Xigris

Xigris ® yetişkinlerde mortalitenin azaltılması için endikedir Yüksek ölüm riski olan şiddetli sepsisli hastalar (akut organ disfonksiyonu ile bağlantılı sepsis) (örn. APACHE II skoru & ge; 25).

Uygulama kısıtlamaları :

Şiddetli sepsis ve düşük ölüm riski olan hastalarda (örn. APACHE II skoru <25).

Pediatrik hastalarda ksigris endike değildir.

Önerilen dozaj ve yönetime genel bakış

Xigris, toplam 96 saatlik infüzyon süresi boyunca 24 ug / kg / s'lik bir infüzyon hızında (gerçek vücut ağırlığına bağlı olarak) intravenöz olarak uygulanmalıdır. Klinik veya laboratuvar ölçümlerine dayalı doz ayarlaması önerilmez. Doz yükseltme veya bolus Xigris dozları önerilmez.

İnfüzyon kesilirse, Xigris 24 ug / kg / s infüzyon hızında yeniden başlatılmalıdır.

Klinik olarak önemli kanama durumunda, infüzyon derhal durdurulmalıdır.

Xigris, özel bir intravenöz hat veya çokilümlü venöz kateterin özel bir lümeni yoluyla uygulanmalıdır. Aynı hat üzerinden uygulanabilecek SADECE diğer çözeltiler% 0.9 Ige sodyum klorür enjeksiyonu, USP; Laktatlı Zil Enjeksiyonu, USP; Dekstroz Enjeksiyonu, USP; ve dekstroz ve sodyum klorür enjeksiyonu, USP .

Xigris çözeltilerini ısıya ve / veya doğrudan güneş ışığına maruz bırakmaktan kaçının. Önerilen konsantrasyonlarda yapılan çalışmalar, intravenöz ksigris çözeltisinin cam infüzyon şişeleri, infüzyon torbaları ve polivinil klorür, polietilen, polipropilen veya poliolefinden yapılmış şırıngalarla uyumlu olduğunu göstermektedir.

Konsantre çözeltinin üretimi

Not: Liyofilize Xigris şişelerini sadece enjeksiyon için steril su ile sulandırın, USP .

1. intravenöz uygulama için Xigris üretiminde uygun aseptik teknik kullanın.
2. İnfüzyonun gerçek vücut ağırlığına ve süresine bağlı olarak gereken yaklaşık Xigris miktarını hesaplayın.. Bir infüzyon torbası veya şırıngadan maksimum infüzyon süresi 12 saattir. 96 saatlik uygulamanın tamamını kapsamak için birkaç infüzyon periyodu gereklidir.<br /> mg Xigris = (hasta ağırlığı, kg) x (24 mcg / kg / s) x (infüzyon saatleri) Ã · (1000)
   Sulandırılmış Xigris'i atmaktan kaçınmak için sonraki 5 mg'lık artış için hazırlanacak gerçek Xigris miktarını yuvarlayın.
3. bu miktarı yapmak için gereken Xigris flakonlarının sayısını belirler.
4. Her şişeyi yalnızca Xigris ile sulandırın Enjeksiyon için steril su, USP . 5 mg'lık şişeler 2,5 mL olmalıdır. 20 mg'lık şişeler 10 mL ile sulandırılmalıdır. Enjeksiyon için steril suyu yavaşça ekleyin, şişeye USP ekleyin ve şişenin ters çevrilmesini veya çalkalanmasını önleyin. Toz tamamen eriyene kadar her şişeyi dikkatlice döndürün. Çözeltinin ortaya çıkan Xigris konsantrasyonu 2 mg / mL'dir .
5. Xigris herhangi bir antibakteriyel koruyucu içermez; intravenöz çözelti, Xigris'in sulandırılmasından hemen sonra şişelerde hazırlanmalıdır). Sulandırılmış Xigris şişesi hemen kullanılmazsa, 20 ° ila 25 ° C (68 ° ila 77 ° F) kontrollü bir oda sıcaklığında tutulabilir, ancak 3 saat içinde kullanılmalıdır.
6. Daha fazla seyreltmeden önce şişelerdeki yeniden oluşturulmuş Xigris'i parçacıklar ve renk değişikliği açısından kontrol edin. Parçacıklar görünürse veya çözelti renksizse şişeleri kullanmayın.
</ ol>

İntravenöz infüzyon pompası için seyreltme ve uygulama talimatları İnfüzyon torbası ile

Yukarıdaki 1-6 adımlarını tamamen “konsantre çözeltinin hazırlanması”, ardından sonraki 7 adımı doldurun.

