Vokanamet

Vokanamet (kanagliflozin ve metformin hidroklorür), kanagliflozin ve metformin ile tedavi uygun olduğunda tip 2 diyabetes mellituslu yetişkinlerde kan şekeri kontrolünü iyileştirmek için diyet ve egzersize ek olarak endikedir.

Uygulama kısıtlamaları

Vokanamet, tip 1 diyabetli hastalarda veya diyabetik ketoasidoz tedavisi için önerilmez.

Böbrek yetmezliği olan hastalar için önerilen doz

• Başlamadan önce ve daha sonra düzenli olarak böbrek fonksiyonunu değerlendirin.
• Vokanamet, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) 45 mL / dak / 1.73 m'nin altında olan hastalarda kontrendikedir₂.
• 45 ila 60 mL / dak / 1.73 m'den daha az bir eGFR'ye sahip orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda canagliflozin bileşeninin dozunu günde iki kez 50 mg ile sınırlayın₂.

UDP-glukuronosiltransferaz (UGT) ile eşzamanlı kullanım - enzim indükleyicileri

UGT'lerin bir indükleyicisi ise (ör. rifampin, fenitoin, fenobarbital, ritonavir) vokanamet ile uygulanır, şu anda günde iki kez 50 mg canagliflozini ve 60 mL / dak / eGFR'yi tolere eden hastalarda dozu günde iki kez 150 mg canagliflozine yükseltmelisiniz₂ veya daha fazla ve ek kan şekeri kontrolü gerektirir.

45 ila 60 mL / dak / 1, 73 m'den az eGFR'si olan hastalarda başka bir antihiperglisemik ajan düşünün₂ayrıca bir UGT indükleyicisi ile tedavi gören.

İyotlu kontrast görüntülemeyi iptal edin

45 ila 60 mL / dak / 1, 73 m arasında bir eGFR'si olan hastalarda iyotlu kontrast prosedüründen önce veya önce Vokanamet'ten çıkın₂; karaciğer hastalığı, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda; veya intraarteriyel iyotlu kontrast verilen hastalarda. Görüntüleme prosedürü kullanılarak EGFR'yi 48 saat derecelendirin; böbrek fonksiyonu stabil olduğunda Vokanamet'i yeniden başlatın.

Vokanamet aşağıdaki hastalarda kontrendikedir

• Orta ila şiddetli böbrek yetmezliği (eGFR 45 mL / dak / 1.73 m'nin altında₂), Son dönem böbrek hastalığı (ESRD) veya diyaliz hastaları.
• Diyabetik ketoasidoz dahil akut veya kronik metabolik asidoz.
• Anafilaksi veya anjiyoödem gibi canagliflozin veya metformine karşı ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun öyküsü.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Laktik asidoz

Ölümcül vakalar da dahil olmak üzere pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları olmuştur. Bu vakalara ustaca başladı ve halsizlik, kas ağrısı, karın ağrısı, nefes darlığı veya artmış uyku hali gibi spesifik olmayan semptomlar eşlik etti; Bununla birlikte, şiddetli asidozda hipotermi, hipotansiyon ve dirençli bradyaritmiler meydana geldi. Metforminle ilişkili laktik asidoz, kandaki artmış laktat konsantrasyonları (> 5 mmol / litre), anyon - asidoz (ketonüri veya ketonemi belirtileri olmadan) ve artmış laktat-piruvat oranı ile karakterize edildi; metformin plazma seviyeleri genel olarak> 5 mcg / mL.zid metformin karaciğer alımını azaltır.

Metforminle ilişkili laktik asidozdan şüpheleniliyorsa, derhal bir hastanede genel destekleyici önlemler alınmalı ve vocanamet derhal kesilmelidir. Vokanamet ile teşhis veya güçlü laktik asidoz şüphesi ile tedavi edilen hastalarda, asidozu düzeltmek ve birikmiş metformini çıkarmak için derhal hemodiyaliz önerilir (metformin hidroklorür, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dakikaya kadar bir açıklık ile diyalize edilebilir). Hemodiyaliz sıklıkla semptomları ve iyileşmeyi tersine çevirmiştir.

Hastalara ve ailenize laktik asidoz semptomlarını anlatın ve bu belirtiler ortaya çıkarsa, Vokanamet kullanmayı bırakmalarını ve bu semptomları doktorunuza bildirmelerini söyleyin.

Metforminle ilişkili laktik asidoz için bilinen ve olası risk faktörlerinin her biri için, metforminle ilişkili laktik asidoz riskini azaltmak ve yönetmek için öneriler aşağıda verilmiştir

Böbrek yetmezliği

Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakaları esas olarak önemli böbrek yetmezliği olan hastalarda meydana geldi. Metformin birikimi ve metformin ile ilişkili laktik asidoz riski, şiddetli böbrek yetmezliği ile artar, çünkü metformin esasen böbrek yoluyla atılır.

• Vokanamet'i başlatmadan önce, tahmini bir glomerüler filtrasyon oranı (eGFR) alacaksınız.
• Vokanamet, eGFR'si 45 mL / dakika / 1.73 m'den az olan hastalarda kontrendikedir₂.
• Vokanamet alan tüm hastalarda en az yılda bir eGFR alın. Böbrek yetmezliği gelişme riski yüksek olan hastalarda (ör., yaşlılar), böbrek fonksiyonu daha sık değerlendirilmelidir.

İlaçlarla etkileşim

Vokanametin bazı tıbbi ürünlerle birlikte kullanılması metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir: böbrek fonksiyonunu bozanlar önemli bir hemodinamik değişikliğe yol açar, asit-baz dengesini bozar veya metformin birikimini arttırır (ör. katyonik ilaçlar). Bu nedenle, daha sık hasta izlemeyi düşünün.

65 yaş ve üstü

Metforminle ilişkili laktik asidoz riski hastanın yaşına göre artar, çünkü yaşlı hastaların genç hastalara göre karaciğer, böbrek veya kalp yetmezliği olma olasılığı daha yüksektir. Yaşlılarda böbrek fonksiyonlarını daha sık değerlendirin.

Kontrastlı radyolojik incelemeler

Metformin ile tedavi edilen hastalarda intravasküler iyotlu kontrast ajanların uygulanması, böbrek fonksiyonunda akut bir azalmaya ve laktik asidoz oluşumuna yol açmıştır. 45 ila 60 mL / dak / 1, 73 m arasında bir eGFR'si olan hastalarda o sırada veya iyotlu kontrast prosedüründen önce vokanameti durdurun₂; karaciğer yetmezliği, alkolizm veya kalp yetmezliği öyküsü olan hastalarda; veya intraarteriyel iyotlu kontrast verilen hastalarda. Görüntüleme prosedüründen 48 saat sonra eGFR'yi tekrar derecelendirin ve böbrek fonksiyonu stabilse Vokanamet'i yeniden başlatın.

Ameliyat ve diğer prosedürler

Ameliyat veya diğer prosedürler sırasında yiyecek ve sıvıların tutulması hacim azalması, hipotansiyon ve böbrek yetmezliği riskini artırabilir.

Hastalar sınırlı gıda alımı ve sıvı alımı varken Vokanamet geçici olarak kesilmelidir.

Hipoksik durumlar

Pazarlama sonrası metforminle ilişkili laktik asidoz vakalarının birçoğu akut kalp yetmezliğinde (özellikle hipoperfüzyon ve hipoksemi) meydana geldi. Kardiyovasküler çökme (şok), akut miyokard enfarktüsü, sepsis ve hipoksemi ile ilişkili diğer durumlar laktik asidoz ile ilişkilendirilmiştir ve ayrıca preniyal azotemiye neden olabilir. Bu tür olaylar meydana gelirse, Vokanamet'i durdurun.

Aşırı alkol tüketimi

Alkol, metforminin laktat metabolizması üzerindeki etkilerini güçlendirir ve bu metforminle ilişkili laktik asidoz riskini artırabilir. Vokanamet alırken aşırı alkol tüketimi hastalarını uyarır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda metforminle ilişkili laktik asidoz gelişmiştir. Bu, daha yüksek laktat kan seviyelerine yol açan rahatsız laktat klerensine bağlanabilir. Bu nedenle, karaciğer hastalığı için klinik veya laboratuvar testleri olan hastalarda Vokanamet kullanmaktan kaçının.

