Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 26.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Tıbbi ürünün adı
ZELBORAF
Nitel ve nicel bileşim
Her bir film kaplı tablet 240 mg vemurafenib içerir.
Therapeutic indications
ZELBORAF; daha ?nce herhangi bir RAF yola1 inhibit?r? kullanmam1_, ECOG performans skoru 0 veya 1 olan, lokal tedaviler sonras1 progresyon g?stermi_ ve lokal tedavilerin tekrar kullan1lamad11 relaps veya metastatik BRAF V600 mutasyonu pozitif olan malign melanom hastalar1nda tek ajan olarak progresyona kadar kullan1m1 endikedir. Progresyon sonras1 tek ajan veya ba_ka tedavilerle kombinasyon _eklinde kullan1lamaz (bkz.. b?l?m 5.1).
Dozaj (Pozoloji) ve uygulama şekli
Bu ilacı daima doktorunuzun size söylediği şekilde kullanınız. Emin değilseniz, doktorunuza danışınız.
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar
Önerilen doz, günde iki kez 4 tablettir (toplam 8 tablet).
İlk 4 tableti sabah, sonraki 4 tableti akşam alınız.
Yan etkiler oluşursa, doktorunuz tedavinizi sürdürmeye ve aldığınız dozu azaltmaya karar verebilir.
ZELBORAF ı daima doktorunuzun size söylediği şekilde kullanınız.
Kusma durumunda, ZELBORAF a normal şekilde devam ediniz ve ek doz almayınız.
Uygulama yolu ve metodu
ZELBORAF aç veya tok karnına alınabilir. Ancak, ZELBORAF ı sürekli olarak aç karnına kullanmayınız.
Tabletleri bir bardak suyla bütün olarak yutunuz. Tabletleri çiğnemeyiniz veya ezmeyiniz.
Değişik yaş grupları
Çocuklarda kullanımı
ZELBORAF ın çocuklardaki güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir, bu nedenle kullanılması önerilmez. ZELBORAF, çocuklar ve ergenler için önerilmemektedir. 18 yaşın altındaki bireylerde ZELBORAF ın etkileri bilinmemektedir.
Yaşlılarda kullanımı
Doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur. 65 yaşın üzerindeki hastalara, diğer yetişkin hastalara verilen dozun aynısı verilebilir..
Özel kullanım durumları
Böbrek yetmezliği
Böbrek yetmezliğiniz varsadoktorunuz hastalığınıza bağlı olarak ilacınızın dozunu belirleyecek ve size uygulayacaktır.
Karaciğer yetmezliği
Aktif karaciğer hastalığı veya karaciğer yetmezliği varsa doktorunuz hastalığınıza bağlı olarak ilacınızın dozunu belirleyecek ve size uygulayacaktır.
Eğer ZELBORAF ın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
Kullanmanız gerekenden daha fazla ZELBORAF kullandıysanız
Kullanmanız gerekenden daha fazla ZELBORAF kullandıysanız, derhal doktorunuzla konuşunuz. Çok fazla ZELBORAF kullanılması yan etkilerin olasılığını ve şiddetini artırabilir. ZELBORAF ile doz aşımı vakaları gözlenmemiştir.
ZELBORAF tan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
ZELBORAF kullanmayı unutursanız
Bir dozu almayı unutursanız ve sonraki doza 4 saatten fazla bir zaman varsa, unuttuğunuz dozu hatırladığınızda alınız. Sonraki dozu normal saatinde alınız.
Sonraki doza 4 saatten az bir zaman varsa, unutulan dozu atlayınız. Ardından, sonraki dozu normal saatinde alınız.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
ZELBORAF ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler
ZELBORAF ı, doktorunuz reçete ettiği sürece kullanmaya devam etmeniz önemlidir. Bu ilacın kullanımı konusunda ilave sorularınız varsa, doktorunuza danışınız.
Kontrendikasyonlar
Etkin maddeye veya bölüm 6.1 de verilen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı bulunan kişilerde kontrendikedir.
Özel kullanım uyarıları ve önlemleri
ZELBORAF ı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer;
• Vemurafenibe veya bu ilacın içeriğindeki diğer maddelerden herhangi birine karşı duyarlılığınız (alerjiniz) varsa. Alerjik reaksiyonların belirtileri; yüzün, dudakların veya dilin şişmesi, solunum güçlüğü, döküntü veya baygınlık hissini içerebilir.
ZELBORAF ı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
ZELBORAF kullanmadan önce doktorunuza danışınız..
Alerjik reaksiyonlar
ZELBORAF kullanımı sırasında alerjik reaksiyonlar oluşabilir ve bunlar şiddetli olabilir. Yüzün, dudakların veya dilin şişmesi, solunum güçlüğü, döküntü veya baygınlık hissi gibi alerjik reaksiyona ilişkin herhangi bir belirti yaşıyorsanız, ZELBORAF kullanmayı bırakınız ve derhal tıbbi yardım alınız..
Şiddetli deri reaksiyonları
ZELBORAF kullanımı sırasında şiddetli cilt reaksiyonları oluşabilir. Deri döküntüsü ile birlikte aşağıdaki belirtilerden herhangi biri oluşursa, ZELBORAF kullanmayı bırakınız ve derhal doktorunuzla konuşunuz: cildinizde kabarcıklar, ağzınızın içinde kabarcıklar ve yaralar, deri soyulması, ateş, yüzünüzde, ellerinizde veya ayak tabanlarınızda kızarıklık veya şişme.
Önceden var olan kanser hikayesi
Melanom haricinde başka bir kanseriniz varsa doktorunuza söyleyiniz, ZELBORAF belli kanser tiplerinin ilerlemesine sebep olabilir.
