Xenazine

XENAZINE, kore tedavisi için endikedir Huntington hastalığı ile ilişkili.

Genel Dozlama Konuları

Kore tedavisinde kullanılan kronik günlük XENAZINE dozu Huntington hastalığı (HD) ile ilişkili her biri için ayrı ayrı belirlenir hasta. İlk reçete edildiğinde, XENAZINE tedavisi yavaşça titre edilmelidir kore azaltan ve olan bir XENAXINE dozunu tanımlamak için birkaç hafta tolere. XENAZINE gıdaya bakılmaksızın uygulanabilir .

Dozun Bireyselleştirilmesi

XENAZINE dozu kişiselleştirilmelidir.

Dozlama Önerileri Günde 50 mg'a kadar

Başlangıç dozu, bir kez verildiğinde günde 12.5 mg olmalıdır sabah. Bir hafta sonra doz günde 25 mg'a çıkarılmalıdır günde iki kez 12.5 mg olarak verilir. XENAZINE haftada bir yavaşça titre edilmelidir tolere edilen bir dozun tanımlanmasına izin vermek için günde 12.5 mg aralıklarla kore azalır. Günde 37.5 ila 50 mg'lık bir doz gerekiyorsa, olmalıdır günde üç kez verilen rejim. Önerilen maksimum tek doz 25'tir mg. Akatizi, huzursuzluk, parkinsonizm gibi advers reaksiyonlar varsa depresyon, uykusuzluk, anksiyete veya sedasyon meydana gelir, titrasyon durdurulmalıdır ve doz azaltılmalıdır. Olumsuz reaksiyon çözülmezse XENAZINE tedavisinin geri çekilmesine veya başlatılmasına dikkat edilmelidir diğer spesifik tedaviler (ör., antidepresanlar) .

Dozlama Önerileri Günde 50 mg'ın üzerinde

50 mg'dan daha yüksek XENAZINE dozlarına ihtiyaç duyan hastalar fakir olup olmadıklarını belirlemek için günde ilk test edilmeli ve genotiplenmelidir metabolizörler (PM'ler) veya geniş metabolizörler (EM'ler) ifade etme yetenekleri ile ilaç metabolize edici enzim, CYP2D6. XENAZINE dozu olmalıdır PM veya EM statüsüne göre kişiselleştirildi .

Kapsamlı ve Orta CYP2D6 Metabolizatörleri

Geniş olarak tanımlanan genotipli hastalar (EM) veya yukarıda XENAZINE dozlarına ihtiyaç duyan CYP2D6'nın ara metabolizörleri (IM'ler) Günde 50 mg, haftalık aralıklarla 12.5 mg yavaş yavaş titre edilmelidir günlük olarak, kore azaltan tolere edilen bir dozun tanımlanmasına izin vermek için. Günde 50 mg'ın üzerindeki dozlar günde üç kez verilmelidir. önerilen maksimum günlük doz 100 mg ve önerilen maksimum tek dozdur doz 37.5 mg'dır. Akatizi, parkinsonizm, depresyon gibi advers reaksiyonlar varsa uykusuzluk, anksiyete veya sedasyon meydana gelir, titrasyon durdurulmalı ve doz azaltılmalıdır. Olumsuz reaksiyon çözülmezse, dikkate alın XENAZINE tedavisinin geri çekilmesine veya başka bir spesifik tedavinin başlatılmasına verilmelidir tedavi (ör., antidepresanlar) .

Kötü CYP2D6 Metabolizatörleri

PM'lerde, başlangıç dozu ve titrasyon EM'lere benzer ancak önerilen maksimum tek doz 25 mg ve önerilen dozdur günlük doz maksimum 50 mg'ı geçmemelidir .

CYP2D6 İnhibitörleri ile Dozaj Ayarı

Güçlü CYP2D6 İnhibitörleri

Güçlü CYP2D6 inhibitörleri olan ilaçlar kinidin veya antidepresanlar (ör., fluoksetin, paroksetin) önemli ölçüde a-HTBZ ve β-HTBZ'ye maruziyeti arttırın, bu nedenle toplam doz XENAZINE maksimum 50 mg'ı geçmemeli ve maksimum tek doz olmalıdır 25 mg'ı geçmez .

Tedavinin Sonlandırılması

XENAZINE ile tedavi kesilebilir konik. Kore'nin yeniden ortaya çıkması, sondan 12 ila 18 saat sonra ortaya çıkabilir XENAZINE dozu .

Tedavinin Yeniden Başlaması

Beşten büyük tedavinin kesilmesinden sonra (5) günler, XENAZINE tedavisi devam ettiğinde yeniden titre edilmelidir. Kısa vadede beş (5) günden az tedavi kesintisi, tedaviye devam edilebilir titrasyon olmadan önceki idame dozu.

XENAZINE hastalarda kontrendikedir:

• Aktif intihar eden veya tedavi edilmeyen hastalarda veya yetersiz tedavi edilen depresyon .
• Karaciğer yetmezliği ile .
• Monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) alınması. XENAZINE MAOI ile kombinasyon halinde veya en az 14 gün içinde kullanılmamalıdır MAOI ile tedaviyi bırakma .

Serpin almak. En az 20 gün sonra geçmelidir XENAZINE başlamadan önce reserpini durdurma .

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Klinik Kötüleştirici ve Olumsuz Etkiler

Huntington hastalığı ilerleyici bir hastalıktır ruh hali, biliş, kore, sertlik ve fonksiyonel değişikliklerle karakterizedir zaman içinde kapasite. 12 haftalık kontrollü bir çalışmada XENAZINE'ın da gösterildiği gibi ruh hali, biliş, sertlik ve fonksiyonel kapasitede hafif kötüleşmeye neden olur. Bu etkilerin devam eden tedavi ile devam edip etmediği, çözüldüğü veya kötüleştiği bilinmeyen.

Reçete yazanlar, ihtiyaç duydukları periyodik olarak yeniden değerlendirmelidir Kore ve hasta üzerindeki yararlı etkiyi değerlendirerek hastalarında XENAZINE depresyon, bilişsel düşüş gibi olası olumsuz etkiler parkinsonizm, disfaji, sedasyon / uyku hali, akatizi, huzursuzluk ve sakatlık. İlaca bağlı arasında ayrım yapmak zor olabilir altta yatan hastalığın yan etkileri ve ilerlemesi; dozu azaltmak veya ilacın durdurulması klinisyenin ikisi arasında ayrım yapmasına yardımcı olabilir olasılıklar. Bazı hastalarda, altta yatan koreanın kendisi düzelebilir XENAZINE ihtiyacını azaltarak .

Depresyon ve İntihar

Huntington hastalığı olan hastalar yüksek risk altındadır depresyon, intihar düşüncesi veya davranışları için (intihar). XENAZINE HD hastalarında intihar riskini artırır. Tüm hastalar tedavi edildi XENAZINE ile yeni veya kötüleşen depresyon veya intihar eğilimi gözlenmelidir. Depresyon veya intihar eğilimi çözülmezse, tedaviyi bırakmayı düşünün XENAZINE ile .

12 haftalık, çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada Huntington hastalığı ile ilişkili kore hasta, 54 hastanın 10'u XENAZINE ile tedavi edilen (% 19) 'un olumsuz bir olayı olduğu bildirilmiştir plasebo ile tedavi edilen 30 taneye kıyasla depresyon veya kötüleşen depresyon hastalar. İki açık etiketli çalışmada (bir çalışmada 29 hasta alındı 48 haftaya kadar XENAZINE; ikinci çalışmada 75 hastaya XENAZINE verildi 80 haftaya kadar), depresyon / kötüleşen depresyon oranı% 35 idi.

