve Зелбораф ile tedavinin yeniden başlatılması üzerine ortaya çıkabilir. Hastalara Зелбораф almayı bırakmalarını ve anafilaksi veya aşırı duyarlılık belirtileri için derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin.
- Зелбораф alan hastalarda şiddetli dermatolojik reaksiyonlar meydana gelebilir. Hastalara Зелбораф almayı bırakmalarını ve ciddi dermatolojik reaksiyonlar için sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını tavsiye edin.
- Зелбораф, QT aralığını uzatabilir, bu da ventriküler aritmilere neden olabilir. Зелбораф tedavisi sırasında hastalara elektrolitlerinin izlenmesinin önemi ve kalbinin elektriksel aktivitesinin (EKG yoluyla) tavsiye edilmesi.
- Koagülopati veya diğer organ fonksiyon bozukluğu da dahil olmak üzere fonksiyonel karaciğer yetmezliğine yol açan karaciğer hasarı Зелбораф ile ortaya çıkabilir. Hastalara Зелбораф tedavisi sırasında karaciğerlerinin laboratuvar tarafından izlenmesinin önemi konusunda tavsiyelerde bulunun ve ilgili semptomlar için sağlık uzmanlarıyla iletişime geçin.
- Зелбораф hafif ila şiddetli ışığa duyarlılığa neden olabilir. Hastalara güneşe maruz kalmamalarını, koruyucu giysiler giymelerini ve güneş yanığına karşı korunmaya yardımcı olmak için dışarıdayken geniş spektrumlu UVA / UVB güneş kremi ve dudak balsamı (SPF ≥ 30) kullanmalarını tavsiye edin.
- Зелбораф ile tedavi edilen hastalarda oftalmolojik reaksiyonlar meydana gelebilir. Hastalara oftalmolojik semptomlar için derhal sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
Embriyo-Fetal Toksisite
- Gebe kadınlara ve dişilere fetus için potansiyel risk üreme potansiyeli konusunda tavsiyelerde bulunun.
- Üreme potansiyeli olan kadınlara Зелбораф tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 2 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.
- Kadın hastalara, bilinen veya şüphelenilen bir hamilelikle derhal sağlık uzmanlarıyla iletişim kurmalarını tavsiye edin.
Emzirme
- Bir kadına Зелбораф tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 2 hafta boyunca emzirmemesini tavsiye edin.
- Radyasyon duyarlılığı ve geri çağırma, Зелбораф tedavisinden önce, sırasında veya sonrasında radyasyonla tedavi edilen hastalarda ortaya çıkabilir. Radyasyon tedavisi almış veya almayı planlıyorlarsa hastalara sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini tavsiye edin.
- Зелбораф ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği oluşabilir. Hastalara Зелбораф tedavisi öncesinde ve sırasında serum kreatinin izlemenin önemi konusunda tavsiyelerde bulunun.
- Dupuytren kontraktürü veya plantar fasiyal fibromatoz belirtileri için hastalara sağlık uzmanlarıyla iletişime geçmelerini tavsiye edin.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Vemurafenibin kanserojen potansiyelini değerlendiren resmi bir çalışma yapılmamıştır. Зелбораф klinik çalışmalarda deri skuamöz hücreli karsinom gelişimini arttırdı.
Vemurafenib test edildiğinde genetik hasara neden olmadı in vitro deneyler (bakteriyel mutasyon [AMES Deneyi], insan lenfosit kromozom sapması) veya in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus testi.
Doğurganlık üzerindeki etkisini değerlendirmek için hayvanlarda vemurafenib ile spesifik bir çalışma yapılmamıştır; yine de, 450 mg / kg / güne kadar olan dozlarda sıçanlarda tekrarlanan doz toksikoloji çalışmalarında erkek ve kadınlarda üreme organlarında histopatolojik bulgu kaydedilmemiştir (erkeklerde ve kadınlarda EAA'ya dayalı insan maruziyetinin yaklaşık 0.6 ve 1.6 katı, sırasıyla) ve köpekler 450 mg / kg / güne kadar dozlarda (hem erkeklerde hem de kadınlarda EAA'ya dayalı insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0.3 katı, sırasıyla).
