Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 10.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Farmasötik formlar ve güçlü yanlar
XTANDI 40 mg kapsüller, ENZ ile siyah mürekkeple basılmış beyaz ila kirli beyaz, uzun süreli yumuşak jelatin kapsüllerdir
Depolama ve taşıma
- XTANDI (enzalutamid) 40 mg Kapsüller, ENZ ile siyah mürekkeple basılmış beyaz ila kirli beyaz, uzun süreli yumuşak jelatin kapsüller halinde tedarik edilir. XTANDI kapsülleri aşağıdaki paket boyutlarında mevcuttur:
- 120 kapsül içeren şişeler (NDR 0469-0125-99)
Önerilen saklama: XTANDI kapsüllerini 20 ° C ila 25 ° C (68 ° F ila 77 ° F) kuru bir yerde saklayın ve kabı sıkıca kapalı tutun. 15'ten itibaren gezilere ° C ila 30 ° C (59 ° F ila 86 ° F) izin verildi.
Pazarlayan: Astellas Pharma US, Inc., Northbrook, IL 60062 Pfizer Inc. New York, NY 10017. Revize: Temmuz 2017
XTANDI® metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (CRPC) olan hastaların tedavisi için endikedir.
Dozaj bilgileri
Önerilen XTANDI dozu, günde bir kez oral yoldan uygulanan 160 mg'dır (dört 40 mg kapsül). XTANDI yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. Kapsülleri bütün olarak yutun. Kapsülleri çiğnemeyin, çözmeyin veya açmayın.
Doz değişiklikleri
Bir hastanın ≥Grad-3 toksisitesi veya dayanılmaz bir yan etkisi varsa, dozu bir hafta boyunca veya semptomlar ≥ derece 2'ye yükselene kadar tutun ve aynı veya azaltılmış doz (120 mg veya 80 mg) ile tedaviye devam edin. haklı.
Eşlik eden güçlü CYP2C8 inhibitörleri
Mümkünse güçlü CYP2C8 inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalara aynı anda güçlü bir CYP2C8 inhibitörünün uygulanması gerekiyorsa, XTANDI dozunu günde bir kez 80 mg'a düşürün. Güçlü inhibitörün birlikte uygulanması durdurulursa, XTANDI dozu, güçlü CYP2C8 inhibitörü başlamadan önce kullanılan doza sıfırlanmalıdır
.
Eşlik eden güçlü CYP3A4 indükleyicileri
Mümkünse güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalara aynı anda güçlü bir CYP3A4 indükleyicisinin uygulanması gerekiyorsa, XTANDI dozunu günde bir kez 160 mg'dan 240 mg'a çıkarın. Güçlü CYP3A4 indükleyicisinin birlikte kullanımı kesilirse, XTANDI dozu, güçlü CYP3A4 indükleyicisi başlamadan önce kullanılan doza sıfırlanmalıdır.
Gebelik
XTANDI fetal hasara ve olası hamilelik kaybına neden olabilir.
UYARILAR
Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm
ÖNLEMLER
Nöbet
Klinik çalışmalarda XTANDI alan hastaların% 0.5'inde nöbet meydana geldi. Bu çalışmalarda, nöbetler için yatkınlaştırıcı faktörleri olan hastalar genellikle hariç tutulmuştur. Saldırı, XTANDI'nın başlamasından 31 ila 603 gün sonra meydana geldi. Nöbet geçiren hastalar tedaviden kalıcı olarak kesildi ve tüm nöbet olayları giderildi.
Tek kollu bir çalışmada, XTANDI ile tedavi edilen 366 hastanın 8'ine (% 2.2) yatkınlığı olan hastalarda nöbet riskini değerlendirmek için bir saldırı meydana geldi. 8 hastanın üçü, ilk saldırılarından sonra XTANDI ile devam eden tedavi sırasında ikinci bir nöbet geçirdi.. Anti-epileptik ilaçların XTANDI nöbetlerini önleyip önlemediği bilinmemektedir. Çalışmadaki hastalar aşağıdaki yatkınlaştırıcı faktörlerden bir veya daha fazlasına sahipti: ilaç kullanımı, saldırı eşiğini düşürebilir (~% 54) Tarih öncesi travmatik beyin veya kafa yaralanmaları (~% 28) serebrovasküler kaza öyküsü veya geçici iskemik ataklar (~% 24) ve Alzheimer hastalığı, meningiom, veya prostat kanserinin leptomeningeal hastalığı, son 12 ay içinde açıklanamayan bilinç kaybı, Geçmiş nöbet öyküsü, Bir alanın varlığı beyin lezyonunu işgal eder, Arteriyovenöz malformasyonun tarihi, veya beyin enfeksiyonu öyküsü (hepsi <% 5). Hastaların yaklaşık% 17'sinde birden fazla risk faktörü vardı.
Hastalara XTANDI alırken nöbet geliştirme riski ve ani bilinç kaybının kendilerine veya başkalarına ciddi zarar verebileceği herhangi bir aktivite hakkında bilgi verin.
Tedavi sırasında saldırı gelişen hastalarda XTANDI'yi kalıcı olarak sonlandırın.