Alt ekstremitelerin amputasyonu

Vokanametin bir bileşeni olan canagliflozin ile ilişkili yaklaşık 2 kat artmış alt ekstremite amputasyonu riski, kardiyovasküler olan tip 2 diyabetli hastaları inceleyen iki büyük, randomize, plasebo kontrollü çalışma olan CANVAS ve CANVAS-R'de gözlenmiştir. hastalık veya kardiyovasküler hastalık riski vardı. Ayrıca, canagliflozin ile tedavi edilen hastalarda ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda yılda 1000 hasta başına 5.9 ve 2.8 amputasyon vardı. CANVAS-R'de, canagliflozin ile tedavi edilen hastalarda ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda yılda 1000 hasta başına 7.5 ve 4.2 amputasyon vardı. Alt ekstremitelerin amputasyon riski günde bir kez hem 100 mg hem de 300 mg doz rejimlerinde gözlenmiştir. CANVAS ve CANVAS-R için ampütasyon verileri Tablo 2 ve 'de gösterilmektedir..

Ayak parmağı ve orta ayak amputasyonları (İki çalışmada canagliflozin alan amputasyonlu 140 hastanın 99'u) en yaygın olanlarıydı; Ancak, diz altındaki ve üstündeki bacakta ampütasyonlar da gözlendi (İki çalışmada canagliflozin alan amputasyonlu 140 hastanın 41'i). Bazı hastalarda, bazıları her iki alt ekstremiteyi de etkileyen çoklu ampütasyonlar vardı.

Alt ekstremite enfeksiyonları, kangren ve diyabetik ayak ülserleri ampütasyona yol açan en yaygın tetikleyici tıbbi olaylardır. Ampütasyon riski, daha önce ampütasyon, periferik vasküler hastalık ve nöropati ile başlangıç öyküsü olan hastalarda en yüksekti.

Bir vokanamete başlamadan önce, ampütasyon öyküsü, periferik vasküler bozukluklar, nöropati ve diyabetik ayak ülserleri gibi ampütasyon ihtiyacına yatkın olabilecek hasta öyküsü faktörlerini düşünün. Hastalara rutin önleyici ayak bakımının önemi konusunda tavsiyelerde bulunun. Vokanamet alan hastaları enfeksiyon belirtileri ve semptomları (osteomiyelit dahil), yeni ağrı veya hassasiyet, alt ekstremitelerde yaralar veya ülserler açısından izleyin ve bu komplikasyonlar ortaya çıkarsa vokanameti durdurun.

Hipotansiyon

Kenagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur. Semptomatik hipotansiyon vokanamet başladıktan sonra, özellikle 60 mL / dak / 1.73 m'nin altında eGFR olan hastalarda ortaya çıkabilir₂yaşlı hastalar, renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine müdahale eden diüretik veya ilaç alan hastalar (ör., anjiyotensin dönüştürücü enzim [ACE] - inhibitör, anjiyotensin reseptör bloker [ARB]) veya düşük sistolik kan basıncı olan hastalar. Henüz canagliflozin kullanmayan bu özelliklerden bir veya daha fazlasına sahip hastalarda Vokanamet'e başlamadan önce hacim durumu değerlendirilmeli ve düzeltilmelidir. Tedaviye başladıktan sonra belirti ve semptomları izleyin.

Ketoazidoz

Sodyum glikoz ko-transporter-2 (SGLT2) - Kanagliflozin dahil inhibitörler olan tip 1 ve tip 2 diabetes mellituslu hastalarda pazarlama sonrası gözetimde ciddi bir hayatı tehdit eden durum olan ketoasidoz raporları belirlenmiştir. Canagliflozin alan hastalarda ölümcül ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Vokanamet, tip 1 diabetes mellituslu hastaların tedavisi için endike değildir.

Şiddetli metabolik asidoz ile tutarlı belirti ve semptomları olan Vokanamet ile tedavi edilen hastalar, kan şekeri seviyesi 250 mg / dL'nin altında olsa bile, Vokanamet ile ilişkili ketoasidoz mevcut olabileceğinden, kan şekeri seviyenizden bağımsız olarak ketoasidoz açısından incelenmelidir. Ketoasidozdan şüpheleniliyorsa, vokanamet kesilmeli, hasta muayene edilmeli ve derhal tedaviye başlanmalıdır. Ketoasidoz tedavisi insülin, sıvı ve karbonhidrat replasmanı gerektirebilir.

Pazarlama sonrası birçok raporda ve özellikle tip 1 diyabetli hastalarda, ketoasidoz varlığı hemen tanınmadı ve kan şekeri seviyesi diyabetik ketoasidoz için tipik olarak beklenen değerlerin altında olduğu için tedaviye başlandı (genellikle 250 mg'dan az) / dL). Sunumdaki belirti ve semptomlar dehidrasyon ve şiddetli metabolik asidoz ile tutarlıydı ve bulantı, kusma, karın ağrısı, genel halsizlik ve nefes darlığı içeriyordu. Hepsi olmasa da bazı durumlarda, insülin dozunun azaltılması, akut ateşli hastalık, hastalık veya cerrahiye bağlı kalori alımının azalması, insülin eksikliğini gösteren pankreas bozuklukları gibi ketoasidoza yatkın faktörler (ör., Tip 1 diyabet, pankreatit veya pankreas cerrahisi öyküsü) ve alkol kötüye kullanımı tespit edildi.

Bir vokanamete başlamadan önce, pankreas insülin eksikliğinin, kalori kısıtlamasının ve alkol kötüye kullanımının herhangi bir nedeni de dahil olmak üzere ketoasidoza yatkın olabilecek hasta öyküsü faktörlerini göz önünde bulundurun. Vokanamet ile tedavi edilen hastalarda, ketoasidoz izlemeyi düşünmeli ve ketoasidoza yatkın olduğu bilinen klinik durumlarda Vokanamet'i geçici olarak bırakmalısınız (örn. akut hastalık veya cerrahi nedeniyle uzun süreli açlık).

Akut böbrek hasarı ve böbrek fonksiyon bozukluğu

Kenagliflozin intravasküler hacim kasılmasına neden olur ve böbrek fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Canagliflozin alan hastalarda, bazıları hastaneye yatış ve diyaliz gerektiren akut böbrek yaralanmalarının pazarlama sonrası raporları vardır; bazı raporlar 65 yaşın altındaki hastalarla ilgilidir.

Vokanamet'e başlamadan önce, hastaları hipovolemi, kronik böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği ve eşlik eden ilaçlar (diüretikler, ACE inhibitörleri, ARB'ler, NSAID'ler) dahil olmak üzere akut böbrek hasarına yatkın hale getirebilecek faktörleri göz önünde bulundurun. Vokanamet'i oral alımının azalması (akut hastalık veya oruç gibi) veya sıvı kaybı (gastrointestinal bozukluklar veya aşırı ısıya maruz kalma gibi) ile geçici olarak durdurmayı düşünün. Akut böbrek hasarı belirtileri ve semptomları için hastaları izleyin. Akut böbrek hasarı meydana gelirse, Vokanamet'i derhal durdurun ve tedaviye başlayın.

Kenagliflozin serum kreatininini arttırır ve eGFR'yi azaltır. Hipovolemili hastalar bu değişikliklere daha duyarlı olabilir. Böbrek yetmezliği vokanamet başladıktan sonra ortaya çıkabilir. Vokanamet başlamadan önce böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli ve daha sonra düzenli olarak izlenmelidir. 60 mL / dak / 1.73 m'nin altında eGFR olan hastalarda doz ayarlaması ve daha sık böbrek fonksiyon izleme kullanılır₂tavsiye. Vokanamet, 45 mL / dak / 1.73 m'nin altında bir eGFR'si olan hastalarda kontrendikedir₂.

Hiperkalemi

Kenagliflozin hiperkalemiye yol açabilir. Potasyum tutucu diüretikler gibi potasyum atılımına müdahale eden ilaçlar veya renin-anjiyotensin-aldosteron sistemine müdahale eden ilaçlar alan orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda hiperkalemi gelişme riski artar.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve ilaç veya diğer durumlar nedeniyle hiperkalemiye yatkın hastalarda vokanamete başladıktan sonra serum potasyum düzeylerini düzenli olarak izleyin.