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Etki mekanizmasına dayanarak, Зелбораф hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Gebe kadınlarda ilaca bağlı riski belirlemek için Зелбораф kullanımı hakkında mevcut veri yoktur; ancak vemurafenibin bir fetüse plasental transferi bildirilmiştir. Gebe kadınlarda potansiyel toksisitesini tam olarak ele almak için yeterli seviyelerde hayvanlarda vemurafenib maruziyeti sağlanamamıştır. Hamile kadınlara fetüse potansiyel zarar vermelerini tavsiye edin.
Belirtilen popülasyon (lar) için büyük doğum kusurlarının ve düşüklerin tahmini arka plan riskleri bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde majör doğum kusurları ve düşüklük tahmini arka plan riski sırasıyla% 2-4 ve% 15-20'dir.
Veri
Hayvan Verileri
Vemurafenib, 250 mg / kg / güne kadar dozlarda sıçan fetüslerinde gelişimsel toksisite kanıtı göstermedi (AUC'ye dayanarak günde iki kez 960 mg'da klinik maruziyetin yaklaşık 1.3 katı) veya 450 mg / kg / güne kadar dozlarda tavşan fetüsleri (AUC'ye dayanarak günde iki kez 960 mg'da klinik maruziyetin yaklaşık 0.6 katı). Fetal ilaç seviyeleri anne seviyelerinin% 3-5'i idi, bu da vemurafenibin anneden gelişmekte olan fetüse bulaşma potansiyeline sahip olduğunu gösterir.
Emzirme
Anne sütünde vemurafenib varlığı, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi mevcut değildir. Emzirilen bir bebekte malignite, şiddetli dermatolojik reaksiyonlar, QT uzaması, hepatotoksisite, ışığa duyarlılık ve oftalmolojik toksisite dahil olmak üzere ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, kadınlara Зелбораф tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 2 hafta boyunca emzirmemelerini tavsiye edin. .
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
Doğum kontrolü
Etki mekanizmasına dayanarak, Зелбораф hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Üreme potansiyeli olan kadınlara Зелбораф tedavisi sırasında ve son dozdan sonra 2 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda Зелбораф'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir. Vemurafenib, 15 ila 17 yaş arası 6 ergen hastada BRAF V600 mutasyonu olan rezektabl veya metastatik melanom ile çalışıldı. Günde iki kez 960 mg vemurafenib'e kadar dozlarla maksimum tolere edilen doza ulaşılamamıştır. Yeni güvenlik sinyali gözlenmedi. Bu 6 ergen hastada Vemurafenib kararlı duruma maruz kalma genellikle yetişkinlere benzerdi.
Geriatrik Kullanım
Зелбораф'ın klinik çalışmaları, genç deneklerden farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu.
Karaciğer yetmezliği
Karaciğer yetmezliğinin vemurafenibin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için resmi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine dayanan hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilmez.
Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda uygun Зелбораф dozu belirlenmemiştir.
Böbrek Bozukluğu
Böbrek yetmezliğinin vemurafenibin farmakokinetiği üzerindeki etkisini değerlendirmek için resmi bir klinik çalışma yapılmamıştır. Popülasyon farmakokinetik analizine dayanan hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması önerilmez. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda uygun Зелбораф dozu belirlenmemiştir.
Aşağıdaki advers reaksiyonlar, etiketin diğer bölümlerinde daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır:
- Yeni Birincil Maligniteler
- Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
- Dermatolojik Reaksiyonlar
- QT Uzatma
- Hepatotoksisite
- Işığa duyarlılık
- Oftalmolojik Reaksiyonlar
- Radyasyon Duyarlılığı ve Radyasyon Hatırlama
- Böbrek yetmezliği
- Dupuytren’in Kontrat ve Plantar Fascial Fibromatoz
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada daha geniş bir hasta popülasyonunda gözlenen oranları tahmin etmeyebilir.