XENAZINE'ın tüm HD kore çalışmalarında (n = 187), bir hasta intihar etti, biri intihar girişiminde bulundu ve altısı intihar etti düşünce.

Klinisyenler, artan risk konusunda dikkatli olmalıdır depresyon endekslerine bakılmaksızın Huntington hastalığı olan hastalarda intihar. Huntington hastalığı olan kişiler arasında bildirilen intihar oranları hastaların% 3-13'ü arasında değişmekte ve hastaların% 25'inden fazlası bir noktada intihar girişiminde bulunmaktadır onların hastalığı.

Hastalar, bakıcıları ve aileleri olmalıdır depresyon, kötüleşen depresyon ve intihar riskleri hakkında bilgi verdi XENAZINE ile ilişkili ve davranışlarını bildirmesi talimatı verilmelidir derhal tedavi eden doktora danışın. İfade eden HD'li hastalar intihar düşüncesi derhal değerlendirilmelidir.

Laboratuvar Testleri

Günlük XENAZINE dozu reçete etmeden önce günde 50 mg'dan fazla olan hastalar, olup olmadıklarını belirlemek için genotiplenmelidir ilaç metabolize edici enzim CYP2D6'yı ifade eder. CYP2D6 testi için gereklidir hastaların zayıf metabolizörler (PM), geniş (EM) veya olup olmadığını belirleyin XENAZINE ara metabolizörleri (IM) .

XENAZINE PM'si olan hastalar önemli ölçüde olacaktır birincil ilaç metabolitlerinin daha yüksek seviyeleri (α-HTBZ ve β-HTBZ için 9 kat) EM olan hastalara göre. Dozaj olmalıdır hastanın CYP2D6 metabolizması durumuna göre ayarlanır. Hastalarda CYP2D6 PM olarak tanımlanır, önerilen maksimum toplam günlük doz 50 mg'dır ve önerilen maksimum tek doz 25 mg'dır .

Nöroleptik Malign Sendrom (NMS)

Potansiyel olarak ölümcül bir semptom kompleksi bazen anılır Nöroleptik Malign Sendrom (NMS) ile ilişkili olarak bildirilmiştir XENAZINE ve dopaminerjik bulaşmayı azaltan diğer ilaçlar . NMS'nin klinik belirtileri hiperpireksi, kas sertliği, değişen zihinsel durum ve kanıtıdır otonom instabilite (düzensiz nabız veya kan basıncı, taşikardi, diyaforez ve kardiyak disitmi). Ek işaretler yükseltilmiş olabilir kreatinin fosfokinaz, miyoglobinüri, rabdomiyoliz ve akut böbrek başarısızlık. NMS tanısı karmaşık olabilir; diğer ciddi tıbbi hastalıklar (Örneğin., pnömoni, sistemik enfeksiyon) ve tedavi edilmemiş veya yetersiz tedavi edilmiştir ekstrapiramidal bozukluklar benzer belirti ve semptomlarla ortaya çıkabilir. Diğer ayırıcı tanıdaki önemli hususlar merkezi içerir antikolinerjik toksisite, ısı inme, ilaç ateşi ve primer merkezi sinir sistem patolojisi.

NMS yönetimi derhal (1) içermelidir XENAZINE ve diğer ilaçların eşzamanlı olarak kesilmesi gerekli değildir tedavisi; (2) yoğun semptomatik tedavi ve tıbbi izleme; ve (3) spesifik olan herhangi bir ciddi tıbbi sorunun tedavisi tedaviler mevcuttur. Spesifik hakkında genel bir anlaşma yoktur NMS için farmakolojik tedavi rejimleri .

NMS'nin tekrarlandığı bildirilmiştir. Tedavi edilirse NMS'den iyileştikten sonra XENAZINE gereklidir, hastalar izlenmelidir nüks belirtileri.

Akatizi, Huzursuzluk ve Ajitasyon

12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada HD ile ilişkili kore hastalarının akatizi 10'unda (% 19) gözlendi XENAZINE ile tedavi edilen hastalar ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 0'ı. 80 haftada açık etiketli çalışmada, XENAZINE ile tedavi edilen hastaların% 20'sinde akatizi gözlenmiştir. 48 haftalık açık etiketli bir çalışmada Akathisia gözlenmedi. Hastalar alıyor XENAZINE akatizi varlığı açısından izlenmelidir. Hastalar alıyor XENAZINE ayrıca huzursuzluk belirtileri ve semptomları açısından izlenmelidir ajitasyon, çünkü bunlar akatizi gelişmesinin göstergeleri olabilir. Bir hasta varsa akatizi geliştirir, XENAZINE dozu azaltılmalıdır; ancak bazı hastalar tedavinin kesilmesini gerektirebilir.

Parkinsonizm

XENAZINE parkinsonizme neden olabilir. 12 haftada kore ile ilişkili hastalarda çift kör, plasebo kontrollü çalışma HD, parkinsonizmi düşündüren semptomlar (ör., bradikinezi, hipertoni ve rijitlik) XENAZINE ile tedavi edilen hastaların% 15'inde% 0'ına kıyasla gözlenmiştir plasebo ile tedavi edilen hastalar. 48 haftalık ve 80 haftalık açık etiketli çalışmalarda semptomlar XENAZINE ile tedavi edilenlerin% 10 ve% 3'ünde parkinsonizm düşündürücü gözlenmiştir hastalar. Çünkü katılık, altta yatan şeyin bir parçası olarak gelişebilir Huntington hastalığında hastalık süreci, ayırt etmek zor olabilir ilaca bağlı yan etki ile altta yatan hastalığın ilerlemesi arasında süreci. İlaca bağlı parkinsonizm daha işlevsel olma potansiyeline sahiptir Huntington hastalığı olan bazı hastalar için tedavi edilmemiş kore'den daha sakatlık. Bir hasta XENAZINE ile tedavi sırasında parkinsonizm geliştirirse, doz indirgeme düşünülmelidir; bazı hastalarda tedavinin kesilmesi gerekli olabilir.

Disfaji

Disfaji HD'nin bir bileşenidir. Ancak, bu ilaçlar dopaminerjik bulaşmayı azaltmak özofagus ile ilişkilendirilmiştir dismotilite ve disfaji. Disfaji aspirasyon ile ilişkili olabilir zatürre. 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada HD ile ilişkili kore, XENAZINE ile tedavi edilenlerin% 4'ünde disfaji gözlendi hastalar ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 3'ü. 48 haftalık ve 80 haftalık açık etiketli XENAZINE ile tedavi edilen hastaların% 10 ve% 8'inde disfaji gözlendi sırasıyla. Disfaji vakalarının bazıları aspirasyon ile ilişkilendirildi zatürre. Bu olayların tedavi ile ilgili olup olmadığı bilinmemektedir.

Sedasyon ve Somnolans

Sedasyon en yaygın doz sınırlayıcı adverstir XENAZINE reaksiyonu. 12 haftalık, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada HD ile ilişkili koreası olan hastalar, sedasyon / uyku hali 17/54'te meydana geldi (% 31) XENAZINE ile tedavi edilen hastalar ve 1 (% 3) plasebo ile tedavi edilen hastada. Sedasyon XENAZINE'ın yukarı doğru titrasyonunun durdurulmasının nedeni ve / veya dozu idi XENAZINE 15/54 (% 28) hastada azalmıştır. Bir vaka hariç hepsinde azalıyor XENAZINE dozu sedasyonun azalmasına neden oldu. 48 hafta ve 80 hafta içinde açık etiketli çalışmalar, sedasyon / uyku hali XENAZINE'ın% 17 ve% 57'sinde meydana geldi tedavi edilen hastalar. Bazı hastalarda sedasyon dozlarda meydana geldi önerilen dozlardan daha düşüktü.