Radyasyon tedavisi reaksiyonları
Radyoterapi uygulanmışsa veya uygulanacaksa doktorunuza söyleyiniz çünkü ZELBORAF radyasyon tedavisinin yan etkilerini kötüleştirebilir.
Kalp hastalığı
Kalbinizde "QT uzaması" olarak adlandırılan elektriksel aktivite değişimi gibi bir kalp hastalığınız varsa, doktorunuza söyleyiniz. Doktorunuz, ZELBORAF tedaviniz öncesinde ve sırasında, kalbinizin düzgün çalışıp çalışmadığını kontrol etmek için testler yapacaktır. Gerekli olması durumunda, doktorunuz tedavinizi geçici olarak kesmeye veya tamamen sonlandırmaya karar verebilir.
Göz sorunları
ZELBORAF kullanırken, göz muayenesi yaptırmalısınız. Tedaviniz sırasında gözde ağrı, şişme, kızarıklık, bulanık görme veya diğer görme değişimleri oluşursa derhal doktorunuza söyleyiniz.
Tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında cilt kontrolleri
• Bu ilacı kullanırken cildinizde herhangi bir değişiklik fark ederseniz, mümkün olan en kısa sürede doktorunuzla konuşunuz..
• Tedaviniz sırasında ve tedavinizden sonraki 6 aya kadar, doktorunuzun "kutanöz skuamöz hücreli karsinom" (bir tür deri kanseri) olarak adlandırılan bir kanser tipi için cildinizi kontrol etmesi gerekmektedir.
• Bu bozukluk genellikle, güneşten hasar gören cilt üzerinde ortaya çıkar, lokal olarak kalır ve cerrahi olarak çıkarılarak iyileştirilebilir.
• Doktorunuz bu cilt kanseri tipini belirlerse, bununla ilgili tedavi başlatacak veya sizi tedavi için başka bir doktora gönderecektir.
• Ek olarak, doktorunuzun başınızı, boynunuzu, ağzınızı, lenf bezlerinizi incelemesi gerekmektedir ve size düzenli olarak bilgisayarlı tomografi (BT) taramaları yapılacaktır.
• Bu işlemler, skuamöz hücreli karsinom bozukluğunun vücudunuz içinde gelişmesine karşı önlem amaçlı bir tedbirdir. Tedavi öncesinde ve sonunda, cinsel bölgede (kadınlar için) ve makat bölgesinde muayeneler yapılması önerilmektedir.
• ZELBORAF kullanırken melanoma bağlı yeni bozukluklar gelişebilir. Bu bozukluklar genellikle cerrahi olarak çıkarılır ve hastalar tedaviye devam ederler. Bu bozukluklar, yukarıda kutanöz skuamöz hücreli karsinom için belirtildiği şekilde izlenmelidir.
Böbrek veya karaciğer sorunları
Böbrek veya karaciğer sorunlarınız varsa, doktorunuza söyleyiniz.. Bu durum, ZELBORAF ın aktivitesini etkileyebilir. Doktorunuz ayrıca karaciğer ve böbrek fonksiyonlarınızı izlemek için tedavi öncesinde ve tedavi sırasında bazı kan testleri yapacaktır.
Pankreas ile ilgili sorunlar
ZELBORAF la tedaviniz esnasında pankreatit (pankreasın iltihaplanması) görülebilir, devam eden karın ağrınız olursa doktorunuza haber veriniz.
Güneşten korunma
• ZELBORAF kullanıyorsanız, güneş ışınlarına ve şiddetli olabilen güneş yanıklarına daha duyarlı hale gelebilirsiniz. Tedavi sırasında, doğrudan güneş ışınlarına maruz kalmaktan kaçınınız.
• Güneşe çıkmayı planlıyorsanız:
• Başınız ve yüzünüz, kollarınız ve bacaklarınız dahil, cildinizi örten kıyafetler giyiniz.
• Bir dudak kremi ve geniş spektrumlu güneş kremi (minimum Güneş Koruma Faktörü 30, 2-3 saatte bir tekrar uygulayarak) kullanınız.
• Bu önlemler, cildinizi güneş yanığından korumanıza yardım edecektir.
Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
ZELBORAF ın yiyecek ve içecek ile kullanılması
ZELBORAF kullanırken normal olarak yiyecek ve içecek alabilirsiniz...
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Tedaviniz sırasında ve tedavinizin sonlanmasının ardından en az 6 ay boyunca uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanınız. ZELBORAF, ağızdan alınan bazı doğum kontrol ilaçlarının etkililiğini azaltabilir. Ağızdan alınan doğum kontrol ilacı kullanıyorsanız doktorunuza söyleyiniz.Diğer doğum kontrol yöntemleri hakkında bilgi alınız.
Doktorunuz, anne için yararların bebek üzerindeki olası riskten fazla olduğuna karar vermediği sürece, gebelik sırasında ZELBORAF kullanımı önerilmemektedir. ZELBORAF ın hamile kadınlardaki güvenliliği konusunda bilgi bulunmamaktadır. Hamileyseniz veya hamile kalmayı planlıyorsanız, doktorunuza söyleyiniz.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza danışınız.
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
ZELBORAF ın içindeki maddelerin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. ZELBORAF tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir.
Araç ve makine kullanımı
ZELBORAF ın araç veya makine kullanımını etkileyebilen yan etkileri bulunmaktadır. Yorgunluk veya göz sorunlarının araç kullanımına engel olabileceği unutulmamalıdır.
