Xigduoxr

Xigduoxr (dapagliflozin ve metformin HCl uzatılmış salım), hem dapagliflozin hem de metformin ile tedavi uygun olduğunda tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

Kullanım Sınırlamaları

Xigduoxr, tip 1 diyabetes mellitus veya diyabetik ketoasidozlu hastalar için önerilmez.

Önerilen Dozlama

• Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastanın mevcut tedavisine dayanarak Xigduoxr'un başlangıç dozunu kişiselleştirmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Xigduoxr tedavisine başlamadan önce ve daha sonra periyodik olarak böbrek fonksiyonlarını değerlendirin.

Xigduoxr, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında olan hastalarda kontrendikedir.

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR 60 mL / dak / 1.73 m² veya daha fazla) Xigduoxr için doz ayarlamasına gerek yoktur.

İyotlu Kontrast Görüntüleme Prosedürleri İçin Durdurma

Karaciğer hastalığı, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde Xigduoxr'u durdurun; veya arter içi iyotlu kontrast uygulanacak hastalarda. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin; böbrek fonksiyonu stabil ise Xigduoxr'u yeniden başlatın.

Xigduoxr: hastalarında kontrendikedir

• Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında eGFR), son dönem böbrek yetmezliği veya diyaliz hastaları.
• Dapagliflozine ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu veya metformin hidroklorüre karşı aşırı duyarlılık öyküsü.
• Koma ile veya koma olmadan diyabetik ketoasidoz dahil akut veya kronik metabolik asidoz. Diyabetik ketoasidoz insülin ile tedavi edilmelidir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Laktik Asidoz

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları olmuştur. Bu vakalara ince bir başlangıç yapıldı ve halsizlik, kas ağrısı, karın ağrısı, solunum sıkıntısı veya artmış uyku hali gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik etti; bununla birlikte şiddetli asidozda hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradyaritmiler meydana gelmiştir.

Metformin ile ilişkili laktik asidoz, yüksek kan laktat konsantrasyonları ile karakterize edildi ( > 5 mmol / Litre) anyon boşluğu asidozu (ketonüri veya ketonemi kanıtı olmadan) ve artmış laktat: piruvat oranı; metformin plazma seviyeleri genellikle> 5 mcg / mL'dir. Metformin, laktik asidoz riskini artırabilecek laktat kan seviyelerini artıran laktatların karaciğer alımını azaltır, özellikle risk altındaki hastalarda.

Metforminle ilişkili laktik asidozdan şüpheleniliyorsa, Xigduoxr'un derhal kesilmesiyle birlikte derhal bir hastane ortamında genel destekleyici önlemler alınmalıdır.

Tanısı veya güçlü laktik asidoz şüphesi olan Xigduoxr ile tedavi edilen hastalarda, asidozu düzeltmek ve birikmiş metformini çıkarmak için hızlı hemodiyaliz önerilir (metformin hidroklorür, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dakikaya kadar bir açıklık ile diyaliz edilebilir). Hemodiyaliz genellikle semptomların tersine çevrilmesi ve iyileşme ile sonuçlanmıştır.

Hastaları ve ailelerini laktik asidoz belirtileri konusunda eğitin ve bu belirtiler ortaya çıkarsa XIGDUO XR'yi bırakmalarını ve bu semptomları sağlık uzmanlarına bildirmelerini söyleyin.

Metforminle ilişkili laktik asidoz için bilinen ve olası risk faktörlerinin her biri için, metforminle ilişkili laktik asidoz riskini azaltmak ve yönetmek için öneriler aşağıda verilmiştir:

Böbrek Bozukluğu

Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları öncelikle önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana geldi. Metformin birikimi ve metformin ile ilişkili laktik asidoz riski, böbrek yetmezliğinin şiddeti ile artar, çünkü metformin böbrek tarafından önemli ölçüde atılır. Hastanın böbrek fonksiyonuna dayanan klinik öneriler şunları içerir:

Xigduoxr'u başlatmadan önce, tahmini bir glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) elde edin.

Xigduoxr, eGFR'si 60 mL / dakika / 1.73 m²'den az olan hastalarda kontrendikedir.

Xigduoxr alan tüm hastalarda en az yılda bir eGFR elde edin. Böbrek yetmezliği gelişme riski yüksek olan hastalarda (ör., yaşlılar), böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir.

İlaç Etkileşimleri

Xigduoxr'un spesifik ilaçlarla birlikte kullanılması, metformin ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir: böbrek fonksiyonunu bozan, önemli hemodinamik değişikliğe neden olan, asit-baz dengesine müdahale eden veya metformin birikimini arttıranlar (ör. katyonik ilaçlar). Bu nedenle, hastaların daha sık izlenmesini düşünün.

65 Yaş veya Daha Büyük

Metforminle ilişkili laktik asidoz riski hastanın yaşına göre artar, çünkü yaşlı hastalar genç hastalara göre karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği olasılığı daha yüksektir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.

Kontrastlı Radyolojik Çalışmalar: Metformin ile tedavi edilen hastalarda intravasküler iyotlu kontrast ajanların uygulanması, böbrek fonksiyonunda akut bir azalmaya ve laktik asidoz oluşumuna yol açmıştır. Karaciğer yetmezliği, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda iyotlu kontrast görüntüleme prosedürü sırasında veya öncesinde Xigduoxr'u durdurun; veya arter içi iyotlu kontrast uygulanacak hastalarda. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi yeniden değerlendirin ve böbrek fonksiyonu stabil ise Xigduoxr'u yeniden başlatın.

Cerrahi ve Diğer Prosedürler

Cerrahi veya diğer prosedürler sırasında gıda ve sıvıların tutulması hacim azalması, hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riskini artırabilir. Hastalar yiyecek ve sıvı alımını kısıtlarken Xigduoxr geçici olarak kesilmelidir.

Hipoksik durumlar

Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakalarının birçoğu akut konjestif kalp yetmezliği ortamında (özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi eşlik ettiğinde) meydana geldi. Kardiyovasküler çökme (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve hipoksemi ile ilişkili diğer durumlar laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir ve ayrıca prerenal azotemiye neden olabilir. Bu tür olaylar meydana geldiğinde, Xigduoxr'u bırakın.

Aşırı Alkol Alımı

Alkol, metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkisini güçlendirir ve bu metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir. XIGDUO XR alırken hastaları aşırı alkol alımına karşı uyarın

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalar metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları ile gelişmiştir. Bunun nedeni, daha yüksek laktat kan seviyelerine yol açan bozulmuş laktat klerensi olabilir. Bu nedenle, hepatik hastalığın klinik veya laboratuvar kanıtı olan hastalarda Xigduoxr kullanımından kaçının.

Hipotansiyon

Dapagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur. Semptomatik hipotansiyon, özellikle böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (eGFR 60 mL / dak / 1.73 m²'den az), yaşlı hastalarda veya döngü diüretikleri olan hastalarda dapagliflozin başlatıldıktan sonra ortaya çıkabilir.

