Tykerb

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

250 mg tablet - oval, bikonveks, turuncu, bir tarafta GS XJG ile film kaplı.

Depolama ve Taşıma

250 mg TYKERB tabletleri oval, bikonveks, turuncu ve bir tarafta GS XJG ile film kaplıdır ve şu adreste mevcuttur:

150 tabletlik şişeler : NDC 0078-0671-19

25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15 ° C ila 30 ° C (59 ° F ila 86 ° F) arasında izin verilen geziler.

Dağıtımı: Novartis Pharmaceuticals Corporation East Hanover, New Jersey 07936. Revize: Nisan 2017

TYKERB^® ile kombinasyon halinde gösterilir:

• tümörleri olan ileri veya metastatik meme kanseri olan hastaların tedavisi için kapesitabin insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2'yi (HER2) aşırı eksprese eder ve önceden tedavi almış olanlar antrasiklin, taksan ve trastuzumab dahil.
  Kullanım Sınırlaması: Hastalar tedaviye başlamadan önce trastuzumab üzerinde hastalık ilerlemesi yapmalıdır kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB ile.
• hormon reseptörü pozitif metastatik memeli postmenopozal kadınların tedavisi için letrozol hormonal tedavi belirtilen HER2 reseptörünü aşırı eksprese eden kanser.

Bir aromataz inhibitörü ile kombinasyon halinde TYKERB, metastatik meme kanseri tedavisi için trastuzumab içeren bir kemoterapi rejimi ile karşılaştırılmamıştır.

Önerilen Dozlama

HER2-Pozitif Metastatik Meme Kanseri

Önerilen TYKERB dozu, 2.000 mg / m kapesitabin ile kombinasyon halinde sürekli olarak 1-21. Günlerde günde bir kez oral olarak verilen 1.250 mg'dır²21 günlük bir döngüde 1-14. Günlerde / gün (yaklaşık 12 saat arayla 2 dozda oral yoldan uygulanır). TYKERB yemekten en az bir saat önce veya bir saat sonra alınmalıdır. TYKERB dozu günde bir kez olmalıdır (bir kerede 5 tablet uygulanır); günlük dozun bölünmesi önerilmez. Kapesitabin yiyecekle veya yemekten sonraki 30 dakika içinde alınmalıdır. Bir günlük doz kaçırılırsa, hasta ertesi gün dozu iki katına çıkarmamalıdır. Hastalık ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite oluşana kadar tedaviye devam edilmelidir.

Hormon Reseptör-Pozitif, HER2-Pozitif Metastatik Meme Kanseri

Önerilen TYKERB dozu, letrozol ile kombinasyon halinde günde bir kez oral olarak verilen 1.500 mg'dır. TYKERB ile birlikte uygulandığında, önerilen letrozol dozu günde bir kez 2.5 mg'dır. TYKERB yemekten en az bir saat önce veya bir saat sonra alınmalıdır. TYKERB dozu günde bir kez olmalıdır (bir kerede 6 tablet uygulanır); günlük dozun bölünmesi önerilmez.

Doz Değiştirme Yönergeleri

Kardiyak Olaylar

TYKERB, Ulusal Kanser Enstitüsü Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri (NCI CTCAE v3) tarafından Sınıf 2 veya daha yüksek olan sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) azalmış hastalarda ve kurumun altına düşen LVEF hastalarında kesilmelidir. normal alt sınır (LLN). Kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB, azaltılmış bir dozda (1.000 mg / gün) yeniden başlatılabilir ve LVEF normale dönerse ve hasta en az 2 hafta sonra 1.250 mg / gün'lük bir dozda letrozol ile kombinasyon halinde yeniden başlatılabilir. asemptomatiktir.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalarda TYKERB dozu azaltılmalıdır. 1.250 mg / gün ila 750 mg / gün arasında bir doz azalması (HER2 pozitif metastatik meme kanseri endikasyonu) veya 1.500 mg / gün ila 1.000 mg / gün arasında (hormon reseptörü pozitif, HER2 pozitif meme kanseri endikasyonu) Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda eğrinin altındaki alanı ayarlaması beklenir (AUC) normal aralığa kadar ve dikkate alınmalıdır. Bununla birlikte, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri yoktur.

