Verapamil Hydrochloride

Verelan® PM (verapamil hydrochloride extended-release capsules) for oral use is indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily stokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including this drug.

Control of high blood pressure should be part of comprehensive cardiovascular risk management, including, as appropriate, lipid control, diabetes management, antithrombotic therapy, smoking cessation, exercise, and limited sodium intake. Many patients will require more than one drug to achieve blood pressure goals. For specific advice on goals and management, see published guidelines, such as those of the National High Blood Pressure Education Program's Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Numerous antihypertensive drugs, from a variety of pharmacologic classes and with different mechanisms of action, have been shown in randomized controlled trials to reduce cardiovascular morbidity and mortality, and it can be concluded that it is blood pressure reduction, and not some other pharmacologic property of the drugs, that is largely responsible for those benefits. The largest and most consistent cardiovascular outcome benefit has been a reduction in the risk of stroke, but reductions in myocardial infarction and cardiovascular mortality also have been seen regularly.

Elevated systolic or diastolic pressure causes increased cardiovascular risk, and the absolute risk increase per mmHg is greater at higher blood pressures, so that even modest reductions of severe hypertension can provide substantial benefit. Relative risk reduction from blood pressure reduction is similar across populations with varying absolute risk, so the absolute benefit is greater in patients who are at higher risk independent of their hypertension (for example, patients with diabetes or hyperlipidemia), and such patients would be expected to benefit from more aggressive treatment to a lower blood pressure goal.

Some antihypertensive drugs have smaller blood pressure effects (as monotherapy) in black patients, and many antihypertensive drugs have additional approved indications and effects (e.g., on angina, heart failure, or diabetic kidney disease). These considerations may guide selection of therapy.

2) For the management and prophylaxis of angina pectoris (including variant angina).

3) The treatment and prophylaxis of paroxysmal supraventricular tachycardia and the reduction of the ventricular rate in atrial fibrillation/flutter. Verapamil Hydrochloride should not be used for atrial fibrillation/flutter in patients with Wolff-Parkinson-White syndrome.

CALAN tablets are indicated for the treatment of the following:

Angina

1. Angina at rest including:
   • Vasospastic (Prinzmetal’s variant) angina
   • Unstable (crescendo, pre-infarction) angina
2. Chronic stable angina (classic effort-associated angina)

Arrhythmias

1. In association with digitalis for the control of ventricular rate at rest and during stress in patients with chronic atrial flutter and/or atrial fibrillation (see WARNINGS: Accessory bypass tract)
2. Prophylaxis of repetitive paroxysmal supraventricular tachycardia

Essential Hypertension

CALAN is indicated for the treatment of hypertension, to lower blood pressure. Lowering blood pressure reduces the risk of fatal and nonfatal cardiovascular events, primarily strokes and myocardial infarctions. These benefits have been seen in controlled trials of antihypertensive drugs from a wide variety of pharmacologic classes including this drug.

Control of high blood pressure should be part of comprehensive cardiovascular risk management, including, as appropriate, lipid control, diabetes management, antithrombotic therapy, smoking cessation, exercise, and limited sodium intake. Many patients will require more than one drug to achieve blood pressure goals. For specific advice on goals and management, see published guidelines, such as those of the National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC).

Numerous antihypertensive drugs, from a variety of pharmacologic classes and with different mechanisms of action, have been shown in randomized controlled trials to reduce cardiovascular morbidity and mortality, and it can be concluded that it is blood pressure reduction, and not some other pharmacologic property of the drugs, that is largely responsible for those benefits. The largest and most consistent cardiovascular outcome benefit has been a reduction in the risk of stroke, but reductions in myocardial infarction and cardiovascular mortality also have been seen regularly.

Elevated systolic or diastolic pressure causes increased cardiovascular risk, and the absolute risk increase per mmHg is greater at higher blood pressures, so that even modest reductions of severe hypertension can provide substantial benefit. Relative risk reduction from blood pressure reduction is similar across populations with varying absolute risk, so the absolute benefit is greater in patients who are at higher risk independent of their hypertension (for example, patients with diabetes or hyperlipidemia), and such patients would be expected to benefit from more aggressive treatment to a lower blood pressure goal.

Some antihypertensive drugs have smaller blood pressure effects (as monotherapy) in black patients, and many antihypertensive drugs have additional approved indications and effects (e.g., on angina, heart failure, or diabetic kidney disease). These considerations may guide selection of therapy.

Verelan PM KAPSÜLÜNÜN İÇERİĞİ KIRILMAMALIDIR VEYA ÇİZİLMEMELİDİR. Verapamil Hidroklorür KAPSÜLLERİ, UYGULAMAYA YÜKSELEN KAPSÜLLERİN BÜTÜN VEYA TÜM İÇERİKLERİNİ YUTMALIDIR

Esansiyel Hipertansiyon

Verapamil Hidroklorür'ü yatmadan önce günde bir kez uygulayın. Klinik çalışmalar 100 mg, 200 mg, 300 mg ve 400 mg'lık dozları inceledi. Klinik çalışmalarda günlük uzatılmış salimli Verapamil Hidroklorür dozu, yatmadan önce günde bir kez ağızdan 200 mg verilmiştir. Nadir durumlarda, verapamile daha fazla yanıtı olan hastalarda günde 100 mg'lık başlangıç dozları garanti edilebilir [ör. böbrek fonksiyon bozukluğu, karaciğer fonksiyon bozukluğu, yaşlılar, düşük kilolu hastalar vb. (Görmek Belirli Popülasyonlarda Kullanım)]. Dozlamadan yaklaşık 24 saat sonra terapötik etkinlik ve güvenlik üzerine baz yukarı titrasyonu değerlendirildi. Verapamil Hidroklorürün antihipertansif etkileri tedavinin ilk haftasında belirgindir.

200 mg Verapamil Hidroklorür ile yeterli bir yanıt alınmazsa, doz aşağıdaki şekilde yukarı doğru titre edilebilir:

1. Her akşam 300 mg
2. Her akşam 400 mg (2 Ã - 200 mg)

Verapamil Hidroklorür yatmadan önce uygulandığında, sabah ve öğleden sonra saatlerinde kan basıncının ofis değerlendirmesi esasen pik etkinin bir ölçüsüdür. Verapamil Hidroklorürün herhangi bir dozunun uygunluğunu değerlendirmek için bazen gerekli olabilecek oluk etkisinin olağan değerlendirmesi, yatmadan hemen önce olacaktır.

Kapsül İçeriğinin Yiyeceklere Serpilmesi

Verapamil Hidroklorür kapsülleri, kapsülü dikkatlice açıp peletleri bir çorba kaşığı elma püresine serperek de uygulanabilir. Elma suyunu çiğnemeden hemen yutun ve peletlerin tamamen yutulmasını sağlamak için bir bardak soğuk su ile takip edin. Kullanılan elma püresi sıcak olmamalı ve çiğnemeden yutulacak kadar yumuşak olmalıdır. Herhangi bir pelet / elma püresi karışımını hemen kullanın ve ileride kullanmak üzere saklamayın. Diğer gıdalara serpilmiş peletlerin emilmesi test edilmemiştir. Bu uygulama yöntemi, tüm kapsülleri yutmakta zorluk çeken hastalar için faydalı olabilir. Verapamil Hidroklorür kapsülünün içeriğinin alt bölümlere ayrılması önerilmez.