Bu özelliklerden bir veya daha fazlasına sahip hastalarda Xigduoxr'u başlatmadan önce hacim durumu değerlendirilmeli ve düzeltilmelidir. Tedaviye başladıktan sonra hipotansiyon belirtileri ve semptomlarını izleyin.

Ketoasidoz

Dapagliflozin dahil sodyum-glikoz ko taşıyıcı 2 (SGLT2) inhibitörleri alan tip 1 ve tip 2 diyabetes mellituslu hastalarda pazarlama sonrası gözetimde acil hastaneye yatmayı gerektiren ciddi bir hayatı tehdit eden durum olan ketoasidoz raporları belirlenmiştir. Dapagliflozin alan hastalarda ölümcül ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Xigduoxr, tip 1 diabetes mellituslu hastaların tedavisi için endike değildir.

Şiddetli metabolik asidoz ile tutarlı belirti ve semptomlarla başvuran Xigduoxr ile tedavi edilen hastalar, kan şekeri seviyeleri ne olursa olsun ketoasidoz açısından değerlendirilmelidir, çünkü kan şekeri seviyeleri 250 mg / dL'den az olsa bile mevcut olabilir. Ketoasidozdan şüpheleniliyorsa, Xigduoxr kesilmelidir, hasta değerlendirilmeli ve hızlı tedavi uygulanmalıdır. Ketoasidoz tedavisi insülin, sıvı ve karbonhidrat replasmanı gerektirebilir.

Pazarlama sonrası raporların çoğunda ve özellikle tip 1 diyabetli hastalarda, ketoasidoz varlığı hemen tanınmadı ve tedavi kurumu ertelendi çünkü kan şekeri seviyeleri diyabetik ketoasidoz için tipik olarak beklenenlerin altındaydı (genellikle 250 mg / dL). Sunumdaki belirti ve semptomlar dehidrasyon ve şiddetli metabolik asidoz ile uyumluydu ve bulantı, kusma, karın ağrısı, genel halsizlik ve nefes darlığı içeriyordu. Her durumda olmasa da, insülin dozunun azaltılması, akut ateşli hastalık, hastalık veya cerrahiye bağlı kalori alımının azalması, insülin eksikliğini gösteren pankreas bozuklukları gibi ketoasidoza yatkın faktörler (ör., tip 1 diyabet, pankreatit veya pankreas cerrahisi öyküsü) ve alkol kötüye kullanımı tespit edildi.

Xigduoxr'u başlatmadan önce, hasta geçmişinde herhangi bir nedenden pankreas insülin eksikliği, kalori kısıtlaması ve alkol kötüye kullanımı dahil ketoasidoza yatkın olabilecek faktörleri göz önünde bulundurun. Xigduoxr ile tedavi edilen hastalarda ketoasidoz izlemeyi ve ketoasidoza yatkın olduğu bilinen klinik durumlarda Xigduoxr'u geçici olarak bırakmayı düşünün (ör., akut hastalık veya cerrahi nedeniyle uzun süreli açlık).

Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu

Dapagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur ve böbrek yetmezliğine neden olabilir. Dapagliflozin alan hastalarda, bazıları hastaneye yatış ve diyaliz gerektiren akut böbrek hasarı ile ilgili pazarlama sonrası raporlar bulunmaktadır: bazı raporlar 65 yaşından küçük hastaları kapsamaktadır.

Xigduoxr'u başlatmadan önce, hastaları hipovolemi, kronik böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve eşlik eden ilaçlar (diüretikler, ACE inhibitörleri, ARB'ler, NSAID'ler) dahil olmak üzere akut böbrek hasarına yatkın hale getirebilecek faktörleri göz önünde bulundurun. Düşük oral alım (akut hastalık veya oruç gibi) veya sıvı kayıpları (gastrointestinal hastalık veya aşırı ısı maruziyeti) ortamında Xigduoxr'u geçici olarak bırakmayı düşünün; akut böbrek hasarı belirtileri ve semptomları açısından hastaları izlemek. Akut böbrek hasarı meydana gelirse, Xigduoxr'u derhal bırakın ve tedaviye başlayın.

Dapagliflozin serum kreatininini arttırır ve eGFR'yi azaltır. Yaşlı hastalar ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar bu değişikliklere daha duyarlı olabilir. Xigduoxr başlatıldıktan sonra böbrek fonksiyonuna bağlı advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. Böbrek fonksiyonu Xigduoxr başlamadan önce değerlendirilmeli ve daha sonra periyodik olarak izlenmelidir. Xigduoxr, eGFR'si 60 mL / dak / 1.73 m²'nin altında olan hastalarda kontrendikedir.

Ürosepsis ve Piyelonefrit

Dapagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye yatmayı gerektiren ürosepsis ve piyelonefrit dahil ciddi idrar yolu enfeksiyonlarının pazarlama sonrası raporları vardır. SGLT2 inhibitörleri ile tedavi, idrar yolu enfeksiyonları riskini artırır. Hastaları idrar yolu enfeksiyonlarının belirti ve semptomları açısından değerlendirin ve belirtilirse derhal tedavi edin.

Hipoglisemiye Neden Olduğu Bilinen İlaçlarla Kullanın

Dapagliflozin

İnsülin ve insülin sekresyonlarının hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Dapagliflozin, insülin veya insülin sekresyonu ile birleştirildiğinde hipoglisemi riskini artırabilir. Bu nedenle, bu ajanlar Xigduoxr ile kombinasyon halinde kullanıldığında hipoglisemi riskini en aza indirmek için daha düşük bir insülin veya insülin sekregog gerekebilir.

Metformin hidroklorür

Hipoglisemi, olağan kullanım koşulları altında tek başına metformin alan hastalarda ortaya çıkmaz, ancak kalori alımı yetersiz olduğunda, yorucu egzersiz kalori takviyesi ile telafi edilmediğinde veya diğer glikoz düşürücü ajanlarla (sülfonilüreler ve insülin gibi) birlikte kullanıldığında ortaya çıkabilir. ) veya etanol. Yaşlı, zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ve adrenal veya hipofiz yetmezliği veya alkol zehirlenmesi olanlar hipoglisemik etkilere özellikle duyarlıdır. Hipogliseminin yaşlılarda ve betaadrenerjik bloke edici ilaçlar alan kişilerde tanınması zor olabilir.

B12 Vitamini Konsantrasyonları

29 haftalık süreli kontrollü klinik metformin çalışmalarında, hastaların yaklaşık% 7'sinde klinik belirtiler olmaksızın, daha önce normal serum B12 vitamini seviyelerinin subnormal seviyelerinde bir azalma gözlenmiştir. Bununla birlikte, muhtemelen B12-intrinsik faktör kompleksinden B12 emilimine müdahale nedeniyle bu azalma, anemi ile çok nadiren ilişkilidir ve metformin veya B12 vitamini takviyesinin kesilmesiyle hızla geri dönüşümlü gibi görünmektedir. Xigduoxr hastalarında hematolojik parametrelerin yıllık bazda ölçülmesi tavsiye edilir ve görünen anormallikler uygun şekilde araştırılmalı ve yönetilmelidir.

