Xeplion

XEPLION un QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf IA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, bazı diğer antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederken dikkatli olunması önerilir. Bu liste gösterge niteliğindedir ve ayrıntılı değildir. XEPLION un diğer ilaçları etkileme potansiyeli Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşimlere neden olması beklenmemektedir. Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkileri ele alındığında (Bkz. Bölüm 4.8), XEPLION diğer santral etkili ilaçlar, örn.; anksiyolitikler, antipsikotiklerin çoğu, hipnotikler, opiatlar, vb. veya alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonun gerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında her bir tedaviye ilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir. Ortostatik hipotansiyonu indükleme potansiyeli nedeni ile (Bkz. Bölüm 4.4), XEPLION bu potansiyele sahip olan diğer terapötik ilaçlar, örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ile birlikte uygulandığı zaman aditif etki gözlenebilir. Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, trisiklikler veya selektif serotonin gerialım inhibitörleri (SSRI), tramadol, meflokin, vb.). Kararlı durumdaki oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletlerin (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) eşzamanlı olarak uygulanması, valproatın kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir. XEPLION ve lityum arasında etkileşim çalışması yapılmamıştır fakat farmakokinetik etkileşim olası değildir. Diğer ilaçların XEPLION u etkileme potansiyelleri In vitro çalışmalar, CYP2D6 ve CYP3A4 ün paliperidon metabolizmasında minimal olarak görev aldığını gösterse de, bu izoenzimlerin, paliperidon metabolizmasında önemli bir rol oynadığına ilişkin in vitro veya in vivo bulgular yoktur. Oral paliperidonun güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinle birlikte uygulanması sonucu paliperidonun farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan belirgin bir etki gözlenmemiştir. Günde bir kere uygulanan uzatılmış salımlı oral paliperidonun günde iki kere 200 mg karbamazepin ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cmaks ve EAA değerlerinde yaklaşık olarak %37 oranında bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş, büyük ölçüde, karbamazepin tarafından renal P-gp nin indüklenmesinin bir sonucu olarak paliperidonun renal klerensinde %35 oranında artışa bağlıdır. Karbamazepinin eş zamanlı olarak uygulanması esnasında, idrarla değişmeden atılan ilaç miktarında minör bir azalma, paliperidonun CYP metabolizması veya biyoyararlanımı üzerinde düşük derecede etki olduğunu düşündürmektedir. Karbamazepin dozu yükseldikçe paliperidonun plazma konsantrasyonu daha fazla düşer. Karbamazepin kullanımına başlandığında XEPLION dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse arttırılmalıdır. Bu durumun tersine, karbamazepin kullanımı kesildiğinde XEPLION dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır. 12 mg oral uzatılmış salımlı paliperidon tabletin tekli bir dozunun, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletlerle (günde bir kez iki 500 mg lık tablet) eşzamanlı olarak uygulanması muhtemelen artmış oral absorpsiyonun bir sonucu olarak paliperidonun Cmaks ve EAA sında yaklaşık %50 lik bir artışla sonuçlanmıştır. Sistemik klerenste herhangi bir etki gözlenmediğinden, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler ve XEPLION un intramüsküler enjeksiyonu arasında klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmemektedir. Bu etkileşim XEPLION ile çalışılmamıştır. XEPLION un Risperidon veya oral paliperidon ile birlikte kullanımı Paliperidon risperidonun majör aktif metaboliti olduğundan, XEPLION ile risperidon veya oral paliperidon uzun süre için eş zamanlı kullanılacağı zaman dikkatli olunmalıdır. XEPLION ‘un diğer antipsikotikler ile birlikte kullanımı ile ilgili güvenlilik bilgileri sınırlıdır.