İshal

TYKERB, karmaşık özelliklere sahip NCI CTCAE Derece 3 veya Derece 1 veya 2 olan ishalli hastalarda kesilmelidir (orta ila şiddetli karın krampları, bulantı veya NCI CTCAE Derece 2'ye eşit veya daha büyük kusma, düşük performans durumu, ateş, sepsis, nötropeni, açık kanama veya dehidrasyon). İshal Derece 1 veya daha azına düştüğünde TYKERB daha düşük bir dozda (1.250 mg / gün'den 1.000 mg / gün'e veya 1.500 mg / gün'den 1.250 mg / gün'e düşürülebilir) tekrar verilebilir. NCI CTCAE Derece 4 olan ishalli hastalarda TYKERB kalıcı olarak kesilmelidir.

Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İnhibitörleri

Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (örn., ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakinavir, telitromisin, vorikonazol). Greyfurt ayrıca lapatinibin plazma konsantrasyonlarını artırabilir ve bundan kaçınılmalıdır. Hastaların birlikte uygulanması gerekiyorsa, farmakokinetik çalışmalara dayanan güçlü bir CYP3A4 inhibitörü, lapatinib EAA'yı inhibitörler olmadan gözlemlenen aralığa ayarlaması için 500 mg / gün lapatinib'e doz azalması tahmin edilmektedir ve düşünülmelidir. Bununla birlikte, güçlü CYP3A4 inhibitörleri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri yoktur. Güçlü inhibitör kesilirse, lapatinib dozu belirtilen doza yukarı doğru ayarlanmadan önce yaklaşık 1 haftalık bir yıkama süresine izin verilmelidir.

Eşzamanlı Güçlü CYP3A4 İndükleyicileri

Güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır (ör., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital, St. John's wort). Hastalara birlikte uygulanması gerekiyorsa güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi, farmakokinetik çalışmalara dayanmaktadır, lapatinib dozu 1.250 mg / gün ila 4.500 mg / gün arasında kademeli olarak titre edilmelidir (HER2 pozitif metastatik meme kanseri endikasyonu) veya 1.500 mg / gün ila 5.500 mg / gün arasında (hormon reseptörü pozitif, HER2 pozitif meme kanseri endikasyonu) tolere edilebilirliğe dayalı. Bu lapatinib dozunun, lapatinib EAA'yı indükleyiciler olmadan gözlemlenen aralığa ayarladığı tahmin edilmektedir ve dikkate alınmalıdır. Bununla birlikte, güçlü CYP3A4 indükleyicileri alan hastalarda bu doz ayarlaması ile klinik veri yoktur. Güçlü indükleyici kesilirse, lapatinib dozu belirtilen doza düşürülmelidir.

Diğer Toksisiteler

TYKERB ile dozlamanın kesilmesi veya kesilmesi, hastalar Derece 2 NCI CTCAE toksisitesinden daha fazla veya buna eşit geliştiğinde ve toksisite Derece 1 veya daha az olduğunda standart 1.250 veya 1.500 mg / gün dozunda yeniden başlatılabilir. Toksisite tekrarlanırsa, kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB daha düşük bir dozda (1.000 mg / gün) yeniden başlatılmalı ve letrozol ile kombinasyon halinde 1.250 mg / gün daha düşük bir dozda yeniden başlatılmalıdır.

Toksisite ve diğer ilgili güvenlik bilgileri veya kontrendikasyonlar durumunda birlikte uygulanan ürün dozaj ayar kılavuzları için üreticinin reçete bilgilerine bakın.