Bazı bireyler (yetersiz B12 vitamini veya kalsiyum alımı veya emilimi olanlar), normal olmayan B12 vitamini seviyelerine yatkın görünmektedir. Bu hastalarda, 2 ila 3 yıllık aralıklarla rutin serum B12 vitamini ölçümleri yararlı olabilir.

Genital Mikotik Enfeksiyonlar

Dapagliflozin genital mikotik enfeksiyon riskini artırır. Genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastaların genital mikotik enfeksiyonlar geliştirme olasılığı daha yüksektir. Uygun şekilde izleyin ve tedavi edin.

Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünde (LDL-C) artar

Dapagliflozin ile LDL-C'de artış meydana gelir. Xigduoxr'u başlattıktan sonra LDL-C'yi izleyin ve standart bakım başına tedavi edin.

Mesane kanseri

22 klinik çalışmada, dapagliflozin ile tedavi edilen 10/6045 hastada (% 0.17) ve plasebo / karşılaştırıcı ile tedavi edilen 1/3512 hastada (% 0.03) yeni teşhis edilen mesane kanseri vakaları bildirilmiştir. Mesane kanseri tanısı sırasında çalışma ilacına maruz kalmanın bir yıldan az olduğu hastaları hariç tuttuktan sonra, 4 dapagliflozin vakası vardı ve plasebo / karşılaştırıcı vakası yoktu. Mesane kanseri risk faktörleri ve hematüri (önceden var olan tümörlerin potansiyel bir göstergesi) başlangıçta tedavi kolları arasında dengelenmiştir. Bu olayların ortaya çıkmasının dapagliflozin ile ilişkili olup olmadığını belirlemek için çok az vaka vardı.

Dapagliflozinin önceden var olan mesane tümörleri üzerinde bir etkisi olup olmadığını belirlemek için yeterli veri yoktur. Sonuç olarak, XIGDUO XR aktif mesane kanseri olan hastalarda kullanılmamalıdır. Daha önce mesane kanseri öyküsü olan hastalarda, glisemik kontrolün Xigduoxr ile kanser nüksü için bilinmeyen risklere karşı faydaları göz önünde bulundurulmalıdır.

Makrovasküler Sonuçlar

Xigduoxr ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar oluşturan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Görmek FDA onaylı Hasta Etiketleme (İlaç Kılavuzu).

Talimatlar

Hastalara okumalarını söyleyin İlaç Kılavuzu Xigduoxr ile tedaviye başlamadan önce ve reçete her yenilendiğinde tekrar okumak için.

Hastaları Xigduoxr'un potansiyel riskleri ve yararları ve alternatif tedavi yöntemleri hakkında bilgilendirin. Ayrıca hastaları diyet talimatlarına uymanın önemi, düzenli fiziksel aktivite, periyodik kan şekeri izleme ve HbA1c testi, hipoglisemi ve hipergliseminin tanınması ve yönetimi ve diyabet komplikasyonlarının değerlendirilmesi hakkında bilgilendirin. İlaç gereksinimleri değişebileceğinden hastalara ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stres dönemlerinde derhal tıbbi yardım almasını tavsiye edin.

Bir insülin sekregoguna Xigduoxr eklendiğinde hastalara hipoglisemi insidansının artabileceğini bildirin (ör., sülfonilüre) veya insülin.

Hastaya hamile veya hamile kalmayı planlıyorsa derhal sağlık uzmanını bilgilendirmesini söyleyin. Hayvan verilerine dayanarak, Xigduoxr gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde fetal zarara neden olabilir.

Emziriyorsa veya emzirmeyi planlıyorsa hastaya sağlık uzmanını derhal bilgilendirmesini söyleyin. Xigduoxr'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; bununla birlikte, hayvan verilerine dayanarak, Xigduoxr emziren bebeklere zarar verebilir.

Hastalara Xigduoxr kullanımı ile ilişkili en yaygın advers reaksiyonların kadın genital mikotik enfeksiyonları, nazofarenjit, idrar yolu enfeksiyonları, ishal, baş ağrısı, bulantı ve kusma olduğunu bildirin.

Hastalara XIGDUO XR'nin tamamen yutulması ve ezilmemesi veya çiğnenmemesi gerektiğini ve aktif olmayan bileşenlerin dışkıda orijinal tablete benzeyebilecek yumuşak bir kütle olarak elimine edilebileceğini söyleyin.

Hastalara Xigduoxr'u sadece reçete edildiği gibi almalarını söyleyin. Bir doz kaçırılırsa, hastalara bir sonraki doz için neredeyse zaman olmadıkça hatırlanır hatırlanmaz almasını tavsiye edin, bu durumda hastalar kaçırılan dozu atlamalı ve ilacı bir sonraki düzenli planlanan zamanda almalıdır. Sağlık hizmeti sağlayıcıları tarafından aksi belirtilmedikçe, hastalara aynı anda 2 tablet XIGDUO XR almamalarını tavsiye edin.

Laktik Asidoz

Metformin bileşeni ve gelişimine yatkın semptomları ve koşulları nedeniyle laktik asidoz riskleri hakkında hastaları bilgilendirin. Hastalara Xigduoxr'u derhal bırakmalarını ve açıklanamayan hiperventilasyon, kas ağrısı, halsizlik, olağandışı uyku hali, baş dönmesi, yavaş veya düzensiz kalp atışı, soğuk hissetme hissi (özellikle ekstremitelerde) veya diğer spesifik olmayan semptomlar ortaya çıkarsa derhal sağlık uzmanlarına bildirmelerini tavsiye edin. Gastrointestinal semptomlar metformin tedavisine başlanırken yaygındır ve Xigduoxr tedavisinin başlatılması sırasında ortaya çıkabilir; ancak açıklanamayan semptomlar gelişirse hastaları doktorlarına danışmaları konusunda bilgilendirin. Stabilizasyondan sonra ortaya çıkan gastrointestinal semptomların ilaca bağlı olması muhtemel olmasa da, laktik asidoz veya diğer ciddi hastalıklardan kaynaklanıp kaynaklanmayacağını belirlemek için böyle bir semptom oluşumu değerlendirilmelidir.

Xigduoxr alırken hastalara aşırı alkol alımına karşı danışmanlık yapın.

Xigduoxr ile tedavi alırken hastaları böbrek fonksiyonlarının ve hematolojik parametrelerin düzenli olarak test edilmesinin önemi hakkında bilgilendirin.

Hastalara herhangi bir cerrahi veya radyolojik prosedürden önce Xigduoxr aldıklarını doktorlarına bildirmelerini söyleyin, çünkü böbrek fonksiyonunun normal olduğu doğrulanana kadar Xigduoxr'un geçici olarak kesilmesi gerekebilir.

Hipotansiyon

Hastalara Xigduoxr ile semptomatik hipotansiyon oluşabileceğini bildirin ve bu tür semptomlar yaşarlarsa sağlık uzmanlarına başvurmalarını tavsiye edin. Hastalara dehidrasyonun hipotansiyon riskini artırabileceğini ve yeterli sıvı alımına sahip olabileceğini bildirin.