Ürosepsi ve piyelonefrit

Kenagliflozin dahil SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda hastaneye yatmayı gerektiren üroz ve piyelonefrit dahil şiddetli idrar yolu enfeksiyonlarının pazarlama sonrası raporları vardır. SGLT2 inhibitörleri ile tedavi, idrar yolu enfeksiyonları riskini artırır. Hastaları idrar yolu enfeksiyonlarının belirti ve semptomları açısından derecelendirin ve belirtilirse hemen tedavi edin.

Sülfonilüre veya insülin aynı anda kullanıldığında hipoglisemi

Canagliflozin

İnsülin ve insülin sekresyonlarının hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Kenagliflozin, insülin veya insülin sekresyonu ile kombinasyon halinde hipoglisemi riskini artırabilir . Bu nedenle, vokanamet ile kombinasyon halinde hipoglisemi riskini en aza indirmek için daha düşük bir insülin veya insülin sekregog gerekebilir.

Metformin

Hipoglisemi, normal kullanım koşulları altında tek başına metformin alan hastalarda ortaya çıkmaz, ancak kalori alımı zayıfsa, yorucu eğitim kalori takviyesi ile telafi edilmezse veya diğer glikoz düşürücü ajanlarla (örneğin sülfonilüreler ve insülin) veya etanol. Yaşlı, zayıflamış veya yetersiz beslenmiş hastalar ile adrenal bez veya hipofiz yetmezliği veya alkol zehirlenmesi olan hastalar hipoglisemik etkilere özellikle duyarlıdır. Hipogliseminin yaşlılarda ve beta-adrenerjik bloke edici ilaçlar alan kişilerde tespit edilmesi zor olabilir. Bu hastalarda hipoglisemi riskini en aza indirmek için Vokanamet dozunun azaltılması gerekip gerekmediğini izleyin.

Genital mikotik enfeksiyonlar

Kenagliflozin genital mikotik enfeksiyon riskini artırır. Genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan ve sünnetsiz erkeklerde genital mikotik enfeksiyonlar daha sık gelişti. Uygun şekilde izleyin ve tedavi edin.

aşırı duyarlılık reaksiyonları

Canagliflozin ile anjiyoödem ve anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar genellikle kanagliflozinin başlamasından birkaç gün sonra meydana gelir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları yaşarsanız, Vokanamet kullanmayı bırakın; belirti ve semptomlar kaybolana kadar tedavi edin ve izleyin.

Kırık kemikler

Canagliflozin hastalarında tedavinin başlamasından 12 hafta sonra ortaya çıkan kırık kemik riski artmıştır. Vocanamet'e başlamadan önce kırık riskine katkıda bulunan faktörleri göz önünde bulundurun.

B Vitamini₁₂ - Seviye

Metformin ile yapılan 29 haftalık kontrollü klinik çalışmalarda, metformin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık% 7'sinde daha önce normal B vitamini azalması gözlenmiştir₁₂-Klinik belirtiler olmadan serumda subnormal seviyelerde gözlenen ayna. Muhtemelen bir rahatsızlık nedeniyle böyle bir azalma The B₁₂ - B'den emilim₁₂ - içsel faktör kompleksi, ancak klinik çalışmaların kısa süresi (1 yıldan az) nedeniyle anemi veya nörolojik belirtilerle çok nadiren ilişkilidir.. Bu risk, uzun süreli metformin tedavisi alan hastalar için daha uygun olabilir ve pazarlamadan sonra olumsuz hematolojik ve nörolojik reaksiyonlar bildirilmiştir. B vitaminindeki azalma₁₂ - Ayna metformin veya B vitamini kesiyor gibi görünüyor₁₂ - Takviyenin hızlı bir şekilde geri döndürülebilmesi. Vokanamet hastalarında hematolojik parametreleri yıllık bazda ölçün ve anormallikler meydana geldiğinde bunları inceleyin ve tedavi edin. B vitamini yetersiz olan hastalar₁₂ - veya kalsiyum emilimi veya emilimi, subnormal B vitamini geliştirmek için kullanılabilir₁₂ - Aynalar yatkındır ve bu hastalarda rutin bir serum B vitamini₁₂-Ölçüm her 2 ila 3 yılda bir önerilir.

Düşük yoğunluklu lipoprotein artışı (LDL-C)

LDL-C'de doza bağlı artışlar canagliflozinde meydana gelir. LDL-C'yi izleyin ve Vokanamet'i başlattıktan sonra gerekirse tedavi edin.

Makrovasküler sonuçlar

Vokanamet ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar sağlayan hiçbir klinik çalışma yapılmamıştır.

Hasta tavsiye bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketini okumasını tavsiye edin (İlaç kılavuzu).