Hastalar zihinsel gerektiren aktiviteler yapmamalıdır kendilerinin veya başkalarının güvenliğini sağlamak için uyanıklık a motorlu taşıt veya tehlikeli makinelerin bakımına kadar çalıştırılması XENAZINE dozu ve ilacın onları nasıl etkilediğini bilin.

QTc Uzatma

XENAZINE, küçük bir artışa (yaklaşık 8 msn) neden olur düzeltilmiş QT (QTc) aralığı. QT uzaması torsade gelişimine yol açabilir derece olarak artan risk ile birlikte pointes tipi ventriküler taşikardi uzama artar . Kullanımı XENAZINE, bilinen diğer ilaçlarla birlikte kaçınılmalıdır antipsikotik ilaçlar da dahil olmak üzere QTc'yi uzatın (ör., klorpromazin, haloperidol, tioridazin, ziprasidon), antibiyotikler (ör., moksifloksasin), Sınıf 1A (ör., kinidin, prokainamid) ve Sınıf III (ör., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar veya uzadığı bilinen diğer ilaçlar QTc aralığı .

XENAZINE hastalarında da kaçınılmalıdır konjenital uzun QT sendromu ve kalp öyküsü olan hastalarda aritmiler. Bazı durumlar meydana gelme riskini artırabilir torsade de pointes ve / veya uyuşturucu kullanımı ile ilişkili ani ölüm (1) bradikardi dahil QTc aralığını uzatan; (2) hipokalemi veya hipomagnezemi; (3) QTc'yi uzatan diğer ilaçların birlikte kullanımı Aralık; ve (4) QT aralığının konjenital uzamasının varlığı .

Hipotansiyon ve Ortostatik Hipotansiyon

XENAZINE sağlıklı gönüllülerde postüral baş dönmesine neden oldu 25 veya 50 mg'lık tek dozlar almak. Bir deneğin senkopu ve bir konusu vardı postüral baş dönmesi ile ortostazı belgelemişti. Baş dönmesi% 4'ünde meydana geldi XENAZINE ile tedavi edilen hastalar (vs. plasebo yok) 12 haftalık kontrollü deneme; ancak, bu olaylar sırasında kan basıncı ölçülmemiştir. İzleme savunmasız olan hastalarda ayakta durma ile ilgili hayati belirtiler dikkate alınmalıdır hipotansiyona.

Hiperprolaktinemi

XENAZINE serum prolaktin konsantrasyonlarını yükseltir insanlar. Sağlıklı gönüllülere 25 mg uygulandıktan sonra pik plazma prolaktin seviyeleri 4-5 kat arttı. Doku kültürü deneyleri göstermektedir insan meme kanserlerinin yaklaşık üçte birinin prolaktin bağımlı olduğunu in vitro, XENAZINE a için düşünülüyorsa potansiyel öneme sahip bir faktör önceden meme kanseri tespit edilen hasta. Amenore olmasına rağmen, galaktorre, jinekomasti ve iktidarsızlık yüksek serumdan kaynaklanabilir prolaktin konsantrasyonları, artmış serum prolaktin klinik önemi çoğu hasta için konsantrasyonlar bilinmemektedir. Serumda kronik artış prolaktin seviyeleri (XENAZINE geliştirme programında değerlendirilmemesine rağmen) düşük östrojen seviyeleri ve artmış risk ile ilişkilendirilmiştir osteoporoz. Semptomatik klinik bir şüphe varsa hiperprolaktinemi, uygun laboratuvar testleri yapılmalı ve XENAZINE'ın kesilmesine dikkat edilmelidir

Tardif Diskinezi (TD)

Potansiyel olarak geri dönüşü olmayan bir istemsiz sendrom nöroleptik ilaçlarla tedavi edilen hastalarda diskinetik hareketler gelişebilir. İçinde orofasiyal diskinezilerin bir hayvan modeli, reserpin akut uygulaması, a monoamin depletorunun, sıçanlarda boş çiğneme ürettiği gösterilmiştir. Rağmen geç diskinezi patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır mekanizmanın en yaygın kabul gören hipotezi uzundur sinaptik dopamin reseptör blokajı, dopamine karşı aşırı duyarlılığa yol açar. Ne reserpin ne de dopamin depletörleri olan XENAZINE olmamıştır insanlarda net geç diskineziye neden olduğu, ancak sinaptik olarak bildirildiği bildirilmiştir dopamin tükenmesi teorik olarak dopamine karşı aşırı duyarlılığa yol açabilir ve XENAZINE, ilişkili olduğu bilinen ekstrapiramidal semptomlara neden olabilir nöroleptiklerle (ör., parkinsonizm ve akatizi), doktorlar olmalıdır olası geç diskinezi riskinin farkında. TD belirtileri ve semptomları varsa XENAZINE ile tedavi edilen bir hastada görülür, ilaç kesilmesi gerekir düşünülen.

Melanin İçeren Dokulara Bağlanma

XENAZINE veya metabolitleri bağlandığından melanin içeren dokular, zaman içinde bu dokularda birikebilir. Bu, XENAZINE'ın bu dokularda toksisiteye neden olma olasılığını artırır uzun süreli kullanımdan sonra. Ne oftalmolojik ne de mikroskobik inceleme köpeklerde yapılan kronik toksisite çalışmasında göz yapılmıştır. Oftalmolojik insanlarda izleme, yaralanma olasılığını dışlamak için yetersizdi uzun süreli maruziyetten sonra meydana gelir.

XENAZINE'ın bağlanmasının klinik önemi melanin içeren dokular bilinmemektedir. Spesifik olmamasına rağmen periyodik oftalmolojik izleme için öneriler, reçete yazanlar olmalıdır uzun süreli oftalmolojik etki olasılığının farkında .

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hastayı okumasını tavsiye edin etiketleme (İlaç Kılavuzu).

İntihar Riski

Hastaları ve ailelerini XENAZINE'ın yapabileceğini bildirin intihar düşünme ve davranış riskini arttırmak. Hastalara danışmanlık ve aileleri intihar düşüncesinin ortaya çıkmasına ve uyanık kalmaya devam ediyor derhal hastanın doktoruna bildirin .

Depresyon Riski

Hastaları ve ailelerini XENAZINE'ın yapabileceğini bildirin depresyona neden olabilir veya önceden var olan depresyonu kötüleştirebilir. Hastaları teşvik edin ve aileleri üzüntünün ortaya çıkmasına, kötüleşmesine karşı uyanık olmalıdır depresyon, yoksunluk, uykusuzluk, sinirlilik, düşmanlık (saldırganlık), akatizi (psikomotor huzursuzluk), kaygı, ajitasyon veya panik atak ve bu semptomları derhal hastanın doktoruna bildirmek .

XENAZINE dozajı

Hastaları ve ailelerini dozunun bildirilmesi XENAZINE, her hasta için en iyi doza yavaşça artırılacaktır. Sedasyon, akatizi, parkinsonizm, depresyon ve yutma güçlüğü olabilir meydana gelir. Bu tür semptomlar derhal doktora bildirilmelidir XENAZINE dozunun azaltılması veya kesilmesi gerekebilir .