Ketoasidoz

Hastalara ketoasidozun hayatı tehdit eden ciddi bir durum olduğunu bildirin. Dapagliflozin kullanımı sırasında ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Kan şekeri yükselmemiş olsa bile ketoasidoz ile uyumlu semptomlar ortaya çıkarsa hastalara ketonları (mümkünse) kontrol etmelerini söyleyin. Ketoasidoz belirtileri (bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk ve nefes darlığı dahil) ortaya çıkarsa, hastalara Xigduoxr'u bırakmalarını ve derhal tıbbi yardım almalarını söyleyin.

Akut Böbrek Hasarı

Hastalara dapagliflozin kullanımı sırasında akut böbrek hasarı bildirildiğini bildirin. Xigduoxr kullanımını geçici olarak bırakmak uygun olabileceğinden, hastalara oral alımı (akut hastalık veya oruç nedeniyle) veya artan sıvı kayıpları (kusma, ishal veya aşırı ısı maruziyeti nedeniyle) varsa derhal tıbbi yardım almasını tavsiye edin. bu ayarlar.

Ciddi Üriner Yol Enfeksiyonları

Hastaları ciddi olabilecek idrar yolu enfeksiyonları potansiyeli konusunda bilgilendirin. Onlara idrar yolu enfeksiyonlarının belirtileri hakkında bilgi verin. Bu tür belirtiler ortaya çıkarsa derhal tıbbi yardım almasını tavsiye edin.

Kadınlarda Genital Mikotik Enfeksiyonlar (ör., Vulvovajinit)

Kadın hastalara vajinal mantar enfeksiyonlarının ortaya çıkabileceğini bildirin ve vajinal mantar enfeksiyonlarının belirti ve semptomları hakkında bilgi verin. Onlara tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye almaları konusunda tavsiyelerde bulunun.

Erkeklerde Genital Mikotik Enfeksiyonlar (ör., Balanitis)

Erkek hastalara penisin maya enfeksiyonlarını bildirin (ör.balanit veya balanoposthitis), özellikle önceden öyküsü olan hastalarda ortaya çıkabilir. Onlara balanit ve balanoposthit belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verin (penisin glans veya sünnet derisinin döküntü veya kızarıklığı). Onlara tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye almaları konusunda tavsiyelerde bulunun.

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Hastalara ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (ör., ürtiker ve anjiyoödem) XIGDUO XR bileşenleri ile bildirilmiştir. Hastalara alerjik reaksiyon veya anjiyoödem düşündüren belirti veya semptomları derhal bildirmelerini ve reçete yazan hekimlere danışana kadar ilacın daha fazlasını almamalarını tavsiye edin.

Mesane kanseri

Hastaları, makroskopik hematüri belirtilerini veya mesane kanseri ile potansiyel olarak ilişkili diğer semptomları derhal bildirmeleri konusunda bilgilendirin.

Laboratuvar Testleri

Dapagliflozinin etki mekanizması nedeniyle, Xigduoxr alan hastalar idrarlarında glikoz için pozitif test edecektir.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Xigduoxr

Kanserojenez, mutajenez veya doğurganlığın bozulmasını değerlendirmek için Xigduoxr ile hiçbir hayvan çalışması yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler, dapagliflozin ve metformin ile yapılan çalışmalardaki bulgulara dayanmaktadır.

Dapagliflozin

Dapagliflozin, 2 yıllık karsinojenisite çalışmalarında değerlendirilen dozların hiçbirinde farelerde veya sıçanlarda tümörleri indüklemedi. Farelerde oral dozlar erkeklerde 5, 15 ve 40 mg / kg / gün ve kadınlarda 2, 10 ve 20 mg / kg / gün idi ve sıçanlarda oral dozlar 0.5, 2 ve 10 mg / kg / gün hem erkekler hem de kadınlar için. Farelerde değerlendirilen en yüksek dozlar, AUC maruziyetine bağlı olarak 10 mg / gün klinik dozun yaklaşık 72 katı (erkek) ve 105 katı (kadın) idi. Sıçanlarda, en yüksek doz AUC maruziyetine bağlı olarak 10 mg / gün klinik dozun yaklaşık 131 katı (erkek) ve 186 katı (kadın) idi.

Dapagliflozin, Ames mutajenite testinde negatifti ve bir dizide pozitifti in vitro S9 aktivasyonu varlığında ve ≥ 100 μg / mL konsantrasyonlarda klastojenisite deneyleri. Dapagliflozin, bir dizi klastojenisite için negatifti in vivo sıçanlarda mikronükleus veya DNA onarımını klinik dozun 2100 katından fazla maruz bırakan çalışmalar.

Hayvan çalışmalarında kanserojenlik veya mutajenite sinyali yoktu, bu da dapagliflozinin insanlar için genotoksik bir risk oluşturmadığını düşündürmektedir.

Dapagliflozinin, erkek ve kadınlarda önerilen maksimum insan dozlarının sırasıyla 1708 ve 998 katlarının katları ile tedavi edilen erkek veya dişi sıçanlarda çiftleşme, doğurganlık veya erken embriyonik gelişim üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Metformin Hidroklorür

Sıçanlarda (104 haftalık doz süresi) ve farelerde (91 haftalık doz süresi) sırasıyla 900 ve 1500 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Bu dozların her ikisi de vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak 2000 mg'lık MRHD'nin yaklaşık 4 katıdır. Erkek veya dişi farelerde metformin ile kanserojenlik kanıtı bulunmadı. Benzer şekilde, erkek sıçanlarda metformin ile tümörjenik bir potansiyel gözlenmemiştir. Bununla birlikte, 900 mg / kg / gün ile tedavi edilen dişi sıçanlarda iyi huylu stromal uterus polipleri insidansı artmıştır.

Aşağıda mutajenik bir metformin potansiyeli olduğuna dair bir kanıt yoktu in vitro testler: Ames testi (S. typhimurium), gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri) veya kromozomal anormallik testi (insan lenfositleri). Sonuçlar in vivo fare mikronükleus testi de negatifti.

Erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı, vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak MRHD'nin yaklaşık 3 katı olan 600 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda uygulandığında metforminden etkilenmemiştir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Gebe kadınlarda Xigduoxr veya bireysel bileşenleri hakkında yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Hayvanlarda üreme ve gelişimsel toksisite çalışmalarının sonuçlarına dayanarak, Xigduoxr'un bir bileşeni olan dapagliflozin, böbrek gelişimini ve olgunlaşmasını etkileyebilir. Juvenil sıçan çalışmasında, renal pelvik ve tübüler dilatasyonların insidansı ve / veya şiddeti, 10 mg'lık bir dozdan klinik maruziyetin yaklaşık 15 katı olan test edilen en düşük dozda belirgindi.