Posteriores Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
XTANDI alan hastalarda posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) bildirilmiştir. PRES, nöbetler, baş ağrıları, uyuşukluk, konfüzyon, körlük ve ilişkili hipertansiyonu olan veya olmayan diğer görsel ve nörolojik bozukluklar gibi hızla gelişen semptomlarla ortaya çıkabilen nörolojik bir hastalıktır. PRES tanısı, beyin görüntüleme, tercihen manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile onay gerektirir. PRES gelişen hastalarda XTANDI'yi durdurun .
Hasta tavsiye bilgileri
Hastaya FDA onaylı hasta etiketini (HASTA BİLGİLERİ) okumasını tavsiye edin.
Nöbet
- Hastalara XTANDI'nın artan nöbet riski ile ilişkili olduğunu söyleyin. Nöbetlere yatkın olabilecek koşulları ve nöbet eşiğini düşürebilecek ilaçları tartışın. Hastaları ani bir bilinç kaybının kendinize veya başkalarına ciddi zarar verebileceği aktivite riski konusunda bilgilendirin. Bilinç kaybınız veya nöbetiniz varsa hastalara derhal doktorunuza başvurmalarını söyleyin.
Posteriores Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
- Nöbetler, baş ağrısı, uyanıklık azalması, karışıklık, görme azalması veya bulanık görme gibi PRES'in kötüleşebileceğini gösteren semptomlar kötüleşirse hastalara derhal doktorunuza başvurmasını söyleyin.
Düşme ve düşme ile ilgili yaralanmalar
- Hastalara XTANDI'nın baş dönmesi / baş dönmesi, düşme ve düşüşe bağlı yaralanma insidansı ile ilişkili olduğunu söyleyin.
Hipertansiyon
- Hastalara XTANDI'nın yüksek tansiyon insidansında artış olduğunu söyleyin
Enfeksiyonlar
- Hastalara XTANDI'nın artan enfeksiyon insidansı ile ilişkili olabileceğini söyleyin. Enfeksiyon belirtileri ve semptomları gelişirse hastalara derhal doktorunuza başvurmalarını tavsiye edin.
Dozaj ve uygulama
- GnRH tedavisi alan hastalara XTANDI tedavisi sırasında bu tedaviyi sürdürmeniz gerektiğini söyleyin
- hastalara dozunuzu her gün aynı saatte (günde bir kez) almalarını söyleyin. XTANDI yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz alınabilir. Her kapsül tamamen yutulmalıdır. Kapsülleri çiğnemeyin, çözmeyin veya açmayın.
- Hastalara önceden doktorunuza danışmadan XTANDI'yi kesmemelerini, değiştirmemelerini veya durdurmamalarını söyleyin.
- Hastalara bir dozu kaçırırsanız, hatırladığınız anda almanız gerektiğini söyleyin. Dozu gün boyu almayı unutursanız, ertesi gün normal dozunuzu almalısınız. Günde reçete edilen dozdan daha fazlasını almamalısınız.
Embriyo-fetal toksisite
- Hastalara XTANDI'nın gelişmekte olan bir fetüse zararlı olabileceğini söyleyin. Üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalara tedavi sırasında ve son XTANDI dozundan 3 ay sonra etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalarını tavsiye edin. Erkek hastalara hamile bir kadınla seks yaparken prezervatif kullanmalarını tavsiye edin.
Klinik olmayan toksikoloji
Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu
Enzalutamidin kanserojen potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan deneyleri yapılmamıştır.
Enzalutamid, bakteriyel ters mutasyonda (Ames) mutasyon indüklemedi - test ve hiçbiri in vitro Fare lenfoma timidin kinaz (Tk) - hala gen mutasyon testi in vivo Fare mikronükleus testi genotoksiktir.
Enzalutamidin farmakolojik aktivitesi ile tutarlı tekrarlanan doz toksikolojik çalışmalarda klinik olmayan çalışmalara dayanmaktadır, erkek doğurganlığı XTANDI tedavisinden etkilenebilir. Prostat ve seminal veziküllerin atrofisi, ≥ 30 mg / kg / gün sıçanlarda 26 haftalık bir çalışmada gözlenmiştir (AUC'ye dayalı insan maruziyetine eşittir). Köpeklerde yapılan 4-, 13- ve 39 haftalık çalışmalarda prostat ve epididimin hipospermatogenezi ve atrofisi ≥ 4 mg / kg / gün (EAA'ya göre insan maruziyetinin 0.3 katı) gözlenmiştir.
Belirli popülasyonlarda kullanın
Gebelik
Riske genel bakış
XTANDI hamile kadınlar için kontrendikedir, çünkü ilaç fetal hasara ve olası hamilelik kaybına neden olabilir. XTANDI'nın kadınlarda kullanımı endike değildir. Gebe kadınlarda XTANDI kullanımı hakkında insan verisi yoktur. Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında hamile farelerde oral enzalutamidin uygulanması, insanlar için önerilen maksimum dozun altındaki dozlarda olumsuz gelişim etkilerine neden olmuştur (verilere bakın).