ZELBORAF ın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Kroskarmeloz sodyum
ZELBORAF, 1920 mg lık günlük dozunda (240 mg lık 8 tablet), 10.226 mmol (veya 235.2 mg) sodyum (tuz) içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Tedaviye başlamadan önce, herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız, son zamanlarda kullandınız ise veya kullanma olasılığınız varsa, doktorunuza söyleyiniz (reçetesiz ilaçlar dahil). Aynı anda birden fazla ilacın kullanılması, ilaçların etkisini artırabildiğinden veya azaltabildiğinden, bu konu çok önemlidir.
Özellikle aşağıdaki ilaçları kullanıyorsanız doktorunuza söyleyiniz:
• Kalp atımlarınızı etkilediği bilinen ilaçlar:
- kalp ritim sorunlarının tedavisine yönelik ilaçlar (örn. kinidin, amiodaron)
- depresyon tedavisine yönelik ilaçlar (örn. amitriptilin, imipramin)
- bakteriyel enfeksiyonların tedavisine yönelik ilaçlar (örn. azitromisin, klaritromisin)
- bulantı ve kusmanın tedavisine yönelik ilaçlar (örn. ondansetron, domperidon)
• Başlıca CYP1A2 olarak adlandırılan enzim tarafından elimine edilen ilaçlar (örn. Merkezi sinir sistemi uyarıcısı olan kafein, ruh hali bozuklukları tedavisinde kullanılan antipsikotik bir ilaç olan olanzapin, astım veya kronik bronşit gibi hastalıkların belirtilerinin tedavisinde kullanılan teofilin), CYP3A4 olarak adlandırılan enzim tarafından elimine edilen (örneğin bazı doğum kontrol hapları - oral kontrseptifler-) veya CYP2C8 olarak adlandırılan enzim tarafından elimine edilen ilaçlar (örneğin repaglinid, paklitaksel)
• P-gp veya BCRP olarak adlandırılan bir enzimi etkileyen ilaçlar (örneğin anjina ya da yüksek tansiyonun tedavisinde kullanılan verapamil, bağışıklık baskılayıcı bir ilaç olan siklosporin, insan immün yetmezlik virüsü - HIV - enfeksiyonunun tedavisinde kullanılan ritonavir, kalp ritim sorunlarının tedavisine yönelik kullanılan kinidin, mantar enfeksiyonlarında kullanılan itrakonazol, çeşitli kanser tedavilerinde kullanılan gefitinib).
• P-gp olarak adlandırılan bir enzim (örneğin yüksek tansiyon tedavisinde kullanılan aliskiren, iltihap giderici etki gösteren kolşisin, kalp hastalıklarının tedavisinde kullanılan digoksin, bağışıklık baskılayıcı bir ilaç olan everolimus, aksırma, burun akıntısı, burun, damak ve boğazda kaşıntı ile seyreden mevsimsel alerjik rinit tedavisinde kullanılan feksofenadin) veya BCRP olarak adlandırılan bir enzim tarafından etkilenebilecek ilaçlar (örneğin çeşitli kanser tedavilerinde veya bağışıklık baskılayıcı olarak kullanılan metotreksat ve mitoksantron, kolesterol düşürücü bir ilaç olan rosuvastatin).
• CYP3A4 olarak adlandırılan metabolize edici enzimleri veya glukuronidasyon denilen bir metabolizma sürecini uyaran ilaçlar (örneğin verem tedavisinde kullanılan rifampisin ve rifabutin, basit veya karmaşık kısmi nöbetlerin tedavisinde kullanılan karbamazepin ve fenitoin, hafif-orta şiddetteki depresyonda yardımcı tedavi için kullanılan Hypericum perforatum adı verilen sarı kantaron)
• Varfarin olarak adlandırılan, kan pıhtılarını önlemek için kullanılan bir ilaç.
• İpilimumab (melanom tedavisinde kullanılan başka bir ilaç). Bu ilacın ZELBORAF ile birlikte kullanılması karaciğer toksisitesinde artış nedeniyle tavsiye edilmemektedir.
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz..
Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri
Vemurafenibin CYP substratları üzerindeki etkileri
15 gün boyunca vemurafenib uygulamasından sonra tek doz kafein eş zamanlı uygulandığında CYP1A2 enzimini inhibe ettiğinden kafein plazma düzeyinde ortalama 2.6 kat artışa (maksimum 10 kata kadar) neden olduğu bir klinik çalışmada gözlemlenmiştir. Vemurafenib, başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma düzeyini artırabilir ve doz ayarlamaları klinik olarak endike olduğunda göz önünde bulundurulmalıdır.
Bir klinik çalışmada, 15 gün boyunca vemurafenib uygulamasından sonra tek doz midazolam eş zamanlı uygulandığında CYP3A4 indüksiyonu nedeniyle midazolam plazma düzeyinde ortalama %39 azalmayla (maksimum %80 e kadar) sonuçlanmıştır. Vemurafenib, başlıca CYP3A4 tarafından metabolize edilen maddelerin plazma düzeyini azaltabilir. Buna dayalı olarak, vemurafenib ile eş zamanlı kullanılan CYP3A4 tarafından metabolize edilen kontraseptif ilaçların etkililiği azalabilir. Dar terapötik çerçeveye sahip CYP3A4 substratları için doz ayarlamaları klinik olarak endike olduğunda göz önünde bulundurulmalıdır. (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).
In vitro 10 µM vemurafenib konsantrasyonunda, CYP2B6 nın hafif indüksiyonu kaydedilmiştir. Hastalarda kararlı durumda (yaklaşık 50 g/mL) gözlenen 100 µM lik plazma düzeyinde vemurafenibin eş zamanlı uygulanan bupropiyon gibi CYP2B6 substratlarının plazma konsantrasyonlarını azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir.