Bu sonuçlar, hayvan gebeliğinin geç ikinci ve üçüncü üç aylık dönemleriyle ilişkili olan hayvan gelişimi dönemlerinde ilaç maruziyetleri ile ortaya çıkmıştır. Hamilelik sırasında, özellikle ikinci ve üçüncü trimesterlerde uygun alternatif tedavileri düşünün. Xigduoxr hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Dapagliflozin

Juvenil toksisite çalışmasında, dapagliflozin doğum sonrası günden (PND) 21'e kadar 1, 15 veya 75 mg / kg / gün dozlarında PND 90'a kadar doğrudan genç sıçanlara dozlandığında, böbrek ağırlıkları ve renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar rapor edildi. tüm seviyelerde. Test edilen en düşük dozda maruziyet, EAA'ya göre maksimum klinik dozun 15 katı idi. Juvenil hayvanlarda gözlenen renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar yaklaşık 1 aylık iyileşme süresi içinde tam olarak tersine dönmemiştir.

Doğum öncesi ve doğum sonrası bir gelişim çalışmasında, anne sıçanlarına gebelik günü 6'dan emzirme günü 21'e kadar 1, 15 veya 75 mg / kg / gün dozlarında doz verildi ve yavrular dolaylı olarak utero ve emzirme döneminde maruz bırakıldı. Tedavi edilen barajların yetişkin yavrularında 75 mg / kg / gün (maternal ve yavru dapagliflozin maruziyetleri klinik dozda insan değerleri sırasıyla 1415 kez ve 137 kez) renal pelvik dilatasyon insidansında veya şiddetinde artış gözlenmiştir. Yavru vücut ağırlıklarında doza bağlı azalmalar ≥ 1 mg / kg / gün dozlarında (klinik dozun yaklaşık ≥ 19 katı) gözlenmiştir. Gelişimsel sonlanım noktaları üzerinde 1 mg / kg / gün veya klinik dozun yaklaşık 19 katı üzerinde herhangi bir yan etki kaydedilmemiştir.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, insanlarda organogenezin ilk trimester dönemine denk gelen aralıklar için dapagliflozin uygulanmıştır. Test edilen herhangi bir dozda tavşanlarda gelişimsel toksisite gözlenmemiştir. Sıçanlarda dapagliflozin, 75 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda veya maksimum 10 mg klinik dozun 1441 katı kadar embriyoletal veya teratojenik değildi. Sıçanlarda daha yüksek dozlarda, ≥ 150 mg / kg veya 10 mg klinik dozun 2344 katında kan damarları, kaburgalar, omurlar, manubri ve iskelet varyasyonları gözlenmiştir.

Metformin Hidroklorür

Metformin, sıçanlarda ve tavşanlarda 600 mg / kg / güne kadar dozlarda teratojenik değildi. Bu, sıçanlar ve tavşanlar için vücut yüzey alanı karşılaştırmalarına dayanarak 2000 mg MRHD'nin yaklaşık 2 ve 6 katı bir maruziyeti temsil eder. Fetal konsantrasyonların belirlenmesi, metformine karşı kısmi bir plasental bariyer göstermiştir.

Hemşirelik Anneler

Xigduoxr'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Tek tek bileşenlerle yapılan çalışmalarda, hem dapagliflozin (maternal plazmada bulunan 0.49 kata ulaşan) hem de metformin emziren sıçanların sütüne geçer.

Dapagliflozine doğrudan maruz kalan çocuk sıçanlarda elde edilen veriler, olgunlaşma sırasında gelişen böbrek (böbrek pelvik ve tübüler dilatasyonlar) için risk göstermiştir. İnsan böbrek olgunlaşması uteroda ve laktasyonel maruziyetin meydana gelebileceği yaşamın ilk 2 yılında meydana geldiğinden, gelişen insan böbreği için risk olabilir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve dapagliflozinden emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemi dikkate alınarak hemşireliğin kesilmesine veya Xigduoxr'un kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda Xigduoxr'un güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Xigduoxr

Yaşa göre Xigduoxr dozaj değişikliği önerilmez. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonunun daha sık değerlendirilmesi önerilmektedir.

Dapagliflozin

5936 dapagliflozin ile tedavi edilen hastanın toplam 1424'ü (% 24) 65 yaş ve üzerindeydi ve 207 (% 3.5) hasta 21 çift kör, kontrollü, klinik güvenlik ve etkinlik çalışması havuzunda 75 yaş ve üzerindeydi. dapagliflozin. Böbrek fonksiyon seviyesini (eGFR) kontrol ettikten sonra, etkinlik 65 yaşın altındaki ve 65 yaş ve üstü hastalar için benzerdi. 65 yaşın üzerindeki hastalarda, dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların daha yüksek bir kısmında, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla hacim tükenmesi ve böbrek yetmezliği veya başarısızlığı ile ilgili advers reaksiyonlar vardı.

Metformin Hidroklorür

Metforminin kontrollü klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı yanıt verip vermediklerini belirlemek için yeterli sayıda yaşlı hastayı içermemesine rağmen, bildirilen diğer klinik deneyimler yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlarda farklılıklar tespit etmemiştir. Metforminin böbrek tarafından önemli ölçüde atıldığı bilinmektedir ve orta ila şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda metformin ile laktik asidoz riski daha fazladır. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, genellikle doz aralığının alt ucundan başlayarak, azalmış hepatik, böbrek veya kalp fonksiyonunun daha sık görülmesini ve eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisini ve daha yüksek riski yansıtan dikkatli olmalıdır. laktik asidoz riski. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.

Hafif Böbrek yetmezliği olan hastalar (eGFR ≥ 60 ila <90 mL / dak / 1.73 m²)

Dapagliflozin

21 çift kör, aktif ve plasebo kontrollü klinik güvenlik ve etkinlik çalışması havuzu (monoterapi olarak veya diğer antidiyabetik tedavilerle kombinasyon halinde dapagliflozin) hafif böbrek yetmezliği olan hastaların% 53'ünü (4906/9339) içermiştir. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda güvenlik profili, genel popülasyondakine benzer.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metformin kullanımı bazı laktik asidoz vakalarıyla ilişkilendirilmiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda Xigduoxr önerilmez.