BRAF V600E Mutasyonlu rezektabl veya Metastatik Melanom Bu bölümde, Deneme 1 ve Deneme 2 analizlerinden tanımlanan advers ilaç reaksiyonları (ADR'ler) açıklanmaktadır. Deneme 1 randomize (1: 1) 675 rezektabl veya metastatik melanomlu 675 tedavi naif hastaya günde iki kez oral yoldan 960 mg veya 1000 mg / m dacarbazin verilir2 3 haftada bir intravenöz olarak. Deneme 2'de, metastatik melanomu olan ve en az bir sistemik tedavinin başarısız olduğu 132 hasta günde iki kez oral olarak Зелбораф 960 mg ile tedavi gördü.
Tablo 1, Зелбораф ile tedavi edilen rezektabl veya metastatik melanom hastalarının en az% 10'unda bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir. Зелбораф ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir derecenin en yaygın advers reaksiyonları (her iki çalışmada da ≥30) artralji, döküntü, alopesi, yorgunluk, ışığa duyarlılık reaksiyonu, bulantı, kaşıntı ve cilt papillomasıydı. En yaygın (≥% 5) Derece 3 advers reaksiyonlar cuSCC ve döküntüdür. Her iki çalışmada da Derece 4 advers reaksiyon insidansı ≤% 4 idi.
Deneme 1'de çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden olan advers olayların insidansı, Зелбораф kolu için% 7 ve dacarbazin kolu için% 4 idi. Deneme 2'de, çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden olan advers olayların insidansı, Зелбораф ile tedavi edilen hastalarda% 3 idi. Ortalama çalışma süresi Зелбораф için 4.2 ay ve Deneme 1'de dacarbazin için 0.8 ay ve Deneme 2'de Зелбораф için 5.7 aydı.
Tablo 1: Зелбораф * ile Tedavi Edilen Rezektabl veya Metastatik Melanom Hastalarının ≥% 10'unda Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
ADR'ler | Deneme 1: Tedavi Naif Hastalar | Deneme 2: En Az Bir Önceki Sistemik Terapide Başarısız Olan Hastalar | ||||
Зелбораф n = 336 | Dacarbazin n = 287 | Зелбораф n = 132 | ||||
Tüm Sınıflar (%) | Sınıf 3a (%) | Tüm Sınıflar (%) | Sınıf 3 (%) | Tüm Sınıflar (%) | Sınıf 3a (%) | |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||||||
Döküntü | 37 | 8 | 2 | 0 | 52 | 7 |
Işığa duyarlılık reaksiyonu | 33 | 3 | 4 | 0 | 49 | 3 |
Alopesi | 45 | <1 | 2 | 0 | 36 | 0 |
Kaşıntı | 23 | 1 | 1 | 0 | 30 | 2 |
Hiperkeratoz | 24 | 1 | <1 | 0 | 28 | 0 |
Makulo-papüler döküntü | 9 | 2 | <1 | 0 | 21 | 6 |
Aktinik keratoz | 8 | 0 | 3 | 0 | 17 | 0 |
Kuru cilt | 19 | 0 | 1 | 0 | 16 | 0 |
Döküntü papüler | 5 | <1 | 0 | 0 | 13 | 0 |
Eritem | 14 | 2 | 0 | 8 | 0 | |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları | ||||||
Artralji | 53 | 4 | 3 | <1 | 67 | 8 |
Miyalji | 13 | <1 | 1 | 0 | 24 | <1 |
Ekstremitede ağrı | 18 | <1 | 6 | 2 | 9 | 0 |
Kas-iskelet ağrısı | 8 | 0 | 4 | <1 | 11 | 0 |
Sırt ağrısı | 8 | <1 | 5 | <1 | 11 | <1 |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | ||||||
Yorgunluk | 38 | 2 | 33 | 2 | 54 | 4 |
Ödem periferik | 17 | <1 | 5 | 0 | 23 | 0 |
Pyrexia | 19 | <1 | 9 | <1 | 17 | 2 |
Asteni | 11 | <1 | 9 | <1 | 2 | 0 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||||
Bulantı | 35 | 2 | 43 | 2 | 37 | 2 |
İshal | 28 | <1 | 13 | <1 | 29 | <1 |
Kusma | 18 | 1 | 26 | 1 | 26 | 2 |