• Laktik asidoz: uyarılarda ve önlemlerde belirtildiği gibi laktik asidoz risklerini, gelişiminize yatkın olan belirtilerinizi ve durumlarınızı açıklar (5.1). Hastalar, Vokanamet almayı derhal bırakmanızı ve açıklanamayan hiperventilasyon, kas ağrısı, halsizlik, olağandışı uyku hali veya diğer spesifik olmayan semptomlar ortaya çıkarsa derhal doktorunuza bildirmenizi önerir. Bir hasta vokanamet üzerinde stabilize edildikten sonra, metforminin başlatılması sırasında sıklıkla ortaya çıkan gastrointestinal semptomların ortaya çıkması olası değildir. Daha sonra gastrointestinal semptomlar laktik asidoz veya diğer ciddi hastalıklardan kaynaklanabilir.
• Hastalara neme karşı korumak için Vokanamet'i orijinal şişede tutmaları talimatını verin. Hastalara bir hap kutusunda veya hap düzenleyicisinde depolamaya 30 güne kadar izin verildiğini söyleyin.
• Vokanamet alırken hastalara aşırı alkol tüketimine karşı tavsiyelerde bulunun.
• Vokanamet alırken hastaları düzenli böbrek fonksiyon testlerinin ve hematolojik parametrelerin önemi hakkında bilgilendirin.
• Hastalara ateş, travma, enfeksiyon veya cerrahi gibi stresli durumlarda derhal tıbbi yardım almalarını tavsiye edin, çünkü ilaç ihtiyacı değişebilir.
• Hastalara Vokanamet'i günde sadece iki kez yiyecekle almalarını söyleyin. Bir doz kaçırılırsa, hastaya aynı anda iki doz Vokanamet almamasını tavsiye edin.
• Alt ekstremitelerin amputasyonu: Hastalara vokanamet'in artan ampütasyon riski ile ilişkili olduğunu söyleyin. Hastalara rutin önleyici ayak bakımının önemi konusunda tavsiyelerde bulunun. Hastalara yeni ağrı veya hassasiyet, yara veya ülser veya bacak veya ayak enfeksiyonlarına dikkat etmelerini ve bu tür belirti veya semptomlar gelişirse derhal bir doktora görünmelerini söyleyin.
• Hipotansiyon: Hastalara Vokanamet'in semptomatik hipotansiyon yaşayabileceğini söyleyin ve bu tür belirtiler ortaya çıkarsa doktorunuza başvurmanızı tavsiye edin. Hastalara dehidrasyonun hipotansiyon ve yeterli sıvı alımı riskini artırabileceğini söyleyin.
• Ketoazidoz: Hastalara ketoasidozun hayatı tehdit eden ciddi bir durum olduğunu söyleyin. Canagliflozin kullanımı sırasında ketoasidoz vakaları bildirilmiştir. Kan şekeri artmasa bile, ketoasidoz ile eşleşen semptomlar ortaya çıkarsa hastalara ketonları (mümkünse) kontrol etmelerini söyleyin. Ketoasidoz belirtileri (bulantı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk ve nefes darlığı dahil) ortaya çıkarsa, hastalara Vokanamet kullanmayı bırakmalarını ve hemen bir doktora görünmelerini söyleyin.
• Akut böbrek hasarı: Hastalara canagliflozin kullanırken akut böbrek yaralanmalarının bildirildiğini söyleyin. Oral alımınızı azalttıysanız hastaya derhal bir doktora görünmesini önerin (ör. akut hastalıklar veya oruç nedeniyle) veya artan sıvı kaybı (ör. kusma, ishal veya aşırı ısı nedeniyle) uygun olabileceği için bu ayarlarda Vokanamet kullanmayı geçici olarak durdurmaktır.
• Şiddetli idrar yolu enfeksiyonları: Hastalara ciddi olabilecek idrar yolu enfeksiyonları potansiyelini anlatın. İdrar yolu enfeksiyonlarının belirtileri hakkında bilgi verin. Bu tür belirtiler yaşarsanız tıbbi yardım almanızı tavsiye edin.
• Kadınlarda genital mikotik enfeksiyonlar: Kadın hastaları vajinal mantar enfeksiyonları hakkında bilgilendirin (ör. vulvovajinit) ve vajinal mantar enfeksiyonunun belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verir. Tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye alacağınız konusunda tavsiyeler.
• Erkeklerde genital mikotik enfeksiyonlar: Erkek hastaları penisin maya enfeksiyonu hakkında bilgilendirin (ör., balanit veya balanoposthitis), özellikle sünnetsiz erkeklerde ve öyküsü olan hastalarda görülür. Balanit ve balanoposthit belirtileri ve semptomları hakkında bilgi verin (penisin glans veya sünnet derisinin döküntü veya kızarıklığı). Tedavi seçenekleri ve ne zaman tıbbi tavsiye alacağınız konusunda tavsiyeler.
• Aşırı duyarlılık reaksiyonları: Hastalara, kanagliflozin ile ürtiker, döküntü, anafilaksi ve anjiyoödem gibi ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonlarının bildirildiğini söyleyin. Hastalara alerjik reaksiyon gösteren herhangi bir belirti veya semptomu derhal bildirmelerini ve reçete yazan doktorlara danışana kadar ilacı almayı bırakmalarını tavsiye edin.
• Kemik kırığı : Hastalara canagliflozin alan hastalarda kemik kırıklarının bildirildiğini söyleyin. Kırılma riskine katkıda bulunabilecek faktörler hakkında bilgi veriniz.
• Laboratuvar testleri: Vokanamet alırken hastalara idrar şekeri için pozitif test edileceğini söyleyin.
• Gebelik: hamile kadınlara ve kadınlara Vokanamet tedavisi ile fetus için potansiyel riskin üreme potansiyeli konusunda tavsiyelerde bulunun. Üreme potansiyeli olan kadınlara hamilelikleri mümkün olan en kısa sürede doktorlarınıza bildirmeleri konusunda talimat verin.
• Emzirme: Vokanamet tedavisi sırasında kadınlara emzirmemelerini tavsiye eder.
• Kadınlara vocanamet ile tedavinin bazı menopoz öncesi anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabileceğini ve bu da kasıtsız gebeliğe yol açabileceğini bildirin.
• Hastalara canagliflozin ile en sık görülen yan etkilerin genital mikotik enfeksiyonlar, idrar yolu enfeksiyonları ve artan idrara çıkma olduğunu söyleyin. Metformin ile ilişkili en yaygın yan etkiler ishal, bulantı, kusma, şişkinlik, asteni, hazımsızlık, karın rahatsızlığı ve baş ağrısıdır.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Vokanamet

Kanserojenez, mutajenez veya doğurganlık bozukluğunu değerlendirmek için Vokanamet'teki kombine ürünlerle hiçbir hayvan deneyi yapılmamıştır. Aşağıdaki veriler canagliflozin ve metformin ile yapılan bireysel çalışmalara dayanmaktadır.

Canagliflozin

Karsinogenez

CD1 fareleri ve Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan 2 yıllık çalışmalarda kanserojenlik incelenmiştir. Kenagliflozin, 10, 30 veya 100 mg / kg dozunda farelerde tümör insidansını arttırmadı (klinik 300 mg dozdan 14 kat daha az veya buna eşit).

Artmış luteinize edici hormona (LH) ikincil kabul edilen hod-leydig hücre tümörleri, test edilen tüm dozlarda (10, 30 ve 100 mg / kg) erkek sıçanlarda önemli ölçüde artmıştır. 12 haftalık bir klinik çalışmada, canagliflozin ile tedavi edilen erkeklerde LH artmadı.

Tübüler böbrek adenomu ve karsinomu, 100 mg / kg dozunda veya klinik 300 mg doza maruz kalmanın yaklaşık on iki katında dozlanan erkek ve dişi sıçanlarda önemli ölçüde artmıştır. Adrenal phaeokromositoma erkeklerde ve sayısal olarak 100 mg / kg dozunda kadınlarda önemli ölçüde artmıştır. Yüksek dozda canagliflozin ile kombine edilen karbonhidrat emilimi, sıçanlarda böbrek ve adrenal tümörlerin gelişiminde gerekli bir proksimal olay olarak kabul edildi. Klinik çalışmalar, önerilen 300 mg klinik dozun 2 katına kadar olan canagliflozin dozlarında insan karbonhidrat emilimi göstermemiştir.

Mutajenez

Kenagliflozin, metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyon olmadan Ames testinde mutajenik değildi. Canagliflozin vardı in vitro Fare lenfoma testi mutajeniktir, ancak metabolik aktivasyon olmadan değil. Canagliflozin biriydi in vivo sıçanlarda oral mikronükleus testi ve bir in vivo mutajenik veya klastojenik olmayan sıçanlarda oral kuyruklu yıldız testi.

Metformin

Karsinogenez

Sıçanlarda (doz süresi 104 hafta) ve farelerde (doz süresi 91 hafta) 900 mg / kg / gün veya daha yüksek dozlarda uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır.. Bu dozların her ikisi de vücut yüzeyine göre önerilen maksimum insan günlük 2000 mg dozunun yaklaşık 4 katıdır.. Erkek veya dişi farelerde metformin ile kanserojenlik kanıtı bulunmadı. Benzer şekilde, erkek sıçanlarda metforminde tümör potansiyeli gözlenmemiştir. Bununla birlikte, 900 mg / kg / gün ile tedavi edilen dişi sıçanlarda iyi huylu stromal uterus polip insidansı artmıştır.

Mutajenez

Aşağıda in vitro - testler, metforminin mutajenik potansiyeline dair bir kanıt yoktu: Ames testi (S. typhimurium), gen mutasyon testi (fare lenfoma hücreleri) veya kromozom sapma testi (insan lenfositleri). Sonuçlar in vivo Fare mikronükleus testi de negatifti.

Doğurganlığın bozulması

Canagliflozinin sıçanların yeteneği üzerinde hiçbir etkisi yoktu, 100 mg / kg'lık yüksek doza kadar (erkeklerde ve kadınlarda 300 mg'lık klinik dozun yaklaşık 14 katı ve 18 katı) çiftleri, tanıkları veya çöpleri korumak, bir dizi üreme parametresinde küçük değişiklikler olmasına rağmen (sperm hızını düşürdü, anormal sperm sayısında artış, biraz daha az corpora lutea, daha az implantasyon bölgesi ve daha küçük dağılım boyutları) uygulanan en yüksek dozda.

Erkek veya dişi sıçanların doğurganlığı, vücut yüzeyinin karşılaştırılmasına bağlı olarak önerilen maksimum insan günlük dozunun yaklaşık 3 katı olan 600 mg / kg / güne kadar dozlarda uygulandığında metforminden etkilenmemiştir.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Riske genel bakış

Olumsuz böbrek etkileri gösteren hayvan verilerine dayanarak, Vokanamet gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerinde önerilmez.

Gebe kadınlarda vokanamet veya canagliflozin ile sınırlı veri, ciddi doğum kusurları veya düşükler için bir ilaç riski belirlemek için yeterli değildir. Hamilelik sırasında metformin ile yapılan yayınlanmış çalışmalar, metformin ve büyük bir doğum kusuru veya düşük yapma riski ile net bir bağlantı göstermemiştir [verilere bakın]. Hamilelik sırasında kötü kontrol edilen diyabetle ilişkili anne ve fetus için riskler vardır [klinik hususlara bakınız].