Aşağıdaki önemli advers reaksiyonlar aşağıda ve etiketlemenin başka bir yerinde açıklanmaktadır:

• Laktik Asidoz
• Hipotansiyon
• Ketoasidoz
• Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu
• Ürosepsis ve Piyelonefrit
• Hipoglisemiye Neden Olduğu Bilinen İlaçlarla Kullanın
• B12 Vitamini Konsantrasyonları
• Genital Mikotik Enfeksiyonlar
• Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterolünde (LDL-C) artış
• Mesane kanseri

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Dapagliflozin ve Metformin Hidroklorür

Güvenliği değerlendirmek için metformin ile birlikte uygulanan 8 kısa süreli, plasebo kontrollü dapagliflozin çalışmasından önceden belirlenmiş bir hasta havuzundan elde edilen veriler kullanılmıştır. Bu havuzda birkaç eklenti çalışması bulunmaktadır (tek başına ve bir dipeptidil peptidaz-4 ile kombinasyon halinde metformin [DPP4] inhibitör ve metformin, veya insülin ve metformin, Metformin çalışmaları ile ilk kombinasyon, ve kardiyovasküler hastalığı olan hastaların 2 çalışması [CVD] ve normal tedavilerini alan tip 2 diyabet [arka plan tedavisi olarak metformin ile]. Metformin ile ve metformin olmadan arka plan tedavisini içeren çalışmalar için, 8-çalışma plasebo kontrollü havuza sadece metformin alan hastalar dahil edildi. Bu 8 çalışmada 983 hasta günde bir kez 10 mg dapagliflozin ile tedavi edildi ve metformin ve 1185 plasebo ve metformin ile tedavi edildi. Bu 8 çalışma ortalama 23 haftalık maruz kalma süresi sağlar. Nüfusun ortalama yaşı 57 ve% 2'si 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde elli dördü (% 54) erkekti; % 88 Beyaz,% 6 Asya ve% 3 Siyah veya Afrikalı Amerikalı. Başlangıçta, popülasyonda ortalama 8 yıl diyabet vardı, ortalama hemoglobin A1c (HbA1c)% 8.4 idi ve böbrek fonksiyonu hastaların% 90'ında normal veya hafif bozulmuş ve hastaların% 10'unda orta derecede bozulmuştu.

10 mg dapagliflozin ve metformin ile tedavi edilen hastalarda 8-çalışma, kısa süreli, plasebo kontrollü havuz için advers olayların genel insidansı, plasebo ve metformin grubu için% 58.2'ye kıyasla% 60.3 idi. 10 mg dapagliflozin ve metformin alan hastalarda advers olaylara bağlı tedavinin kesilmesi, plasebo ve metformin grubu için% 3.3'e kıyasla% 4 idi. 10 mg dapagliflozin ve metformin ile tedavi edilen en az 3 hastada en sık bildirilen olaylar böbrek yetmezliği (% 0.7), artmış kan kreatinin (% 0.2), azalmış renal kreatinin klerensi (% 0.2) ve idrar yolu enfeksiyonu idi. (% 0.2).

Tablo 1, dapagliflozin ve metformin kullanımı ile ilişkili yaygın advers reaksiyonları göstermektedir. Bu advers reaksiyonlar başlangıçta mevcut değildi, dapagliflozin ve metformin üzerinde plaseboya göre daha yaygın olarak meydana geldi ve 5 mg dapagliflozin veya 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana geldi.

Tablo 1: Dapagliflozin ve Metformin ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2'sinde Bildirilen Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Olumsuz Reaksiyonlar

Metformin Hidroklorür

Metformin genişletilmiş salımının plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında, metformin ile tedavi edilen hastaların>% 5'inde ve plasebo ile tedavi edilen hastalara göre daha yaygın olarak ishal ve bulantı / kusma bildirilmiştir (ishal için% 9.6'ya karşı% 9.6 ve% 1.5'e karşı% 1.5 bulantı / kusma için). İshal, metformin uzun süreli salınımı ile tedavi edilen hastaların% 0.6'sında çalışma ilacının kesilmesine yol açtı.

Dapagliflozin 5 ve 10 mg için 12 Plasebo Kontrollü Çalışma Havuzu

Dapagliflozin

Tablo 2'deki veriler, 12 ila 24 hafta arasında değişen 12 plasebo kontrollü çalışmadan elde edilmiştir. 4 çalışmada dapagliflozin monoterapi olarak, 8 çalışmada dapagliflozin arka plan antidiyabetik tedavisine ek olarak veya metformin ile kombinasyon tedavisi olarak kullanılmıştır.

Bu veriler, ortalama 21 hafta maruz kalma süresi olan 2338 hastanın dapagliflozine maruziyetini yansıtmaktadır. Hastalara günde bir kez plasebo (N = 1393), dapagliflozin 5 mg (N = 1145) veya 10 mg dapagliflozin (N = 1193) verildi. Nüfusun ortalama yaşı 55 ve% 2'si 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde ellisi (% 50) erkekti; % 81'i Beyaz,% 14'ü Asyalı ve% 3'ü Siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Başlangıçta, popülasyonda ortalama 6 yıl diyabet vardı, ortalama HbA1c% 8.3 ve% 21'inde diyabetin mikrovasküler komplikasyonları vardı. Başlangıçtaki böbrek fonksiyonu hastaların% 92'sinde normal veya hafif derecede bozulmuş ve hastaların% 8'inde orta derecede bozulmuştur (ortalama eGFR 86 mL / dak / 1.73 m²).

Tablo 2, dapagliflozin kullanımı ile ilişkili yaygın advers reaksiyonları göstermektedir. Bu advers reaksiyonlar başlangıçta mevcut değildi, dapagliflozinde plaseboya göre daha yaygın olarak meydana geldi ve 5 mg dapagliflozin veya 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana geldi.

Tablo 2: Dapagliflozin ile Tedavi Edilen Hastaların ≥% 2'sinde Bildirilen Plasebo Kontrollü Çalışmalarda Olumsuz Reaksiyonlar

Dapagliflozin için 13 Plasebo Kontrollü Çalışma Havuzu 10 mg

10 mg dapagliflozinin güvenliği ve tolere edilebilirliği, daha büyük bir plasebo kontrollü çalışma havuzunda da değerlendirildi. Bu havuz, 3 monoterapi çalışması, arka plan antidiyabetik tedavi çalışmalarına 9 eklenti ve metformin çalışması ile ilk kombinasyon dahil olmak üzere 13 plasebo kontrollü çalışmayı birleştirdi. Bu 13 çalışmada, 2360 hasta günde bir kez ortalama 22 haftalık maruziyet süresi boyunca 10 mg dapagliflozin ile tedavi edildi. Nüfusun ortalama yaşı 59 ve% 4'ü 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde elli sekizi (% 58) erkekti; % 84'ü Beyaz,% 9'u Asya ve% 3'ü Siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Başlangıçta, popülasyon ortalama 9 yıl diyabet geçirdi, ortalama HbA1c% 8.2 ve% 30 mikrovasküler hastalık oluşturdu. Başlangıçtaki böbrek fonksiyonu hastaların% 88'inde normal veya hafif derecede bozulmuş ve hastaların% 11'inde orta derecede bozulmuştur (ortalama eGFR 82 mL / dak / 1.73 m²).

Hacim Dökümü

Dapagliflozin, ozmotik bir diürezise neden olur, bu da intravasküler hacimde azalmaya neden olabilir. Hacim tükenmesine bağlı advers reaksiyonlar (dehidrasyon, hipovolemi, ortostatik hipotansiyon veya hipotansiyon raporları dahil) 12 çalışma ve 13 çalışma, kısa süreli, plasebo kontrollü havuzlar için Tablo 3'te gösterilmektedir.

