Yondelis

Diğer maddelerin trabektedin üzerine etkileri Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir. Trabektedin temel olarak CYP3A4 ile metabolize edildiği için, bu izoenzimi inhibe eden maddelerle birlikte kullanılması trabektedinin plazma konsantrasyonunu arttırabilir. Benzer şekilde, bu enzimi güçlü bir şekilde indükleyen maddelerle birlikte uygulanması trabektedinin metabolik kleransını artırabilir. İki in vivo Faz I çalışması ketokonazol ile trabektedin maruziyetinde artma; rifampisin ile uygulandığında trabektedin maruziyetinde azalma eğilimi olduğunu göstermiştir. Ketokonazol trabektedin ile uygulandığında, trabektedinin plazma maruziyeti Cmaks için %21, Eğri altında kalan alan (EAA) için %66 artar fakat yeni bir güvenlilik endişesi tanımlanmamıştır. Güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örneğin oral ketokonazol, flukonazol, ritonavir, klaritromisin veya aprepitant) ile trabektedinin birlikte kullanılması sırasında hastalar toksisiteler açısından yakından takip edilmeli ve eğer önlenebiliyorsa bu tür kombinasyonlardan kaçınılmalıdır. Eğer bu tür kombinasyonlar gerekli ise, toksisite oluşması durumunda uygun doz ayarlamaları yapılmalıdır (bölüm 4.2. ve 4.4 e bakınız). Rifampisinin trabektedin ile birlikte uygulaması, trabektedinin plazma maruziyetinin Cmaksiçin %22, EAA için %31 azalması ile sonuçlanmıştır. Bu sebeple, eğer önlenebiliyorsa trabektedinin güçlü CYP3A4 indükleyici maddeler (örneğin rifampisin, fenobarbital, sarı kantaron adıyla bilinen Saint John s Wort bitkisi) ile birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bölüm 4.4 e bakınız). Tıbbi ürünün hepatotoksisitesi nedeniyle trabektedin ile tedavi süresince alkol tüketiminden kaçınılmalıdır (bölüm 4.4 e bakınız). Preklinik veriler trabektedinin P-gp için bir substrat olduğunu göstermiştir. Siklosporin ve verapamil gibi P-gp inhibitörleriyle birlikte kullanımı trabektedinin dağılımını ve/veya eliminasyonunu değiştirebilir. Bu tip etkileşimin MSS toksisitesi gibi toksisitelerle bağlantısı ortaya konmamıştır. Bu gibi durumlarda dikkat edilmelidir. Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajan, diğer bitki alkaloidleri ve doğal ürünler ATC Kodu: L01CX01 Etki mekanizması Trabektedin, DNA sarmalının büyük oluğa doğru kıvrılmasına yol açacak şekilde, sarmalın küçük oluğuna bağlanır. DNA ya bu bağlanma, çeşitli transkripsiyon faktörlerini, DNA bağlanma proteinlerini ve DNA tamir yolaklarını etkileyen bir grup olayı tetikler ve hücre döngüsü düzeninin bozulmasıyla sonuçlanır. Farmakodinamik etkiler Trabektedinin sarkom, meme, küçük hücreli dışı akciğer, over kanserlerini ve melanomu içeren bir dizi insan tümör hücre dizisine ve deneysel tümörlere karşı in vitro ve in vivoantiproliferatif aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir. Elektrokardiyogram (EKG) araştırmaları Plasebo kontrollü bir QT/QTc çalışmasında trabektedin ileri evre solid maligniteli hastalarda QTc aralığını uzatmamıştır. Klinik etkililik Trabektedinin etkililik ve güvenliliği, en azından antrasiklinlerle veya ifosfamidle tedaviden sonra ilerleyen veya nüks eden lokal ileri veya metastatik liposarkom veya leiyomiyosarkomu bulunan hastalarda yapılan randomize bir çalışmaya dayanmaktadır. Bu çalışmada trabektedin ya her 3 haftada bir 1.5 mg/m2 dozunda 24 saatlik intravenöz infüzyonla veya 4 haftalık bir siklusun 3 haftası boyunca haftalık olarak 0.58 mg/m2dozunda 3 