Kabızlık | 12 | <1 | 24 | 0 | 16 | 0 |
Sinir sistemi bozuklukları | ||||||
Baş ağrısı | 23 | <1 | 10 | 0 | 27 | 0 |
Disgeusia | 14 | 0 | 3 | 0 | 11 | 0 |
İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler içerir) | ||||||
Cilt papilloması | 21 | <1 | 0 | 0 | 30 | 0 |
Kutanöz SCC†# | 24 | 22 | <1 | <1 | 24 | 24 |
Seboreik keratoz | 10 | <1 | 1 | 0 | 14 | 0 |
Soruşturmalar | ||||||
Gama-glutamiltransferaz arttı | 5 | 3 | 1 | 0 | 15 | 6 |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | ||||||
İştah azalması | 18 | 0 | 8 | <1 | 21 | 0 |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | ||||||
Öksürük | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar | ||||||
Güneş yanığı | 10 | 0 | 0 | 0 | 14 | 0 |
* MedDRA kullanılarak bildirilen ve toksisitenin değerlendirilmesi için NCI-CTC-AE v 4.0 (NCI ortak toksisite kriterleri) kullanılarak derecelendirilen advers ilaç reaksiyonları. a Gama-glutamiltransferaz ile sınırlı derece 4 advers reaksiyonlar artmıştır (Deneme 1'de <% 1 ve Deneme 2'de% 4). † Hem cildin skuamöz hücreli karsinomunu hem de keratoakantomu içerir. # Kutanöz skuamöz hücreli karsinom vakalarının protokol başına Derece 3 olarak bildirilmesi gerekiyordu. |
Faz 2 ve Faz 3 çalışmalarında Зелбораф ile tedavi edilen rezektabl veya metastatik melanom hastalarının <% 10'unda bildirilen klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar şunları içerir:
Cilt ve deri altı doku bozuklukları: palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, keratoz pilaris, pannikülit, eritema nodozum, Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroliz
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: artrit, Dupuytren’in kontraktürü
Sinir sistemi bozuklukları: periferik nöropati, VIIth sinir felci
İyi huylu, malign ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler içerir): bazal hücreli karsinom, orofaringeal yassı epitel hücreli karsinom
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar : folikülit
Göz bozuklukları: retina ven oklüzyonu
Vasküler bozukluklar: vaskülit
Kardiyak bozukluklar: atriyal fibrilasyon
Tablo 2, başlangıçtan Sınıf 3 veya 4'e geçiş yaşayan hastaların oranı olarak özetlenen Deneme 1'deki karaciğer laboratuarı anormalliklerinin kötüleşme insidansını göstermektedir.
Tablo 2: Deneme 1'de Başlangıçtan Sınıf 3/4 Karaciğer Laboratuvarı Anormalliklerine Geçiş *
Parametre | Temelden Sınıf 3/4'e geçin | |
Зелбораф (%) | Dacarbazin (%) | |
GGT | 11.5 | 8.6 |
AST | 0.9 | 0.4 |
ALT | 2.8 | 1.9 |
Alkalin fosfataz | 2.9 | 0.4 |
Bilirubin | 1.9 | 0 |
* ALT, alkalin fosfataz ve bilirubin için, her iki tedavi kolunda da Derece 4'te değişiklik olan hasta yoktu. |
Erdheim-Chester Hastalığı (ECD)
Bu bölümde, Deneme 4 analizlerinden tanımlanan advers reaksiyonlar açıklanmaktadır. Deneme 4'te, BRAF V600 mutasyon pozitif ECD'li 22 hasta günde iki kez 960 mg Зелбораф aldı.
Bu çalışmada EÇG hastaları için ortanca tedavi süresi 14.2 aydı. Tablo 3, Зелбораф ile tedavi edilen BRAF V600 mutasyon pozitif EÇG hastalarının en az% 20'sinde bildirilen advers reaksiyonları göstermektedir.