Veri
Hayvan verileri
Farelerde yapılan bir embriyo-fetal gelişimsel toksisite çalışmasında, enzalutamid, 10 veya 30 mg / kg / gün oral dozlarda uygulandığında organogenez boyunca (aşama 6-15) gelişimsel toksisiteye neden olmuştur. Sonuçlar embriyo-fetal ölümcüllüğü (implantasyondan sonra artan kayıp ve rezorpsiyonlar) ve & ge'deki anogenital mesafeyi azalttı; 10 mg / kg / gün yanı sıra yarık damak ve 30 mg / kg / gün eksik damak. 30 mg / kg / gün dozları maternal toksisiteye neden oldu. Fareler üzerinde test edilen dozlar (1, 10 ve 30 mg / kg / gün), hastalarda maruziyetlerin her birinin yaklaşık 0.04, 0.4 ve 1.1 katı sistemik maruziyetlere (EAA) yol açtı. Enzalutamid, organogenez (aşama 6-18) boyunca günde 10 mg / kg'a (yaklaşık 0) kadar dozlarda uygulandığında tavşanlarda gelişimsel toksisiteye neden olmamıştır. AUC bazlı hastalarda 4 kat maruz kalma).
Hamilelik gününde 30 mg / kg enzalutamid tek bir oral uygulaması olan hamile sıçanlarda yapılan farmakokinetik bir çalışmada 14, fetüsteki enzalutamid ve / veya metabolitleri bir Cmax'ta mevcuttu, maternal plazma Dolandırıcılığında bulunan konsantrasyonun yaklaşık 0.3 katı ve uygulamadan 4 saat sonra meydana geldi.
Emzirme
Riske genel bakış
XTANDI'nın kadınlarda kullanımı endike değildir. Anne sütünde XTANDI'nın varlığı, ilacın emzirilen çocuk üzerindeki etkileri veya ilacın süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Enzalutamid ve / veya metabolitleri süt emziren sıçanlarda mevcuttu (verilere bakın).
Veri
Doğum sonrası 14. günde emziren sıçanlara tek oral uygulamadan sonra, enzalutamid ve / veya sütteki metabolitleri, plazma konsantrasyonlarından dört kat daha yüksek ve uygulamadan 4 saat sonra bir CMAX'ta mevcuttu.
Üreme potansiyeli olan kadınlar ve erkekler
Doğum kontrolü
Erkek
Hayvan üreme çalışmalarında bulunanlara dayanarak, üreme potansiyeli olan kadın partnerleri olan erkek hastalar, tedavi sırasında ve XTANDI'nın son dozundan sonra 3 ay boyunca etkili doğum kontrol yöntemi kullanmasını tavsiye eder
Hayvan çalışmalarına dayanan infertilite, üreme potansiyeli olan erkeklerde doğurganlığı etkileyebilir.
Pediatrik kullanım
Pediatrik hastalarda XTANDI'nın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.
Geriatrik uygulama
İki randomize plasebo kontrollü klinik çalışmada XTANDI alan 1671 hastanın% 75'i 65 yaş ve üzerindeyken% 31'i 75 yaş ve üzerindeydi. Bu hastalar ile genç hastalar arasında genel güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmemiştir. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki reaksiyonlarda herhangi bir farklılık bulamamıştır, ancak bazı yaşlı insanların daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.
Böbrek yetmezliği olan hastalar
XTANDI için özel bir böbrek yetmezliği çalışması yapılmadı. Metastatik CRPC ve sağlıklı gönüllüleri olan hastalarda klinik araştırma verileri kullanılarak yapılan farmakokinetik popülasyon analizine dayanmaktadır, önceden hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda anlamlı bir fark bulunmadı (30 mL / dak ≤ kreatinin klerensi [CrCL] ≤ 89 mL / dk) enzalutamid klerensinde gözlenir. böbrek fonksiyon taban çizgisi olan hasta ve gönüllülerle karşılaştırıldığında (CrCL ≥ 90 mL / dak). Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli son dönem böbrek fonksiyon bozukluğu (CrCL <30 mL / dak) ve son dönem böbrek hastalığı araştırılmamıştır.
Karaciğer yetmezliği olan hastalar
Özel karaciğer fonksiyon çalışmaları, hafif, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh sınıf A, B veya C) olan gönüllülerde enzalutamid artı N-desmetil enzalutamidin kompozit sistemik maruziyetini, normal karaciğer fonksiyonlu sağlıklı kontrollerle karşılaştırdı. Enzalutamid artı N-desmetil enzalutamidin bileşik EAA değeri, başlangıçta hafif, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda normal karaciğer fonksiyonuna sahip olanlara kıyasla benzerdi. Hafif, orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda başlangıç doz ayarlamasına gerek yoktur.
Diğer ilaçların XTANDI üzerindeki etkisi
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, tek başına veya birkaç oral gemfibrozil dozundan (ağır CYP2C8 inhibitörü) sonra tek bir oral 160 mg XTANDI dozu uygulandı. Gemfibrozil, Cmax üzerinde minimum etki ile enzalutamid artı N-desmetil enzalutamidin AUC0-inf'sini 2.2 kat arttırdı. Sonuçlar Şekil 1'de özetlenmiştir.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç ilaç etkileşimi çalışmasında, tek başına veya birkaç oral rifampin dozundan (ağır CYP3A4 ve orta CYP2C8 indükleyicisi) sonra tek bir oral 160 mg XTANDI dozu uygulandı. Rifampin, Cmax üzerinde etkisi olmadan enzalutamid artı N-desmetil enzalutamidin AUC0-inf'sini% 37 oranında azalttı. Sonuçlar Şekil 1'de özetlenmiştir.
Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir ilaç-ilaç etkileşim çalışmasında, tek başına veya birkaç oral itrakonazol dozundan (ağır CYP3A4 inhibitörü) sonra tek bir oral 160 mg XTANDI dozu uygulandı. İtrakonazol, Cmax üzerinde etkisi olmadan enzalutamid artı N-desmetil enzalutamidin AUC0-inf'sini 1.3 kat arttırdı. Sonuçlar Şekil 1'de özetlenmiştir.
Şekil 1. Diğer ilaçların ve içsel / dışsal faktörlerin XTANDI üzerindeki etkileri
XTANDI'nın diğer ilaçlara etkisi
Birindein vivo Metastatik CRPC hastalarında tıbbi ürünlerle fenotipik kokteyl etkileşim çalışması, XTANDI'den önce ve aynı zamanda (en az 55 gün sonra) CYP prob substrat kokteyli (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 için) tek bir oral doz uygulandı. günde 160 mg ile dozlama). Sonuçlar Şekil 2'de özetlenmiştir. Sonuçlar bunu gösterdi in vivokararlı durumda, XTANDI güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi ve orta derecede bir CYP2C9 ve CYP2C19 indükleyicisidir. XTANDI, CYP2C8 substratına maruziyette klinik olarak önemli değişikliklere neden olmamıştır.
Birindein vivo CRPC hastalarında tıbbi ürünlerle fenotipik kokteyl etkileşim çalışması, CYP1A2 ve CYP2D6 için tek bir oral CYP prob substrat kokteyli dozu XTANDI'dan önce ve aynı zamanda (günde en az 49 gün dozlamadan sonra) uygulandı. Sonuçlar Şekil 2'de özetlenmiştir. Sonuçlar bunu gösterdi in vivokararlı durumda, XTANDI CYP1A2 veya CYP2D6 substratlarına maruziyette klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Şekil 2. XTANDI'nın diğer ilaçlara etkisi
# PK parametreleri (Cmax ve AUC0-inf), enzalutamid için yalnız olduğunuz gıda etkisi çalışması hariç, enzalutamid artı N-desmetil enzalutamid içindir. * Lütfen bakınız DOZAJ ve YÖNETİM. |
in vitro enzalutamid, N-desmetil enzalutamid ve ana inaktif karboksilik asit metabolitine CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ve CYP3A4 / 5 dahil olmak üzere birkaç CYP enziminin doğrudan inhibisyonu neden olmuştur; bununla birlikte, sonraki klinik veriler XTANDI'nın CYP9'ın bir indükleyicisi olduğunu göstermiştir. in vitro enzalutamid zamana bağlı CYP1A2 inhibisyonuna neden oldu.
in vitro Çalışmalar, enzalutamidin CYP2B6 ve CYP3A4'ü indüklediğini ve terapötik olarak ilgili konsantrasyonlarda CYP1A2'yi indüklemediğini gösterdi.
in vitro enzalutamid, N-desmetil-enzalutamid ve en önemli inaktif karboksilik asit metaboliti, insan P-glikoproteini için substrat değildir. in vitro ana inaktif karboksilik asit metaboliti olmasa da, insan P-glikoproteinin enzalutamid ve N-desmetil enzalutamid inhibitörleridir.
in vitro enzalutamid ve N-desmetil-enzalutamid, insan meme kanseri direnç proteininin (BCRP) substratları gibi görünmemektedir; Bununla birlikte, enzalutamid ve N-desmetil-enzalutamid, klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda insan BCRP'sinin inhibitörleridir.
* Lütfen bakınız TIBBİ ÜRÜNLER ile Etkileşimler. |
Riske genel bakış
XTANDI hamile kadınlarda kontrendikedir, çünkü ilaç fetal hasara ve olası hamilelik kaybına neden olabilir. XTANDI'nın kadınlarda kullanımı endike değildir. Gebe kadınlarda XTANDI kullanımı hakkında insan verisi yoktur. Hayvan üreme çalışmalarında, organogenez sırasında hamile farelerde oral enzalutamidin uygulanması, insanlar için önerilen maksimum dozun altındaki dozlarda olumsuz gelişim etkilerine neden olmuştur (verilere bakın).
Etiketlemenin diğer bölümlerinde aşağıdakiler daha ayrıntılı olarak açıklanmaktadır:
- Nöbet
- Posteriores Tersinir Ensefalopati Sendromu (PRES)
Klinik çalışma deneyimi
Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Üç randomize klinik çalışmada, progresif androjen yoksunluk tedavisi (GnRH tedavisi veya bilateral orkide tomia) olan metastatik prostat kanseri olan hastalar, metastatik CRPC olarak da tanımlanan bir hastalık ayarı kaydedildi. İki çalışma plasebo kontrollü (çalışma 1 ve 2) ve bir çalışma bikalutamid kontrollüdür (çalışma 3). Çalışma 1 ve 2'de hastalara günde bir kez XTANDI 160 mg veya plasebo oral yoldan verildi. Çalışma 3'te hastalara günde bir kez oral olarak 160 mg XTANDI veya bicalutamide 50 mg verildi. Tüm hastalar androjen yoksunluk tedavisine devam etti. Hastaların glukokortikoid almasına izin verildi, ancak gerekli değildi.