Tablo 3: Hacim Tükenmesinin Olumsuz Reaksiyonları¹ Dapagliflozin ile Klinik Çalışmalar

Böbrek Fonksiyonunun Bozukluğu

Dapagliflozin kullanımı serum kreatininindeki artışlar ve eGFR'deki düşüşlerle ilişkilendirilmiştir (bkz. Tablo 4). Başlangıçta normal veya hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, serum kreatinin ve eGFR 24. haftada başlangıç değerlerine döndü. Dapagliflozin ile tedavi edilen hastalarda böbrek yetmezliği ve kan kreatinin artışı dahil olmak üzere renal ilişkili advers reaksiyonlar daha sıktı (bkz. Tablo 5). Yaşlı hastalar ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar bu advers reaksiyonlara karşı daha duyarlıydı (bakınız Tablo 5). Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m²'den az) eGFR'de sürekli düşüşler görülmüştür.

Tablo 4: 12 Plasebo Kontrollü Çalışma ve Orta Renal Bozukluk Çalışması Havuzunda Dapagliflozin ile İlişkili Serum Kreatinin ve eGFR'deki değişiklikler

Tablo 5: En Az Bir Böbrek Bozukluğu ile İlgili Olumsuz Reaksiyonu Olan Hastaların Oranı

Dapagliflozinin güvenliği, orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m²'den az) yapılan bir çalışmada değerlendirildi. Bu çalışmada 13 hastada 104 haftaya kadar tedavi süreleri için kemik kırığı görülmüştür. Plasebo grubunda kırık görülmedi, 5 dapagliflozin 5 mg grubunda ve 8 dapagliflozin 10 mg grubunda meydana geldi. Bu 13 kırığın sekizi, başlangıç eGFR'si 30 ila 45 mL / dak / 1.73 m² olan hastalarda idi. İlk 52 hafta içinde 13 kırığın 11'i bildirilmiştir. Anatomik kırık bölgesine ilişkin belirgin bir model yoktu.

Hipoglisemi

Çalışma ile hipoglisemi sıklığı Tablo 6'da gösterilmiştir. Sülfonilüre veya insüline dapagliflozin eklendiğinde hipoglisemi daha sıktı.

Tablo 6: Binbaşı İnsidansı¹ ve Minör² Plasebo Kontrollü Çalışmalarda hipoglisemi

Genital Mikotik Enfeksiyonlar

Dapagliflozin tedavisi ile genital mikotik enfeksiyonlar daha sıktı. 12 çalışma plasebo kontrollü havuzda plasebo alan hastaların% 0.9'unda, dapagliflozin 5 mg'da% 5.7 ve dapagliflozin 10 mg'da% 4.8'de genital mikotik enfeksiyonlar bildirilmiştir. Genital enfeksiyon nedeniyle çalışmadan vazgeçme, plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0'ında ve 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde meydana geldi. Enfeksiyonlar kadınlarda erkeklerden daha sık bildirilmiştir (bakınız Tablo 2). En sık bildirilen genital mikotik enfeksiyonlar kadınlarda vulvovajinal mikotik enfeksiyonlar ve erkeklerde balanittir. Genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastaların çalışma sırasında genital mikotik enfeksiyon geçirme olasılığı, daha önce öyküsü olmayanlara göre (% 10.0,% 23.1 ve% 25.0'a karşılık% 0.8,% 5.9 ve% 5.0 plasebo, dapagliflozin 5 mg ve dapagliflozin 10).

Aşırı duyarlılık Reaksiyonları

Aşırı duyarlılık reaksiyonları (ör.dapagliflozin tedavisi ile anjiyoödem, ürtiker, aşırı duyarlılık) bildirilmiştir. Klinik program boyunca, karşılaştırıcı ile tedavi edilen hastaların% 0.2'sinde ve dapagliflozin ile tedavi edilen hastaların% 0.3'ünde ciddi anafilaktik reaksiyonlar ve şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar ve anjiyoödem bildirilmiştir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları meydana gelirse, dapagliflozin kullanımını bırakın; standart bakım başına tedavi edin ve belirti ve semptomlar düzelene kadar izleyin.

Laboratuvar Testleri

Hematokrit'te artış

Dapagliflozin

13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda, 1. haftada başlayan ve başlangıçtan maksimum ortalama farkın gözlendiği 16. haftaya kadar devam eden dapagliflozin ile tedavi edilen hastalarda ortalama hematokrit değerlerinde başlangıçtan artış gözlenmiştir. 24. haftada hematokritte başlangıçtan ortalama değişiklikler plasebo grubunda% -0.33 ve dapagliflozin 10 mg grubunda% 2.30 idi. 24. haftaya kadar plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0.4'ünde ve 10 mg ile tedavi edilen dapagliflozinin% 1.3'ünde hematokrit değerleri>% 55 bildirilmiştir.

Serum İnorganik Fosforunda artış

Dapagliflozin

13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda, 24. haftada, plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla 10 mg dapagliflozin hastalarında ortalama serum fosfor seviyelerinde başlangıçtan artışlar bildirilmiştir (-0.04 mg / dL'ye karşı ortalama 0.13 mg / dL artış, sırasıyla). 24. haftada plasebo grubuna karşı dapagliflozin 10 mg grubunda hiperfosfateminin belirgin laboratuvar anormallikleri olan hastaların daha yüksek oranları (17-65 yaşlarında ≥ 5.6 mg / dL veya ≥ 66 yaşlarında ≥ 5.1 mg / dL) bildirilmiştir. sırasıyla% 0.9'a karşı).

Düşük Yoğunluklu Lipoprotein Kolesterol Dapagliflozinde artış

Dapagliflozin

13 plasebo kontrollü çalışma havuzunda, dapagliflozintreated hastalarda plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla ortalama lipit değerlerinde başlangıçtan değişiklikler bildirilmiştir. 24. haftada başlangıçtan ortalama yüzde değişim, toplam kolesterol için% 2.5'e karşı% 0.0 ve plasebo ve dapagliflozin 10 mg gruplarında LDL kolesterol için% -1.0'a karşılık% -1.0 idi.

B12 Vitamini Konsantrasyonları

Metformin Hidroklorür

Metformin serum B12 vitamini konsantrasyonlarını düşürebilir. Xigduoxr hastalarında hematolojik parametrelerin yıllık bazda ölçülmesi tavsiye edilir ve görünen anormallikler uygun şekilde araştırılmalı ve yönetilmelidir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Dapagliflozin

Dapagliflozinin onay sonrası kullanımı sırasında ek advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak genellikle mümkün değildir.

• Ketoasidoz
• Böbrek Fonksiyonunda Akut Böbrek Hasarı ve Bozukluğu
• Ürosepsis ve Piyelonefrit
• Döküntü

Metformin Hidroklorür

• Kolestatik, hepatosellüler ve karışık hepatosellüler karaciğer hasarı

Dapagliflozin

Dapagliflozin klinik gelişim programı sırasında aşırı doz rapor edilmemiştir. Doz aşımı durumunda, Zehir Kontrol Merkezi ile iletişime geçin. Hastanın klinik durumu tarafından belirlenen destekleyici önlemlerin alınması da mantıklıdır. Dapagliflozinin hemodiyaliz ile uzaklaştırılması araştırılmamıştır.