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmıştır. Protokolde belirtilen progresyona kadar olan zaman (TTP) analizi, 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda tedavi edilen hastalar için progresyonun bağıl riskinde %26.6 lık azalma göstermiştir (Risk Oranı=0.734 GA: 0.554-0.974). Medyan TTP değeri 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda 3.7 ay (GA: 2.1-5.4) iken, haftalık 3 saatlik infüzyon grubunda 2.3 ay (GA: 2.0-3.5) olmuştur (p=0.0302). Genel sağkalımda (OS) anlamlı bir fark tespit edilmemiştir. Medyan TTP değeri 3 haftada bir 24 saatlik infüzyon grubunda 13.9 ay (GA: %12.5-18.6) olmuştur ve 1 yılın sonunda hastaların %60.2 si hayatta kalmıştır (GA: %52.0-68.5). Bu klinik etkililik verilerine ek olarak aynı rejimle tedavi edilen benzer popülasyonlarda yapılmış üç tane tek kollu Faz II çalışmadan elde edilmiş etkililik verileri mevcuttur. Bu çalışmalarda liposarkom ve leiyomiyosarkomu bulunan toplam 100 hasta ve diğer tiplerde sarkomu bulunan 83 hasta incelenmiştir. Yumuşak doku sarkomu olan hastalardaki genişletilmiş erişim programının (ET743-SAR-3002 çalışması) sonuçları, bütünsel sağkalım yönüyle değerlendirilen 903 olguda medyan sağkalım süresinin 11.9 ay olduğunu göstermektedir (%95 GA: 11.2-13.8). Histolojik tümör tipine göre. medyan sağkalım, leiyomiyosarkom ve liposarkomu olan olgular için 16.2. ay (%95 GA: 14.1-19.5) ve diğer tiplerde sarkomları olan olgular için 8.4 ay idi (%95 GA: 7.1-10.7). Medyan sağkalım, liposarkomu olan olgularda 18.1 ay (%95 GA: 15.0-26.4) ve leiyomiyosarkomu olan olgularda 16.2. ay bulundu (%95 GA: 11.7-24.3). Daha önce en az bir antrasiklin ve ifosfamid içeren veya bir antrasiklin içeren rejim ve ilave bir sitotoksik kemoterapi rejimi ile tedavi edilmiş olan rezeke edilemeyen veya metastatik liposarkom ya da leiomiyosarkomu olan hastalarda dakarbazin karşısında trabektedin tedavisinin değerlendirildiği randomize aktif kontrollü bir faz III çalışmadan (Çalışma ET743-SAR-3007) elde edilen ilave etkililik verileri mevcuttur. Trabektedin kolunda yer alan hastaların her bir trabektedin infüzyonundan önce 20 mg intravenöz deksametazon enjeksiyonu alması gerekmiştir. Genel olarak, 384 hasta trabektedin grubuna [3 haftada bir 1 kez 1,5 mg/m2 (her 3haftada 24-saat)] ve 193 hasta dakarbazin grubuna (3 haftada bir 1 kez 1 g/m2) randomize edilmiştir. Hastaların medyan yaşı 56 (17 ila 81 aralığında), %30 u erkek, %77 si beyaz ırktan, %12 si Afrikalı-Amerikalı ve %4 ü Asyalı idi. Trabektedin kolundaki hastalar medyan 4 kür ve dakarbazin kolundaki hastalar medyan 2 kür almıştır. Çalışmanın primer etkililik sonlanım noktası OS olup 381 ölüm olayını (tüm randomize edilen gönüllülerin %66 sı) içermiştir: Trabektedin grubunda 258 (%67,2) ölüm ve dakarbazin grubunda 123 (%63,7) ölüm (HR 0,927 [%95 GA: 0,748, 1,150; p=0,4920]). Final analiz, medyan 21,2 aylık sağkalım takibinde trabektedin kolu için medyan 13,7 ay (%95 GA: 12,2, 16,0) ve dekarbazin kolu için 13,1 ay [%95 GA: 9,1, 16,2] ile anlamlı bir fark olmadığını göstermiştir. Ana sekonder sonlanım noktaları aşağıdaki tabloda özet halinde sunulmaktadır: Çalışma ET743-SAR-3007 de elde edilen etkililik sonuçları Sonlanım noktaları/ Çalışma popülasyonu Trabektedin Dakarbazin Tehlike Oranı/ Risk Oranı pdeğeri Primer sonlanım noktası n=384 n=193 Genel sağkalım, n (%) 258 (%67,2) 123 (%63,7) 0,927 (0,748-1,150) 0,4920 Sekonder sonlanım noktaları n=345 n=173 