1. sulandırılmış Xigris çözeltisi,% 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu, USP ile 0.1 mg / mL ile 0.2 mg / mL arasında bir nihai konsantrasyona kadar bir infüzyon torbasında daha fazla seyreltilmelidir. 50 mL ile 250 mL arasındaki torba hacimleri tipiktir.
2. İstenen torba hacminin kabul edilebilir bir nihai konsantrasyona yol açtığını doğrulayın.<br /> nihai konsantrasyon, mg / mL = (gerçek Xigris miktarı, mg) Ã · (torba hacmi, mL)
   Hesaplanan nihai konsantrasyon 0.1 mg / mL ile 0.2 mg / mL arasında değilse, farklı bir torba hacmi seçin ve nihai konsantrasyonu yeniden hesaplayın.
3. sulandırılmış xigris çözeltisini flakondan yavaşça çıkarın (s) ve yeniden oluşturulmuş Xigris'i% 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu ile infüzyon torbasına ekleyin, USP. Xigris'i infüzyon torbasına enjekte ederseniz, çözeltinin hareketini en aza indirmek için akımı torbanın yan tarafına doğrultun. Homojen bir çözelti elde etmek için infüzyon torbasını dikkatlice ters çevirin. İnfüzyon torbasını, çözeltinin güçlü bir şekilde uyarılmasına neden olabilecek pnömatik boru sistemleri gibi mekanik taşıma sistemleriyle taşımayın.
4. seyreltilmiş Xigris için infüzyon süresinin gerçek süresini hesaplar.<br /> infüzyon süresi, saat = (gerçek xigris miktarı, mg) x (1000) Ã · (hasta ağırlığı, kg) Ã · (24 ug / kg / s)
5. Sulandırılmış Xigris'in ek hacmini (mg Xigris başına 0.5 mL kullanılır) ve poşet salinin hacmini (sulandırılmış Xigris eklenmeden önce tuzlu su çıkarılırsa) dikkate alın.Torbanın <br /> son hacmi, mL = (torbanın başlangıç hacmi, mL) + (yeniden oluşturulmuş xigris hacmi, mL) - [çıkarılmış tuz hacmi (varsa), mL]
6. Seyreltilmiş Xigris'in gerçek infüzyon hızını hesaplayın.
   İnfüzyon hızı, mL / h = (son torba hacmi, mL) Ã · (infüzyon süresi, saat)
7. Bir infüzyon torbasında hazırlandıktan sonra, intravenöz çözelti, 12 saat içinde 20 ° ila 25 ° C (68 ° ila 77 ° F) kontrollü oda sıcaklığında kullanılmalıdır. İntravenöz çözelti hemen uygulanmazsa, çözelti 12 saate kadar 2 ° ila 8 ° C'de (36 ° ila 46 ° F) soğutulmalıdır. Hazırlanan çözelti uygulamadan önce soğutulursa, olur seyreltme, soğutma ve uygulama dahil intravenöz çözeltinin kullanımı için maksimum zaman sınırı, 24 saat.
</ ol>

Şırınga pompası için seyreltme ve uygulama talimatları

Yukarıdaki 1-6 adımlarını tamamen “konsantre çözeltinin hazırlanması”, ardından sonraki 7 adımı doldurun.