Pozoloji

Yetişkinler:

Angina: Günde üç kez 120 mg önerilir. Anjina çabası olan bazı hastalarda günde üç kez 80 mg tamamen tatmin edici olabilir. Günde üç kez 120 mg'dan daha az olan varyant anjinada etkili olması muhtemel değildir.

Supraventriküler taşikardi : Durumun ciddiyetine bağlı olarak günde üç kez 40-120mg.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda aritmi oranında paradoksal bir artış kaydedildi. Bu nedenle, Verapamil Hidroklorür sadece uzman gözetiminde kullanılmalıdır.

2 yıla kadar: günde 2-3 kez 20mg.

2 yaş ve üstü: Yaşa ve etkinliğe göre günde 2-3 kez 40-120mg.

Yaşlılar: Karaciğer veya böbrek fonksiyonlarında bozulma olmadıkça yetişkin dozu önerilir.

Uygulama şekli

Oral uygulama için.

Verapamil dozu titrasyon ile kişiselleştirilmelidir. 480 mg / günü aşan dozajların yararlılığı ve güvenliği belirlenmemiştir; bu nedenle, bu günlük dozaj aşılmamalıdır. Kronik dozlama sırasında verapamilin yarılanma ömrü arttığından, maksimum yanıt gecikebilir.

Angina

Klinik çalışmalar, normal dozun günde üç kez 80 mg ila 120 mg olduğunu göstermektedir. Bununla birlikte, verapamile daha fazla yanıt verebilecek hastalarda (örneğin, karaciğer fonksiyonlarında azalma, yaşlılar, vb.) Günde üç kez 40 mg garanti edilebilir. Yukarı titrasyon, dozlamadan yaklaşık sekiz saat sonra değerlendirilen terapötik etkinlik ve güvenliğe dayanmalıdır. Dozaj, optimum klinik yanıt elde edilene kadar günlük (örn. Kararsız anjinalı hastalar) veya haftalık aralıklarla arttırılabilir.

Aritmiler

Kronik atriyal fibrilasyonu olan dijitalleştirilmiş hastalarda dozaj (bkz ÖNLEMLER) bölünmüş olarak 240 ila 320 mg / gün arasında değişir (t.i.d. veya q.i.d.) dozlar. PSVT (dijitalize olmayan hastalar) profilaksisi için dozaj bölünmüş olarak 240 ila 480 mg / gün arasında değişir (t.i.d. veya q.i.d.) dozlar. Genel olarak, verilen herhangi bir dozaj için maksimum etkiler tedavinin ilk 48 saati boyunca belirgin olacaktır.

Esansiyel Hipertansiyon

Doz titrasyon ile kişiselleştirilmelidir. Klinik çalışmalarda olağan başlangıç monoterapi dozu günde üç kez 80 mg (240 mg / gün) idi. Günlük 360 ve 480 mg dozajlar kullanılmıştır, ancak 360 mg'ın üzerindeki dozajların ilave etki sağladığına dair bir kanıt yoktur. Yaşlılar veya küçük boylu insanlar gibi daha düşük dozlara cevap verebilecek hastalarda günde üç kez 40 mg'da titrasyona başlanması düşünülmelidir. CALAN'ın antihipertansif etkileri tedavinin ilk haftasında belirgindir. Yukarı titrasyon, dozlama aralığının sonunda değerlendirilen terapötik etkinliğe dayanmalıdır.

Verapamil is contraindicated in:

• Severe left ventricular dysfunction.
• Hypotension (less than 90 mm Hg systolic pressure) or cardiogenic shock.
• Sick sinus syndrome (except in patients with a functioning artificial ventricular pacemaker).
• Second- or third-degree AV block (except in patients with a functioning artificial ventricular pacemaker).
• Patients with atrial flutter or atrial fibrillation and an accessory bypass tract (e.g., Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine syndromes).

-

- Hypotension (of less than 90mmHg systolic)

- Second or third degree atrioventricular block; sick sinus syndrome (except in patients with a functioning artifical pacemaker); uncompensated heart failure; marked bradycardia (less than 50 beats/minute).

- Combination with beta-blockers is contraindicated in patients with poor ventricular function.

- Wolff-Parkinson-White syndrome.

- Concomitant ingestion of grapefruit juice is contraindicated.

- Acute myocardial infarction complicated by bradycardia, marked hypotension or left ventricular failure.

- Combination with ivabradine

Verapamil HCl tablets are contraindicated in:

1. Severe left ventricular dysfunction (see WARNINGS)
2. Hypotension (systolic pressure less than 90 mm Hg) or cardiogenic shock
3. Sick sinus syndrome (except in patients with a functioning artificial ventricular pacemaker)
4. Second-or third-degree AV block (except in patients with a functioning artificial ventricular pacemaker)
5. Patients with atrial flutter or atrial fibrillation and an accessory bypass tract (eg, Wolff-Parkinson-White, Lown-Ganong-Levine syndromes) (see WARNINGS)
6. Patients with known hypersensitivity to verapamil hydrochloride

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kalp yetmezliği

Verapamil, çoğu hastada, ventriküler performansta net bir bozulma olmadan yük sonrası azalma (azalan sistemik vasküler direnç) özellikleri ile telafi edilen negatif bir inotropik etkiye sahiptir. Öncelikle derhal salınan verapamil olan 4.954 hasta ile önceki klinik deneyimde 87 (% 1.8) konjestif kalp yetmezliği veya pulmoner ödem geliştirdi. Şiddetli sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda verapamilden kaçının (örn., ejeksiyon fraksiyonu% 30'dan az veya orta ila şiddetli kalp yetmezliği semptomları) ve herhangi bir ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda beta-adrenerjik bir bloker alıyorlarsa. Verapamil tedavisine başlamadan önce mümkünse daha hafif ventrikül disfonksiyonu olan hastaları optimum dijital ve / veya diüretik dozlarıyla kontrol edin.

Hipotansiyon

Bazen, verapamilin farmakolojik etkisi, baş dönmesi veya semptomatik hipotansiyon ile sonuçlanabilecek kan basıncında normal seviyelerin altında bir azalmaya neden olabilir. Hipertansif hastalarda, kan basıncında normalin altında azalma olağandışıdır. Diğer verapamil formülasyonlarının klinik çalışmalarına katılan 4.954 hastada gözlenen hipotansiyon insidansı% 2.5 idi. Verapamil Hidroklorür klinik çalışmalarında, hastaların% 1.7'sinde önemli hipotansiyon gelişmiştir. Eğim tablosu testi (60 derece) ortostatik hipotansiyonu indükleyemedi.

Yüksek Karaciğer Enzimleri

Alkalin fosfataz ve bilirubin ile birlikte yükselme olan ve olmayan transaminazların yükselmeleri bildirilmiştir. Bu tür yükselmeler bazen geçici olmuştur ve devam eden verapamil tedavisi karşısında bile kaybolabilir.

Verapamil ile ilgili çeşitli hepatosellüler yaralanma vakaları yeniden mücadele ile kanıtlanmıştır; bunların yarısında SGOT, SGPT ve alkalin fosfataz yükselmelerine ek olarak klinik semptomlar (halsizlik, ateş ve / veya sağ üst kadran ağrısı) vardı. Verapamil alan hastalarda karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi ihtiyatlıdır.