TYKERB, ciddi aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir (ör., anafilaksi) bu ürüne veya bileşenlerinden herhangi birine.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil "KORUMALAR" Bölüm

ÖNLEMLER

Sol Ventrikül Ejeksiyon Kesirinde azalma

TYKERB'in LVEF'i azalttığı bildirilmiştir. Klinik çalışmalarda, LVEF düşüşlerinin çoğunluğu (% 57'den fazla) tedavinin ilk 12 haftasında meydana gelmiştir; ancak, uzun süreli maruz kalma verileri sınırlıdır. Sol ventrikül fonksiyonunu bozabilecek rahatsızlıkları olan hastalara TYKERB uygulanacaksa dikkatli olunmalıdır. LVEF, TYKERB ile tedaviye başlamadan önce tüm hastalarda, hastanın kurumun normal sınırları dahilinde bir temel LVEF'e sahip olmasını sağlamak için değerlendirilmelidir. LVEF'in kurumun normal sınırlarının altına düşmemesini sağlamak için TYKERB tedavisi sırasında LVEF değerlendirilmeye devam edilmelidir.

Hepatotoksisite

Klinik çalışmalarda (hastaların% 1'inden az) ve pazarlama sonrası deneyimlerde hepatotoksisite (normal ve toplam bilirubinin üst sınırının 3 katından fazla ALT veya AST) gözlenmiştir. Hepatotoksisite şiddetli olabilir ve ölümler bildirilmiştir. Ölümlerin nedeni belirsizdir. Hepatotoksisite, tedavinin başlamasından günler ila birkaç ay sonra ortaya çıkabilir. Karaciğer fonksiyon testleri (transaminazlar, bilirubin ve alkalin fosfataz) tedaviye başlamadan önce, tedavi sırasında her 4 ila 6 haftada bir ve klinik olarak belirtildiği gibi izlenmelidir. Karaciğer fonksiyonundaki değişiklikler şiddetli ise, TYKERB tedavisi kesilmeli ve hastalar TYKERB ile geri çekilmemelidir

Şiddetli Karaciğer yetmezliği olan hastalar

TYKERB, önceden var olan ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanacaksa, dozun azaltılması düşünülmelidir. Tedavi sırasında şiddetli hepatotoksisite gelişen hastalarda TYKERB kesilmeli ve hastalar TYKERB ile geri çekilmemelidir

İshal

TYKERB tedavisi sırasında ishal bildirilmiştir. İshal şiddetli olabilir ve ölümler bildirilmiştir. İshal genellikle TYKERB tedavisi sırasında erken ortaya çıkar, ishalli hastaların neredeyse yarısı ilk olarak 6 gün içinde yaşar. Bu genellikle 4 ila 5 gün sürer. Lapatinib kaynaklı ishal genellikle düşük derecelidir, hastaların sırasıyla% 10'undan az ve% 1'inden azında meydana gelen NCI CTCAE Sınıf 3 ve 4'te şiddetli ishal görülür. Erken tanımlama ve müdahale, ishalin optimal yönetimi için kritik öneme sahiptir. Hastalara bağırsak paternlerindeki değişiklikleri derhal bildirmeleri söylenmelidir. İlk şekillendirilmemiş dışkıdan sonra ishalin antidiyareal ajanlarla (loperamid gibi) hızlı tedavisi önerilir. Şiddetli ishal vakaları oral veya intravenöz elektrolit ve sıvıların uygulanmasını, florokinolonlar gibi antibiyotiklerin kullanılmasını (özellikle ishal 24 saatten fazla kalıcıysa, ateş veya Derece 3 veya 4 nötropeni varsa) ve tedavinin kesilmesini veya kesilmesini gerektirebilir. TYKERB ile .

İnterstisyel Akciğer Hastalığı / Pnömonit

Lapatinib, monoterapide veya diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde interstisyel akciğer hastalığı ve pnömonit ile ilişkilendirilmiştir. Hastalar interstisyel akciğer hastalığı veya pnömoniti gösteren pulmoner semptomlar açısından izlenmelidir. Derece 3'ten (NCI CTCAE) daha büyük veya ona eşit olan interstisyel akciğer hastalığı / pnömoniti gösteren pulmoner semptomlar yaşayan hastalarda TYKERB kesilmelidir.

QT Uzatma

İleri kanser hastalarında lapatinibin kontrolsüz, açık etiketli, doz yükseltme çalışmasında QT uzaması gözlenmiştir. Lapatinib, QTc uzaması olan veya gelişebilen hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Bu durumlar arasında hipokalemi veya hipomagnezemi olan, konjenital uzun QT sendromlu hastalar, antiaritmik ilaçlar alan hastalar veya QT uzamasına neden olan diğer tıbbi ürünler ve kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi bulunur. Lapatinib uygulamasından önce hipokalemi veya hipomagnezemi düzeltilmelidir.