1. sulandırılmış Xigris çözeltisi ayrıca% 0.9 sodyum klorür enjeksiyonu, USP ile 0.1 mg / mL ve 0.2 mg / mL arasında bir nihai konsantrasyona kadar seyreltilmelidir .
2. Amaçlanan çözelti hacminin kabul edilebilir bir nihai konsantrasyona yol açtığını doğrulayın.<br /> nihai konsantrasyon, mg / mL = (gerçek Xigris miktarı, mg) Ã · (çözünme hacmi, mL)
   Hesaplanan nihai konsantrasyon 0.1 ila 0.2 mg / mL arasında değilse, farklı bir hacim seçin ve nihai konsantrasyonu yeniden hesaplayın.
3. sulandırılmış xigris çözeltisini şişelerden yavaşça şırınga pompasında kullanılan bir şırıngaya çekin. Aynı şırıngaya yavaşça çekin..9% sodyum klorür enjeksiyonu, USP istenen nihai seyreltilmiş Xigris hacmini elde etmek için. Homojen bir çözelti elde etmek için şırıngayı dikkatlice ters çevirin ve / veya çevirin.
4. seyreltilmiş Xigris için infüzyon süresinin gerçek süresini hesaplar.<br /> infüzyon süresi, saat = (gerçek xigris miktarı, mg) x (1000) Ã · (hasta ağırlığı, kg) Ã · (24 ug / kg / s)
5. seyreltilmiş Xigris'in gerçek infüzyon hızını hesaplar.<br /> infüzyon hızı, mL / h = (çözünme hacmi, mL) Ã · (infüzyon süresi, saatler)
6. Xigris düşük akış hızlarına (yaklaşık 5 mL / s'den az) sahip bir şırınga pompası ile uygulandığında, infüzyon seti yaklaşık 5 mL / s akış hızında yaklaşık 15 dakika boyunca astarlanmalıdır.
7. Bir şırıngada hazırlandıktan sonra, intravenöz çözelti 12 saat içinde 20 ° ila 25 ° C (68 ° ila 77 ° F) kontrollü oda sıcaklığında kullanılmalıdır. İntravenöz çözelti hemen uygulanmazsa, çözelti 12 saate kadar 2 ° ila 8 ° C'de (36 ° ila 46 ° F) soğutulmalıdır. Hazırlanan çözelti uygulamadan önce soğutulursa, seyreltme, soğutma ve uygulama dahil intravenöz çözeltinin kullanımı için maksimum zaman sınırı 24 saattir.

Xigris kanama riskini artırır. Xigris, kanamanın önemli morbidite veya ölüme yol açabileceği aşağıdaki klinik durumlarda kontrendikedir

• Aktif iç kanama
• son (3 ay içinde) hemorajik inme
• Son zamanlarda (2 ay içinde) intrakraniyal veya intraspinal operasyonlar veya şiddetli kopftravma
• Travma Hayatı tehdit eden kanama riski artar
• Epidural kateter varlığı
• İntrakraniyal NeoPlazma veya kütle yetmezliği
Beyin kırığına läsion veya referans

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kanama

Kanama, Xigris alan hastalarda en sık görülen ciddi yan etkilerdir. Xigris kullandığı düşünülen herhangi bir hasta dikkatle değerlendirilmeli ve beklenen faydalar tedavi ile ilişkili potansiyel risklere karşı tartılmalıdır.

Birçoğu Çalışma 1'den dışlanmaya yol açan bazı koşulların, ksigris Terapisi ile kanama riskini artırması muhtemeldir. Aşağıdaki hastalıklardan bir veya daha fazlasına sahip kişilerde, Xigris tedavisinin kullanımına karar verirken artan kanama riski dikkatle düşünülmelidir

• Aktif trombotik veya embolik bir olayı tedavi etmek için heparinin eşzamanlı terapötik dozu
• Trombosit sayısı <30.000 x 10₆ / L, transfüzyondan sonra trombosit sayısı artsa bile
• Protrombin zamanı INR> 3.max

  Klinik olarak önemli kanama meydana gelirse, Xigris infüzyonunu derhal durdurun. Pıhtılaşma sistemini etkileyen diğer aktif maddelerin sürekli kullanımı dikkatle değerlendirilmelidir. Yeterli hemostaz sağlandıktan sonra, Xigris'in sürekli kullanımı yeniden düşünülebilir.

  Tek organ disfonksiyonu ve son cerrahi olan hastalarda ölüm oranı

  Çalışma 1, Xigris grubundaki genel mortalite, tek organ disfonksiyonu ve son operasyonları olan az sayıda hasta için sayıca daha yüksekti (çalışma tedavisinden önceki 30 gün içinde çalışma) (28 gün: 10/49; hastanede: 14/48 ) plasebo grubuna kıyasla (28 gün: 8/49; hastanede: 8.