PFS (ay; %95 GA) 4,2 1,5 0,55 (0,44, 0,70) <0,0001 ORR, n (%); Risk oranı (%95 GA) 34 (%9,9) 12 (%6,9) 1,47 (0,72, 3,2) 0,33 DOR (ay; %95 GA) 6,5 4,2 0,47 (0,17, 1,32) 0,14 CBR, n (%); Eşitsizlik Oranı (%95 CI) %34,2 %18,5 2,3 (1,45, 3,7) <0,0002 En yaygın olanları miksoid yuvarlak hücreli liposarkom (n=24), sinovyal sarkom (n=18), mezenkimal kondrosarkom (n=6) ve ekstraskeletal Ewing sarkomu/PNET olan translokasyona bağlı sarkom (TRS), alveolar soft part sarkom, alveolar rabdomiyosarkom ve berrak hücreli sarkomu (her biri n=5) olan Japon hastalarda yürütülen randomize, açık uçlu, çok merkezli faz II çalışmada [JapicCTI-121850] elde edilen etkililik verileri de mevcuttur. Çalışmada, standart kemoterapi rejimine yanıt vermeyen veya tolere edemeyen ileri evre TRS li hastalar için ikinci veya sonraki tedavi basamağı olarak en iyi destekleyici bakım (BSC) karşısında trabektedin ile tedavinin etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmiştir. Hastalara, Japon hastalar için tavsiye edilen 1,2 mg/m2 lik trabektedin dozu [3 haftada bir 1 kez 1,2 mg/m2 (her 3 haftada 24-saat)] verilmiştir. Toplam 76 Japon hasta çalışmaya kaydedilmiş, bunların 73 ü final analiz setine dahil edilmiştir. Çalışmanın primer sonlanım noktası olan PFS, trabektedin grubunda medyan 5,6 ay [%95 GA: 4,1-7,5] ve BSC grubunda 0,9 ay [%95 GA: 0,7-1,0] olup, BSC karşısında trabektedin için istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme olduğu gösterilmiştir [HR=0,07; %95 GA: 0,03-0,16; p<0,0001]. Sekonder sonlanım noktaları, RECIST ve Choi kriterleri kullanılarak analiz edilen objektif yanıtı içermiştir. RECIST kriterleri kullanılarak değerlendirilen ORR, trabektedin ile tedavi edilen hastalarda 3 (%8,1; %95 GA: 1,7; %21,9) ve en iyi destekleyici bakım ile tedavi edilen hastalarda 0 (%0, %95 GA: %0,0-9,7) olarak bulunurken, CBR nin trabektedin için 24 (%64,9, %95 GA: %47,5-79,9) ve en iyi destekleyici bakım için 0 (%0, %95 GA: %0,0-9,7) olduğu görülmüştür. Choi kriterleri kullanılarak değerlendirilen ORR, trabektedin ile tedavi edilen hastalarda 4 (%10,8; %95 GA: 3,0-25,4) ve en iyi destekleyici bakım ile tedavi edilen hastalarda 0 (%0, %95 GA: %0,0-9,7) olarak bulunurken, CBR nin trabektedin için 7 (%18,9, %95 GA: %8,0-35,2) ve en iyi destekleyici bakım için 0 (%0, %95 GA: %0,0-9,7) olduğu görülmüştür. Pediyatrik popülasyon SAR-2005 faz I-II çalışmasına, rabdomiyosarkom, Ewing sarkomu ya da rabdomiyosarkom dışı yumuşak doku sarkomu olan, toplam 50 pediyatrik hasta kaydedildi. Sekiz hasta 1.3 mg/m2 dozuyla ve 42 si 1.5 mg/m2 dozuyla tedavi edildi. Trabektedin 21 günde bir, 24 saatlik intravenöz infüzyon şeklinde uygulandı. Kırk hasta yanıt yönüyle değerlendirilebilir durumdaydı. Merkezi olarak doğrulanmış 1 parsiyel yanıt (PR) gözlendi; bütünsel RR: %2.5, %95 GA (%0.1-%13.2). Parsiyel yanıt alveoler rabdomiyosarkomu olan bir hastaya aitti. Yanıt süresi 6.5. ay oldu. Ewing sarkomu ve rabdomiyosarkom dışı yumuşak doku sarkomunda herhangi bir yanıt gözlenmedi [RR: %0, %95 GA (%0-%30.9)]. Rabdomiyosarkomlu bir hastada 15 siklustan sonra, spindle hücre sarkomlu bir hastada 2 siklustan sonra ve Ewing sarkomlu bir hastada 4 siklustan sonra olmak üzere toplam 3 hastada hastalık stabil oldu. Advers reaksiyonlar arasında karaciğer enzimlerinde geri dönüşlü artışlar ve hematolojik olaylar bulunuyordu; bunların dışında ateş, enfeksiyon, dehidrasyon ve tromboz/embolizm de bildirildi.