Hayvan deneylerinde, sıçanlarda böbrek pelvisinin ve tübülün istenmeyen dilatasyonları gözlendi, geri döndürülemezdi, maruziyet sırasında canagliflozin uygulandıysa, Klinik 300 mg dolandırıcılık dozunun 0.5 katı, böbrek gelişimi döneminde EAA'ya dayanır, insan gebeliğinin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerine karşılık geldi. Metformin hamile Sprague Dawley sıçanları ve tavşanları 2'ye kadar konserve edildiğinde veya organogenez sırasında hiçbir olumsuz gelişme etkisi gözlenmemiştir. Vücut yüzeyine göre 2000 mg'lık bir klinik dozun 6 katı [verilere bakın].

HbA ile istila diyabetli kadınlarda ciddi doğum kusurları için tahmini arka plan riski% 6-10'dur_1c > 7 ve HbA'lı kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirildi_1c > 10. Belirtilen popülasyon için tahmini düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD genel popülasyonunda, klinik olarak tanınan gebeliklerde ciddi doğum kusurları ve düşükler için tahmini arka plan riski% 2-4'tür veya.

Klinik düşünceler

Hastalığa bağlı maternal ve / veya embriyo / fetal risk

Hamilelik sırasında kötü kontrol edilen diyabet, diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşük, erken doğum, ölü doğum ve doğum komplikasyonlarının maternal riskini artırır. Kötü kontrol edilen diyabet, ciddi doğum kusurları, ölü doğumlar ve makrozomiye bağlı morbidite fetal riskini artırır.

Veri

İnsan verileri

Pazarlama sonrası çalışmalardan yayınlanan veriler, hamilelik sırasında metformin kullanıldığında metformin ve ciddi doğum kusurları, düşükler veya annelerde veya fetüslerde olumsuz sonuçlar ile net bir bağlantı bildirmemiştir. Bununla birlikte, küçük örnek boyutları ve tutarsız karşılaştırma grupları dahil olmak üzere metodolojik sınırlamalar nedeniyle, bu çalışmalar metforminle ilişkili bir risk olduğunu kesin olarak gösteremez.

Hayvan verileri

Canagliflozin

Canagliflozin, doğum sonrası günden itibaren doğrudan çocuk sıçanlara dozlandı (PND) 4 dozunda 21 ila PND 90, 20, 65 veya 100 mg / kg, böbrek pelvisinin insidansına ve şiddetine ve test edilen tüm dozlarda tübüler dilatasyona bağlı olarak artan böbrek ağırlığı ve dozu artmıştır. En düşük doz maruziyeti, EAA'ya dayalı 300 mg klinik dozun 0.5 katından fazla veya ona eşitti. Bu sonuçlar, insan böbrek gelişiminin geç ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerine karşılık gelen sıçanlarda ilaç maruziyet dönemlerinde ortaya çıkmıştır. Genç hayvanlarda gözlenen renal beck dilatasyonu, 1 aylık iyileşme aşamasında tamamen tersine dönmedi.

Sıçanlarda ve tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında, insanlarda organogenezin ilk trimester dönemine denk gelen aralıklar için canagliflozin uygulanmıştır. Maternal toksisiteden bağımsız gelişimsel toksisite gözlenmemiştir, embriyonik organogenez sırasında veya bir çalışma sırasında hamile sıçanlarda 100 mg / kg'a ve hamile tavşanlarda 160 mg / kg'a kadar dozlarda canagliflozin uygulandıysa, hamilelik gününden itibaren anne sıçanlarında (DG) 6 ila PND 21 dozlandı, bu da AUC'ye dayalı klinik 300 mg dozun yaklaşık 19 katına kadar maruz kalmasına neden oldu

metformin hidroklorür

Metformin hidroklorür, organogenez sırasında 600 mg / kg / güne kadar hamile Sprague Dawley sıçanlarına ve tavşanlarına uygulandığında olumsuz gelişim etkilerine neden olmamıştır. Bu, vücut yüzeyine (mg / m.) Dayalı klinik 2000 mg dozun yaklaşık 2 ve 6 katı maruziyete karşılık gelir₂) fareler için veya.

Canagliflozin ve metformin

Canagliflozin ve metformin hamile sıçanlar 11'e kadar maruz kaldığında veya organogenez döneminde hiçbir olumsuz gelişme etkisi gözlenmemiştir. AUC'ye dayalı 300 mg ve 2000 mg kanagliflozin ve metforminin klinik dozlarının 13 katı aynı anda uygulandı.

Emzirme

Riske genel bakış

Anne sütünde vokanamet veya canagliflozin varlığı, emzirilen çocuk üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında bilgi yoktur. Sınırlı yayınlanmış çalışmalar anne sütünde metforminin bulunduğunu bildirmektedir [verilere bakın]. Bununla birlikte, metforminin emzirilen çocuk üzerindeki etkileri hakkında yeterli bilgi yoktur ve metforminin süt üretimi üzerindeki etkileri hakkında mevcut bilgi yoktur. Kenagliflozin emziren sıçanların sütünde bulunur [verilere bakın]. Çünkü insan böbreğinin olgunlaşması utero ve laktasyon maruziyetinin meydana gelebileceği yaşamın ilk 2 yılında, gelişmekte olan insan böbreği için bir risk olabilir.

Emzirilen bir bebekte ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle, kadınlara emzirme sırasında vokanamet kullanılması önerilmemelidir.

Veri

İnsan verileri

Yayınlanan klinik laktasyon çalışmaları, anne sütünde metforminin bulunduğunu ve anne ağırlığına göre ayarlanmış dozajın yaklaşık% 0.11 ila% 1'inin asit dozlarına ve 0.13 ile 1 arasında bir süt / plazma oranına yol açtığını bildirmektedir. Bununla birlikte, çalışmalar, küçük örnek büyüklüğü ve bebeklerde toplanan advers olaylarla ilgili sınırlı veriler nedeniyle emzirme sırasında metformin kullanma riskini kesin olarak belirlemek için tasarlanmamıştır.

Hayvan verileri

Doğumdan sonra 13. günde emziren sıçanlara uygulanan radyasyon etiketli canagliflozin, 1.40 süt-plazma oranında mevcuttu, bu da canagliflozin ve metabolitlerinin plazmada karşılaştırılabilir bir konsantrasyonda olduğunu gösterir. . Doğrudan canagliflozine maruz kalan çocuk sıçanları, olgunlaşma sırasında gelişen böbrek (böbrek ve tübüler dilatasyonlar) için bir risk göstermiştir.

Üreme potansiyeli olan kadınlar ve erkekler

Metformin tedavisi yumurtlamaya neden olabileceğinden, kasıtsız gebeliğin premenopozal kadınlarla potansiyelini tartışın

Aşağıdaki yan etkiler etiketin başka bir yerinde de tartışılmaktadır:

• Laktik asidoz
• Alt ekstremitelerin amputasyonu
• Hipotansiyon
• Ketoazidoz
• Akut böbrek hasarı ve böbrek yetmezliği
• hiperkalemi
• Ürosepsi ve piyelonefrit
• Sülfonilüre veya insülin aynı anda kullanıldığında hipoglisemi
• genital mikotik enfeksiyonlar
• aşırı duyarlılık reaksiyonları
• Kırık kemikler
• B Vitamini₁₂ Eksik
• Düşük yoğunluklu lipoprotein artışı (LDL-C)

klinik çalışmalar deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve klinik uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Havuz plasebo kontrollü çalışmalar

Canagliflozin

Tablo 1'deki veriler 26 haftalık plasebo kontrollü dört çalışmadan alınmıştır. Bir çalışmada, monoterapi olarak canagliflozin ve üç çalışmada, metformin (diğer aktif maddelerle veya bunlar olmadan) ile ek tedavi olarak canagliflozin kullanıldı. Bu veriler, 1667 hastanın kanagliflozine maruz kalmasını ve kanagliflozin ve metformin kombinasyonuna maruz kalan 1275 hastada 24 haftalık kanagliflozine maruz kalmayı yansıtmaktadır. Hastalara günde bir kez 100 mg (N = 833), 300 mg (N = 834) veya plasebo (N = 646) canagliflozin verildi. Üç plasebo kontrollü metformin ek çalışmasında 1275 hasta için günlük ortalama metformin dolandırıcılığı dozu 2138 mg (SD 337.3). Nüfusun ortalama yaşı 56 ve% 2'si 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde ellisi (% 50) erkek,% 72'si Kafkas,% 12'si Asya ve% 5'i siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Çalışmanın başında, nüfusun ortalama 7.3 yıl diyabet hastasıydı, orta HbA vardı_1C % 8.0 ve% 20'sinde diyabette mikrovasküler komplikasyonlar vardı. Başlangıç böbrek fonksiyonu normal veya hafif bozulmuştu (ortalama eGFR-88 mL / dak / 1.73 m₂).