15 gün boyunca vemurafenib uygulamasından sonra tek doz varfarin eş zamanlı uygulandığında, bazı hastalarda varfarin düzeyinde artış gözlenmiştir (ortalama %18) (bkz. bölüm 4.4). Melanomlu hastalarda vemurafenib, varfarin (CYP2C9) ile eş zamanlı uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
Vemurafenib CYP2C8 i in vitro olarak inhibe eder. Bu bulgunun in vivo olarak ilişkisi bilinmemektedir ancak eşzamanlı uygulanan CYP2C8 substratları üzerindeki klinik etki riski göz ardı edilemez.
Vemurafenibin uzun yarılanma ömrü nedeniyle, eş zamanlı uygulanan tıbbi ürün üzerinde vemurafenibin tam inhibitör etkisi, vemurafenib tedavisinde 8 günden önce gözlenmeyebilir. Vemurafenib tedavisi sonlandırıldıktan sonra, izleyen tedaviyle etkileşimin önlenmesi için 8 günlük bir arınma dönemi gerekli olabilir.
Radyasyon tedavisi
Vemurafenib alan hastalarda radyasyon tedavisi toksisitesinin potansiyalizasyonu bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Vakaların büyük bölümünde, hastalara 2 Gy/gün veya daha yüksek radyasyon rejimi (hipofraksiyone rejimler) uygulanmıştır.
Vemurafenibin madde transport sistemleri üzerindeki etkileri
In vitro çalışmalar, vemurafenibin P-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) efluks transporterlerinin bir inhibitörü olduğunu göstermiştir.
Klinik bir ilaç etkileşim çalışmasında vemurafenib çoklu oral dozlarının (günde iki kez 960 mg), P-gp substratı digoksinin tekli oral dozuna ait maruziyeti digoksin EAAson için yaklaşık 1.8 kat ve Cmaks için yaklaşık 1.5 kat arttırdığı gösterilmiştir.
P-gp substratlarıyla (örn. aliskiren, ambrisentan, kolşisin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, topotekan) eşzamanlı olarak vemurafenib dozları uygulanırken dikkatli olunmalıdır ve klinik açıdan gerekliyse, eşzamanlı tıbbi ürün dozunun azaltılması düşünülebilir. Dar terapötik indeksi (NTI) olan P-gp substratı tıbbi ürünler (örn. digoksin, dabigatran eteksilat, aliskiren) için ilaç düzeylerinin ilave izlemi göz önünde bulundurulmalıdır (bkz. bölüm 4.4).
Vemurafenibin, BCRP substratı olan ilaçlar üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Vemurafenibin, BCRP tarafından taşınan (metotreksat, mitoksantron, rosuvastatin gibi) ilaçların düzeyini artırabileceği göz ardı edilemez.
Kanser ilaçlarının çoğu BCRP substratıdır ve bu nedenle ZELBORAF ile etkileşim riski söz konusu olabilir.
Vemurafenibin diğer transporterlerin üzerindeki olası etkisi henüz bilinmemektedir.
Eş zamanlı uygulanan ilaçların vemurafenib üzerindeki etkileri
In vitro çalışmalar, vemurafenib metabolizmasından CYP3A4 ün ve glukuronidasyonun sorumlu olduğunu göstermektedir. Safradan atılımın bir diğer önemli eliminasyon yolu olduğu düşünülmektedir. CYP3A4 ün ve/veya taşıyıcı protein aktivitesinin güçlü indükleyicilerinin veya inhibitörlerinin vemurafenib düzeyi üzerindeki etkisini gösteren klinik veriler bulunmamaktadır. Vemurafenib, CYP3A4 ün, glukuronidasyonun ve/veya taşıyıcı proteinlerin güçlü inhibitörleriyle (örn. ritonavir, sakuinavir, telitromisin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, nefazodon, atazanavir) kombinasyon halinde kullanılırken dikkatli olunmalıdır.
P-gp, glukuronidasyon ve/veya CYP3A4 ün güçlü indükleyicileriyle (örn. rifampisin, rifabutin, karbamazepin, fenitoin veya St. John s Wort [hypercium perforatum]) eş zamanlı uygulama, vemurafenibin optimumdan düşük düzeyine neden olabilir ve bu durumdan kaçınılmalıdır.
In vitro çalışmalar, vemurafenibin efluks transporterleri olan P-gp nin ve BCRP nin bir substratı olduğunu göstermiştir. P-gp ve BCRP indükleyicilerinin ve inhibitörlerinin vemurafenib düzeyi üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Vemurafenib farmakokinetiğinin, P-gp yi (örn. verapamil, siklosporin, ritonavir, kinidin, itrakonazol) veya BCRP yi (siklosporin, gefitinib gibi) etkileyen ilaçlardan etkilenebileceği göz ardı edilemez.
Vemurafenibin diğer transporter proteinlerinin de substratı olup olmadığı günümüzde bilinmemektedir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
İstenmeyen etkiler
Tüm ilaçlar gibi, ZELBORAF ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
Aşağıdakilerden biri olursa, ZELBORAF ı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz
• Yüzün, dudakların veya dilin şişmesi
• Nefes almada güçlük
• Döküntü
• Bayılma hissi
Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir.
Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin ZELBORAF a karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.
Radyasyon tedavisinin yan etkilerinde kötüleşme, ZELBORAF tedavisi öncesinde, sırasında veya sonrasında radyasyon tedavisi uygulanan hastalarda oluşabilir. Bu kötüleşme deri, özofagus, mesane, karaciğer, rektum ve akciğerler gibi radyasyon tedavisi uygulanmış bölgede oluşabilir.