Farmakoterapötik grup: Diğer antipsikotikler ATC kodu: N05AX13 XEPLION paliperidonun (+)-ve (-)-rasemik karışımını içerir. Etki mekanizması Farmakolojik özellikleri geleneksel nöroleptiklerden farklı olan paliperidon, monoamin etkilerini selektif olarak bloke eden bir ajandır. Paliperidon, serotonerjik 5-HT2 ve dopaminerjik D2 reseptörlerine güçlü bir şekilde bağlanır. Paliperidon, aynı zamanda alfa-1 adrenerjik reseptörlerin ve daha az alfa-2 adrenerjik reseptörlerin ve H1 histaminerjik reseptörlerin antagonisti olarak etki eder. (+)-ve (-)-paliperidon enantiyomerlerinin farmakolojik aktivitesi, kalitatif ve kantitatif olarak benzerdir. Paliperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Şizofreninin pozitif semptomlarını hafiflettiğine inanılan paliperidon güçlü bir D2-antagonist olsa da geleneksel nöroleptiklerden daha az motor fonksiyonları azaltır ve daha az katalepsiye neden olur. Baskın santral serotonin antagonizma, paliperidonun ekstrapiramidal yan etki oluşturma eğilimini azaltabilir. Klinik Etkililik Şizofreninin akut tedavisi XEPLION un şizofreninin akut tedavisinde etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan akut nüks gelişmiş yatan erişkin hastalarda yapılan kısa süreli (biri 9 haftalık ve üçü 13 haftalık) çift-kör, randomize, plasebo kontrollü, sabit dozlu dört çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmalarda I XEPLION un sabit dozları, 9 haftalık çalışmada 1. , 8. ve 36. günlerde ve 13 haftalık çalışmalarda ek olarak 64. günde verilmiştir. XEPLION ile akut şizofreni tedavisi sırasında oral antipsikotik takviyesine ihtiyaç olmamıştır. Primer etkinlik bitiş noktası, toplam skorların aşağıda tabloda gösterildiği Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçekleri (PANSS) azalması olarak tanımlanır. PANSS, pozitif semptomları, negatif semptomları, dağınık düşünceleri, kontrol edilemeyen saldırganlık/heyecan ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşan valide edilmiş çok maddeli bir ölçektir. Fonksiyon, Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeği kullanılarak değerlendirilmiştir. PSP, sosyal olarak yararlı aktivite alanlarında 4 etkide kişisel ve sosyal fonksiyonu ölçen ve klinisyenin derecelendirdiği valide edilmiş bir ölçektir: Faydalı sosyal aktiviteler (iş ve çalışma), kişisel ve sosyal ilişkiler, kendi kendine bakım ve rahatsız edici ve agresif davranışlar. XEPLION un üç sabit dozunu (başlangıçta 150 mg lık deltoid enjeksiyon ve bunu takiben 25 mg/4 hafta, 100 mg/4 hafta veya 150 mg/4 hafta şeklinde 3 gluteal veya deltoid doz) plasebo ile karşılaştıran 13 haftalık çalışmada (n=636), XEPLION un üç dozu da, PANSS toplam puanını düzeltmek açısından plaseboya göre üstün bulunmuştur. Bu çalışmada, hem 100 mg/4 hafta hem de 150 mg/4 haftalık tedavi grupları PSP puanı açısından plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı üstünlük göstermişken, 25 mg/4 haftalık tedavi grubu üstünlük göstermemiştir. Bu bulgular, tedavi süresi boyunca etkililiği ve PANSS de düzelmeyi desteklemektedir ve dördüncü gün kadar erken dönemde gözlenmiştir. Sekizinci günde ise 25 mg ve 150 mg lık XEPLION gruplarında plaseboya göre anlamlı farklılık gözlenmiştir. Diğer çalışmaların sonuçları