Sedasyon ve Somnolans riski

Hastalara XENAZINE'ın sedasyona neden olabileceğini ve uykusuzluk ve karmaşık gerektiren görevleri yerine getirme yeteneğini bozabilir motor ve zihinsel beceriler. Hastalara nasıl tepki verdiklerini öğrenene kadar tavsiyede bulunun XENAZINE'a göre, olmalarını gerektiren faaliyetler yaparken dikkatli olmalılar araba kullanmak veya makine kullanmak gibi uyarılar .

Alkol ile etkileşim

Hastalara ve ailelerine alkolün olabileceğini söyleyin XENAZINE tarafından indüklenen sedasyonu güçlendirin .

Gebelikte Kullanım

Hastalara ve ailelerine haber vermelerini tavsiye edin hasta hamile kalırsa veya hamile kalmayı planlıyorsa doktor XENAZINE tedavisi veya emzirmek veya bir bebeği emzirmek niyetindedir tedavi sırasında .

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

P53'te tümörlerde artış gözlenmedi^+/- transgenik 0, 5, 15 ve 30 mg / kg / gün dozlarında tetrabenazin ile oral yoldan tedavi edilen fareler 26 hafta boyunca. 50 mg XENAZINE dozu alan insanlarla karşılaştırıldığında, fareler 30 mg / kg'lık bir tetrabenazin dozu ile dozlanan seviyelerin yaklaşık altıda birini üretir 9-desmetil-beta-DHTBZ, büyük bir insan metaboliti. Bu nedenle, bu çalışma olabilir tetrabenazin olma potansiyelini yeterince karakterize etmemişlerdir insanlarda kanserojen.

Mutajenez

Tetrabenazin ve metabolitler a-HTBZ ve β-HTBZ olumsuzdu in vitro bakteriyel ters mutasyon deneyi. Tetrabenazin içinde klastojenikti in vitro Çin hamster kromozom sapma testi metabolik aktivasyon varlığında yumurtalık hücreleri. α-HTBZ ve β-HTBZ, içinde klastojenikti in vitro kromozom sapma testi Metabolik aktivasyonun varlığında ve yokluğunda Çin hamster akciğer hücreleri. İn vivo mikronükleus testleri erkek ve dişi sıçanlarda ve erkeklerde gerçekleştirilmiştir fareler. Tetrabenazin erkek farelerde ve sıçanlarda negatifti ancak bir dişi sıçanlarda şüpheli tepki.

Çünkü biyoaktivasyon sistemi in vitro çalışmaları dozlandığında sıçandan hazırlanan hepatik S9 fraksiyonuydu tetrabenazin, büyük bir insan olan 9-desmetil-beta-DHTBZ üretmez metabolit, bu çalışmaların potansiyelini yeterince değerlendirmemiş olabilir XENAZINE insanlarda mutajenik olacaktır. Dahası, fare çok ürettiği için tetrabenazin ile dozlandığında bu metabolitin düşük seviyeleri, in vivo ders çalışma XENAZINE'ın mutajenik olma potansiyelini yeterince değerlendirmemiş olabilir insanlar.

Doğurganlığın Bozulması

Oral tetrabenazin uygulaması (5, 15 veya dozlar) 30 mg / kg / gün) çiftleşmeden önce ve çiftleşme boyunca dişi sıçanlara devam eder gebeliğin 7. gününe kadar dozlarda östrojen siklikliği bozuldu 5 mg / kg / günden fazla (mg / m² bazında MRHD'den az).

Çiftleşme ve doğurganlık endeksleri veya sperm üzerinde etkisi yoktur erkekler tedavi edildiğinde parametreler (motilite, sayım, yoğunluk) gözlendi oral olarak tetrabenazin ile (dozlar veya 5, 15 veya 30 mg / kg / gün; 3 katına kadar MRHD mg / m² bazında) tedavi edilmeden önce ve boyunca dişiler.

Çünkü tetrabenazin dozunda sıçanlar üretmez Büyük bir insan metaboliti olan 9-desmetil-beta-DHTBZ, bu çalışmalara sahip olmayabilir XENAZINE'ın insanlarda doğurganlığı azaltma potansiyelini yeterince değerlendirdi.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

Yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur hamile kadınlar. XENAZINE hamilelik sırasında sadece potansiyel varsa kullanılmalıdır fayda fetus için potansiyel riski haklı çıkarır.

Tetrabenazinin embriyo-fetal üzerinde net bir etkisi yoktu dönem boyunca hamile sıçanlara uygulandığında gelişme 30 mg / kg / gün'e kadar (veya maksimumun 3 katı) oral dozlarda organogenez mg / m² bazında 100 mg / gün önerilen insan dozu (MRHD)). Tetrabenazinin, uygulandığında embriyo-fetal gelişim üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır 60'a kadar oral dozlarda organogenez döneminde hamile tavşanlar mg / kg / gün (veya mg / m² bazında MRHD'nin 12 katı). Çünkü ikisi de sıçan veya tetrabenazin ile dozlanan tavşan, bir majör olan 9desmetil-beta-DHTBZ üretir insan metaboliti, bu çalışmalar potansiyeli yeterince ele almamış olabilir tetrabenazinin insanlarda embriyo-fetal gelişim üzerindeki etkileri.

Dişi sıçanlara (dozlar) tetrabenazin uygulandığında 5, 15 ve 30 mg / kg / gün) organogenezin başlangıcından emzirme dönemi, ölü doğumlarda artış ve doğum sonrası ölüm yavruları 15 ve 30 mg / kg / gün gözlendi ve gecikmiş yavru olgunlaşması gözlendi tüm dozlar. Ölü doğumlar ve doğum sonrası mortalite için etkisiz doz 0.5 kat idi mg / m² bazında MRHD. Çünkü tetrabenazin dozunda sıçanlar yapar büyük bir insan metaboliti olan 9-desmetil-beta-DHTBZ üretmez, bu çalışma olabilir tetrabenazinin potansiyel etkileri üzerinde yeterince değerlendirilmemiştir utero ve emzirme yoluyla maruz kalan kadınların yavruları.

Emek ve Teslimat

XENAZINE'ın insanlarda emek ve doğum üzerindeki etkisi bilinmeyen.

Hemşirelik Anneler

XENAZINE veya metabolitlerinin olup olmadığı bilinmemektedir anne sütüne atıldı.

Birçok ilaç anne sütüne atıldığından ve çünkü emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli XENAZINE, hemşireliğin kesilmesine veya kesilmesine karar verilmelidir ilacın önemini dikkate alarak XENAZINE'ı bırakın Anne.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda XENAZINE'ın güvenliği ve etkinliği kurulmamış.

Geriatrik Kullanım

XENAZINE ve birincil farmakokinetiği geriatrik hastalarda metabolitler resmi olarak çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Çünkü artan maruziyetin güvenliği ve etkinliği XENAZINE ve diğer dolaşımdaki metabolitler bilinmemektedir, bu mümkün değildir güvenli kullanım sağlamak için karaciğer yetmezliğinde XENAZINE dozajını ayarlamak. Kullanımı karaciğer yetmezliği olan hastalarda XENAZINE kontrendikedir .