Aksesuar Baypas Yolu (Wolff-Parkinson-Beyaz veya Lown-Ganong Levine)

Paroksismal ve / veya kronik atriyal çarpıntı veya atriyal fibrilasyon ve bir arada var olan bir aksesuar AV yolu olan bazı hastalar, AV düğümünü atlayarak aksesuar yolu boyunca artmış antegrad iletim geliştirmiş, intravenöz verapamil (veya digitalis) aldıktan sonra çok hızlı bir ventriküler yanıt veya ventriküler fibrilasyon üretmiştir. . Oral verapamil ile bunun meydana gelme riski belirlenmemiş olsa da, oral verapamil alan bu hastalar risk altında olabilir ve bu hastalarda kullanımı kontrendikedir. Tedavi genellikle DC-kardiyoversiyondur. Kardiyoversiyon oral verapamilden sonra güvenli ve etkili bir şekilde kullanılmıştır.

Atriyoventriküler Blok

Verapamilin AV iletimi ve SA düğümü üzerindeki etkisi, bazen nodal kaçış ritimleri eşliğinde asemptomatik birinci derece AV bloğuna ve geçici bradikardiye yol açabilir. PR aralığı uzaması, özellikle tedavinin erken titrasyon aşamasında verapamil plazma konsantrasyonları ile ilişkilidir. Bununla birlikte, daha önceki verapamil klinik çalışmalarında daha yüksek AV bloğu dereceleri seyrek olarak (% 0.8) gözlenmiştir.

Birinci derece blok veya ikinci veya üçüncü derece AV bloğuna aşamalı gelişim, dozajda bir azalma veya nadir durumlarda, klinik duruma bağlı olarak verapamil ve uygun tedavi kurumunun kesilmesini gerektirir.

Hipertrofik Kardiyomiyopatili Hastalar

720 mg / güne kadar dozlarda verapamil tedavisi alan hipertrofik kardiyomiyopati, idiyopatik hipertrofik subaortik stenoz (IHSS) (çoğu refrakter veya propranolole karşı toleranssız) olan 120 hastada çeşitli ciddi yan etkiler görülmüştür. Pulmoner ödemde üç hasta öldü; hepsinde şiddetli sol ventrikül çıkış tıkanıklığı ve sol ventrikül disfonksiyon öyküsü vardı. Diğer sekiz hastada pulmoner ödem ve / veya şiddetli hipotansiyon vardı; bu hastaların çoğunda anormal derecede yüksek (20 mm Hg'nin üzerinde) pulmoner kılcal kama basıncı ve belirgin bir sol ventrikül çıkış tıkanıklığı vardı. Kinidin birlikte uygulanması, 8 hastanın 3'ünde (2'si pulmoner ödem gelişen) şiddetli hipotansiyondan önce geldi. Sinüs bradikardisi hastaların% 11'inde, ikinci derece AV bloğu% 4'te ve sinüs durması% 2'de meydana geldi. Bu hasta grubunun yüksek mortalite oranına sahip ciddi bir hastalığı olduğu takdir edilmelidir. Çoğu yan etki dozun azaltılmasına iyi yanıt verdi ve verapamilin nadiren kesilmesi gerekiyordu.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Sıçanlarda, maksimum tolere edilen dozun değil, önerilen maksimum insan dozunun düşük katında (6 kat) 18 aylık bir toksisite çalışması, tümörjenik bir potansiyel önermemiştir. Sıçanların diyetinde iki yıl boyunca 10, 35 ve 120 mg / kg / gün veya yaklaşık 1.3, 4.4 ve 15 kez dozlarda uygulanan verapamilin kanserojen potansiyeli olduğuna dair bir kanıt yoktu. mg / gün veya 8 mg / kg / gün).

Verapamil, metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan plaka başına 3 mg'da 5 test suşunda Ames testinde mutajenik değildi. Kadın sıçanlarda günlük diyet dozlarında 6.9 kata (55 mg / kg / gün) kadar yapılan çalışmalar, önerilen maksimum insan dozu doğurganlıkta bozulma göstermemiştir. Erkek doğurganlığı üzerindeki etkiler belirlenmemiştir.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C

İnsan oral günlük dozunun sırasıyla 1.9 (15 mg / kg / gün) ve 7.5 (60 mg / kg / gün) katına kadar oral dozlarda tavşan ve sıçanlarda üreme çalışmaları yapılmış ve teratojenisite kanıtı gösterilmemiştir. . Bununla birlikte, sıçanda, insan dozunun bu katı, muhtemelen barajların kilo alımlarında yansıtılan olumsuz maternal etkiler nedeniyle embriyosidal ve gecikmiş fetal büyüme ve gelişmedir. Bu oral dozun sıçanlarda hipotansiyona neden olduğu gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Verapamil hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır. Verapamil plasenta bariyerini geçer ve doğumda göbek damarı kanında tespit edilebilir.

Emek ve Teslimat

Doğum veya doğum sırasında verapamil kullanımının fetus üzerinde derhal veya gecikmiş olumsuz etkileri olup olmadığı veya doğum süresini uzattığı veya forseps teslimatı veya diğer obstetrik müdahale ihtiyacını artırıp artırmadığı bilinmemektedir. Erken emeği tedavi etmek için kullanılan beta-adrenerjik agonist ajanların kardiyak yan etkilerinin tedavisinde Avrupa'da verapamil kullanımının uzun bir geçmişine rağmen, bu tür olumsuz deneyimler literatürde bildirilmemiştir.

Hemşirelik Anneler

Verapamil anne sütüne geçer. Anne sütündeki verapamil konsantrasyonunun hesaplandığı vaka çalışmalarında, emziren bebek dozları annenin verapamil dozunun% 0.01'inden% 0.1'ine kadar değişmektedir. Hemşirelik bir kadına verapamil uygulandığında olası bebek maruziyetini düşünün.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Verapamil Hidroklorür ile ilgili klinik çalışmalar, 65 yaş ve üstü deneklerin genç hastalardan farklı tepki verip vermediğini belirlemek için yeterli değildi. Bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıt farklılıklarını tanımlamamıştır; bununla birlikte, bazı yaşlı bireyler tarafından Verapamil Hidroklorür'e daha fazla duyarlılık göz ardı edilemez.

Yaşlanma verapamilin farmakokinetiğini etkileyebilir. Eliminasyon yarılanma ömrü yaşlılarda uzatılabilir.

Verapamil karaciğer tarafından yüksek oranda metabolize edilir ve uygulanan dozun yaklaşık% 70'i idrarda metabolit olarak atılır. Karaciğer veya böbrek yetmezliği gibi bazıları yaşlılarda daha yaygın olabilecek klinik durumlar göz önünde bulundurulmalıdır. Genel olarak, yaşlılarda daha düşük başlangıç Verapamil Hidroklorür dozları garanti edilebilir.

Bozulmuş Karaciğer Fonksiyonu

Verapamil karaciğer tarafından yüksek oranda metabolize olduğundan, daha düşük dozajları düşünün ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilaca verilen yanıtları yakından izleyin. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu, derhal salınan verapamilin eliminasyon yarılanma ömrünü yaklaşık 14 ila 16 saate uzatır; bu nedenle, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara verilen dozun yaklaşık% 30'u bu hastalara uygulanmalıdır. PR aralığının anormal uzaması veya aşırı farmakolojik etkilerin diğer belirtileri için izleyin.

Bozulmuş Böbrek Fonksiyonu

Uygulanan bir verapamil dozunun yaklaşık% 70'i idrarda metabolit olarak atılır. Daha fazla veri elde edilene kadar, bu hastaları PR aralığının anormal uzaması veya diğer aşırı doz belirtileri açısından izleyin.