XEPLION lehine istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar vermiştir; 50 mg doz ile yapılan bir çalışma hariç (aşağıdaki tabloya bakınız). Şizofreni için Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) Toplam Skor-Ana hattan son noktaya değişim-Araştırmalar R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 ve R092670-PSY-3007: Primer Etkinlik Analiz Placebo 25 mg 50 mg 100 mg 150 mg R092670-PSY-3007* Temel baseline Temel değişiklik P-değeri (placeboya göre) n=160 86.8 (10.31) -2.9 (19.26) - n=155 86.9 (11.99) -8.0 (19.90) 0.034 - n=161 86.2 (10.77) -11.6 (17.63) <0.001 n=160 88.4 (11.70) -13.2 (18.48) <0.001 R092670-PSY-3003* Temel baseline Temel değişiklik P-değeri (placeboya göre) n=132 92.4 (12.55) -4.1 (21.01) - - n=93 89.9 (10.78) -7.9 (18.71) 0.193 n=94 90.1 (11.66) -11.00 (19.06) 0.019 n=30 92.2 (11.72) -5.5 (19.78) - R092670-PSY-3007* Temel baseline Temel değişiklik P-değeri (placeboya göre) n=125 90.7 (12.22) -7.0 (20.07) - n=129 90.7 (12.25) -13.6 (21.45) 0.0015 n=128 91.2 (12.02) -13.2 (20.14) 0.017 n=131 90.8 (11.70) -16.1 (20.36) <0.001 - R092670-PSY-3007* Temel baseline Temel değişiklik P-değeri (placeboya göre) n=66 87.8 (13.90) 6.2 (18.25) - - n=63 88.0 (12.39) -5.2 (21.52) 0.001 n=68 85.2 (11.09) -7.8 (19.40) <0.0001 - * R092670-PSY-3007 çalışmsı için XEPLION tedavi grubundaki tüm deneklere belirlenen dozdan sonra takip eden ilk gün 150 mg başlangıç dozu verildi. Not: Skorda negatif değişiklik gelişmeyi gösterir. Semptom kontrolünü idame etmek ve şizofreni relapsını geciktirmek XEPLION un şizofrenide semptomatik kontrolü idame etmek ve şizofrenide relapsı geciktirme açısından etkililiği, şizofreni için DSM-IV kriterlerini karşılayan 849 yaşlı olmayan erişkin gönüllüleri içeren uzun süreli çift-kör, plasebo kontrollü, esnek dozlu bir çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışma, 33 haftalık açık etiketli akut tedavi ve stabilizasyon fazı, randomize, plasebo kontrollü bir faz ve 52 haftalık açık etiketli uzatma dönemini içermiştir. Bu çalışmada, XEPLION dozları ayda bir defa uygulanan 25, 50, 75 ve 100 mg dozlarını içermiştir; 75 mg dozuna yalnızca 52 haftalık açık etiketli uzatmada izin verilmiştir. Hastalar, başlangıçta 9 haftalık bir geçiş dönemi sırasında esnek dozlarda (25-100 mg) XEPLION almıştır. 24 haftalık koruma dönemine girmek için hastaların PANSS skorunun 75 olması gerekmiştir. Dozlama ayarlamalarına yalnızca koruma döneminin ilk 12 haftasında izin verilmiştir. Değişken uzunlukta çift-kör faz esnasında, stabilizasyon fazında aldıkları aynı XEPLION un doz grubuna (ortanca süre 171 gün [aralıklar 1 gün-407 gün]) veya plasebo grubuna (ortalama süre 105 gün [aralıklar 8 gün-441 gün] toplam 410 hasta şizofreni semptomlarında nüks oluşana kadar randomize olarak ayrılmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında XEPLION ile tedavi edilen hastalarda görülen belirgin relaps (p<0.0001, Şekil 1) zamanını uzatan etkinlik nedenleri için çalışma erken durduruldu. (risk oranı = 4.32; %95 CI: 2.4-7.7). Şekil 1. Zamana karşı nüksü kıyaslayan Kaplan-Meier Grafiği-Ara Analizi (Tedaviyi amaçlayan analiz seti) Pediyatrik popülasyon Pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bkz Bölüm 4.2