Kötü veya Kapsamlı CYP2D6 Metabolizatörleri

50 mg'dan daha yüksek XENAZINE dozlarına ihtiyaç duyan hastalar günde, fakir olup olmadıklarını belirlemek için önce test edilmeli ve genotiplenmelidir (PM'ler) veya ilacı ifade etme yetenekleri ile geniş metabolizörler (EM'ler) metabolize edici enzim, CYP2D6. XENAZINE dozu daha sonra kişiselleştirilmelidir zayıf (PM) veya geniş metabolizörler olarak durumlarına göre (EM) .

Kötü Metabolizörler

Kötü CYP2D6 metabolizörleri (PM) önemli ölçüde olacaktır birincil metabolitlere daha yüksek maruz kalma seviyeleri (yaklaşık 3 kat EM-HTBZ için a-HTBZ ve 9 kat). Dozaj, olmalıdır bu nedenle, hastanın CYP2D6 metabolizörü durumuna göre ayarlanmalıdır tek bir dozu maksimum 25 mg ile sınırlamak ve önerilen günlük dozu sınırlamamak CYP2D6 PM olan hastalarda maksimum 50 mg / gün'ü aşar .

Kapsamlı / Orta Metabolizatörler

Geniş (EM) veya ara metabolizörlerde (IM), XENAZINE dozu maksimum 37.5 mg'lık tek bir doza titre edilebilir ve önerilen maksimum günlük 100 mg doz .

Güçlü CYP2D6 İnhibitörleri

İn vitro çalışmalar a-HTBZ ve β-HTBZ, CYP2D6 için substratlardır. Güçlü CYP2D6 inhibitörleri (ör., paroksin, fluoksetin, kinidin) bunlara maruziyeti önemli ölçüde arttırır metabolitleri. Güçlü bir eklerken XENAZINE dozunda bir azalma gerekebilir CYP2D6 inhibitörü (ör., fluoksetin, paroksetin, kinidin) stabil bir XENAZINE dozu ile korunur. Günlük XENAZINE dozu olmamalıdır günde 50 mg'ı aşar ve maksimum tek XENAZINE dozu aşılmamalıdır Güçlü CYP2D6 inhibitörleri istifleyen hastada 25 mg .

Reserpin

Reserpin, VMAT2'ye ve süresine geri döndürülemez şekilde bağlanır etkisi birkaç gündür. Reçete yazanlar koreanın yeniden ortaya çıkmasını beklemelidir aşırı doz ve büyük tükenmesini önlemek için XENAZINE uygulamadan önce CNS'de serotonin ve norepinefrin. Sonra en az 20 gün geçmelidir XENAZINE başlamadan önce reserpini durdurmak. XENAZINE ve reserpin olmamalıdır birlikte kullanılmalıdır .

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI'ler)

XENAZINE, MAOI alan hastalarda kontrendikedir. XENAZINE, bir MAOI ile kombinasyon halinde veya minimum düzeyde kullanılmamalıdır MAOI ile tedaviyi 14 gün bırakma .

Alkol

Alkol veya diğer yatıştırıcı ilaçların birlikte kullanımı olabilir ilave etkilere sahip olmak ve sedasyon ve uyku hali daha da kötüleştirmek.

QTc Uzamasına Neden Olan İlaçlar

XENAZINE, QTc'nin küçük bir uzamasına neden olur (yaklaşık 8 msec), QTc'ye neden olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanım antipsikotik ilaçlar da dahil olmak üzere uzamadan kaçınılmalıdır (Örneğin., klorpromazin, haloperidol, tioridazin, ziprasidon), antibiyotikler (Örneğin., moksifloksasin), Sınıf 1A (ör., kinidin, prokainamid) ve Sınıf III (Örneğin., amiodaron, sotalol) antiaritmik ilaçlar veya diğer ilaçlar QTc aralığını uzattığı bilinmektedir. XENAZINE hastalarında kaçınılmalıdır konjenital uzun QT sendromu ve kalp öyküsü olan hastalarda aritmiler. Belirli koşullar torsade de pointes veya riskini artırabilir ani ölüm, (1) bradikardi; (2) hipokalemi veya hipomagnezemi; (3) QTc aralığını uzatan diğer ilaçların birlikte kullanımı; ve (4) varlığı QT aralığının konjenital uzaması .

Nöroleptik İlaçlar

Parkinsonizm, NMS ve akatizi riski olabilir XENAZINE ve dopamin antagonistlerinin birlikte kullanılmasıyla arttırılır veya antipsikotikler (ör., klorpromazin, haloperidol, olanzapin, risperidon, thioridazin, ziprasidon).

Uyuşturucu Kullanımı ve Bağımlılığı

Kontrollü Madde

XENAZINE kontrollü bir madde değildir.

Kötüye kullanım

Klinik çalışmalar hastaların ilaç geliştirdiğini ortaya koymadı bu gözlemler sistematik olmasa da davranış aramak. Kötüye kullanım olmadı XENAZINE'ın bulunduğu ülkelerde pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir pazarlandı.

Herhangi bir CNS aktif ilaçta olduğu gibi, reçete yazanlar dikkatlice olmalıdır hastaları uyuşturucu bağımlılığı öyküsü açısından değerlendirir ve bu hastaları yakından takip eder XENAZINE kötüye kullanımı veya kötüye kullanımı belirtileri için gözlemlemek (geliştirilmesi gibi) tolerans, artan doz gereksinimleri, ilaç arama davranışı).

XENAZINE'ın hastalardan aniden kesilmesi olmadı yoksunluk belirtileri veya kesilme sendromu üretir; sadece belirtileri orijinal hastalığın yeniden ortaya çıktığı gözlendi .

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar açıklanmaktadır etiketlemenin altında ve başka bir yerinde:

• Depresyon ve intihar
• Akatizi, huzursuzluk ve ajitasyon
• Parkinsonizm
• Disfaji
• Sedasyon ve uyku hali

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Gelişimi sırasında XENAZINE 773'e uygulandı benzersiz konular ve hastalar. Maruz kalma koşulları ve süresi XENAZINE büyük ölçüde değişti ve tek ve çoklu doz klinik içeriyordu sağlıklı gönüllülerde (n = 259) ve açık etiketli (n = 529) farmakoloji çalışmaları ve hastalarda çift kör çalışmalar (n = 84).

Randomize, 12 haftalık, plasebo kontrollü bir klinikte HD hastalarının denenmesi, advers reaksiyonlar XENAZINE grubunda daha yaygındı plasebo grubuna göre. Alınan 54 hastanın kırk dokuzu (% 91) XENAZINE, herhangi bir zamanda bir veya daha fazla advers reaksiyon yaşadı ders çalışma. En yaygın advers reaksiyonlar (% 10'un üzerinde ve en az% 5) idi plasebodan daha büyük) sedasyon / uyku hali, yorgunluk, uykusuzluk, depresyon, idi akatizi ve bulantı.

≥% 4 Hastada Olumsuz Reaksiyonlar Oluşuyor

En yaygın adverslerin sayısı ve yüzdesi çalışma sırasında herhangi bir zamanda meydana gelen reaksiyonların ≥% 4'ünde XENAZINE ile tedavi edilen hastalar ve plasebo ile tedavi edilenden daha sık hastalar, Tablo 1'de sunulmaktadır.