Aşağıdaki semptomlardan herhangi biri oluşursa derhal doktorunuza söyleyiniz:
• Deri döküntüsü, derinin kabarcıklanması, soyulması veya renk değiştirmesi
• Öksürük, ateş veya üşüme ile birlikte görülebilen nefes darlığı (pnömoni)
• Yutma sırasında güçlük veya ağrı, göğüs ağrısı, mide yanması veya asit reflüsü (özofajit).
Cildinizde herhangi bir değişiklik fark ederseniz, mümkün olduğu kadar kısa sürede doktorunuzla konuşunuz.
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:
• Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir.
• Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
• Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.
• Seyrek: 1000 hastanın birinden az görülebilir.
• Çok seyrek: 10000 hastanın birinden az görülebilir.
• Bilinmiyor: Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.
Çok yaygın yan etkiler
• Döküntü, kaşıntı, ciltte kuruluk veya pullanma
• Siğiller dahil cilt sorunları
• Bir tür cilt kanseri (kutanöz skuamöz hücreli karsinom)
• Güneş yanığı, güneş ışınlarına daha duyarlı hale gelme
• İştah kaybı
• Baş ağrısı
• Tat alma duyusunda değişiklikler
• İshal
• Kabızlık
• Bulantı, kusma
• Saç dökülmesi
• Eklem veya kas ağrısı, kas-iskelet ağrısı
• Kol ve bacaklarda ağrı
• Sırt ağrısı
• Yorgun hissetme (halsizlik)
• Ateş
• Genellikle bacaklarda olan şişme (periferik ödem)
• Karaciğer fonksiyon testi sonuçlarında değişim (GGT artışı)
• Öksürük
Yaygın yan etkiler
• Deri kanseri türleri (bazal hücreli karsinom, yeni primer melanom)
• Palmar plantar sendrom (ellerde ve ayaklarda kızarıklık, ciltte soyulma veya içi sıvı dolu kabarcıklar şeklinde görülen bir hastalık)
• Göz iltihabı (üveit)
• Bell paralizi (sıklıkla geri döndürülebilen bir tür yüz felci)
• El ve ayaklarda karıncalanma veya yanma hissi
• Eklemlerde iltihaplanma
• Saç diplerinde iltihaplanma
• Kilo kaybı
• Karaciğer fonksiyon testi sonuçlarında değişim (ALT, alkalen fosfataz ve bilirubin artışı)
• Baş dönmesi
• Kalbin elektriksel aktivitesinde değişiklik (QT uzaması)
• Deri altı yağ dokusunun iltihabı
• Anormal böbrek kan testi sonuçları (kreatinin artışı)
Yaygın olmayan yan etkiler
• Yüzün şişmesini ve solunum güçlüğünü içerebilen alerjik reaksiyonlar
• Gözün bir bölümüne kan akışının kesilmesi (retinal ven oklüzyonu)
• Ağrıya, his kaybına ve/veya kas zayıflığına yol açabilen sinir sorunları (periferik nöropati)
• Kan damarlarının iltihaplanması (Vücutta kan damarı iltihaplanmasının meydana geldiği yere bağlı olmakla birlikte ateş, ağrı, baş ağrısı, bitkinlik semptomları görülebilir.)
• Pankreasın iltihaplanması
• Karaciğer laboratuvar test sonuçlarında değişiklik veya karaciğerin fonksiyonlarını tam olarak sürdürememesine kadar gidebilen ciddi karaciğer hasarını da içeren karaciğer hasarı
• Bir tür kanser (kutanöz olmayan skuamöz hücreli karsinom)
• Beyaz kan hücrelerinde azalma (nötropeni)
Seyrek yan etkiler
• Önceden mevcut, RAS mutasyonu olan kanser türlerinin (Kronik Miyelomonositik Lösemi, Pankreatik adenokarsinom)ilerlemesi
• Ateşin eşlik ettiği döküntü ile karaciğer ve böbrek gibi iç organların enflamasyonu ile karakterize olan ciddi bir deri reaksiyonu
• İltihap (akut interstisyel nefrit) veya böbrek tübüllerindeki hasar (akut tübüler nekroz) ile karakterize böbrek hasarı tipleri
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
Yan etkilerin raporlanması
Kullanma Talimatında yer alan veya almayan herhangi bir yan etki meydana gelmesi durumunda hekiminiz, eczacınız veya hemşireniz ile konuşunuz. Ayrıca karşılaştığınız yan etkileri www.titck.gov.tr sitesinde yer alan "İlaç Yan Etki Bildirimi" ikonuna tıklayarak ya da 0 800 314 00 08 numaralı yan etki bildirim hattını arayarak Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM) ne bildiriniz. Meydana gelen yan etkileri bildirerek kullanmakta olduğunuz ilacın güvenliliği hakkında daha fazla bilgi edinilmesine katkı sağlamış olacaksınız.
Farmakodinamik özellikler
Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, protein kinaz inhibitörleri
ATC kodu: L01XE15
Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler
Vemurafenib, BRAF serin-treonin kinazın bir inhibitörüdür. BRAF genindeki mutasyonlar, BRAF proteinlerinin yapısal aktivasyonuna yol açar ve bu da, ilişkili büyüme faktörleri olmaksızın hücre proliferasyonuna neden olabilir.
Biyokimyasal ölçümlerde elde edilen klinik öncesi veriler, vemurafenibin aktive edici kodon 600 mutasyonları olan BRAF kinazları kuvvetli şekilde inhibe edebildiğini göstermiştir (bkz. Tablo 3).