Zayıflamış (azalmış) Nöromüsküler Şanzıman

Verapamilin Duchenne'nin kas distrofisi olan hastalarda nöromüsküler bulaşmayı azalttığı ve verapamilin nöromüsküler bloke edici ajan vekuronyumdan iyileşmeyi uzattığı ve miyastenia gravisinin kötüleşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Zayıflamış nöromüsküler transmisyonu olan hastalara uygulandığında verapamil dozajını azaltmak gerekebilir.

Verapamil Hidroklorür, etki şekli nedeniyle sol ventrikül kasılmasını etkileyebilir. Etki küçüktür ve normalde önemli değildir. Bununla birlikte, kardiyak yetmezlik varsa şiddetlenebilir veya çökelebilir. Ventriküler fonksiyon bozukluğu olan durumlarda, Verapamil Hidroklorür bu nedenle sadece digitalis gibi kalp yetmezliği için uygun tedaviden sonra uygulanmalıdır.

Verapamil Hidroklorür dürtü iletimini etkileyebilir ve birinci derece atriyoventriküler bloğu olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Verapamil Hidroklorür ve beta-blokerlerin veya diğer ilaçların etkileri hem iletim hem de kasılma açısından katkı sağlayabilir, bu nedenle bunlar eşzamanlı veya yakından birlikte uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Bu özellikle her iki ilaç da intravenöz olarak uygulandığında geçerlidir.

Miyokard enfarktüsünün akut aşamasında dikkatli olunmalıdır.

Atriyal fibrilasyon / çarpıntı ve aksesuar yolu olan hastalar (eg Wolff-Parkinson-White sendromu) nadiren anormal yol boyunca artan iletim gelişebilir ve ventriküler taşikardi çökelebilir.

Verapamil Hidroklorür karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olduğundan, karaciğer hastalığı olan hastalarda Verapamil Hidroklorürün dikkatli doz titrasyonu gereklidir. Verapamil Hidroklorürün böbrek yetmezliği olan hastalarda yerleşimi tam olarak belirlenmemiştir ve bu nedenle dikkatli hasta takibi önerilmektedir. Diyaliz sırasında Verapamil Hidroklorür çıkarılmaz.

UYARILAR

Kalp yetmezliği

Verapamil, çoğu hastada ventriküler performansta net bir bozulma olmadan yük sonrası azalma (azalan sistemik vasküler direnç) özellikleri ile telafi edilen negatif bir inotropik etkiye sahiptir. 4.954 hasta ile klinik deneyimde 87 (% 1.8) konjestif kalp yetmezliği veya pulmoner ödem geliştirdi. Şiddetli sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda (örn.,% 30'dan az ejeksiyon fraksiyonu) veya orta ila şiddetli kalp yetmezliği semptomlarında ve beta-adrenerjik bir bloker alıyorlarsa herhangi bir ventriküler disfonksiyon derecesi olan hastalarda verapamilden kaçınılmalıdır (bkz İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ). Daha hafif ventrikül disfonksiyonu olan hastalar, mümkünse, verapamil tedavisinden önce optimum dozlarda dijital ve / veya diüretiklerle kontrol edilmelidir. (ÖNLEMLER kapsamında digoksin ile etkileşimleri not edin)

Hipotansiyon

Bazen, verapamilin farmakolojik etkisi, kan basıncında normal seviyelerin altında bir düşüşe neden olabilir, bu da baş dönmesine veya semptomatik hipotansiyona neden olabilir. Klinik çalışmalara katılan 4.954 hastada gözlenen hipotansiyon insidansı% 2.5 idi. Hipertansif hastalarda, kan basıncında normalin altında azalma olağandışıdır. Eğim tablosu testi (60 derece) ortostatik hipotansiyonu indükleyemedi.

Yüksek Karaciğer Enzimleri

Alkalin fosfataz ve bilirubin ile birlikte yükselme olan ve olmayan transaminazların yükselmeleri bildirilmiştir. Bu tür yükselmeler bazen geçici olmuştur ve devam eden verapamil tedavisi ile bile kaybolabilir. Verapamil ile ilgili çeşitli hepatosellüler yaralanma vakaları yeniden mücadele ile kanıtlanmıştır; bunların yarısında SGOT, SGPT ve alkalin fosfatazın yükselmesine ek olarak klinik semptomlar (halsizlik, ateş ve / veya sağ üst kadran ağrısı) vardı. Verapamil alan hastalarda karaciğer fonksiyonunun periyodik olarak izlenmesi ihtiyatlıdır.

Aksesuar Baypas Yolu (Wolff-Parkinson-Beyaz veya Lown-Ganong-Levine)

Paroksismal ve / veya kronik atriyal fibrilasyon veya atriyal çarpıntı ve bir arada var olan bir aksesuar AV yolu olan bazı hastalar, AV düğümünü atlayarak aksesuar yolu boyunca artmış antegrad iletim geliştirmiş, intravenöz verapamil (veya digitalis) aldıktan sonra çok hızlı bir ventriküler yanıt veya ventriküler fibrilasyon üretmiştir. . Oral verapamil ile bunun meydana gelme riski belirlenmemiş olsa da, oral verapamil alan bu hastalar risk altında olabilir ve bu hastalarda kullanımı kontrendikedir (bkz KONTRENDİKASYONLAR). Tedavi genellikle DC-kardiyoversiyondur. Kardiyoversiyon oral CALAN'dan sonra güvenli ve etkili bir şekilde kullanılmıştır

Atriyoventriküler Blok

Verapamilin AV iletimi ve SA düğümü üzerindeki etkisi, bazen nodal kaçış ritimleri eşliğinde asemptomatik birinci derece AV bloğuna ve geçici bradikardiye neden olabilir. PR-aralık uzaması, özellikle tedavinin erken titrasyon aşamasında verapamil plazma konsantrasyonları ile ilişkilidir. Bununla birlikte, daha yüksek AV bloğu dereceleri seyrek olarak (% 0.8) gözlenmiştir. Birinci derece blok veya ikinci veya üçüncü derece AV bloğuna aşamalı gelişim, klinik duruma bağlı olarak dozajda bir azalma veya nadir durumlarda verapamil HCl ve uygun tedavi kurumunun kesilmesini gerektirir.

Hipertrofik Kardiyomiyopatili Hastalar (IHSS)

720 mg / güne kadar dozlarda verapamil ile tedavi gören hipertrofik kardiyomiyopatili (çoğu propranolole karşı refrakter veya intoleransı olan) 120 hastada çeşitli ciddi yan etkiler görülmüştür. Pulmoner ödemde üç hasta öldü; hepsinde şiddetli sol ventrikül çıkış tıkanıklığı ve geçmişte sol ventrikül disfonksiyon öyküsü vardı. Diğer sekiz hastada pulmoner ödem ve / veya şiddetli hipotansiyon vardı; bu hastaların çoğunda anormal derecede yüksek (20 mm Hg'den yüksek) pulmoner kama basıncı ve belirgin bir sol ventrikül çıkış tıkanıklığı vardı. Kinidin ile birlikte uygulanması (bkz ÖNLEMLER, İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ) 8 hastanın 3'ünde (2'si pulmoner ödem gelişen) şiddetli hipotansiyondan önce geldi. Sinüs bradikardisi hastaların% 11'inde, ikinci derece AV bloğu% 4'te ve sinüs durması% 2'de meydana geldi. Bu hasta grubunun yüksek mortalite oranına sahip ciddi bir hastalığı olduğu takdir edilmelidir. Çoğu yan etki dozun azaltılmasına iyi yanıt verdi ve verapamil kullanımının nadiren kesilmesi gerekiyor.