Tablo 1: 12 Haftalık Olumsuz Reaksiyonlar, Huntington Hastalığı Olan Hastalarda Çift Kör, Plasebo Kontrollü Çalışma

Doz artışı oldu bir veya daha fazla olumsuzluk nedeniyle çalışma ilacının kesilmesi veya dozu azaltılmıştır XENAZINE'a randomize edilen 54 hastanın 28'inde (% 52) reaksiyonlar. Bunlar olumsuz reaksiyonlar sedasyon (15), akatizi (7), parkinsonizm (4), 'den oluşuyordu depresyon (3), anksiyete (2), yorgunluk (1) ve ishal (1). Bazı hastalar vardı birden fazla AR ve bu nedenle bir kereden fazla sayılır.

Nedeniyle Olumsuz Reaksiyonlar Ekstrapiramidal Belirtiler

Tablo 2 insidansı açıklamaktadır meydana gelen ekstrapiramidal advers reaksiyonlar olarak kabul edilen olayların a XENAZINE ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenlere göre daha fazla sıklık hastalar.

Tablo 2: Olumsuz Reaksiyonlar 12 Haftalık Ekstrapiramidal Belirtiler nedeniyle, Çift Kör, Plasebo Kontrollü Huntington hastalığı olan hastalarda deneme

Hastalarda olaylar olmuş olabilir birden fazla kategori.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki advers reaksiyonlar XENAZINE'ın onay sonrası kullanımı sırasında tanımlanmıştır. Çünkü bunlar reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya bir nedensel oluşturmak her zaman mümkün değildir ilaca maruz kalma ile ilişki.

Sinir sistemi bozuklukları: titreme

Psikiyatrik bozukluklar: karışıklık, kötüleşen saldırganlık

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar: zatürre

Deri ve deri altı dokusu bozuklukları: hiperhidroz, deri döküntüsü

Açık etikette üç doz aşımı meydana geldi kaydı desteklemek için yapılan denemeler. Sekiz doz aşımı vakası XENAZINE literatürde bildirilmiştir. Bunlarda XENAZINE dozu hastalar 100 mg ila 1 g arasında değişiyordu. XENAZINE ile ilişkili advers reaksiyonlar aşırı doz akut distoni, okülojik kriz, bulantı ve kusmayı içerir terleme, sedasyon, hipotansiyon, konfüzyon, ishal, halüsinasyonlar, rubor, ve titreme.

Tedavi bu genel önlemlerden oluşmalıdır herhangi bir CNS aktif ilaçla doz aşımı tedavisinde kullanılır. Genel destekleyici ve semptomatik önlemler önerilir. Kardiyak ritim ve hayati işaretler izlenmelidir. Doz aşımı yönetiminde, çoklu olma olasılığı ilaç katılımı her zaman dikkate alınmalıdır. Doktor düşünmelidir aşırı doz tedavisi için bir zehir kontrol merkezine başvurma.

Eylem Mekanizması

XENAZINE'ın (tetrabenazin) kesin mekanizması Kore karşıtı etkilerinin bilinmediği, ancak bununla ilişkili olduğuna inanılmaktadır monoaminlerin geri dönüşümlü bir depletörü olarak etki (dopamin, serotonin, gibi) sinir terminallerinden norepinefrin ve histamin). Tetrabenazin tersinir insan veziküler monoamin taşıyıcı tip 2'yi (VMAT2) (Ki ≈ 100) inhibe eder nM), monoaminlerin sinaptik veziküllere alımının azalmasına neden olur monoamin mağazalarının tükenmesi. İnsan VMAT2 de inhibe edilir dihidrotetrabenazin (HTBZ), a-HTBZ ve β-HTBZ karışımı. α- ve insanlarda büyük dolaşan metabolitler olan β-HTBZ yüksek sergiler in vitro sığır VMAT2'ye bağlanma afinitesi. Tetrabenazin zayıf sergiler in vitro ciltleme dopamin D2 reseptöründeki afinite (Ki = 2100 nM).

Farmakodinamik

QTc Uzatma

Tek bir 25 veya 50 mg XENAZINE dozunun QT aralığı randomize, çift kör, plasebo kontrollü olarak incelenmiştir moksifloksasinli sağlıklı erkek ve kadın deneklerde çapraz çalışma pozitif kontrol. 50 mg'da XENAZINE yaklaşık 8 msn ortalamaya neden oldu QTc'de artış (% 90 CI: 5.0, 10.4 msn). Ek veriler bunu göstermektedir 50 mg'lık tek bir XENAZINE dozu verilen sağlıklı kişilerde CYP2D6'nın inhibisyonu QTc aralığı üzerindeki etkiyi daha da artırmaz. Etkileri daha yüksek XENAZINE veya metabolitlerine maruz kalma değerlendirilmemiştir .

Melanin Bağlama

Tetrabenazin veya metabolitleri melanin içerene bağlanır dokular (ör., göz, deri, kürk) pigmentli sıçanlarda. Tek bir oral dozdan sonra radyoaktif işaretli tetrabenazin, radyoaktivite hala göz ve kürkte tespit edilmiştir Dozlamadan 21 gün sonra .

Farmakokinetik

Emilim

Tetrabenazinin oral uygulamasını takiben, kapsam emilim en az% 75'tir. 12.5 ila 50 arasında değişen tek oral dozlardan sonra mg, tetrabenazinin plazma konsantrasyonları genellikle sınırının altındadır tetrabenazinin hızlı ve kapsamlı hepatik metabolizması nedeniyle tespit a-HTBZ ve β-HTBZ aktif metabolitlerine karbonil redüktaz ile a-HTBZ ve β-HTBZ esas olarak CYP2D6 tarafından metabolize edilir. Tepe plazma a-HTBZ ve β-HTBZ konsantrasyonlarına (Cmax) 1 ila 1½ içinde ulaşılır dozlamadan saatler sonra. a-HTBZ daha sonra bir minöre metabolize edilir metabolit, 9-desmetil-a-DHTBZ. β-HTBZ daha sonra metabolize edilir başka bir büyük dolaşım metaboliti olan 9-desmetil-β-DHTBZ'ye Dozlamadan yaklaşık 2 saat sonra Cmax'a ulaşılır.

Gıda Etkileri

Yiyeceklerin XENAZINE'ın biyoyararlanımı üzerindeki etkileri olmuştur yiyecekle birlikte ve yemeksiz tek bir doz uygulanan deneklerde çalışılmıştır. Gıda vardı ortalama plazma konsantrasyonları, Cmax veya altındaki alan üzerinde hiçbir etkisi yoktur a-HTBZ veya β-HTBZ konsantrasyon zaman seyri (AUC). Bu nedenle XENAZINE bunu yapabilir yemeklere bakılmaksızın uygulanmalıdır.

Dağıtım

İnsanlarda PET tarama çalışmalarının sonuçları bunu göstermektedir radyoaktivite intravenözden sonra beyne hızla dağılır en yüksek bağlanma ile 11C etiketli tetrabenazin veya a-HTBZ enjeksiyonu striatumda ve kortekste en düşük bağlanma.

in vitro tetrabenazin, a-HTBZ'nin protein bağlanması ve β-HTBZ insan plazmasında 50'den farklı konsantrasyonlar açısından incelenmiştir 200 ng / mL'ye kadar. Tetrabenazin bağlanması% 82 ila% 85, a-HTBZ bağlanması arasında değişmektedir % 60 ila% 68 arasında değişiyordu ve β-HTBZ bağlanması% 59 ila% 63 arasında değişiyordu.