Daha yaygın olan (≥% 10) en yaygın yan etkiler (≥% 10) asteni / yorgunluk, sırt ağrısı, iştahsızlık, kabızlık, artralji, ishal, sıcak basması, üst solunum yolu enfeksiyonları, periferik ödem, dispne, kas-iskelet ağrısı, kilo kaybı, baş ağrısı, yüksek tansiyon ve baş dönmesi.
Çalışma 1: Kemoterapi sonrası metastatik CRPC'de plaseboya karşı XTANDI
Çalışma 1, daha önce dosetaksel almış olan 1199 metastatik CRPC hastasını kaydetti. Ortalama tedavi süresi XTANDI ile 8, 3 ay ve plasebo ile 3, 0 aydı. Çalışma sırasında, XTANDI kolundaki hastaların% 48'i ve plasebo kolundaki hastaların% 46'sı glukokortikoid aldı.
XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 47'sinde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 53'ünde derece 3 ve daha yüksek yan etkiler bildirilmiştir. XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 16'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 18'inde advers olaylara bağlı olarak kesilme bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın yan etki, XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 0.9'unda plasebo ile tedavi edilen hastaların hiçbirine (% 0) kıyasla meydana gelen bir saldırıdır. Tablo 1, çalışma 1'de bildirilen ve XTANDI kolunda plasebo fakiri ile karşılaştırıldığında ≥% 2 daha yüksek sıklıkta meydana gelen yan etkileri göstermektedir.
Tablo 1. Çalışmadaki yan etkiler 1
Çalışma 2: XTANDI Kemoterapi naif metastatik CRPC'de plaseboya karşı
Çalışma 2, daha önce sitotoksik kemoterapi almayan ve 1715'te en az bir doz çalışma ilacı verilen 1.717 metastatik CRPC hastasını içermiştir. Ortalama tedavi süresi XTANDI ile 17.5 ay ve plasebo ile 4.6 aydı. XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 44'ünde ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 37'sinde derece 3-4 yan etkiler bildirilmiştir. XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 6'sında ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 6'sında advers olaylara bağlı olarak kesilme bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın yan etki, her tedavi kolundaki hastaların% 1'inde meydana gelen yorgunluk / asteni idi. Tablo 2, çalışma 2'de bildirilen ve XTANDI kolunda plasebo fakiri ile karşılaştırıldığında ≥% 2 daha yüksek sıklıkta meydana gelen yan etkileri içermektedir.
Tablo 2. Çalışmadaki yan etkiler 2
XTANDI N = 800 |
Plasebo N = 399 |
|||
Sınıf 1-4a (%) |
Derece 3-4 (%) |
Derece 1-4 (%) |
Derece 3-4 (%) |
|
Genel bozukluklar | ||||
Asteni koşullarıb | 50.6 | 9.0 | 44.4 | 9.3 |
Periferik ödem | 15 Nisan | 1.0 | 13.3 | 0.8 |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları | ||||
Sırt ağrısı | 26 Nisan | 5.3 | 24.3 | 4.0 |
Artralji | 20.5 | 2.5 | 17.3 | 1.8 |
Kas-iskelet ağrısı | 15.0 | 1.3 | 11.5 | 0.3 |
Kas zayıflığı | 9.8 | 1.5 | 6.8 | 1.8 |
kas-iskelet sertliği | 2.6 | 0.3 | 0.3 | 0.0 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||
İshal | 21.8 | 1.1 | 17.5 | 0.3 |
Vasküler hastalıklar | ||||
Sıcak basması | 20.3 | 0.0 | 10.3 | 0.0 |
Hipertansiyon | 6.4 | 2.1 | 2.8 | 1.3 |
Sinir sistemi bozuklukları | ||||
Baş ağrısı | 12.1 | 0.9 | 5.5 | 0.0 |
Baş dönmesic | 9.5 | 0.5 | 7.5 | 0.5 |
Omurilik kompresyonu ve cauda equina sendromu | 7.4 | 6.6 | 4.5 | 3.8 |
Parestezi | 6.6 | 0.0 | 4.5 | 0.0 |
Zihinsel bozukluklar d | 4.3 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Hipestezi | 4.0 | 0.3 | 1.8 | 0.0 |
Enfeksiyonlar ve istila | ||||
Üst solunum yolu enfeksiyonue | 10.9 | 0.0 | 6.5 | 0.3 |
Alt solunum yolu ve akciğer enfeksiyonuf | 8.5 | 2.4 | 4.8 | 1.3 |
Psikiyatrik bozukluklar | ||||
Uykusuzluk | 8.8 | 0.0 | 6.0 | 0.5 |
Anksiyete | 6.5 | 0.3 | 4.0 | 0.0 |
Böbrek ve idrar hastalıkları | ||||
Hematüri | 6.9 | 1.8 | 4.5 | 1.0 |
Pollakiüri | 4.8 | 0.0 | 2.5 | 0.0 |
Yaralanmalar, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar | ||||
Düşmek | 4.6 | 0.3 | 1.3 | 0.0 |
Patolojik olmayan kırıklar | 4.0 | 1.4 | 0.8 | 0.3 |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | ||||
Kaşıntı | 3.8 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Kuru cilt | 3.5 | 0.0 | 1.3 | 0.0 |
Solunum hastalıkları | ||||
Epistaksis | 3.3 | 0.1 | 1.3 | 0.3 |