ÖNLEMLER

Genel

Karaciğer Fonksiyonu Bozulmuş Hastalarda Kullanın

Verapamil karaciğer tarafından yüksek oranda metabolize olduğundan, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu verapamilin eliminasyon yarılanma ömrünü yaklaşık 14 ila 16 saate uzatır; bu nedenle, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara verilen dozun yaklaşık% 30'u bu hastalara uygulanmalıdır. PR aralığının anormal uzaması veya diğer aşırı farmakolojik etki belirtileri için dikkatli izleme (bkz AŞIRI) yapılmalıdır.

Zayıflamış (Azalmış) Nöromüsküler Transmisyonu olan hastalarda kullanın

Verapamilin Duchenne'nin kas distrofisi olan hastalarda nöromüsküler bulaşmayı azalttığı, nöromüsküler bloke edici ajan vekuronyumdan iyileşmeyi uzattığı ve miyastenia gravisinin kötüleşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Zayıflamış nöromüsküler transmisyonu olan hastalara uygulandığında verapamil dozajını azaltmak gerekebilir.

Böbrek Fonksiyonu Bozulmuş Hastalarda Kullanım

Uygulanan bir verapamil dozunun yaklaşık% 70'i idrarda metabolit olarak atılır. Verapamil hemodiyaliz ile çıkarılmaz. Daha fazla veri elde edilene kadar, verapamil böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalara dikkatli uygulanmalıdır. Bu hastalar PR aralığının anormal uzaması veya diğer aşırı doz belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir (bkz AŞIRI).

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Sıçanlarda, maksimum tolere edilen dozun değil, önerilen maksimum insan dozunun düşük katında (6 kat) 18 aylık bir toksisite çalışması, tümörjenik bir potansiyel önermemiştir. Sıçanların diyetinde iki yıl boyunca 10, 35 ve 120 mg / kg / gün veya yaklaşık 1, 3.5 ve 12 kez dozlarda uygulanan verapamilin kanserojen potansiyeli olduğuna dair bir kanıt yoktu. günlük doz (480 mg / gün veya 9.6 mg / kg / gün).

Verapamil, metabolik aktivasyonlu veya metabolik aktivasyon olmadan plaka başına 3 mg'da 5 test suşunda Ames testinde mutajenik değildi.

Kadın sıçanlarda günlük diyet dozlarında 5.5 kata (55 mg / kg / gün) kadar yapılan çalışmalar, önerilen maksimum insan dozu doğurganlıkta bozulma göstermemiştir. Erkek doğurganlığı üzerindeki etkiler belirlenmemiştir.

Gebelik

İnsan oral günlük dozunun sırasıyla 1.5 (15 mg / kg / gün) ve 6 (60 mg / kg / gün) katına kadar oral dozlarda tavşan ve sıçanlarda üreme çalışmaları yapılmış ve teratojenisite kanıtı göstermemiştir. . Bununla birlikte, sıçanda, insan dozunun bu katı, muhtemelen barajların kilo alımlarında yansıtılan olumsuz maternal etkiler nedeniyle embriyosidal ve gecikmiş fetal büyüme ve gelişmedir. Bu oral dozun sıçanlarda hipotansiyona neden olduğu gösterilmiştir. Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmediğinden, bu ilaç hamilelik sırasında sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda kullanılmalıdır. Verapamil plasenta bariyerini geçer ve doğumda göbek damarı kanında tespit edilebilir.

Emek ve Teslimat

Doğum veya doğum sırasında verapamil kullanımının fetus üzerinde derhal veya gecikmiş olumsuz etkileri olup olmadığı veya doğum süresini uzattığı veya forseps teslimatı veya diğer obstetrik müdahale ihtiyacını artırıp artırmadığı bilinmemektedir. Erken emeği tedavi etmek için kullanılan beta-adrenerjik agonist ajanların kardiyak yan etkilerinin tedavisinde Avrupa'da verapamil kullanımının uzun bir geçmişine rağmen, bu tür olumsuz deneyimler literatürde bildirilmemiştir.

Hemşirelik Anneler

Verapamil anne sütüne geçer. Verapamilden emziren bebeklerde advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, verapamil uygulanırken hemşirelik kesilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Clinical Trials Experience

Because clinical trials are conducted under widely varying conditions, adverse reaction rates observed in the clinical trials of a drug cannot be directly compared to rates in the clinical trials of another drug and may not reflect the rates observed in practice. The adverse reaction information from clinical trials does, however, provide a basis for identifying the adverse events that appear to be related to drug use and for approximating rates.

Serious adverse reactions are uncommon when verapamil therapy is initiated with upward dose titration within the recommended single and total daily dose. See WARNINGS AND PRECAUTIONS for discussion of heart failure, hypotension, elevated liver enzymes, AV block, and rapid ventricular response. Reversible (upon discontinuation of verapamil) non-obstructive, paralytic ileus has been infrequently reported in association with the use of verapamil.

The following reactions (Table 1) to orally administered Verapamil Hydrochloride occurred at rates of 2.0% or greater or occurred at lower rates but appeared to be drug-related in clinical trials in hypertension.

Table 1: Adverse Events Occurring in 2% of Verapamil Hydrochloride Patients in Placebo-Controlled Clinical Trials

In previous experience with other formulations of verapamil (N=4,954) the following reactions (Table 2) have occurred at rates greater than 1.0% or occurred at lower rates but appeared clearly drug related in clinical trials in 4,954 patients.

Table 2: Adverse Events Occurring in > 1% (or lower rates and clearly drug related) of Patients with Other Verapamil Formulations

In clinical trials related to the control of ventricular response in patients taking digoxin who had atrial fibrillation or atrial flutter, ventricular rate below 50/min at rest occurred in 15% of patients and asymptomatic hypotension occurred in 5% of patients.

Open Trials / Postmarketing Experience

The following reactions, reported with orally administered verapamil in 2.0% or less of patients, occurred under conditions (open verapamil trials, postmarketing experience [reactions added since the initial US approval of Verapamil Hydrochloride in 1998 are marked with an asterisk]) where a causal relationship is uncertain; they are listed to alert the physician to a possible relationship:

Cardiovascular: angina pectoris, atrioventricular dissociation, ECG Abnormal*, chest pain, claudication, hypertension*, myocardial infarction, palpitations, purpura (vasculitis), syncope.

Digestive System: diarrhea, dry mouth, elevated liver enzymes* , gastrointestinal distress, gingival hyperplasia.

Hemic and Lymphatic: ecchymosis or bruising.

Nervous System: cerebrovascular accident, confusion, equilibrium disorders, extrapyramidal symptoms, insomnia, muscle cramps, paresthesia, psychotic symptoms, shakiness, somnolence.

Respiratory: dyspnea.

Skin: arthralgia and rash, exanthema, hair loss, hyperkeratosis, macules, sweating, urticaria, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme.

Special Senses: blurred vision, tinnitus.

Urogenital: gynecomastia, galactorrhea/hyperprolactinemia, impotence, increased urination, spotty menstruation.

Other: allergy aggravated, asthenia*.