Metabolizma

İnsanlarda oral uygulamadan sonra, en az 19 metabolit tetrabenazin tanımlanmıştır. a-HTBZ, β-HTBZ ve 9-desmetil-β-DHTBZ, ana dolaşan metabolitlerdir ve bunlar daha sonra sülfat veya glukuronid konjugatlarına metabolize edilir. α-HTBZ ve β- HTBZ, esas olarak karaciğerde meydana gelen karbonil redüktaz ile oluşur. a-HTBZ, CYP450 enzimleri, özellikle CYP2D6 ile Odealkillenir CYP1A2'nin küçük bir metabolit olan 9-desmetil-a-DHTBZ'ye katkısı. β-HTBZ, esas olarak CYP2D6 tarafından O-dealkillenir 9-desmetil-β-DHTBZ .

Sonuçları in vitro çalışmalar bunu önermiyor tetrabenazin, a-HTBZ veya β-HTBZ'nin klinik olarak ortaya çıkması muhtemeldir CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19'un önemli inhibisyonu CYP2E1 veya CYP3A. İn vitro çalışmalar ne tetrabenazin ne de onun olduğunu düşündürmektedir a- veya β-HTBZ metabolitlerinin klinik olarak ortaya çıkması muhtemeldir CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 veya CYP2C19'un önemli indüksiyonu.

Ne tetrabenazin ne de a- veya β-HTBZ metabolitlerin P-glikoproteinin bir substratı veya inhibitörü olması muhtemeldir klinik olarak anlamlı konsantrasyonlar in vivo.

Hayır in vitro metabolizma çalışmaları yapılmıştır 9-desmetil-p-DHTBZ metabolitinin etkileşim potansiyelini değerlendirir diğer ilaçlarla. Bu metabolitin ana ilaca göre aktivitesi bilinmiyor.

Eliminasyon

Oral uygulamadan sonra tetrabenazin yoğun bir şekilde bulunur hepatik olarak metabolize edilir ve metabolitler öncelikle böbreklerden elimine edilir. a-HTBZ, β-HTBZ ve 9-desmetil-β-DHTBZ'nin yarılanma ömrü 7'dir saat, 5 saat ve 12 saat. 6 sağlıklı bir kitle dengesi çalışmasında gönüllüler, dozun yaklaşık% 75'i idrar ve fekal içine atıldı iyileşme dozun yaklaşık% 7-16'sını oluşturmuştur. Değişmemiş tetrabenazin insan idrarında bulunamadı. A-HTBZ veya idrar atılımı β-HTBZ, uygulanan dozun% 10'undan daha azını oluşturmuştur. Dolaşım HTBZ metabolitlerinin sülfat ve glukuronid konjugatları dahil metabolitler oksidatif metabolizma ürünlerinin yanı sıra metabolitlerin çoğunu oluşturur idrarda.

Özel Nüfuslar

Pediatrik Hasta

XENAZINE ve birincil metabolitlerinin farmakokinetiği pediatrik hastalarda çalışılmamıştır .

Geriatrik Hasta

XENAZINE ve birincil metabolitlerinin farmakokinetiği geriatrik hastalarda resmi olarak çalışılmamıştır .

Cinsiyet

Cinsiyetin farmakokinetik üzerinde belirgin bir etkisi yoktur α-HTBZ veya β-HTBZ .

Yarış

XENAZINE ve farmakokinetiğinde ırksal farklılıklar birincil metabolitler resmi olarak çalışılmamıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Böbrek yetmezliğinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi XENAZINE ve birincil metabolitleri araştırılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Tetrabenazin yerleşimi 12 hastada karşılaştırıldı hafif ila orta derecede kronik karaciğer yetmezliği (Child-Pugh skorları 5-9) ve A alan normal karaciğer fonksiyonlu 12 yaş ve cinsiyet uyumlu denek tek 25 mg tetrabenazin dozu. Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tetrabenazin plazma konsantrasyonları benzer veya daha yüksekti belirgin şekilde azalmış metabolizmasını yansıtan a-HTBZ konsantrasyonları a-HTBZ'ye tetrabenazin. Hepatik olarak ortalama tetrabenazin Cmax bozulmuş denekler tespit edilebilirden yaklaşık 7-190 kat daha yüksekti sağlıklı kişilerde pik konsantrasyonlar. Eliminasyon yarılanma ömrü Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tetrabenazin yaklaşık 17.5 saattir. A-HTBZ ve β-HTBZ'nin pik konsantrasyonlarına (tmax) kadar geçen süre karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaşa göre biraz gecikti kontroller (1.75 saat vs. 1.0 saat) ve eleme yarılanma ömrü a-HTBZ ve β-HTBZ yaklaşık 10 ve 8 saate uzatıldı sırasıyla.

A-HTBZ ve β-HTBZ'ye maruz kalma idi karaciğer yetmezliği olan hastalarda yaklaşık% 30-39 daha fazladır yaşla uyumlu kontroller. Bu tetrabenazine maruziyetin güvenliği ve etkinliği artmıştır ve diğer dolaşan metabolitler bilinmemektedir, böylece mümkün değildir güvenli kullanım için karaciğer yetmezliğinde tetrabenazin dozajını ayarlayın. Bu nedenle, tetrabenazin hepatik hastalarda kontrendikedir değer düşüklüğü. .

Kötü veya Kapsamlı CYP2D6 Metabolizörleri Olan Hastalar

Hastalar ilaç metabolize edici enzim CYP2D6 için genotiplenmelidir 50 mg'ın üzerinde günlük XENAZINE dozları ile tedaviden önce .

Kötü Metabolizörler

Rağmen XENAZINE ve onun farmakokinetiği ilaç metabolize edici enzimi ifade etmeyen kişilerde metabolitler CYP2D6, zayıf metabolizörler (PM'ler) sistematik olarak değerlendirilmemiştir muhtemelen a-HTBZ ve β-HTBZ'ye maruz kalma artacaktır güçlü CYP2D6 inhibitörleri alan hastalarda gözlenene benzer (3- ve Sırasıyla 9 kat). PM olan hastalara daha yüksek doz verilmemelidir günde 50 mg'dan fazla ve önerilen maksimum tek doz 25 mg'dır .

Kapsamlı veya Orta CYP2D6 Metabolizatörleri

Enzimi eksprese eden hastalarda CYP2D6, (kapsamlı (EM) veya ara (IM) metabolizörler), önerilen maksimum günlük doz 100'dür günde mg, önerilen maksimum tek doz 37.5 mg .

İlaç Etkileşimleri

CYP2D6 İnhibitörleri

İn vitro çalışmalar a-HTBZ ve β-HTBZ, CYP2D6 için substratlardır. CYP2D6 inhibisyonunun tetrabenazin ve metabolitlerinin farmakokinetiği 25 sağlıklı çalışılmıştır 10 günlük uygulamadan sonra verilen tek bir 50 mg tetrabenazin dozunu takiben denekler günde 20 mg güçlü CYP2D6 inhibitörü paroksetinin. Yaklaşık bir tane vardı Cmax'ta% 30 artış ve AUC için yaklaşık 3 kat artış tetrabenazin öncesi paroksetin verilen hastalarda tetrabenazine kıyasla a-HTBZ yalnız verilen. β-HTBZ için, Cmax ve AUC sırasıyla 2.4 ve 9 kat arttırıldı tek başına verilen tetrabenazin öncesi paroksetin verilen deneklerde. a-HTBZ ve β-HTBZ'nin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 14 saattir tetrabenazin paroksetin ile verildiğinde.

Güçlü CYP2D6 inhibitörleri (ör., paroksetin, fluoksetin, kinidin) bu metabolitlere maruziyeti belirgin şekilde arttırır. Etkisi duloksetin, terbinafin, amiodaron gibi orta veya zayıf CYP2D6 inhibitörleri veya XENAZINE ve metabolitlerine maruz kalma üzerine sertralin olmamıştır değerlendirdi .