Tablo 1, canagliflozin kullanımı ile ilişkili yaygın yan etkileri göstermektedir. Bu yan etkiler başlangıçta ortaya çıkmadı, canagliflozinde plasebodan daha yaygındı ve 100 mg canagliflozin veya 300 mg canagliflozin ile tedavi edilen hastaların en az% 2'sinde meydana geldi.

Tablo 1: Havuzdan yan etkiler Canagliflozin * ile tedavi edilen hastaların ≥% 2'sinde bildirilen 26 haftalık dört plasebo kontrollü çalışmadan

Karın ağrısı, 100 mg (% 1.8), 300 mg (% 1.7) kanagliflozin alan hastalarda plasebo alan hastalara (% 0.8) göre daha sık bildirilmiştir.

Canagliflozin ve metformin

Dört 26 haftalık plasebo kontrollü çalışmadan elde edilen verilerin büyük bir bölümünü temsil eden 26 haftalık plasebo kontrollü metformin ek çalışmalarında yan etkilerin görülme sıklığı ve doğası, Tabloda açıklanan yan etkilere benzerdi. 1. Dört plasebo kontrollü çalışmaya kıyasla metformin içeren bu üç plasebo kontrollü çalışmanın özetinde ek yan etki bulunmamıştır.

Metformin ile ilk kombinasyon tedavisi olarak canagliflozin ile yapılan bir çalışmada, canagliflozin ve metformin kombinasyon gruplarında (% 4, 2) canagliflozin veya metformin monoterapi gruplarına (% 1, 7) kıyasla artmış ishal insidansı gözlenmiştir.

Plasebo ve aktif kontrollü çalışmalar havuzu

Canagliflozin

Canagliflozin ile yan etkiler, plasebo ve aktif olarak kontrol edilen çalışmalara katılan daha büyük bir hasta havuzunda incelenmiştir.

Veriler sekiz klinik çalışmayı birleştirdi ve 6177 hastanın kanagliflozine maruziyetini yansıtıyor. 50 haftadan fazla bir süredir canagliflozine maruz kalan 1832 kişide 38 hafta canagliflozin dolandırıcılığının ortalama maruz kalma süresi. Hastalara günde bir kez 100 mg (N = 3092), 300 mg (N = 3085) veya karşılaştırıcılar (N = 3262) canagliflozin verildi. Nüfusun ortalama yaşı 60 ve% 5'i 75 yaşından büyüktü. Nüfusun yüzde elli sekizi (% 58) erkek,% 73'ü Kafkas,% 16'sı Asya ve% 4'ü siyah veya Afrikalı Amerikalı idi. Çalışmanın başında, nüfusun ortalama 11 yıl diyabet hastasıydı, orta HbA vardı_1C % 8.0 ve% 33'ünde diyabette mikrovasküler komplikasyonlar vardı. Çalışmanın başlangıcındaki böbrek fonksiyonu normal veya hafif bozulmuştu (ortalama eGFR 81 mL / dak / 1.73 m₂).

Sekiz klinik çalışmanın havuzunda gözlenen yaygın yan etkilerin türü ve sıklığı Tablo 1'de listelenenlerle tutarlıdır. Yüzdeler çalışmalarla ağırlıklandırıldı. Çalışma ağırlıkları, üç tedavi örneği boyutunun harmonik ortalaması ile orantılıydı. Bu havuzda, canagliflozin ayrıca yorgunluğun yan etkileri (karşılaştırıcı ile% 1.8, canagliflozin ile% 2.2 100 mg ve canagliflozin 300 mg ile% 2.0) ve güç veya enerji kaybı (yani asteni mg) ile ilişkilendirilmiştir. karşılaştırıcı ile% 0.7.

Sekiz klinik çalışma havuzunda, pankreatit insidans oranı (akut veya kronik)% 0.1,% 0.2 ve% 0.1, karşılaştırıcı canagliflozin 100 mg veya idi.

Sekiz klinik çalışma havuzunda, karşılaştırıcı, canagliflozin 100 mg ve canagliflozin alan hastaların% 3.0,% 3.8 ve% 4.2'sinde aşırı duyarlılık ile ilişkili yan etkiler (eritem, döküntü, kaşıntı, ürtiker ve anjiyoödem dahil) meydana geldi. mg. Canagliflozine maruz kaldıktan sonraki birkaç saat içinde meydana gelen 4 ürtiker hastası ve 1 yaygın döküntü ve ürtiker hastası olmak üzere beş hastada kanagliflozine karşı aşırı duyarlılığın ciddi yan etkileri meydana geldi. Bu hastalar arasında 2 hasta kanagliflozinden vazgeçti. Ürtiker hastası, tekrar canagliflozin başlatıldığında nüksetti.

Işığa duyarlılık ile ilişkili yan etkiler (ışık duyarlılığı reaksiyonu, polimorfik ışık salgını ve güneş yanığı dahil), karşılaştırıcı, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin alan hastaların% 0.1,% 0.2 ve% 0.2'sinde meydana geldi.

Canagliflozin üzerinde karşılaştırıcıdan daha yaygın olan diğer yan etkiler şunlardır:

Alt ekstremitelerin amputasyonu

Vokanametin bir bileşeni olan canagliflozin ile ilişkili yaklaşık 2 kat artmış alt ekstremite amputasyonu riski, kardiyovasküler olan tip 2 diyabetli hastaları inceleyen iki büyük, randomize, plasebo kontrollü çalışma olan CANVAS ve CANVAS-R'de gözlenmiştir. hastalık veya kardiyovasküler hastalık riski vardı. CANVAS ve CANVAS-R hastalarında ortalama 5 yıl, 7 ve 2,1 yıl veya.. CANVAS ve CANVAS-R için ampütasyon verileri Tablo 2 ve 'de gösterilmektedir..

Tablo 2: HAT-ARA İŞLEMLERİ

Tablo 3: CANVAS-R YETERLİLİKLERİ

Hacim azaltma ile ilgili yan etkiler

Kenagliflozin, intravasküler hacimde bir azalmaya yol açabilen ozmotik bir diürezise yol açar. Klinik çalışmalarda, canagliflozin ile tedavi, hacim azalması ile ilişkili yan etkilerin insidansında doza bağlı bir artış ile ilişkilendirilmiştir (ör., Hipotansiyon, postural baş dönmesi, ortostatik hipotansiyon, senkop ve dehidrasyon). 300 mg dozu olan hastalarda insidans artışı gözlendi. Hacim azalması ile ilişkili yan etkilerdeki en büyük artışla ilişkili üç faktör, aşındırıcı diüretiklerin kullanımı, orta derecede böbrek yetmezliği (eGFR 30 ila 60 mL / dk / 1.73 m'den az) idi₂) ve 75 yaş ve üstü (Tablo 4).

Tablo 4: En az bir hacim azalması ile ilişkili yan etkisi olan hastaların oranı (8 klinik çalışmadan özet sonuçlar)

Düşüyor

Canagliflozin sahtekarlığına karşı ortalama 85 haftalık maruziyet süresine sahip dokuz klinik çalışma havuzunda, karşılaştırıcı, canagliflozin 100 mg ve canagliflozin 300 mg ile düşme yaşayan hastaların oranı% 1.3,% 1.5 ve% 2.1 idi . Kanagliflozin ile tedavi edilen hastalarda düşme riski, tedavinin ilk haftalarında gözlenmiştir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu

Kenagliflozin, serum kreatinininde doza bağlı bir artış ve tahmini GFR'de eşzamanlı bir azalma ile ilişkilidir (Tablo 5). Başlangıçta orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda büyük ortalama değişiklikler vardı.