Treatment Of Acute Cardiovascular Adverse Reactions

The frequency of cardiovascular adverse reactions that require therapy is rare; hence, experience with their treatment is limited. Whenever severe hypotension or complete AV block occurs following oral administration of verapamil, apply the appropriate emergency measures immediately; e.g., intravenously administered norepinephrine bitartrate, atropine sulfate, isoproterenol HCl (all in the usual doses), or calcium gluconate (10% solution). In patients with hypertrophic cardiomyopathy, use alphaadrenergic agents (phenylephrine HCl, metaraminol bitartrate, or methoxamine HCl) to maintain blood pressure, and isoproterenol and avoid norepinephrine. If further support is necessary, inotropic agents (dopamine HCl or dobutamine HCl) may be administered. Actual treatment and dosage depends on the severity of the clinical situation and the judgment and experience of the treating physician.

Immune system disorders: allergic reactions (e.g. erythema, pruritus, urticaria) are very rarely seen.

Nervous system disorders: headaches occur rarely, dizziness, paraesthesia, tremor, extrapyramidal syndrome (e.g. parkinsonism), dystonia.

Ear and labyrinth disorders: vertigo, tinnitus.

Cardiac disorders: bradycardic arrhythmias such as sinus bradycardia, sinus arrest with asystole, 2nd and 3rd degree AV block, bradyarrhythmia in atrial fibrillation, palpitations, tachycardia, development or aggravation of heart failure, hypotension.

Vascular disorders: flushing, peripheral oedema.

Gastrointestinal disorders: nausea, vomiting, constipation is not uncommon, ileus and abdominal pain/discomfort. Gingival hyperplasia may very rarely occur when the drug is administered over prolonged periods. This is fully reversible when the drug is discontinued.

Skin and subcutaneous tissue disorders: alopecia, ankle oedema, Quincke's oedema, Steven-Johnson syndrome, erythema multiforme, erythromelalgia, purpura.

Musculoskeletal and connective tissue disorders: muscular weakness, myalgia and arthralgia.

Reproductive system and breast disorders: impotence (erectile dysfunction) has been rarely reported and isolated cases of galactorrhoea. Gynaecomastia was observed on very rare occasions in elderly male patients under longer term Verapamil Hydrochloride treatment which was fully reversible in all cases when the drug was discontinued.

General disorders and administration site conditions: fatigue.

Investigations: On very rare occasions, a reversible impairment of liver function characterised by an increase in transaminases and/or alkaline phosphatase, may occur during Verapamil Hydrochloride treatment and is most probably a hypersensitivity reaction.

Reporting of suspected adverse reactions

Reporting suspected adverse reactions after authorisation of the medicinal product is important. It allows continued monitoring of the benefit/risk balance of the medicinal product. Healthcare professionals are asked to report any suspected adverse reactions via the Yellow Card Scheme; website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Serious adverse reactions are uncommon when CALAN therapy is initiated with upward dose titration within the recommended single and total daily dose. See WARNINGS for discussion of heart failure, hypotension, elevated liver enzymes, AV block, and rapid ventricular response. Reversible (upon discontinuation of verapamil) non-obstructive, paralytic ileus has been infrequently reported in association with the use of verapamil. The following reactions to orally administered verapamil occurred at rates greater than 1.0% or occurred at lower rates but appeared clearly drug-related in clinical trials in 4,954 patients:

In clinical trials related to the control of ventricular response in digitalized patients who had atrial fibrillation or flutter, ventricular rates below 50 at rest occurred in 15% of patients and asymptomatic hypotension occurred in 5% of patients.

The following reactions, reported in 1.0% or less of patients, occurred under conditions (open trials, marketing experience) where a causal relationship is uncertain; they are listed to alert the physician to a possible relationship:

Cardiovascular: angina pectoris, atrioventricular dissociation, chest pain, claudication, myocardial infarction, palpitations, purpura (vasculitis), syncope.

Digestive system: diarrhea, dry mouth, gastrointestinal distress, gingival hyperplasia.

Hemic and lymphatic: ecchymosis or bruising.

Nervous system: cerebrovascular accident, confusion, equilibrium disorders, insomnia, muscle cramps, paresthesia, psychotic symptoms, shakiness, somnolence, extrapyramidal symptoms.

Skin: arthralgia and rash, exanthema, hair loss, hyperkeratosis, macules, sweating, urticaria, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme.

Special senses: blurred vision, tinnitus.

Urogenital: gynecomastia, galactorrhea/hyperprolactinemia, increased urination, spotty menstruation, impotence.

Treatment Of Acute Cardiovascular Adverse Reactions

The frequency of cardiovascular adverse reactions that require therapy is rare; hence, experience with their treatment is limited. Whenever severe hypotension or complete AV block occurs following oral administration of verapamil, the appropriate emergency measures should be applied immediately; eg, intravenously administered norepinephrine bitartrate, atropine sulfate, isoproterenol HCl (all in the usual doses), or calcium gluconate (10% solution). In patients with hypertrophic cardiomyopathy (IHSS), alpha-adrenergic agents (phenylephrine HCl, metaraminol bitartrate, or methoxamine HCl) should be used to maintain blood pressure, and isoproterenol and norepinephrine should be avoided. If further support is necessary, dopamine HCl or dobutamine HCl may be administered. Actual treatment and dosage should depend on the severity of the clinical situation and the judgment and experience of the treating physician.

Verapamil doz aşımı için spesifik bir antidot yoktur; tedavi destekleyicidir. Sürekli salimli formülasyonlarla gecikmiş farmakodinamik sonuçlar ortaya çıkabilir ve hastaları en az 48 saat, tercihen sürekli hastane bakımı altında gözlemleyebilir. Bildirilen etkiler arasında hipotansiyon, bradikardi, kardiyak iletim kusurları, aritmiler, hiperglisemi ve azalmış zihinsel durum bulunur. Ek olarak, aşırı dozda verapamil alan hastalarda (yaklaşık 9 g'a kadar) kardiyojenik olmayan pulmoner ödem literatür raporları bulunmaktadır.

Akut doz aşımında, katartik ve tam bağırsak sulama ile gastrointestinal dekontaminasyonu düşünün. Kalsiyum, inotroplar (ör., izoproterenol HCl, dopamin HCl ve glukagon), atropin sülfat, vazopresörler (ör., norepinefrin ve epinefrin) ve kardiyak pacing, hipotansiyon ve miyokardiyal depresyonu tersine çevirmek için değişken sonuçlarla kullanılmıştır. Bildirilen birkaç vakada, başlangıçta atropine dirençli olan kalsiyum kanal blokerleri ile aşırı doz, hastalar büyük dozlar (24 saatten fazla 1 gram / saate yakın) kalsiyum klorür aldığında bu tedaviye daha duyarlı hale geldi.

Hacim başına 3 kat daha fazla kalsiyum sağladığı için kalsiyum klorür kalsiyum glukonata tercih edilir. Asistol, kardiyopulmoner resüsitasyon dahil olağan önlemlerle ele alınmalıdır. Verapamil hemodiyaliz ile giderilemez.