Metformin Hidroklorür

50 gramdan fazla miktarlar dahil olmak üzere aşırı dozda metformin hidroklorür meydana gelmiştir. Olguların yaklaşık% 10'unda hipoglisemi bildirilmiştir, ancak metformin hidroklorür ile nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık% 32'sinde laktik asidoz bildirilmiştir. Metformin, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dk'ya kadar bir açıklık ile diyaliz edilebilir. Bu nedenle, hemodiyaliz, metformin doz aşımından şüphelenilen hastalardan birikmiş ilacın uzaklaştırılması için yararlı olabilir.

Genel

Dapagliflozin

Dapagliflozin uygulamasını takiben sağlıklı kişilerde ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda idrarda atılan glikoz miktarında artış gözlenmiştir (bkz. Şekil 1). 12 hafta boyunca tip 2 diabetes mellituslu hastalarda günde 5 veya 10 mg'lık dapagliflozin dozları, idrarda günde yaklaşık 70 gram glikoz atılımı ile sonuçlandı. Dapagliflozin günlük 20 mg dozunda neredeyse maksimum glikoz atılımı gözlendi. Dapagliflozin ile yapılan bu idrar glikoz atılımı da idrar hacminde artışa neden olur.

Şekil 1: Tip 2 Diyabet Mellituslu (T2DM) (Yarı-Log Plot) Sağlıklı Konularda ve Konularda Dapagliflozin Dozuna Karşı 24 Saatlik Üriner Glikoz Miktarında Taban Çizgisinden Dağılım Noktası ve Uygun Değişim Hattı

Kardiyak Elektrofizyoloji

Dapagliflozin, sağlıklı deneklerin bir çalışmasında 150 mg'a (önerilen dozun 15 katı) kadar günlük dozlarda QTc aralığının klinik olarak anlamlı uzaması ile ilişkili değildi. Ek olarak, sağlıklı kişilerde 500 mg'a (önerilen dozun 50 katı) dapagliflozine kadar tek dozların ardından QTc aralığı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etki gözlenmemiştir.

Xigduoxr

Xigduoxr kombinasyon tabletlerinin, tek tek tabletler olarak birlikte uygulanan karşılık gelen dapagliflozin (FARXIGA®) ve metformin hidroklorür uzatılmış salımının (GLUCOPHAGE® XR) birlikte uygulanmasına biyoeşdeğer olduğu düşünülmektedir.

Açlık durumuna kıyasla standart bir yemekten sonra sağlıklı deneklerde Xigduoxr uygulaması, hem dapagliflozin hem de metformin uzatılmış salımı için aynı derecede maruziyet ile sonuçlandı. Açlık durumuna kıyasla, standart yemek dapagliflozinin pik plazma konsantrasyonlarında% 35 azalma ve 1 ila 2 saatlik bir gecikmeyle sonuçlandı. Yiyeceklerin bu etkisinin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir. Xigduoxr kombinasyon tabletleri olarak uygulandığında gıdanın metforminin farmakokinetiği üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur.

Emilim

Dapagliflozin

Dapagliflozinin oral yoldan verilmesinden sonra, maksimum plazma konsantrasyonuna (Cmax) genellikle açlık durumunda 2 saat içinde ulaşılır. Cmax ve AUC değerleri, terapötik doz aralığında dapagliflozin dozundaki artışla dozu orantılı olarak arttırır. 10 mg'lık bir dozun uygulanmasını takiben dapagliflozinin mutlak oral biyoyararlanımı% 78'dir. Dapagliflozinin yüksek yağlı bir yemekle uygulanması, Cmax'ını% 50'ye kadar azaltır ve Tmax'ı yaklaşık 1 saat uzatır, ancak açlık durumuna kıyasla AUC'yi değiştirmez. Bu değişikliklerin klinik olarak anlamlı olduğu düşünülmemektedir ve dapagliflozin gıda ile veya gıda olmadan uygulanabilir.

Metformin Hidroklorür

Tek bir oral metformin uzatılmış salım dozunun ardından Cmax, medyan değeri 7 saat ve 4 ila 8 saat arasında elde edilir. Metformin uzatılmış salimli tabletten metformin emiliminin derecesi (AUC ile ölçüldüğü gibi), gıda ile verildiğinde yaklaşık% 50 artmıştır. Yiyeceklerin metforminin Cmax ve Tmax'ı üzerinde hiçbir etkisi yoktu.

Dağıtım

Dapagliflozin

Dapagliflozin yaklaşık% 91 proteine bağlıdır. Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda protein bağlanması değişmez.

Metformin Hidroklorür

Uzun süreli salimli metformin ile dağıtım çalışmaları yapılmamıştır; ancak, görünen dağılım hacmi (V / F) tek oral dozda hemen salınan metformin 850 mg ortalama 654 Â ± 358 L'yi takiben metformin. Metformin, plazma proteinlerine ihmal edilebilir şekilde bağlanır, sülfonilürelerin aksine, % 90'dan fazla proteine bağlı. Metformin eritrositlere ayrılır.

Metabolizma

Dapagliflozin

Dapagliflozinin metabolizmasına öncelikle UGT1A9 aracılık eder; CYP aracılı metabolizma, insanlarda küçük bir temizleme yoludur. Dapagliflozin, öncelikle aktif olmayan bir metabolit olan dapagliflozin 3-O-glukuronid vermek için yoğun bir şekilde metabolize edilir. Dapagliflozin 3-O-glukuronid, 50 mg [14C] -dapagliflozin dozunun% 61'ini oluşturmuştur ve insan plazmasında baskın ilaca bağlı bileşendir.

Metformin Hidroklorür

Sağlıklı kişilerde yapılan intravenöz tek doz çalışmaları, metforminin idrarda değişmeden atıldığını ve hepatik metabolizmaya (insanlarda metabolit tanımlanmadı) veya biliyer atılıma uğramadığını göstermektedir.

Uzun süreli salimli metformin tabletleri ile metabolizma çalışmaları yapılmamıştır.

Eliminasyon

Dapagliflozin

Dapagliflozin ve ilgili metabolitler öncelikle böbrek yolu yoluyla elimine edilir. Tek bir 50 mg [14C] -dapagliflozin dozunun ardından, sırasıyla% 75 ve% 21 toplam radyoaktivite idrar ve dışkı ile atılır. İdrarda, dozun% 2'sinden azı ana ilaç olarak atılır. Dışkıda, dozun yaklaşık% 15'i ana ilaç olarak atılır. Dapagliflozin için ortalama plazma terminal yarılanma ömrü (t½), 10 mg'lık tek bir oral dapagliflozin dozunu takiben yaklaşık 12.9 saattir.

Metformin Hidroklorür

Renal klerens, kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha fazladır, bu da tübüler sekresyonun metformin eliminasyonunun ana yolu olduğunu gösterir. Oral uygulamayı takiben, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı, ilk 24 saat içinde böbrek yolu yoluyla elimine edilir ve plazma eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 6.2 saattir. Kanda eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir, bu da eritrosit kütlesinin bir dağılım bölmesi olabileceğini düşündürmektedir.