a CTCAE v4 b Asteni ve yorgunluk içerir. c Baş dönmesi ve baş dönmesi içerir. d amnezi, hafıza bozuklukları, bilişsel bozukluklar ve dikkat bozukluklarını içerir. e Nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonları, sinüzit, rinit, farenjit ve larenjit içerir. f Zatürree, alt solunum yolu enfeksiyonları, bronşit ve akciğer enfeksiyonu içerir. |
Çalışma 3: Kemoterapi-naif metastatik CRPC'de XTANDI ve Bicalutamide'e karşı
Çalışma 3, daha önce sitotoksik kemoterapi almayan, 372'si en az bir doz çalışma ilacı alan 375 metastatik CRPC hastasını içermiştir. Ortalama tedavi süresi XTANDI ile 11.6 ay ve bicalutamide ile 5.8 aydı. XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 7.6'sında ve bicalutamide ile tedavi edilen hastaların% 6.3'ünde ana neden olarak advers olay ile kesilme bildirilmiştir. Tedavinin kesilmesine yol açan en yaygın yan etkiler, her olay için XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 3.8'inde ve bicalutamide ile tedavi edilen hastaların% 2.1 ve% 1.6'sında meydana gelen sırt ağrısı ve patolojik kırıklardır. Tablo 3, XTANDI ile tedavi edilen hastalarda genel ve yaygın yan etkileri (≥% 10) göstermektedir
Tablo 3. Çalışmadaki yan etkiler 3
XTANDI N = 871 |
Plasebo N = 844 |
|||
Sınıf 1-4a (%) |
Derece 3-4 (%) |
Derece 1-4 (%) |
Derece 3-4 (%) |
|
Genel bozukluklar | ||||
Asteni koşullarıb | 46.9 | 3.4 | 33.0 | 2.8 |
Periferik ödem | 11.5 | 0.2 | 8.2 | 0.4 |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları | ||||
Sırt ağrısı | 28.6 | 2.5 | 22 Nisan | 3.0 |
Artralji | 21 Nisan | 1.6 | 16.1 | 1.1 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||
Kabızlık | 23.2 | 0.7 | 17.3 | 0.4 |
İshal | 16.8 | 0.3 | 14.3 | 0.4 |
Vasküler hastalıklar | ||||
Sıcak basması | 18.0 | 0.1 | 7.8 | 0.0 |
Hipertansiyon | 14.2 | 7.2 | 4.1 | 2.3 |
Sinir sistemi bozuklukları | ||||
Baş dönmesic | 11.3 | 0.3 | 7.1 | 0.0 |
Baş ağrısı | 11.0 | 0.2 | 7.0 | 0.4 |
Disgeusia | 7.6 | 0.1 | 3.7 | 0.0 |
Zihinsel bozukluklar d | 5.7 | 0.0 | 1.3 | 0.1 |
Huzursuz bacak sendromu | 2.1 | 0.1 | 0.4 | 0.0 |
Solunum hastalıkları | ||||
Dispnee | 11.0 | 0.6 | 8.5 | 0.6 |
Enfeksiyonlar ve istila | ||||
Üst solunum yolu enfeksiyonuf | 16.4 | 0.0 | 10.5 | 0.0 |
Alt solunum yolu ve akciğer enfeksiyonug | 7.9 | 1.5 | 4.7 | 1.1 |
Psikiyatrik bozukluklar | ||||
Uykusuzluk | 8.2 | 0.1 | 5.7 | 0.0 |
Böbrek ve idrar hastalıkları | ||||
Hematüri | 8.8 | 1.3 | 5.8 | 1.3 |
Yaralanmalar, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar | ||||
Düşmek | 12.7 | 1.6 | 5.3 | 0.7 |
Patolojik olmayan kırıklar | 8.8 | 2.1 | 3.0 | 1.1 |
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | ||||
İştah azalması | 18.9 | 0.3 | 16.4 | 0.7 |
> | ||||
Ağırlık azaldı | 12.4 | 0.8 | 8.5 | 0.2 |
Üreme sistemi ve meme hastalıkları | ||||
Jinekomasti | 3.4 | 0.0 | 1.4 | 0.0 |
a CTCAE v4 b Asteni ve yorgunluk içerir. c Baş dönmesi ve baş dönmesi içerir. d amnezi, hafıza bozuklukları, bilişsel bozukluklar ve dikkat bozukluklarını içerir. e Huzur içinde dispne, stres dispnesi ve dispne içerir. f Nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonları, sinüzit, rinit, farenjit ve larenjit içerir. g Zatürree, alt solunum yolu enfeksiyonları, bronşit ve akciğer enfeksiyonu içerir. |
Laboratuvar anomalileri
İki randomize plasebo kontrollü klinik çalışmada, XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 15'inde (% 1 derece 3-4) ve plasebo (0) ile tedavi edilen hastaların% 6'sında derece 1-4 nötropeni meydana geldi. % 5 derece 3-4). Derece 1-4 trombositopeni insidansı, XTANDI (0) ile tedavi edilen hastaların% 6'sı idi. % 3 derece 3-4) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 5'i (% 0.5 derece 3-4). ALT'da derece 1-4 artışları, XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 10'unda (% 0.2 derece 3-4) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 16'sında (% 0.2 derece 3-4) meydana geldi. Bilirubinde derece 1-4 artış XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 3'ünde (% 0.1 derece 3-4) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 2'sinde (derece 3-4 olmadan) meydana geldi.