Verapamil Hidroklorür zehirlenmesindeki semptomların seyri, alınan miktara, detoksifikasyon önlemlerinin alındığı noktaya ve miyokardiyal kasılmaya (yaşla ilgili) bağlıdır. Ana semptomlar aşağıdaki gibidir: kan basıncı düşer (zaman zaman algılanamayan değerlere) şok belirtileri, bilinç kaybı, 1. ve 2. derece AV bloğu (sık sık Wenckebach'ın kaçış ritimleri olan veya olmayan fenomeni olarak) toplam AV ayrışması olan toplam AV bloğu, kaçış ritmi, asistol, bradikardi yüksek derecede AV bloğuna kadar ve, sinüs tutuklaması, hiperglisemi, stupor ve metabolik asidoz. Aşırı dozun sonucu olarak ölümler meydana gelmiştir.

Alınacak terapötik önlemler, Verapamil Hidroklorürün alındığı noktaya ve zehirlenme semptomlarının tipine ve şiddetine bağlıdır. Büyük miktarlarda yavaş salınan preparatlarla zehirlenmelerde, aktif ilacın salınmasının ve bağırsaktaki emilimin 48 saatten fazla sürebileceği belirtilmelidir. Verapamil Hidroklorür hidroklorür hemodiyaliz ile giderilemez. Yutma zamanına bağlı olarak, aktif ilaç depoları olarak işlev gören gastrointestinal sistemin tüm uzunluğu boyunca eksik çözünmüş tabletlerin bazı topakları olabileceği dikkate alınmalıdır.

Alınacak genel önlemler: Gastrointestinal motilite (peristaltik sesler) tespit edilemezse, yutulduktan sonra 12 saatten sonra bile olağan önlemlerle gastrik lavaj. Modifiye edilmiş bir salım preparatı ile zehirlenmeden şüphelenildiğinde, indüklenmiş kusma, mide içeriğinin ve endoskopi altındaki ince bağırsağın çıkarılması, bağırsak lavajı, müshil, yüksek lavmanlar gibi kapsamlı eliminasyon önlemleri belirtilir. Ekstratorasik kalp masajı, solunum, defibrilasyon ve / veya kalp pili tedavisi gibi olağan yoğun resüsitasyon önlemleri uygulanır.

Alınacak özel önlemler: Kardiyodepresif etkilerin, hipotansiyonun veya bradikardinin ortadan kaldırılması. Spesifik antidot kalsiyumdur, örn. İntravenöz olarak (2.25 - 4.5 mmol) uygulanan, gerekirse tekrarlanan veya sürekli bir damla infüzyonu (örn. 5 mmol / saat).

Aşağıdaki önlemler de gerekli olabilir: 2. veya 3. derece AV bloğu, sinüs bradikardisi, asistol - atropin, izoprenalin veya kalp pili tedavisi durumunda. Hipotansiyon durumunda - dopamin, dobutamin, noradrenalin (norepinefrin). Devam eden miyokardiyal başarısızlık belirtileri varsa - dopamin, dobutamin, gerekirse tekrarlanan kalsiyum enjeksiyonları.

Tüm verapamil doz aşımlarını ciddi olarak tedavi edin ve tercihen sürekli hastane bakımı altında en az 48 saat (özellikle CALAN SR) gözlemi sürdürün. Sürekli salimli formülasyon ile gecikmiş farmakodinamik sonuçlar ortaya çıkabilir. Verapamil'in gastrointestinal geçiş süresini azalttığı bilinmektedir.

Doz aşımı tedavisi destekleyici olmalıdır. Beta-adrenerjik stimülasyon veya kalsiyum çözeltilerinin parenteral uygulaması, yavaş kanal boyunca kalsiyum iyon akısını artırabilir ve verapamil ile kasıtlı doz aşımının tedavisinde etkili bir şekilde kullanılmıştır. Bildirilen birkaç vakada, kalsiyum kanal blokerleri ile aşırı doz, başlangıçta atropine dirençli olan ancak hastalar büyük dozlar (24 saatten fazla 1 gram / saate yakın) aldığında bu tedaviye daha duyarlı hale gelen hipotansiyon ve bradikardi ile ilişkilendirilmiştir. kalsiyum klorür. Verapamil hemodiyaliz ile giderilemez. Klinik olarak anlamlı hipotansif reaksiyonlar veya yüksek derecede AV bloğu, sırasıyla vazopresör ajanları veya kardiyak pacing ile tedavi edilmelidir. Asistol, kardiyopulmoner resüsitasyon dahil olağan önlemlerle ele alınmalıdır.

Essential Hypertension

Verapamil produces its antihypertensive effect by a combination of vascular and cardiac effects. It acts as a vasodilator with selectivity for the arterial portion of the peripheral vasculature. As a result the systemic vascular resistance is reduced and usually without orthostatic hypotension or reflex tachycardia. Bradycardia (rate less than 50 beats/min) is uncommon. During isometric or dynamic exercise verapamil does not alter systolic cardiac function in patients with normal ventricular function.

Verapamil does not alter total serum calcium levels. However, one report has suggested that calcium levels above the normal range may alter the therapeutic effect of verapamil.

Verapamil regularly reduces the total systemic resistance (afterload) against which the heart works both at rest and at a given level of exercise by dilating peripheral arterioles.

Electrophysiologic Effects

Electrical activity through the AV node depends, to a significant degree, upon the transmembrane influx of extracellular calcium through the L-type (slow) channel. By decreasing the influx of calcium, verapamil prolongs the effective refractory period within the AV node and slows AV conduction in a rate-related manner.

Normal sinus rhythm is usually not affected, but in patients with sick sinus syndrome, verapamil may interfere with sinus-node impulse generation and may induce sinus arrest or sinoatrial block. Atrioventricular block can occur in patients without preexisting conduction defects.

Verapamil does not alter the normal atrial action potential or intraventricular conduction time, but depresses amplitude, velocity of depolarization, and conduction in depressed atrial fibers. Verapamil may shorten the antegrade effective refractory period of the accessory bypass tract. Acceleration of ventricular rate and/or ventricular fibrillation has been reported in patients with atrial flutter or atrial fibrillation and a coexisting accessory AV pathway following administration of verapamil.

Verapamil has a local anesthetic action that is 1.6 times that of procaine on an equimolar basis. It is not known whether this action is important at the doses used in man.

Hemodynamics

Verapamil reduces afterload and myocardial contractility. In most patients, including those with organic cardiac disease, the negative inotropic action of verapamil is countered by reduction of afterload and cardiac index remains unchanged. During isometric or dynamic exercise, verapamil does not alter systolic cardiac function in patients with normal ventricular function. In patients with severe left ventricular dysfunction (e.g., pulmonary wedge pressure above 20 mm Hg or ejection fraction less than 30%), or in patients taking beta-adrenergic blocking agents or other cardiodepressant drugs, deterioration of ventricular function may occur.

Pulmonary Function

Verapamil does not induce bronchoconstriction and, hence, does not impair ventilatory function. Verapamil has been shown to have either a neutral or relaxant effect on bronchial smooth muscle.

Pharmacotherapeutic group: Selective calcium channel blockers with direct cardiac effects, phenylalkylamine derivatives.

ATC code: C08 DA01

Verapamil Hydrochloride hydrochloride is a calcium channel blocker and is classified as a class IV anti-arrhythmic agent.

Mechanism of action

Verapamil Hydrochloride inhibits the entry of calcium into smooth muscle cells of the systemic and coronary arteries and in the cells of cardiac muscle and the intracardiac conduction system.

Verapamil Hydrochloride lowers peripheral vascular resistance with little or no reflex tachycardia. Its efficacy in reducing both raised systolic and diastolic blood pressure is thought to be primarily due to this mode of action.

The decrease in systemic and coronary vascular resistance and the sparing effect on intracellular oxygen consumption appear to explain the anti-anginal properties of the product.