Tablo 5: Dört plasebo kontrollü çalışma havuzunda ve orta derecede böbrek yetmezliği olan bir çalışmada canagliflozin ile ilişkili serum kreatinin ve eGFR değişiklikleri

Dört plasebo kontrollü çalışma havuzunda, çalışmanın başlangıcında hastaların normal veya hafif böbrek fonksiyon bozukluğu olduğu, önemli böbrek kaybı olan en az bir olayı olan hastaların oranı hileli idi, 80 mL / dak / 1'in altında eGFR olarak tanımlandı, 73 m₂ ve taban çizgisinden% 30 daha düşük, plasebo ile% 2.1, 100 mg canagliflozin ile% 2.0 ve 300 mg canagliflozin ile% 4.1. Tedavinin sonunda, plasebo ile% 0.5, 100 mg canagliflozin ile% 0.7 ve 300 mg canagliflozin ile% 1.4 önemli bir böbrek fonksiyon kaybına sahipti.

Başlangıç eGFR'si 30 ila 50 mL / dak / 1.73 m'den az olan orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yapılan bir çalışmada₂ (ortalama taban çizgisi eGFR-39 mL / dak / 1.73 m₂), başlangıçtan% 30 daha düşük eGFR-30 olarak tanımlanan en az bir önemli böbrek yetmezliği düşüşü olayı yaşayan hastaların oranı plasebo altında% 6.9, 100 mg kanagliflozin ile% 18 ve 300 mg kanagliflozin ile% 22.5 idi. Tedavinin sonunda, plasebo ile% 4.6, 100 mg canagliflozin ile% 3.4 ve 300 mg canagliflozin ile% 2.2, böbrek fonksiyonlarında önemli bir kayıp yaşadı.

EGFR taban çizgisi 30 ila 60 mL / dak / 1.73 m'den az olan orta derecede böbrek yetmezliği (N = 1085) olan havuzlanmış bir hasta popülasyonunda₂ (ortalama taban çizgisi eGFR 48 mL / dak / 1.73 m₂) bu olayların genel insidansı, özel çalışmadakinden daha düşüktü, ancak plaseboya kıyasla önemli böbrek fonksiyon kaybı olan insidans ataklarında doza bağlı bir artış hala gözlendi. Canagliflozin kullanımı, böbreğe bağlı yan etki insidansının artmasıyla ilişkilendirilmiştir (ör., artmış kan kreatinin, azalmış glomerüler filtrasyon hızı, böbrek fonksiyon bozukluğu ve akut böbrek yetmezliği), özellikle orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda.

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastaların havuzlanmış analizinde, böbreğe bağlı yan etki insidansı plasebo ile% 3.7, canagliflozin 100 mg ile% 8.9 ve canagliflozin 300 mg ile% 9.3 idi. Böbrekle ilişkili yan etkilere bağlı kesmeler plasebo ile% 1.0, canagliflozin 100 mg ile% 1.2 ve canagliflozin 300 mg ile% 1.6 oranında meydana geldi.

Genital mikotik enfeksiyonlar

Dört plasebo kontrollü klinik çalışma havuzunda, kadın genital mikotik enfeksiyonları (ör.vulvovajinal mikotik enfeksiyon, vulvovajinal kandidiyaz ve vulvovajinit) plasebo, 100 mg kanagliflozin ve 300 mg kanagliflozin ile tedavi edilen kadınların% 2.8,% 10.6 ve% 11.6'sında meydana geldi.. Genital mikotik enfeksiyon öyküsü olan hastalarda, canagliflozin ile daha yaygın genital mikotik enfeksiyonlar gelişti. Canagliflozin ile genital mikotik enfeksiyonlar geliştiren kadın hastalar daha yaygındı ve oral veya topikal antifungaller ve antimikrobiyal ajanlarla tedavi edilmesi gerekiyordu. Kadınlarda genital mikotik enfeksiyonlar nedeniyle% 0 ve% 0 kaybettik. Plasebo ve% 7'si. canagliflozin ile tedavi edilen hastalar.

Erkek genital mikotik enfeksiyonları (ör., Candida balanit, balanoposthitis) plasebo, canagliflozin 100 mg ve canagliflozin 300 mg ve ile tedavi edilen erkeklerin% 0.7,% 4.2 ve% 3.8'inde meydana geldi.. Erkek genital mikotik enfeksiyonları sünnetsiz erkeklerde ve balanit veya balanoposthit öyküsü olan erkeklerde daha yaygındır. Canagliflozin ile genital mikotik enfeksiyonlar geliştiren erkek hastalarda tekrarlayan enfeksiyonlar vardı (kanagliflozin ile% 22, plasebo ile hiçbiri) ve karşılaştırıcılı hastalara göre oral veya topikal antifungaller ve antimikrobiyal ajanlarla tedaviye ihtiyaç duyarlar. Erkeklerde, genital mikotik enfeksiyonlar nedeniyle sütten kesme% 0 ve% 0 olarak meydana geldi. Plasebo veya% 5. canagliflozin ile tedavi edilen hastalar. Kontrollü 8 çalışmanın birleştirilmiş analizinde, kanagliflozinli sünnetsiz erkek hastaların% 0.3'ünde ve fimozu tedavi etmek için% 0.2 sünnet gerektiğinde fimoz bildirilmiştir.

Hipoglisemi

Canagliflozin ile yapılan klinik çalışmalarda, biyokimyasal hipogliseminin belgelendiği semptomlardan bağımsız olarak hipoglisemi herhangi bir olay olarak tanımlandı (70 mg / dL'nin altında veya buna eşit bir glikoz değeri). Şiddetli hipoglisemi, hipoglisemi ile tutarlı bir olay olarak tanımlanmıştır; burada hastanın iyileşmesi, bilincini kaybetmesi veya bir saldırı geçirmesi için başka bir kişinin yardımına ihtiyacı vardır (biyokimyasal belgelerin düşük glikoz değeri elde edilip edilmediğine bakılmaksızın). Bireysel klinik çalışmalarda, kanagliflozin insülin veya sülfonilüreler ile birlikte uygulandığında daha yüksek oranlı hipoglisemi atakları meydana gelmiştir (Tablo 6).

Tablo 6: Kontrollü klinik çalışmalarda hipoglisemi * sıklığı

Vokanamet ile aşırı doz alırsanız, Zehir Kontrol Merkezi ile iletişime geçin. Her zamanki destekleyici önlemleri kullanın (ör.emilmeyen materyali gastrointestinal sistemden çıkarın, hastanın klinik durumu tarafından belirlendiği gibi klinik izleme ve (destekleyici tedavi) kullanın. Canagliflozin, 4 saatlik bir hemodiyaliz seansı sırasında ihmal edilebilir bir şekilde çıkarıldı. Kenagliflozinin periton diyalizi ile diyaliz edilebileceği beklenmemektedir. Metformin, iyi hemodinamik koşullar altında 170 mL / dakikaya kadar bir açıklık ile diyalize edilebilir. Bu nedenle, hemodiyaliz kısmen vokanametlerde aşırı doz olduğundan şüphelenilen hastalarda birikmiş metforminin giderilmesinde yararlı olabilir.

Canagliflozin

Canagliflozin klinik gelişim programı sırasında aşırı doz rapor edilmemiştir.

Metformin

50 gramdan fazla miktarlar dahil olmak üzere aşırı dozda metformin hidroklorür meydana gelmiştir. Olguların yaklaşık% 10'unda hipoglisemi bildirilmiştir, ancak metformin hidroklorür ile nedensel bir ilişki kurulmamıştır. Metformin doz aşımı vakalarının yaklaşık% 32'sinde laktik asidoz bildirilmiştir.