Şiddetli Kutanöz Reaksiyonlar

TYKERB ile şiddetli kutanöz reaksiyonlar bildirilmiştir. Eritema multiforme, Stevens-Johnson sendromu veya toksik epidermal nekroliz gibi hayatı tehdit eden reaksiyonlar (ör., kabarcıklar veya mukozal lezyonlarla sıklıkla ilerleyici deri döküntüsü) şüphelenilir, TYKERB ile tedaviyi bırakın

Gebelikte Kullanın

TYKERB hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Hayvanlardaki bulgulara dayanarak, TYKERB'in olumsuz üreme etkilerine yol açması beklenmektedir. Organogenez sırasında ve emzirme yoluyla sıçanlara uygulanan lapatinib, doğumdan sonraki ilk 4 gün içinde yavruların ölümüne yol açtı.

Gebe kadınlarda TYKERB ile yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Kadınlara TYKERB alırken hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Hasta Danışmanlığı Bilgileri

Hastaya FDA onaylı hasta etiketlemesini okumasını tavsiye edin (HASTA BİLGİLERİ).

Hastalar aşağıdakiler hakkında bilgilendirilmelidir:

• TYKERB'in nefes darlığı, çarpıntı ve / veya yorgunluğa neden olabilecek sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu azalttığı bildirilmiştir. Hastalar TYKERB alırken bu semptomları geliştirirse doktorlarını bilgilendirmelidir
• TYKERB genellikle bazı durumlarda şiddetli olabilecek ishale neden olur. TYKERB tedavisi sırasında bağırsak paternlerinde herhangi bir değişiklik veya şiddetli ishal meydana gelirse, hastalara ishali nasıl yönetecekleri ve / veya önleyecekleri ve derhal doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir
• TYKERB birçok ilaçla etkileşime girebilir; bu nedenle hastalara sağlık uzmanlarına başka herhangi bir reçeteli veya reçetesiz ilaç veya bitkisel ürün kullanımını bildirmeleri tavsiye edilmelidir.
• TYKERB greyfurt ile etkileşime girebilir. Hastalar TYKERB'i greyfurt ürünleri ile birlikte almamalıdır.
• TYKERB, yemekle birlikte alınması gereken kapesitabinin aksine veya yemekten sonra 30 dakika içinde yemekten en az bir saat önce veya bir saat sonra alınmalıdır.
• TYKERB dozu günde bir kez alınmalıdır. Günlük dozun bölünmesi önerilmez.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenite çalışmalarında, lapatinib, erkek farelerde ve 75'te 75 ve 150 mg / kg / gün dozlarında 104 haftaya kadar oral yoldan uygulandı, 150, ve dişi farelerde 300 mg / kg / gün (1.250 mg / gün klinik doz için AUC'ye dayalı beklenen insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0.7 ila 2 katı) ve 60, 120, 240, ve 500 mg / kg / gün (AUC'ye göre beklenen insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0.6 ila 2.3 katı) erkek sıçanlarda, ve 20, 60, ve 180 mg / kg / gün (AUC'ye göre beklenen insan klinik maruziyetinin yaklaşık 1.4 ila 10 katı) dişi sıçanlarda. Farelerde kanserojenlik kanıtı yoktu. Erkek sıçanlarda, tüm vücut kombine hemanjiyomları ve hemanjiyosarkom insidansı artmıştır.

Lapatinib, Çin hamsteri yumurtalık kromozomu sapma tahlilinde, mikrobiyal mutajenez (Ames) tahlilinde, insan lenfosit kromozomu sapma tahlilinde veya klastojenik veya mutajenik değildi in vivo 2.000 mg / kg'a kadar tek dozlarda sıçan kemik iliği kromozom sapma testi. Bununla birlikte, ilaç ürünündeki bir safsızlık (4 ppm veya 8 mcg / güne kadar), her ikisinde de tek başına test edildiğinde genotoksikti in vitro ve in vivo tahliller.