Enfeksiyonlar
Çalışma 1'de XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 1'i plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.3'üne kıyasla enfeksiyon veya sepsis nedeniyle öldü. Çalışma 2'de 1 hastada her tedavi grubunda (% 0.1) ölüme yol açan bir enfeksiyon vardı.
Düşme ve düşme ile ilgili yaralanmalar
İki randomize plasebo kontrollü klinik çalışmada, XTANDI ile tedavi edilen hastaların% 9'unda, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 4'ünde düşme ile ilişkili yaralanmalar dahil olmak üzere düşmeler meydana gelmiştir. Düşmeler, bilinç kaybı veya nöbetler ile ilişkili değildi. XTANDI ile tedavi edilen ve patolojik olmayan kırıklar, eklem yaralanmaları ve hematomlar dahil olmak üzere düşme ile ilgili yaralanmalar daha ciddiydi.
Hipertansiyon
İki randomize plasebo kontrollü çalışmada XTANDI alan hastaların% 11'inde ve plasebo alan hastaların% 4'ünde hipertansiyon bildirilmiştir. Hiçbir hasta hipertansif bir kriz yaşamamıştır. Hipertansiyon öyküsü yoksullar arasında dengelendi. Hipertansiyon, her koldaki hastaların <% 1'inde çalışmaların kesilmesine yol açtı.
Pazarlama deneyimi
Onaydan sonra XTANDI kullanılırken aşağıdaki ek yan etkiler tespit edilmiştir. Çünkü bu Reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirilmiştir, güvenilir bir şekilde tahmin etmek her zaman mümkün değildir ilaca maruz kalma ile sıklık veya nedensel ilişki.
Bir bütün olarak vücut : aşırı duyarlılık (dil ödemi, dudak ödemi ve radyant ödem)
Gastrointestinal hastalıklar: Kusmak
Nörolojik bozukluklar: posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES)
Deri ve deri altı doku hastalıkları: Döküntü
XTANDI (N = 183) |
Bicalutamide (N = 189) |
|||
Sınıf 1-4a (%) |
Derece 3-4 (%) |
Sınıf 1-4a (%) |
Derece 3-4 (%) |
|
Genel | 94.0 | 38.8 | 94.2 | 37.6 |
Genel bozukluklar | ||||
Asteni koşullarıb | 31.7 | 1.6 | 22.8 | 1.1 |
Kas-iskelet sistemi ve bağ dokusu hastalıkları | ||||
Sırt ağrısı | 19.1 | 2.7 | 18.0 | 1.6 |
Kas-iskelet ağrısıc | 16.4 | 1.1 | 14.3 | 0.5 |
Vasküler hastalıklar | ||||
Sıcak basması | 14.8 | 0 | 11.1 | 0 |
Hipertansiyon | 14.2 | 7.1 | 7.4 | 4.2 |
Gastrointestinal hastalıklar | ||||
Bulantı | 14.2 | 0 | 17.5 | 0 |
Kabızlık | 12.6 | 1.1 | 13.2 | 0.5 |
İshal | 11.5 | 0 | 9.0 | 1.1 |
Enfeksiyonlar ve istila | ||||
Üst solunum yolu enfeksiyonud | 12.0 | 0 | 6.3 | 0.5 |
Soruşturma | ||||
Kilo kaybı | 10.9 | 0.5 | 7.9 | 0.5 |
a CTCAE v-4 b Asteni ve yorgunluk dahil. c Ekstremitede kas-iskelet ağrısı ve ağrı dahil d Nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonları, sinüzit, rinit, farenjit ve larenjit dahil |
aşırı doz durumunda, XTANDI ile tedaviyi durdurun ve 5.8 günlük yarılanma ömrünü dikkate alarak genel destekleyici önlemler alın. Bir doz yükseltme çalışmasında ≤ 240 mg'da günlük nöbet bildirilmemiştir, her biri 360 mg, 480 mg ve 600 mg olmak üzere 3 nöbet bildirilmiştir. Aşırı dozdan sonra hastalar nöbet riski artabilir.