Due to the effect on the movement of calcium in the intracardiac conduction system, Verapamil Hydrochloride reduces automaticity, decreases conduction velocity and increases the refractory period.

Verapamil is administered as a racemic mixture of the R and S enantiomers. The systemic concentrations of R and S enantiomers, as well as overall bioavailability, are dependent upon the route of administration and the rate and extent of release from the dosage forms. Upon oral administration, there is rapid stereoselective biotransformation during the first pass of verapamil through the portal circulation.

Absorption

In a study in 5 subjects with oral immediate-release verapamil, the systemic bioavailability was from 33% to 65% for the R enantiomer and from 13% to 34% for the S enantiomer. Following oral administration of an immediately releasing formulation every 8 hours in 24 subjects, the relative systemic availability of the S enantiomer compared to the R enantiomer was approximately 13% following a single day's administration and approximately 18% following administration to steady-state. The degree of stereoselectivity of metabolism for Verapamil Hydrochloride was similar to that for the immediately releasing formulation. The R and S enantiomers have differing levels of pharmacologic activity. In studies in animals and humans, the S enantiomer has 8 to 20 times the activity of the R enantiomer in slowing AV conduction. In animal studies, the S enantiomer has 15 to 50 times the activity of the R enantiomer in reducing myocardial contractility in isolated blood-perfused dog papillary muscle, respectively, and twice the effect in reducing peripheral resistance. In isolated septal strip preparations from 5 patients, the S enantiomer was 8 times more potent than the R in reducing myocardial contractility. Dose escalation study data indicate that verapamil concentrations increase disproportionally to dose as measured by relative peak plasma concentrations (Cmax) or areas under the plasma concentration vs time curves (AUC).

Consumption of a high fat meal just prior to dosing in the morning had no effect on the extent of absorption and a modest effect on the rate of absorption from Verapamil Hydrochloride. The rate of absorption was not affected by whether the volunteers were supine two hours after night-time dosing or non-supine for four hours following morning dosing. Administering Verapamil Hydrochloride in the morning increased the extent of absorption of verapamil and/or decreased the metabolism to norverapamil.

When the contents of the Verapamil Hydrochloride capsule were administered by sprinkling onto one tablespoonful of applesauce, the rate and extent of verapamil absorption were found to be bioequivalent to the same dose when administered as an intact capsule. Similar results were observed with norverapamil.

Distribution

Although some evidence of lack of dose linearity was observed for Verapamil Hydrochloride, this non-linearity was enantiomer specific, with the R enantiomer showing the greatest degree of non-linearity.

Table 3: Pharmacokinetic Characteristics of Verapamil Enantiomers After Administration of Escalating Doses of Verapamil Hydrochloride

Racemic verapamil is released from Verapamil Hydrochloride by diffusion following the gradual solubilization of the water soluble polymer. The rate of solubilization of the water soluble polymer produces a lag period in drug release for approximately 4-5 hours. The drug release phase is prolonged with the peak plasma concentration (Cmax) occurring approximately 11 hours after administration. Trough concentrations occur approximately 4 hours after bedtime dosing while the patient is sleeping. Steady-state pharmacokinetics were determined in healthy volunteers. Steady-state concentration is achieved by day 5 of dosing.

In healthy volunteers, following administration of VerelanPM (200 mg per day), steady-state pharmacokinetics of the R and S enantiomers of verapamil is as follows: Mean Cmax of the R isomer was 77.8 ng/ml and 16.8 ng/ml for the S isomer; AUC (0-24h) of the R isomer was 1037 ng·h/ml and 195 ng·h/ml for the S isomer.

In general, bioavailability of verapamil is higher and half life longer in older ( > 65 yrs) subjects. Lean body weight also affects its pharmacokinetics inversely. It was not possible to observe a gender difference in the clinical trials of Verapamil Hydrochloride due to the small sample size. However, there are conflicting data in the literature suggesting that verapamil clearance decreased with age in women to a greater degree than in men.

Metabolism and Excretion

Orally administered verapamil undergoes extensive metabolism in the liver. Verapamil is metabolized by O-demethylation (25%) and N-dealkylation (40%), and is subject to pre-systemic hepatic metabolism with elimination of up to 80% of the dose. The metabolism is mediated by hepatic cytochrome P450, and animal studies have implied that the monooxygenase is the specific isoenzyme of the P450 family. Thirteen metabolites have been identified in urine. Norverapamil enantiomers can reach steady-state plasma concentrations approximately equal to those of the enantiomers of the parent drug. For Verapamil Hydrochloride, the norverapamil R enantiomer reached steady-state plasma concentrations similar to the verapamil R enantiomer, but the norverapamil S enantiomer concentrations were approximately twice that of the verapamil S enantiomer concentrations. The cardiovascular activity of norverapamil appears to be approximately 20% that of verapamil. Approximately 70% of an administered dose is excreted as metabolites in the urine and 16% or more in the feces within 5 days. About 3% to 4% is excreted in the urine as unchanged drug.

R verapamil is 94% bound to plasma albumin, while S verapamil is 88% bound. In addition, R verapamil is 92% and S verapamil 86% bound to alpha-1 acid glycoprotein. In patients with hepatic insufficiency, metabolism of immediate-release verapamil is delayed and elimination half-life prolonged up to 14 to 16 hours because of the extensive hepatic metabolism. In addition, in these patients there is a reduced first pass effect, and verapamil is more bioavailable. Verapamil clearance values suggest that patients with liver dysfunction may attain therapeutic verapamil plasma concentrations with one third of the oral daily dose required for patients with normal liver function.

After four weeks of oral dosing of immediate-release verapamil (120 mg q.i.d.), verapamil and norverapamil levels were noted in the cerebrospinal fluid with estimated partition coefficient of 0.06 for verapamil and 0.04 for norverapamil.

Geriatric Use

The pharmacokinetics of verapamil GITS were studied after 5 consecutive nights of dosing 180 mg in 30 healthy young (19-43 years) versus 30 healthy elderly (65-80 years) male and female subjects. Older subjects had significantly higher mean verapamil Cmax, Cmin and AUC(0-24h) compared to younger subjects. Older subjects had mean AUCs that were approximately 1.7-2.0 times higher than those of younger subjects as well as a longer average verapamil t½ (approximately 20 hr vs 13 hr).

Absorption

Verapamil Hydrochloride is approximately 90% absorbed from the gastrointestinal tract.

Distribution

Verapamil Hydrochloride acts within 1-2 hours after oral administration with a peak plasma concentration after 1-2 hours. There is considerable interindividual variation in plasma concentrations. Verapamil Hydrochloride is about 90% bound to plasma proteins.

Biotransformation

Verapamil Hydrochloride is subject to very considerable first-pass metabolism in the liver and the bioavailability is only about 20%. It is extensively metabolised in the liver to at least 12 metabolites of which norVerapamil Hydrochloride has been shown to have some activity.

Elimination

Verapamil Hydrochloride exhibits bi- or tri-phasic elimination kinetics and is reported to have a terminal plasma half-life of 2-8 hours following a single oral dose. After repeated oral doses this increases to 4.5-12 hours. About 70% of a dose is excreted by the kidneys in the form of its metabolites but about 16% is also excreted in the bile into the faeces. Less than 4% is excreted unchanged.

Pregnancy and breast-feeding

Verapamil Hydrochloride crosses the placenta and is excreted in breast milk.