Erkeklerde veya kadın sıçan çiftleşmesi veya kadınlarda 120 mg / kg / gün ve erkeklerde 180 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda doğurganlık üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir (AUC'ye göre beklenen insan klinik maruziyetinin yaklaşık 6.4 katı ve 2.6 katı 1.250 mg lapatinib artı kapesitabin dozu). Lapatinibin insan doğurganlığı üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak, dişi sıçanlara üreme sırasında ve gebeliğin ilk 6 günü boyunca oral lapatinib dozları verildiğinde, canlı fetüs sayısında 120 mg / kg / gün ve fetal vücut ağırlıklarında 60 mg / kg / gün veya daha fazla önemli bir azalma görülmüştür (1.250 mg lapatinib artı kapesitabin dozunu takiben AUC'ye dayalı beklenen insan klinik maruziyetinin yaklaşık 6.4 katı ve 3.3 katı, sırasıyla).

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi D

Hayvanlardaki bulgulara dayanarak, TYKERB hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Organogenez sırasında ve emzirme yoluyla sıçanlara uygulanan lapatinib, doğumdan sonraki ilk 4 gün içinde yavruların ölümüne yol açtı. Organogenez döneminde hamile hayvanlara uygulandığında, lapatinib maternal toksik dozlarda fetal anomalilere (sıçanlar) veya kürtajlara (tavşanlara) neden oldu. Gebe kadınlarda TYKERB ile yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Kadınlara TYKERB alırken hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Gebe sıçanlara organogenez sırasında ve emzirme yoluyla lapatinib dozunun verildiği bir çalışmada, 120 mg / kg / gün dozunda (1.250 mg lapatinib artı kapesitabin dozunu takiben AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetinin yaklaşık 6.4 katı) Yavruların% 91'i doğumdan sonraki dördüncü gün ölmüştü, 60 mg / kg / gün yavrularının% 34'ü öldü. Bu çalışma için en yüksek etkisiz doz 20 mg / kg / gün idi (yaklaşık olarak AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetine eşittir).

Lapatinib, 30, 60 ve 120 mg / kg / gün oral dozlar verilen hamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim üzerindeki etkiler açısından incelenmiştir. Teratojenik etki yoktu; bununla birlikte, 120 mg / kg / gün maternal toksik dozda (1.250 mg'lık AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetinin yaklaşık 6.4 katı) sıçanlarda küçük anomaliler (sol taraflı göbek arteri, servikal kaburga ve erken kemikleşme) meydana geldi. lapatinib artı kapesitabin dozu). Tavşanlarda lapatinib, 1.250 mg'ı takip eden AUC'ye dayanarak 60 ve 120 mg / kg / gün'de (insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0.07 ve 0.2 katı) maternal toksisite ile ilişkilendirildi lapatinib artı kapesitabin dozu) ve 120 mg / kg / gün kürtaj. Maternal toksisite, azalmış fetal vücut ağırlıkları ve küçük iskelet varyasyonları ile ilişkiliydi.

Hemşirelik Anneler

Lapatinibin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği ve emziren bebeklerde TYKERB'den ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, ilacın anneye önemini dikkate alarak hemşireliğin kesilmesine veya ilacın kesilmesine karar verilmelidir.

Pediatrik Kullanım

Pediatrik hastalarda TYKERB'in güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Kapesitabin (N = 198) ile kombinasyon halinde TYKERB klinik çalışmalarında toplam metastatik meme kanseri hastası sayısının% 17'si 65 yaş ve üstü,% 1'i 75 yaş ve üstü idi. TYKERB'in klinik çalışmalarında letrozol (N = 642) ile kombinasyon halinde toplam hormon reseptörü pozitif HER2 pozitif metastatik meme kanseri hastası sayısının% 44'ü 65 yaş ve üstü ve% 12'si 75 yaş ve üstü . Yaşlı denekler ve genç denekler arasında güvenlik veya etkililikte genel bir fark gözlenmemiştir ve bildirilen diğer klinik deneyimler, yaşlı ve genç hastalar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tanımlamamıştır, ancak bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı göz ardı edilemez.