Tablo 5: Vemurafenibin farklı BRAF kinazlara karşı kinaz inhibitör aktivitesi
Kinaz V600 mutasyon-pozitif
melanomda
beklenen sıklık (t) İnhibitör
Konsantrasyon
50 (nM)
BRAFV600E %87,3 10
BRAFV600K %7,9 7
BRAFV600R %1 9
BRAFV600D <%0,2 7
BRAFV600G <%0.1 8
BRAFV600M <%0.1 7
BRAFV600A <%0.1 14
BRAFWT Geçerli değil 39
(t) COSMIC veri tabanında (sürüm 71, Kasım 2014) BRAF kodon 600 mutasyonları olduğu açıklanan 16403 melanomdan hesaplanmıştır
Bu inhibitör etki, V600-mutant BRAF eksprese eden mevcut melanom hücre serilerinde yapılan ERK fosforilasyon ve hücresel anti-proliferasyon tayinlerinde doğrulanmıştır. Hücresel anti-proliferasyon tayinlerinde, V600 mutasyonlu hücre serilerinde (V600E, V600R, V600D ve V600K mutasyonlu hücre serileri) karşı inhibitör konsantrasyon (IC50) 0.016 ila 1.131 M arasında olurken, BRAF wild-tip hücre serilerine karşı IC50 sırasıyla 12.06 ve 14.32 M olmuştur.
BRAF mutasyon durumunun saptanması
Vemurafenib almadan önce, geçerli bir test yoluyla hastaların BRAF V600 mutasyon-pozitif tümör durumu doğrulanmalıdır. Faz II ve faz III klinik çalışmalarda, uygun hastalar gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu (cobas 4800 BRAF V600 Mutasyon Testi) tayini kullanılarak belirlenmiştir. Bu test CE işareti taşımaktadır ve formalinle fikse edilen, parafine gömülü (FFPE) tümör dokusundan izole edilen DNA nın BRAF mutasyon durumunu değerlendirmek için kullanılır. Baskın BRAF V600E mutasyonunu yüksek duyarlılıkla saptamak üzere tasarlanmıştır (FFPE ile elde edilen DNA dan wild-tip dizilimi fonunda, %5 e kadar V600E dizilimi). Retrospektif dizilim analizlerinin yapıldığı klinik dışı ve klinik çalışmalar, bu testin ayrıca daha az yaygın olan BRAF V600D mutasyonlarını ve V600K mutasyonlarını daha düşük bir duyarlılıkla saptadığını göstermiştir. Klinik dışı ve klinik çalışmalardan sağlanan, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu tayini testiyle mutasyon-pozitif bulunan ve ek olarak sekans yoluyla analiz edilen numuneler arasında (n=920), Sanger ve 454 sekans yoluyla hiçbir numune wild-tip olarak belirlenmemiştir.
Klinik etkililik ve güvenlilik
Vemurafenibin etkililiği, bir faz III klinik çalışmadaki (NO25026) 336 hastada ve bir faz II klinik çalışmadaki (NP22657) 132 hastada değerlendirilmiştir. Tüm hastaların, gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu tayini testine göre BRAF V600 mutasyonları bulunan ileri evre melanom olması gerekmiştir.
Daha önce tedavi uygulanmamış hastalarda yapılan Faz III çalışmanın (NO25026) bulguları
Açık etiketli, çok merkezli, uluslararası, randomize bir faz III çalışma, daha önce tedavi uygulanmamış BRAF V600E mutasyon-pozitif olup cerrahi olarak çıkarılamayan veya metastatik melanomlu hastalarda vemurafenibin kullanımını desteklemektedir. Hastalar, vemurafenib (günde iki kez 960 mg) veya dakarbazin (3 haftada bir 1. gün 1000 mg/m2) ile tedavi almak üzere randomize edilmiştir.
Toplam 675 hasta vemurafenibe (n=337) veya dakarbazine (n=338) randomize edilmiştir. Hastaların çoğu erkek (%56) ve beyaz ırktandır (%99), medyan yaş 54 tür (%24 ü 65 yaşındadır), tüm hastaların ECOG performans durumu 0 veya 1 dir ve hastaların büyük bölümünde M1c hastalık mevcuttur (%65). Çalışmanın ortak birincil etkililik sonlanım noktaları genel sağkalım (OS) ve progresyonsuz sağkalım (PFS) olmuştur.
Veri kesim tarihi 30 Aralık 2010 olmak üzere önceden belirlenen ara analizde, ortak birincil sonlanım noktaları OS de (p<0.0001) ve PFS de (p<0.0001) (katmanlandırılmamış log-rank testi) anlamlı iyileşmeler gözlenmiştir. Veri Güvenlilik İzleme Kurulu nun (DSMB) önerisiyle, bu bulgular Ocak 2011 de açıklanmış ve çalışma, dakarbazin hastalarının vemurafenibe geçmesine izin verilecek şekilde düzenlenmiştir. Daha sonra, tablo 4 te açıklandığı gibi post-hoc sağkalım analizleri yapılmıştır.