Canagliflozin

Tip 2 diyabetli hastalarda tek ve çoklu oral kanagliflozin dozlarından sonra, RT'de doza bağlı azalır_G ve idrar glikoz atılımında artış gözlendi. RT'nin başlangıç değerinden_G günde bir kez 100 mg ve 300 mg'da yaklaşık 240 mg / dL bastırılmış canagliflozin_G 24 saatlik süre boyunca. Orta RT'nin maksimum bastırılması_G 24 saatlik süre boyunca, günlük 300 mg ila yaklaşık 70 ila 90 mg / dL dozuna sahip faz 1 çalışmalarında tip 2 diyabetli hastalar gözlendi. RT'nin azaltılması_G 100 mg veya 300 mg canagliflozin ile tedavi edilen tip 2 diyabetli hastalarda ortalama UGE'de yaklaşık 100 g / gün artış ile sonuçlandı. Ortalama 24 saat RT_G kararlı durumda günde bir kez ve günde iki kez aynı toplam günlük 100 mg veya 300 mg doz ile dozlama şemaları sonrasında benzerdi. 16 günlük dozlama süresi boyunca günde bir kez 100 ila 300 mg alan tip 2 diyabetli hastalarda, dozlama döneminde RT'de bir azalma gözlenmiştir_G ve idrar glikoz atılımında bir artış gözlenmiştir. Bu çalışmada, plazma glikozu ilk doz günü içinde doza bağlı olarak azalmıştır.

Herselektrofizyoloji

Aktif bir karşılaştırıcı ile randomize, çift kör, plasebo kontrollü 4 yollu bir çapraz çalışmada, 60 sağlıklı gönüllü 300 mg, 1.200 mg (önerilen maksimum dozun 4 katı), moksifloksasin ve plasebo tek bir oral doz kanagliflozin aldı. . Önerilen 300 mg dozunda veya 1.200 mg dozunda QTc aralığında önemli bir değişiklik gözlenmedi.

Vokanamet

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir biyoeşdeğerlik çalışmasının sonuçları Vokanamet'in 50 mg / 500 mg olduğunu gösterdi, 50 mg / 1.000 mg, 150 mg / 500 mg ve 150 mg / 1.000 mg kombinasyon tabletleri, belirli koşullar altında ayrı tabletler olarak uygun dozlarda canagliflozin ve metformin hidroklorürün eşzamanlı uygulanmasına biyoeşdeğerdir.

Vokanamet'in 150 mg / 1.000 mg'lık sabit dozlu gıda ile kombinasyon halinde uygulanması, toplam kanagliflozin maruziyetini değiştirmedi. Metformin EAA'sında bir değişiklik yoktu; bununla birlikte, metforminin ortalama pik plazma konsantrasyonu, gıda ile uygulandığında% 16 azalmıştır. Belirli koşullar altında her iki bileşen için de pik plazma konsantrasyonlarına gecikmeli bir süre (kanagliflozin için 2 saatlik bir gecikme ve metformin için 1 saat) gözlenmiştir. Bu değişiklikler muhtemelen klinik olarak anlamlı değildir.

Canagliflozin

Canagliflozinin farmakokinetiği, sağlıklı kişilerde ve tip 2 diyabetli hastalarda esasen benzerdir. 100 mg ve 300 mg canagliflozin tek bir oral dozdan sonra, dozdan 1 ila 2 saat sonra en yüksek plazma konsantrasyonları (ortalama Tmax) canagliflozin oluşur. Kanagliflozinin plazma Cmax ve EAA değeri, dozla orantılı bir şekilde 50 mg'dan 300 mg'a yükseldi. Görünen terminal yarılanma ömrü (t_1/2) 100 mg veya dozlar için 10.6 saat ve 13.1 saat dolandırıcılık.. Kararlı duruma günlük 4 ila 5 günlük 100 mg ila 300 mg arasında canagliflozin dozundan sonra ulaşıldı. Kenagliflozin zamana bağlı farmakokinetik göstermez ve 100 mg ve 300 mg'lık çoklu dozlardan sonra% 36'ya kadar plazmada birikir. Ortalama kararlı durum sistemik maruziyeti (EAA), günde bir kez ve günde iki kez dozlama rejimlerinden sonra, aynı toplam günlük 100 mg veya 300 mg dozunda benzerdi.

Emilim

Canagliflozin

Canagliflozinin ortalama mutlak oral biyoyararlanımı yaklaşık% 65'tir.

Metformin

Açlık koşulları altında uygulanan 500 mg metformin hidroklorür tabletin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 50 ila% 60'tır. Oral dozlarda metformin hidroklorür ile 500 ila 1.500 mg ve 850 ila 2.550 mg arasında yapılan çalışmalar, doz orantılılığının, eliminasyondaki bir değişiklikten ziyade azaltılmış emilim nedeniyle artan dozlarda eksik olduğunu göstermektedir.

Dağıtım

Canagliflozin

Sağlıklı kişilerde 83.5 L'lik tek intravenöz infüzyon sahtekarlığından sonra canagliflozinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi, bu da geniş bir doku dağılımını gösterir. Kenagliflozin büyük ölçüde plazma proteinlerine (% 99), özellikle albümine bağlıdır. Protein bağlanması, canagliflozin plazma konsantrasyonlarından bağımsızdır. Plazma proteinlerine bağlanma, böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önemli ölçüde değişmez.

Metformin

Oral tek doz metformin hidroklorür 850 mg tablet sahtekarlığından sonra metforminin görünür dağılım hacmi (V / F) ortalama 654 & plusmn; Proteine bağlı% 90'dan fazla olan sülfonilürelerin aksine, 358 L. metformin ihmal edilebilir şekilde plazma proteinlerine bağlanır. Büyük olasılıkla zamanın bir fonksiyonu olarak eritrositlerde metformin bölümleri. Geleneksel klinik dozlarda ve metformin tabletlerinin doz rejimlerinde, metforminin kararlı durum plazma konsantrasyonlarına 24 ila 48 saat içinde ulaşılır ve genellikle 1 ug / mL'nin altındadır. Metformin ile kontrollü klinik çalışmalar sırasında, maksimum metformin plazma seviyeleri, maksimum dozlarda bile 5 mcg / mL'yi aşmadı.

Metabolizma

Canagliflozin

O-glukuronidasyon, esas olarak UGT1A9 ve UGT2B4 tarafından inaktif olan canagliflozin için en önemli metabolik eliminasyon rotasıdır O-glukuronid metabolitleri glukuronid. CYP3A4 aracılı (oksidatif) kanagliflozin metabolizması insanlarda minimaldir (yaklaşık% 7).

Metformin

Normal deneklerde yapılan intravenöz tek doz çalışmaları, metforminin idrarda değişmeden atıldığını ve karaciğer metabolizmasına (insanlarda metabolit tanımlanmadı) veya safra atılımına maruz kalmadığını göstermektedir.

Eliminasyon

Canagliflozin

Tek bir oral uygulamadan sonra [₁₄C] sağlıklı gönüllülerde canagliflozin dozu, dışkıda kanagliflozin, hidroksillenmiş bir metabolit ve a olarak uygulanan radyoaktif dozun% 41.5,% 7.0 ve% 3.2'si idi O-glukuronid metaboliti geri kazanıldı. Canagliflozinin enterohepatik dolaşımı ihmal edilebilir düzeydeydi.

Uygulanan radyoaktif dozun yaklaşık% 33'ü esas olarak idrarla atılmıştır O-glukuronid metabolitleri (% 30.5). Dozun% 1'inden azı değişmemiş canagliflozin olarak idrarla atılmıştır. 100 mg ve 300 mg dozların canagliflozinin renal klerensi 1.30 ila 1.55 mL / dakika arasında değişmektedir.

İntravenöz uygulamadan sonra sağlıklı gönüllülerde kanagliflozin sahtekarlığının ortalama sistemik klerensi yaklaşık 192 mL / dakikadır.

Metformin

Renal klerens, kreatinin klerensinden yaklaşık 3.5 kat daha yüksektir, bu da tübüler sekresyonun metformin eliminasyonunun ana yolu olduğunu gösterir. Oral uygulamadan sonra, emilen ilacın yaklaşık% 90'ı ilk 24 saat içinde böbrek yolu yoluyla elimine edilir, plazma sekresyonunun yarılanma ömrü yaklaşık 6.2 saattir. Kandaki eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 17.6 saattir, bu da eritrosit kütlesinin dağılımın bir bölmesi olabileceğini gösterir.