  Tek organ disfonksiyonu olan hastaların alt grubunun ve Çalışma 2'deki son operasyonların analizinde, ölüm riski yüksek olan septik hastalar incelenmiştir, Xigris grubundaki genel mortalite de daha yüksekti (28 gün: 67/323; hastanede: 76/325) plasebo grubuna kıyasla (28 gün: 44/313;. Bireysel organ disfonksiyonu Son ameliyat geçiren hastalar, Apache II skoruna bakılmaksızın yüksek ölüm riskine sahip olmayabilir. Bu nedenle, bu hastalar belirtilen popülasyona ait olmayabilir.

  Xigris başlatıldığında profilaktik heparin hastaları

  Klinikler, tıbbi olarak bir kesilme gerekmedikçe Xigris başlatıldığında venöz tromboembolizmde (VTE) sürekli heparin profilaksisini düşünmelidir. 1935 yılında plaseboya kıyasla profilaktik heparinin randomize bir çalışmasında Xigris ile tedavi edilen yetişkin şiddetli sepsis hastaları, mortalite ve plasebo artı-xigris çalışmaya başladığında heparini randomizasyon ile durdurulan 434 hastanın alt grubunda ciddi advers olayların oranı. Bu bulgu prospektif olarak tanımlanmış keşif alt grup analizlerine dayanmaktadır; ancak, bulgunun açıklaması belirsizdir. Yetişkinlerde Xigris ile birlikte uygulandığında profilaktik heparinin güvenliği Şiddetli sepsisli hastalar düşük molekül ağırlıklı heparin ile enoksaparin olmuştur (24 saatte bir 40 mg) ve fraksiyone olmayan sodyum heparin (Her 12 saatte bir 5000 U) puan, ancak fraksiyone olmayan sodyum heparin 5000 U ile değil, her 8 saatte bir dozlanmışsa.

  İstilacı müdahaleler

  İnvaziv prosedürler Xigris ile kanama riskini artırır. Arteriyel ve merkezi venöz ponksiyonlar dahil olmak üzere bu tür prosedürler, ksigris infüzyonu sırasında en aza indirilmelidir. İnfüzyon sırasında sıkıştırılamayan bir alanın delinmesinden kaçınılmalıdır. Xigris, invaziv bir ameliyattan veya doğal kanama riski olan prosedürden 2 saat önce kesilmelidir. Yeterli hemostaz sağlandıktan sonra, Xigris ameliyattan 12 saat sonra ve büyük invaziv prosedürlerden veya komplike olmayan, daha az invaziv prosedürlerden hemen sonra yeniden başlatılabilir.

  Koagülopati için laboratuvar testleri

  Şiddetli sepsisli hastaların çoğunda, genellikle aktif kısmi tromboplastin süresinin (APTT) ve protrombin süresinin (PT) uzamasıyla ilişkili olan koagülopati bulunur. Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTT), ksigris infüzyonu sırasında koagülopati derecesini değerlendirmek için güvenilir bir şekilde kullanılamaz, çünkü Xigris APTT'yi değişken bir şekilde uzatır.

  Protrombin Zamanı (PT), Xigris ile tedavi edilen hastalarda koagülopati seviyesini izlemek için kullanılabilir, çünkü Xigris PT üzerinde minimal bir etkiye sahiptir

  Plazma örneklerinde bulunan drotrecogin alfa (aktifleştirilmiş), APTT'ye (örn. faktör VIII, IX ve XI deneyleri). Bu bozukluk, gerçek konsantrasyondan daha düşük ölçülen bir faktör konsantrasyonuna yol açar. Plazma örneklerinde bulunan drotrecogin alfa (aktifleştirilmiş), PT'ye dayanan tek aşamalı faktör testlerine (faktör II, V, VII ve X deneyleri gibi) müdahale etmez.

  Klinik olmayan toksikoloji

  Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

  Xigris'in potansiyel kanserojenliğini değerlendirmek için hayvanlarda uzun süreli çalışmalar yapılmamıştır. Xigris biriydi in vivo - Farelerde veya birinde mikronükleus çalışması in vitro - Sıçan karaciğerinin mutajenik olmayan metabolik aktivasyonu olan veya olmayan insan periferik kan lenfositlerinde kromozom sapma çalışması.

  Xigris'in doğurganlığı etkileme potansiyeli erkek veya dişi hayvanlarda değerlendirilmemiştir.