Tablo 6: Çalışma veri kesim tarihine göre, önceden tedavi uygulanmamış BRAF V600 mutasyon-pozitif melanomlu hastalarda genel sağkalım (N=338 dakarbazin, N=337 vemurafenib)
Veri kesim tarihleri Tedavi Ölüm sayısı
(%) Risk Oranı (HR)
(%95 GA) Çaprazlama yapılan
(cross-over)
hastaların sayısı (%)
30 Aralık 2010 dakarbazin 75 (22) 0.37 (0.26, 0.55) 0 (uygulanabilir değil)
vemurafenib 43 (13)
31 Mart 2011 dakarbazin 122 (36) 0.44 (0.33, 0.59)(w) 50 (%15)
vemurafenib 78 (23)
3 Ekim 2011 dakarbazin 175 (52) 0.62 (0.49, 0.77)(w) 81 (%24)
vemurafenib 159 (47)
1 Şubat 2012 dakarbazin 200 (59) 0.70 (0.57, 0.87)(w) 83 (%25)
vemurafenib 199 (59)
20 Aralık 2012 dakarbazin 236 (70) 0.78 (0.64, 0.94)(w) 84 (%25)
vemurafenib 242 (72)
(w) Çaprazlama (Cross-over) sırasında sansürlenen bulgular
Çaprazlama (Cross-over) sırasında sansürlenmeyen bulgular: 31 Mart: HR (%95 GA) = 0.47 (0.35, 0.62); 3 Ekim: HR (%95 GA) = 0.67 (0.54, 0.84); 1 Şubat: HR (%95 GA)= 0.76 (0.63, 0.93); 20 Aralık 2012: HR (%95 GA)= 0.79 (0.66, 0.95)
Şekil 1: Genel sağkalıma ilişkin Kaplan-Meier eğrileri - önceden tedavi uygulanmamış hastalar (veri kesim tarihi 20 Aralık 2012)
Tablo 5, prognostik faktörler olarak yayımlanan önceden belirlenmiş tüm sınıflandırma değişkenleri için tedavi etkisini göstermektedir.
Tablo 7: LDH ye, tümör evresine ve ECOG durumuna göre, önceden tedavi uygulanmamış BRAF V600 mutasyonu pozitif olan melanomlu hastalarda genel sağkalım (post-hoc analizi, veri kesim tarihi 20 Aralık 2012, cross-over sırasında sansürlenen bulgular)
Sınıflandırma değişkeni N Risk Oranı %95 Güven Aralığı
LDH normal 391 0.88 0.67; 1.16
LDH >Normal üst limit 284 0.57 0.44; 0.76
Evre IIIc/M1A/M1B 234 1.05 0.73; 1.52
Evre M1C 441 0.64 0.51; 0.81
ECOG PS=0 459 0.86 0.67; 1.10
ECOG PS=1 216 0.58 0.42; 0.9
LDH: Laktat Dehidrogenaz, ECOG PS: Doğu Ortak Onkoloji Grubu Performans Statüsü
Tablo 6, önceden tedavi uygulanmamış BRAF V600 mutasyon-pozitif melanomlu hastalarda genel yanıt oranını ve progresyonsuz sağkalımı göstermektedir.
Tablo 8: Önceden tedavi uygulanmamış BRAF V600 mutasyon-pozitif melanomlu hastalarda genel yanıt oranı ve progresyonsuz sağkalıma
ZELBORAF
(n=337) Dakarbazin
(n=338) p-değeri(f)
Genel Sağkalım
Ölüm vakası sayısıb 78 (23%) 122 (36%)
Risk Oranı
(%95 GA)c 0.47
(0.35, 0.62) < 0.0001
Güncel sağkalım oranı (ay)
(%95 GA)d, e 13.6
(12.0, 15.3) 10.3
(9.1, 12.8) -
Progresyonsuz sağkalım
Risk Oranı
(%95 GA)c 0.26
(0.20, 0.33) < 0.0001
Medyan PFS (ay)
(%95%GA)d 5.3
(4.9, 6.6) 1.6
(1.6, 1.7) -
a cobas® 4800 BRAF V600 Mutasyon Testi ile tespit edildiği şekilde
b Toplam 200 ölüm vakası (Zelboraf medyan devam süresi 6.2 ay)
c Cox modeli kullanılarak hesaplanan Risk Oranı; 1 den küçük Risk Oranı ZELBORAF ı destekler.
d Kaplan-Meier eğrisi
e 478 ölüme dayanarak güncellenmiştir (Zelboraf medyan devam süresi 13.4 ay)
f Sınıflandırılmamış log-rank testi
NO25026 da, tümörleri retrospektif sekans yoluyla analiz edilen 673 hastadan toplam 57 hastanın BRAF V600K mutasyon-pozitif melanomu olduğu bildirilmiştir. Hasta sayısının az olması nedeniyle kısıtlanmasına karşın, V600K-pozitif tümörleri olan bu hastalarda yapılan etkililik analizleri OS, PFS ve doğrulanmış en iyi genel yanıt açısından vemurafenibin tedavi yararını göstermiştir. V600E ve V600K dışındaki BRAF V600 mutasyonlara sahip melanomlu hastalara ilişkin veri bulunmamaktadır.
Daha önce en az bir tedavinin başarısız olduğu hastalarda yapılan faz II çalışmanın (NP22657) bulguları
Gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonu tayini testine göre BRAF V600E mutasyon-pozitif metastatik melanomu olan ve önceden en az bir tedavi uygulanmış 132 hastada faz II tek kollu, çok merkezli, çok uluslu bir çalışma yapılmıştır. Hastaların %19 u 65 yaşın üzerinde olmak üzere, medyan yaş 52 dir. Hastaların büyük bölümü erkektir (%61), beyaz ırktandır (%99) ve M1c hastalık mevcuttur (%61). Kırk dokuz hastada, daha önceki 2 tedavi başarısız olmuştur.