Kardiyak elektrofizyoloji, metastatik CRPC'li 796 hastada, kararlı durumda 160 mg / gün enzalutamidin QTc aralığı üzerindeki etkisi incelenmiştir. Çok az fark vardı (D.H. 20 ms'den fazla) XTANDI ile tedavi edilen hastalarda ve gözlenen fridericia düzeltme yöntemine göre plasebo ile tedavi edilen hastalarda QT aralığındaki taban çizgisine kıyasla ortalama değişim arasında. Enzalutamid nedeniyle ortalama QTc aralığında (D. H. 10 ms'den az) küçük artışlar, çalışma tasarımındaki kısıtlamalar nedeniyle göz ardı edilemez.
Metastatik CRPC ve sağlıklı erkek gönüllüleri olan hastalarda enzalutamidin ve ana aktif metabolitinin (N-desmetil enzalutamid) farmakokinetiği araştırılmıştır. Plazma enzalutamidin farmakokinetiği, birinci dereceden emilim ile doğrusal bir çift model ile yeterince tanımlanmıştır.
Emilim
Metastatik CRPC hastalarında oral uygulamadan (günde 160 mg XTANDI) sonra, maksimum plazma enzalutamid konsantrasyonlarına (Cmax) ulaşmak için ortalama süre 1 saattir (aralık 0, 5 ila 3 saat). Kararlı durumda, enzalutamid ve N-desmetil-enzalutamid için plazma ortalama Cmax değerleri 16.6 μg / mL (% 23 CV) veya. 12.7 μg / mL (% 30 CV) ve plazma ortalama predoz oluk değerleri 11.4 μg / mL (% 26 CV) ve 13.0 μg / mL (% 30 CV).
Günlük dozlama programı ile enzalutamid kararlı durumuna 28. güne ulaşılır ve enzalutamid tek bir doza kıyasla yaklaşık 8.3 kat birikir. Enzalutamid plazma konsantrasyonlarındaki günlük dalgalanmalar düşüktür (ortalama pik / oluk oranı 1.25). Kararlı durumda, enzalutamid günlük 30 ila 360 mg doz aralığında yaklaşık dozla orantılı farmakokinetik gösterdi.
Yüksek yağlı bir yemekle veya oruç tutarken sağlıklı gönüllülere 160 mg XTANDI'lık tek bir oral doz verildi. Yüksek yağlı bir yemek AUC'yi enzalutamid veya N-desmetil enzalutamide olarak değiştirmedi. Sonuçlar Şekil 1'de özetlenmiştir.
Dağılım ve protein bağlanması
Tek bir oral dozdan sonra hastalarda enzalutamidin ortalama görünür dağılım hacmi (V / F) 110 L'dir (% 29 CV).
Enzalutamid, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine% 97 ila% 98 oranında bağlanır. N-desmetil enzalutamid plazma proteinlerine% 95 oranında bağlanır. İn vitro klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda enzalutamid ve diğer yüksek oranda proteine bağlı tıbbi ürünler (warfarin, ibuprofen ve salisilik asit>) arasında protein bağlanma kayması yoktu.
Metabolizma
Tek bir oral uygulamadan sonra14 C-enzalutamid 160 mg plazma örnekleri, dozdan 77 gün sonrasına kadar enzalutamid ve metabolitleri için analiz edildi. Enzalutamid, N-desmetil enzalutamid ve önemli bir inaktif karboksilik asit metaboliti% 88'ini oluşturmuştur 14Plazmada C radyoaktivitesi,% 30,% 49 veya.
in vitro insan CYP2C8 ve CYP3A4, enzalutamidin metabolizmasından sorumludur. Dayalı in vivo ve in vitro Veriler, CYP2C8 öncelikle aktif metabolitin (N-desmetil enzalutamid) oluşumundan sorumludur. in vitro Veriler, karboksilesteraz 1 N-desmetil-enzalutamid ve enzalutamidin inaktif karboksilik asit metabolitlerine metabolize olduğunu göstermektedir.
in vitro N-desmetil enzalutamid, insan CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ve CYP3A4 / 5'in bir substratı değildir.
Eliminasyon
Enzalutamid esas olarak karaciğer metabolizması ile elimine edilir. Tek bir oral uygulamadan sonra14 C-enzalutamid 160 mg Radyoaktivitenin% 85'i dozdan 77 gün sonra geri yüklenir:% 71'i idrarda geri kazanılır (sadece enzalutamid ve N-desmetil enzalutamid izleri dahil) ve% 14'ü dışkıda geri kazanılır (0, 4) değişmemiş enzalutamid olarak dozun% 1'i.
Tek bir oral dozdan sonra hastalarda enzalutamidin ortalama görünür klerensi (CL / F) 0.56 L / s'dir (aralık 0.33 bis 1.02 L / s).
Ortalama terminal yarılanma ömrü (t1/2) tek bir oral dozdan sonra hastalarda enzalutamid için 5.8 gündür (aralık 2.8 ila 10.2 gün). Sağlıklı gönüllülerde 160 mg enzalutamid tek bir oral dozdan sonra ortalama terminal T1/2 N-desmetil-enzalutamid için yaklaşık 7.8 ila 8.6 gün.
However, we will provide data for each active ingredient