  Belirli popülasyonlarda kullanın

  Gebelik

  Gebelik kategorisi C - Xigris ile hayvan üreme çalışmaları yapılmamıştır. Xigris'in hamile bir kadına uygulandığında fetal hasara neden olup olamayacağı veya üreme yeteneğini bozup bozmayacağı da bilinmemektedir. Hamilelik sırasında Xigris ile tedaviden sonra yayınlanan vaka raporlarında önemli bir malformasyon veya başka olumsuz sonuçlar bildirilmemiştir. Sınırlı sayıda maruz kalan gebelik nedeniyle, bu pazarlama sonrası veriler istenmeyen sonuçların sıklığını veya yokluğunu güvenilir bir şekilde tahmin etmez. Xigris hamile bir kadına ancak bu açıkça gerekliyse verilmelidir.

  Emziren anneler

  Drotrecogin alfa'nın (aktifleştirilmiş) anne sütüne geçip geçmediği veya yutulduktan sonra sistematik olarak emilip emilmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve ilacın anne için önemi dikkate alınarak Xigris'in emziren bebeklerinde ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle emzirmeyi durdurma veya ilacı almayı bırakma kararı alınmalıdır.

  Pediatrik kullanım

  Pediatrik hastalarda plasebo kontrollü bir çalışma (Çalışma 3), pediatrik hasta popülasyonunda Xigris'in güvenliği ve etkinliği göstermedi.

  Geriatrik uygulama

  Şiddetli sepsisli 1690 hastayı inceleyen Çalışma 1'de yüzde 48'i 65 yaş ve üzerindeyken, yüzde 23'ü 75 yaş ve üzerindeydi. Bu hastalar ile genç hastalar arasında genel bir güvenlik farkı gözlenmemiştir. Hem geriatrik hem de genç hastalarda mortalitede bir azalma gözlenmiştir.

Blutungen sind die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei Patienten, die Eine xigris-Therapie erhalten. Bei Patienten, denen Xigris zur Behandlung einer schweren sepsis verabreicht wird, treten viele Ereignisse auf, die mögliche Folgen einer schweren sepsis sind und möglicherweise auf Die xigris-Therapie zurückzuführen sind oder nicht. In schweren klinischen sepsis-Studien gab es keine Arten von nicht blutenden unerwünschten Ereignissen, die auf einen kausalen Zusammenhang mit Xigris hindeuteten.

Klinische Studienerfahrung

Die folgenden Daten beschreiben die population von 8639 Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis, die in 2 placebokontrollierten und 2 offenen Studien mit Xigris einem Medikament (6506 Xigris und 2133 placebo) ausgesetzt waren. Die Bevölkerung war 18-99 Jahre alt, von denen 42% weiblich und 58% Männlich waren. Die ethnische / rassische Herkunft dieser Patienten war folgende: kaukasische 79,5%, afrikanische Abstammung 5,8%, hispanische 5,3%, Ost - /südostasiatische 3,4% und Andere Herkunft 6,0%. Diese Studien verwendeten das standarddosisschema von 24 mcg/kg/h für die Gesamtdauer der infusion von 96 Stunden.

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten nebenwirkungsraten nicht mit den raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten raten wider.

In Studie 1 wurden während des 28-tägigen Studienzeitraums schwerwiegende blutungsereignisse bei 3 beobachtet.5% von Xigris-behandelt und 2.0% der mit placebo behandelten Patienten. Der Unterschied bei schweren Blutungen zwischen Xigris und placebo trat hauptsächlich während der infusionsperiode auf und ist in Tabelle 1 dargestellt. Schwerwiegende blutungsereignisse umfassten intrakranielle Blutungen, lebensbedrohliche oder tödliche Blutungen, blutungsereignisse, die die Verabreichung von ≥ 3 Einheiten Gepackter Roter Blutkörperchen pro Tag an zwei aufeinanderfolgenden Tagen erfordern, oder blutungsereignisse, die als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis eingestuft wurden.