12.9 aylık medyan takiple (0.6 ila 20.1 aralığı), bağımsız bir değerlendirme kurulu (IRC) tarafından değerlendirildiği üzere doğrulanmış en iyi genel yanıt oranı (TY + KY) şeklinde birincil sonlanım noktası %53 olmuştur (%95 GA: %44, %62). Medyan genel sağkalım 15.9 ay olmuştur (%95 GA: 11.6, 18.3). Genel sağkalım oranı, 6 ayda %77 (%95 GA: %70, %85) ve 12 ayda %58 (%95 GA: %49, %67) olmuştur.
NP22657 de yer alan 132 hastadan dokuzunda, retrospektif Sanger sekansa göre V600K mutasyon-pozitif tümörler belirlenmiştir. Bu hastalardan 3 ü KY, 3 ü SH ve 2 si PH elde etmiş, bir hasta değerlendirilememiştir.
Beyin metastazları olan hastalarda faz II çalışmada (MO25743) elde edilen bulgular
BRAF V600 mutasyonu (cobas 4800 BRAF V600 Mutasyon Testine göre) bulunan ve beyin metastazları olan, histolojik olarak doğrulanmış metastatik melanom hastalarında tek kollu, çok merkezli bir vemurafenib çalışması (N = 146) yapılmıştır. Çalışma, eşzamanlı olarak kaydedilen iki kohort içermiştir:
• Kohort 1, daha önce tedavi almamış olan hastaları içermiştir (N = 90): Daha önce beyin metastazları için tedavi almamış olan hastalar; daha önce metastatik melanom için sistemik tedavi almış olan hastaların dahil edilmesine izin verilmiştir (BRAF inhibitörleri ve MEK inhibitörleri hariç).
• Kohort 2, daha önce tedavi almış olan hastaları içermiştir (N = 56): Daha önce beyin metastazları için tedavi almış olan ve bu tedaviden sonra progresyon görülen hastalar. Stereotaktik radyoterapi (SRT) ile ya da cerrahi yolla tedavi uygulanan hastalar için, bu önceki tedaviden sonra RECIST ile ölçülebilen yeni bir beyin lezyonunun gelişmiş olması şart koşulmuştur.
Çalışmaya toplam 146 hasta alınmıştır. Hastaların büyük kısmının erkek (%61.6) ve Beyaz ırka mensup (%92.5) oldukları saptanmış ve medyan yaş 54 yıl (aralık: 26 ila 83 yıl) olarak bulunmuştur; iki kohort arasında benzer bir dağılım saptanmıştır. Her iki kohortta da başlangıçtaki hedef beyin lezyonlarının medyan sayısı 2 (aralık: 1 ila 5) olarak bulunmuştur.
Çalışmanın birincil etkililik amacı, daha önce tedavi edilmemiş beyin metastazları olan metastatik melanom hastalarında Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından yapılan değerlendirmeye göre beyindeki en iyi genel yanıt oranıdır (BORR).
İkincil amaçlar şunları içermiştir: daha önce tedavi almış olan hastalarda vemurafenibin beyindeki BORR kullanılarak yapılan etkililik değerlendirmesi, yanıt süresi (DOR), progresyonsuz sağkalım (PFS) ve genel sağkalım (OS) (beyne metastaz yapmış melanomu olan hastalarda) (bkz. tablo 9).
Tablo 9: Vemurafenibin beyin metastazları olan hastalardaki etkililiği
Kohort 1
Daha önce tedavi almamış n=90 Kohort 2
Daha önce tedavi almış n=56 Toplam
n=146
Beyindeki BORRa
Yanıt verenler
n (%) (%95 GA)b 16 (%17.8)
(10.5, 27.3) 10 (%17.9)
(8.9, 30.4) 26 (%17.8)
(12.0, 25.0)
Beyindeki DORc
(n) Medyan (ay)
(%95 GA)d (n = 16)
4.6
(2.9, 6.2) (n = 10)
6.6
(2.8, 10.7) (n = 26)
5.0
(3.7, 6.6)
BORR ekstrakraniyal
n (%)a 26 (32.9%) 9 (22.5%) 35 (29.4%)
PFS - genel
Medyan (ay)e
(%95 GA)d 3.7
(3.6, 3.7) 3.7
(3.6, 5.5) 3.7
(3.6, 3.7)
PFS - yalnızca beyin
Medyan (ay)e
(%95 GA)d 3.7
(3.6, 4.0) 4.0
(3.6, 5.5) 3.7
(3.6, 4.2)
OS
Medyan (ay)
(%95 GA)d 8.9
(6.1, 11.5) 9.6
(6.4, 13.9) 9.6
(6.9, 11.5)
a Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından yapılan değerlendirmeye göre en iyi genel doğrulanmış yanıt oranı, yanıt verenlerin sayısı n (%)
b İki yanlı %95 Clopper-Pearson Güven Aralığı (GA)
c Bağımsız İnceleme Komitesi tarafından yapılan değerlendirmeye göre yanıt süresi
d Kaplan-Meier tahmini
e Araştırmacı tarafından değerlendirilmiştir
Ülkelerde mevcuttur
Australia
Austria
Belgium
Bosnia & Herzegowina
Bulgaria
Canada
Chile
Colombia
Croatia (Hrvatska)
Cyprus
Czech Republic
Denmark
Estonia
Finland
France
Georgia
Germany
Greece
Hong Kong
Hungary
Iceland
Ireland
Israel
Italy
Latvia
Liechtenstein
Lithuania
Luxembourg
Malta
Mexico
Netherlands
New Zealand
Norway
Poland
Portugal
Romania
Russia
Slovakia
Slovenia
Spain
Sweden
Thailand
United Kingdom
USA
Ülkede bul:
A
B
C
D
E
F
G
H
I
J
K
L
M
N
O
P
Q
R
S
T
U
V
Y
Z