Deneme 4'te, Зелбораф ile tedavi edilen BRAF V600 mutasyon pozitif ECD hastalarında en sık bildirilen advers reaksiyonlar (>% 50) artralji, döküntü makülo-papüler, alopesi, yorgunluk, elektrokardiyogram QT aralığı uzamış ve cilt papillomasıydı. En yaygın (≥% 10) Derece ≥ 3 advers reaksiyonlar cildin skuamöz hücreli karsinomu, hipertansiyon, döküntü makülo-papüler ve artraljidir.
Çalışma ilacının kalıcı olarak kesilmesine neden olan advers reaksiyon insidansı% 32 idi.
Tablo 3: Зелбораф * ile Tedavi Edilen EÇG Hastalarının ≥% 20'sinde Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Deneme 4: EÇG'li hastalar | ||
n = 22 | ||
Vücut Sistemi Olumsuz Tepkiler | Tüm Notlar (%) | Derece 3-4 (%) |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||
Makulo-papüler döküntü | 59 | 18 |
Alopesi | 55 | - |
Hiperkeratoz | 50 | 5 |
Kuru cilt | 45 | - |
Işığa duyarlılık reaksiyonu | 41 | - |
Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu | 41 | - |
Kaşıntı | 36 | - |
Aktinik keratoz | 32 | 5 |
Keratoz pilaris | 32 | - |
Döküntü papüler | 23 | - |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları | ||
Artralji | 82 | 14 |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | ||
Yorgunluk | 55 | 5 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||
İshal | 50 | - |
Bulantı | 32 | - |
Kusma | 23 | - |
Sinir sistemi bozuklukları | ||
Periferik duyusal nöropati | 36 | - |
İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (KDV. kistler ve polipler) | ||
Cilt papilloması | 55 | - |
Seboreik keratoz | 41 | - |
Cilt SCC # | 36 | 36 |
Melanositik nevus | 23 | - |
Kardiyak bozukluklar | ||
Elektrokardiyogram QT aralığı uzadı | 55 | 5 |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar | ||
Öksürük | 36 | - |
Vasküler bozukluklar | ||
Hipertansiyon | 36 | 23 |
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar | ||
Güneş yanığı | 23 | - |
* Toksisitenin değerlendirilmesi için NCI-CTCAE v 4.0 (NCI ortak toksisite kriterleri) kullanılarak derecelendirilen advers ilaç reaksiyonları. # Kutanöz skuamöz hücreli karsinom vakalarının protokol başına Derece 3 olarak bildirilmesi gerekiyordu. |
Deneme 4'te Зелбораф ile tedavi edilen EÇG hastalarının <% 20'sinde bildirilen klinik olarak anlamlı advers reaksiyonlar şunları içerir:
İyi huylu, malign ve belirtilmemiş neoplazmalar (kistler ve polipler içerir): keratoacanthoma
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: Dupuytren’in sözleşmesi
Tablo 4, başlangıçtan Sınıf 3 veya 4'e geçiş yaşayan EÇG hastalarının oranı olarak özetlenen Deneme 4'teki karaciğer laboratuarı anormalliklerinin kötüleşme insidansını göstermektedir.
Tablo 4: Deneme 4'te Başlangıçtan Sınıf 3 Karaciğer Laboratuvarı Anormalliklerine Geçiş
Temelden Sınıf 3'e geçin | |
Parametre | Vemurafenib (%) |
AST | 0 |
ALT | 9.1 |
Alkalin fosfataz | 4.5 |
Bilirubin | 0 |
Pazarlama Sonrası Deneyim
Зелбораф onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.
İyi huylu, kötü huylu ve belirtilmemiş neoplazmalar (KDV. kistler ve polipler) : NRAS mutasyonu ile önceden var olan kronik miyelomonositik löseminin ilerlemesi.
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Eozinofili ve sistemik semptomlarla ilaç reaksiyonu (DRESS sendromu).
Kan ve lenfatik sistem bozukluğu: Nötropeni
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar : Radyasyon duyarlılığı ve hatırlama.