Tabelle 1: Anzahl der Patienten, Bei denen während der Studieninfusion Ein Schwerwiegendes Blutungsereignis An der Blutungsstelle Auftritt_a in Studie 1

In Studie 1 traten zwei Fälle von intrakraniellen Blutungen (ICH) während der infusionsperiode bei mit Xigris behandelten Patienten auf, und bei den placebo-Patienten wurden keine Fälle berichtet. Die Inzidenz von ICH während des 28-tägigen Studienzeitraums Betrug 0, 2% für mit Xigris behandelte Patienten und 0, 1% für mit placebo behandelte Patienten. ICH wurde bei Patienten berichtet, die Xigris in nicht placebokontrollierten Studien mit einer Inzidenz von etwa 1% während der infusionsperiode erhielten. Das Risiko von ICH kann bei Patienten mit Risikofaktoren für Blutungen wie schwerer koagulopathie und schwerer Thrombozytopenie erhöht sein.

In Studie 1 erlebten 25% der mit Xigris behandelten Patienten und 18% der mit placebo behandelten Patienten während des 28-tägigen Studienzeitraums mindestens ein blutungsereignis. In beiden Behandlungsgruppen waren die meisten blutungsereignisse ekchymosen oder Blutungen im Gastrointestinaltrakt.

Zusätzliche Informationen zu unerwünschten Ereignissen wurden in der kontrollierten Studie mit Patienten erhalten, bei denen kein hohes Sterberisiko besteht (Studie 2) , und in einer offenen, unkontrollierten Studie mit 2378 Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis, bei der beide Patienten mit hohem Sterberisiko und nicht hohem Sterberisiko eingeschrieben waren. Die Inzidenzraten und die Art der behandlungsassoziierten unerwünschten Ereignisse in Studie 2 ähnelten im Allgemeinen denen in Studie 1. In der offenen, unkontrollierten Studie traten bei 3 schwere Blutungen auf.6% der Patienten während der infusionsperiode und 6.5% während des 28-tägigen Studiums. Intrakranielle Blutungen traten auf unter 0.6% der Patienten während der infusionszeit und 1.5% innerhalb von 28 Tagen. Die meisten der ICH-Ereignisse nach der infusion traten innerhalb von 1 Woche nach Der xigris-infusion auf; die Beziehung dieser Ereignisse zu Xigris ist ungewiss.

In Studie 4, einer randomisierten Studie mit prophylaktischem heparin im Vergleich zu placebo bei mit Xigris behandelten Patienten mit schwerer sepsis, stimmten die raten schwerer Blutungen, einschließlich ICH, mit den in früheren Studien beobachteten raten überein. Prophylaktisches heparin erhöhte das Risiko schwerer Blutungen, einschließlich ICH, bei Patienten, die Xigris erhielten, nicht. Nicht schwerwiegende Blutungen waren bei Patienten, die prophylaktisches heparin erhielten, im Vergleich zu placebo über einen Behandlungszeitraum von 0 bis 6 Tagen erhöht (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Blutungsereignisraten in Studie 4

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für Immunogenität.

In schweren klinischen sepsis-Studien (Studie 1, 2, 4 und der offenen, unkontrollierten Studie) wurden Serumproben von 1493 Erwachsenen Patienten, die placebo oder kein studienarzneimittel erhielten, und 1855 Erwachsenen Patienten, die Xigris zur Bewertung von anti-human-aktivierten protein-C-IgA/IgG/IgM-Antikörpern mit einem enzymgebundenen immunosorbens-assay (ELISA) erhielten, entnommen. Plasmaproben von Patienten, die in diesem nachweistest positiv waren, wurden ebenfalls auf Ihre Fähigkeit getestet, die Xigris-Aktivität in einem in vitro - Test zu neutralisieren.

In den 4 klinischen Studien, 1.6% (24/1493) placebo - und 1.5% (27/1855) mit Xigris behandelte Patienten hatten negative baseline-und positive post-baseline-anti-human-aktivierte protein-C-Antikörper. Drei der 24 placebo-und 5 der 27 mit Xigris behandelten Patienten wurden im in vitro APTT-assay positiv auf neutralisierende IgG-Antikörper getestet. Positive raten waren sowohl für anti-human aktiviertes protein C als auch für neutralisierende Antikörper zwischen Xigris - und placebo-behandelten Patienten nach abtastzeit vergleichbar. Bei dieser begrenzten Anzahl von Patienten wurde keine offensichtliche Korrelation der antikörperentwicklung mit Nebenwirkungen beobachtet. Es gab keine Hinweise darauf, dass Anti-human aktivierte protein-C-Antikörper eine spezifische Immunantwort auf Die xigris-Therapie darstellen.