Digoksin

Digoksin, P-glikoprotein için bir substrattır. Bir çalışma sağlıklı gönüllüler XENAZINE'ın (3 gün boyunca günde iki kez 25 mg) olmadığını gösterdi digoksinin biyoyararlanımını etkiler, bu dozda XENAZINE olduğunu gösterir bağırsak sistemindeki P-glikoproteini etkilemez. İn vitro çalışmaları da XENAZINE veya metabolitlerinin P-glikoprotein inhibitörleri olduğunu önermeyin.

Reserpin

XENAZINE reserpin alan hastalarda kontrendikedir. At XENAZINE'ı başlatmadan önce reserpini durdurduktan sonra en az 20 gün geçmelidir .

Monoamin Oksidaz İnhibitörleri (MAOI'ler)

XENAZINE, MAOI alan hastalarda kontrendikedir. XENAZINE, bir MAOI ile kombinasyon halinde veya minimum düzeyde kullanılmamalıdır MAOI ile tedaviyi 14 gün bırakma .

Klinik çalışmalar

Çalışma 1

Kore için bir tedavi olarak XENAZINE'ın etkinliği Huntington hastalığı öncelikle randomize, çift kör olarak kurulmuştur ayaktan yapılan plasebo kontrollü çok merkezli çalışma (Çalışma 1) HD tanısı olan hastalar. HD tanısı aileye dayanıyordu tarih, nörolojik muayene ve genetik test. Tedavi süresi 12 idi 7 haftalık doz titrasyon süresi ve 5 haftalık bakım süresi dahil haftalar ardından 1 haftalık bir yıkama. XENAZINE dozu başına 12.5 mg'da başlatılmıştır gün ve haftalık aralıklarla 12.5 mg'lık artışlarla yukarı doğru titre edildi dayanılmaz yan etkilere kadar kore'nin tatmin edici kontrolü sağlandı veya günde maksimum 100 mg'lık bir doza ulaşılana kadar.

Birincil etkinlik sonlanım noktası Toplam Kore Skoru, an Birleşik Huntington'ın Hastalık Derecelendirme Ölçeği'nin (UHDRS) öğesi. Bu ölçekte, kore 7 farklı için 0 ila 4 (0 kore göstermez) olarak derecelendirilir vücudun parçaları. Toplam puan 0 ile 28 arasında değişmektedir.

Şekil 1'de gösterildiği gibi, içindeki konular için Toplam Kore Puanları ilaç grubu idame tedavisi sırasında tahmini 5.0 birim azalmıştır (başlangıç noktasına göre 9. Hafta ve 12. Hafta puanlarının ortalaması) plasebo grubunda tahmini 1.5 birim. 3.5 ünitenin tedavi etkisi oldu istatistiksel olarak anlamlı. Çalışma 1'deki 13. haftada takip (devam ettirildikten 1 hafta sonra) XENAZINE alan deneklerin Toplam Kore Puanları taban çizgisine döndü.

Şekil 1: Ortalama ± s.e.m. Toplamda Taban Çizgisinden Değişiklikler XENAZINE (n = 54) veya Plasebo (n = 30) ile İşlenen 84 HD Konudaki Kore Skoru

Şekil 2, hastaların kümülatif yüzdelerini göstermektedir XENAZINE ve plasebo tedavi gruplarından X ekseninde gösterilen Toplam Kore Puanında azalma. Sol-koğuş kayması XENAZINE ile tedavi edilen hastalar için eğri (daha fazla iyileşmeye doğru) göstermektedir bu hastaların herhangi bir iyileşme derecesine sahip olma olasılığının daha yüksek olduğunu kore skoru. Bu nedenle, örneğin, plasebo hastalarının yaklaşık% 7'sinde 6 puan veya vardı XENAZINE ile tedavi edilen hastaların% 50'sine kıyasla daha fazla iyileşme. en az 10, 6 ve 3 puanlık indirimler elde eden hastaların yüzdesi taban çizgisinden 12. haftaya kadar iç tabloda gösterilmektedir.

Şekil 2: Hastaların Kümülatif Yüzdesi Toplam Kore Puanında Taban Çizgisinden Belirtilen Değişiklikler.

Her tedavi içindeki Randomize Hastaların Yüzdeleri Çalışma 1'i tamamlayan grup: Plasebo% 97, Tetrabenazin% 91 idi.

Doktor dereceli Klinik Global İzlenim (CGI) tercih etti XENAZINE istatistiksel olarak. Genel olarak, fonksiyonel kapasite ve biliş XENAZINE ve plasebo arasında fark göstermedi. Ancak, bir fonksiyonel ölçü (UHDRS Bölüm 4), 25 maddelik bir ölçek değerlendirir hastaların günlük yaşamın belirli faaliyetlerini gerçekleştirme kapasitesi bir azalma göstermiştir XENAZINE ile tedavi edilen hastalar için plaseboya kıyasla, nominal olarak bir fark vardı istatistiksel olarak anlamlı. Özellikle geliştirilen 3 maddelik bilişsel bir pil HD hastalarında bilişsel işlevi değerlendirmek (UHDRS Bölüm 2) de göstermiştir XENAZINE ile tedavi edilen hastalar için plaseboya kıyasla bir azalma, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi.

Çalışma 2

İkinci bir kontrollü çalışma, hasta olan hastalarda gerçekleştirildi en az 2 ay boyunca açık etiketli XENAZINE ile tedavi edildi (ortalama süre tedavi 2 yıl idi). XENAZINE'ın devamına randomize edildi üç gün boyunca aynı doz (n = 12) veya plaseboya (n = 6), bu sırada kore puanlar karşılaştırıldı. Karşılaştırma istatistiksel olarak ulaşmasa da önemi (p = 0.1), tedavi etkisinin tahmini buna benzerdi Çalışma 1'de görülmüştür (yaklaşık 3.5 birim).

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

XENAZINE tabletleri aşağıdaki güçlerde mevcuttur ve paketler:

12.5 mg XENAZINE tabletler beyaz, silindiriktir eğimli kenarlı, skorsuz, bir tarafında “CL” ile kabartmalı çift kanatlı tabletler ve “12.5.”

25 mg XENAZINE tabletleri sarımsı-buff'tır eğimli kenarları olan silindirik çift kanatlı tabletler, bir tarafta kabartmalı, puanlanmış “CL” ve “25.”

Depolama ve Taşıma

XENAZINE (tetrabenazin) tabletler aşağıdaki güçlü yönlerde ve paketlerde mevcuttur:

12.5 mg XENAZINE tabletleri eğimli kenarları olan beyaz, silindirik çift kanatlı tabletlerdir, puansızdır bir tarafta “CL” ve “12.5” ile kabartmalı.

112 şişe NDC 67386-421-01.

25 mg XENAZINE tabletleri sarımsı buff, eğimli kenarlı silindirik çift kanatlı tabletler, puanlanmış bir tarafta “CL” ve “25” ile kabartmalı.

112 şişe NDC 67386-422-01.

Depolama

25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15-30 ° C'ye izin verilen geziler (59-86 ° F) .

Üretici: Recipharm Fontaine SAS Rue des Prés Potets 21121 Fontaine-les-Dijon Fransa Fransa'da üretilmiştir İçin: Lundbeck, Deerfield, IL 60015, ABD Haziran 2015'te revize edildi