Gastrointestinal hastalıklar: Pankreatit
Böbrek ve idrar hastalıkları: Akut interstisyel nefrit, akut tübüler nekroz.
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu bozuklukları: Dupuytren’in kontraktürü ve plantar fasiyal fibromatoz .
Зелбораф doz aşımı hakkında bilgi yoktur.
Kardiyak Elektrofizyoloji
BRAF V600E mutasyon pozitif metastatik melanomlu 132 hastada çok merkezli, açık etiketli, tek kollu bir çalışmada, günde iki kez oral yoldan 960 mg vemurafenib uygulanan hastalarda ortalama QTc aralığında büyük değişiklikler görülmedi (ör.,> 20 ms) taban çizgisinden. Vemurafenib, konsantrasyona bağlı QTc aralığı uzaması ile ilişkilidir. Tedavinin ilk ayında başlangıçtan en büyük ortalama değişim, 15. günde dozdan 2 saat sonra meydana geldi - 12.8 ms'lik bir artış (iki taraflı% 90 güven aralığının üst sınırı 14.9 ms). Tedavinin ilk 6 ayında, başlangıçtan gözlemlenen en büyük ortalama değişiklik, doz öncesi bir zaman noktasında meydana geldi - 15.1 ms'lik bir artış (iki taraflı% 90 güven aralığının 17.7 ms'lik üst sınırı).
Vemurafenibin farmakokinetiği, yaklaşık 12 saat arayla dozlama ile günde iki kez 960 mg'lık 15 gün sonra BRAF mutasyon pozitif metastatik melanomlu hastalarda belirlenmiştir. Popülasyon farmakokinetik analizi 458 hastanın verilerini bir araya getirdi. Kararlı durumda, vemurafenib 240 mg ila 960 mg doz aralığında doğrusal farmakokinetik sergiler.
Emilim
Vemurafenib'in biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Ortanca Tmax, çoklu dozları takiben yaklaşık 3 saatti.
Ortalama (± SD) Cmax ve AUC0-12, sırasıyla 62 ± 17 μg / mL ve 601 ± 170 μg * h / mL idi. Günde iki kez rejim için popülasyon farmakokinetik analizinden elde edilen medyan birikim oranı tahmini 7.4'tür ve kararlı durum yaklaşık 15 ila 22 günde elde edilir.
Klinik çalışmalarda vemurafenib gıdaya bakılmaksızın uygulanmıştır. Bir gıda etkisi çalışması, yüksek yağlı bir yemekle uygulanan tek bir doz vemurafenibin, AUC'yi yaklaşık 5 kat arttırdığını, Cmax'ı 2,5 kat arttırdığını ve Tmax'ı açlık durumuna göre yaklaşık 4 saat geciktirdiğini göstermiştir.
Vemurafenib konsantrasyona bağlı QTc aralığı uzaması ile ilişkili olduğundan QTc uzaması artan maruziyetlerle ortaya çıkabilir.
Dağıtım
Vemurafenib, insan albümini ve alfa-1 asit glikoprotein plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (>% 99). Nüfusun görünen dağılım hacminin 106 L olduğu tahmin edilmektedir (% 66 hasta arası değişkenlikle).
Metabolizma
960 mg oral uygulamadan sonra 14C-vemurafenib, ortalama veriler vemurafenib ve metabolitlerinin 48 saat boyunca plazmada bileşenlerin sırasıyla% 95 ve% 5'ini temsil ettiğini göstermiştir.
Eliminasyon
960 mg oral uygulamayı takiben 14C-vemurafenib, radyoaktif dozun yaklaşık% 94'ü dışkıda geri kazanılmış ve yaklaşık% 1'i idrarda geri kazanılmıştır. Nüfusun görünür klerensinin 31 L / gün olduğu tahmin edilmektedir (% 32 hasta arası değişkenlikle). Vemurafenib için medyan eliminasyon yarılanma ömrü tahmini 57 saattir (5. ve 95. persentil aralığı 30 ila 120 saattir).