Die immunogenitätsdaten hängen stark von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays ab. Die beobachtete Inzidenz der antikörperpositivität in einem assay kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschließlich assaydesign, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, begleitmedikamente und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Xigris mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte irreführend sein.

Re-administration — Es gab keine vom Unternehmen gesponserten klinischen Studien bei schwerer sepsis speziell xigris re-Verabreichung studieren. Weder Sicherheit noch Wirksamkeit wurden bei dieser Anwendung nachgewiesen. In Studie 2 und Studie 4 wurden bei 10 Patienten, die Einen zweiten xigris-Kurs erhielten, keine überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Proben von sechs Erwachsenen Patienten mit schwerer sepsis (Studie 2), die zuvor Xigris erhalten hatten, wurden anschließend getestet und alle waren negativ auf anti-human aktivierte protein-C-Antikörper.

Xigris için hiçbir panzehir bilinmemektedir. Doz aşımı durumunda, infüzyonu derhal durdurun ve hemorajik komplikasyonlar açısından sizi yakından izleyin.

Pazarlama sonrası deneyimde, sınırlı sayıda ilaç kısa bir süre için aşırı Xigris infüzyon hızından (medyan 2 saat) hata raporları aldı. Doz aşımı sırasında beklenmedik advers olaylar gözlenmedi. Bununla birlikte, bu bilgi, aşırı dozda Xigris'in, önerilen dozda ksigride gözlemlenenden daha fazla kanama riski ile ilişkili olup olmadığını değerlendirmek için yeterli değildir.

Şiddetli sepsisli hastalarda Xigris'in sağkalım üzerindeki spesifik farmakolojik etkileri tam olarak anlaşılamamıştır. Şiddetli sepsisli hastalarda, 48 veya 96 saatlik Xigris infüzyonları D-dimer ve IL-6'da doza bağlı düşüşlere yol açtı. Plasebo ile karşılaştırıldığında, Xigris ile tedavi edilen hastalar D-dimer, PAI-1 seviyeleri, trombin-antitrombin seviyeleri ve protrombin düzeylerinde daha hızlı bir düşüş gördü..2, IL-6, protein C ve antitrombin seviyelerinde daha hızlı artış ve plazminojenin normalleşmesi. İnfüzyon süresi esas alınarak değerlendirildiği gibi, drotrecogin alfa'nın (aktifleştirilmiş) D-dimer seviyeleri üzerinde gözlenen maksimum farmakodinamik etkisi, 24 mcg / kg / s tedavi grubu için 96 saatlik infüzyonun sonunda meydana geldi.

Drotrecogin alfa (aktifleştirilmiş) ve endojen olarak aktive edilmiş protein C, endojen plazma protein inhibitörleri tarafından inaktive edilir. Sağlıklı gönüllülerde ve şiddetli sepsisli hastalarda endojen aktif protein C'nin plazma konsantrasyonları genellikle tespit sınırlarının altındadır.

Şiddetli sepsisli hastalarda, Xigris infüzyonları, infüzyon hızlarıyla orantılı olan 12 mcg / kg / s ila 30 mcg / kg / s arasında kararlı durum konsantrasyonları (Css) üretir. Çalışma 1'de, şiddetli sepsisli yetişkinlerde drotrecogin alfa'nın (aktifleştirilmiş) ortalama klerensi 40 L / s (çeyrekler arası aralık 27 ila 52 L / s) idi. İnfüzyonun başlamasından sonraki 2 saat içinde ortalama 45 ng / mL Css'ye (çeyrekler arası aralık 35 ila 62 ng / mL) ulaşıldı. Hastaların çoğunda, drotrecogin alfa'nın plazma konsantrasyonları (etkinleştirdi) infüzyonu durdurduktan sonraki 2 saat içinde 10 ng / mL'lik testin kantitatif sınırının altına düştü. Drotrecogin alfa plazma klerensi (etkinleştirdi) Şiddetli sepsisli hastalarda sağlıklı gönüllülerden yaklaşık% 50 daha yüksektir.