Böbrek Bozukluğu

Lapatinib farmakokinetiği, böbrek yetmezliği olan hastalarda veya hemodiyalize giren hastalarda spesifik olarak çalışılmamıştır. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda TYKERB ile deneyim yoktur. Bununla birlikte, böbrek yetmezliğinin, uygulanan bir dozun% 2'sinden daha azının (lapatinib ve metabolitler) böbrekler tarafından elimine edildiği göz önüne alındığında, lapatinibin farmakokinetiğini etkilemesi olası değildir.

Karaciğer yetmezliği

Lapatinibin farmakokinetiği, önceden var olan orta (n = 8) veya şiddetli (n = 4) karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Sınıf B / C) olan hastalarda ve 8 sağlıklı kontrol deneğinde incelenmiştir. Tek bir oral 100 mg dozdan sonra lapatinib'e sistemik maruziyet (EAA), orta ve şiddetli önceden var olan karaciğer yetmezliği olan hastalarda sırasıyla yaklaşık% 14 ve% 63 artmıştır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda TYKERB uygulaması, ilaca daha fazla maruz kalma nedeniyle dikkatle yapılmalıdır. Şiddetli önceden var olan karaciğer yetmezliği olan hastalar için bir doz azalması düşünülmelidir. Tedavi sırasında şiddetli hepatotoksisite gelişen hastalarda TYKERB kesilmeli ve hastalar TYKERB ile geri çekilmemelidir

YAN ETKİLER

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

HER2-Pozitif Metastatik Meme Kanseri

Klinik çalışmalarda 12.000'den fazla hastada TYKERB'in güvenliği değerlendirilmiştir. Meme kanserinde kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB'in etkinliği ve güvenliği, randomize bir Faz 3 çalışmasında 198 hastada değerlendirildi. Her iki tedavi kolundaki hastaların en az% 10'unda meydana gelen ve kombinasyon kolunda daha yüksek olan advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmektedir.

TYKERB artı kapesitabin ile tedavi sırasında en sık görülen advers reaksiyonlar (% 20'den fazla) gastrointestinal (ishal, bulantı ve kusma), dermatolojik (palmar-plantar eritrodisestezi ve döküntü) ve yorgunluktur. İshal, çalışma ilacının kesilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyondu.

En yaygın Derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar (NCI CTCAE v3) ishal ve palmar-plantar eritrodisestezidir. Seçilen laboratuvar anormallikleri Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 1. Hastaların% 10'undan Fazla veya Eşit Oluşan Olumsuz Reaksiyonlar

Tablo 2. Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri

Hormon Reseptörü Pozitif, Metastatik Meme Kanseri

Hastaların randomize klinik çalışmasında (N = 1.286) hormon reseptörü pozitif, metastatik meme kanseri, metastatik hastalıkları nedeniyle kemoterapi almayanlar, hastalara TYKERB olsun veya olmasın letrozol verildi. Bu çalışmada, TYKERB'in güvenlik profili, ileri veya metastatik meme kanseri popülasyonunda TYKERB'in denemelerinden daha önce bildirilen sonuçlarla tutarlıydı. Her iki tedavi kolundaki hastaların en az% 10'unda meydana gelen ve kombinasyon kolunda daha yüksek olan advers reaksiyonlar Tablo 3'te gösterilmektedir. Seçilen laboratuvar anormallikleri Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 3. Hastaların% 10'undan Fazla veya Eşit Oluşan Olumsuz Reaksiyonlar

Tablo 4. Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri

Sol Ventrikül Ejeksiyon Kesirinde Düşüşler

HER2 (ErbB2) inhibitörleri ile potansiyel kardiyak toksisite nedeniyle, LVEF klinik çalışmalarda yaklaşık 8 haftalık aralıklarla izlenmiştir. LVEF düşüşleri, sol ventrikül kardiyak fonksiyonunda Derece 3'ten büyük veya ona eşit bozulma belirtileri veya semptomları olarak tanımlandı (NCI CTCAE) veya kurumun normal alt sınırının altında olan taban çizgisine göre sol ventrikül kardiyak ejeksiyon fraksiyonunda% 20'den fazla veya buna eşit bir azalma. TYKERB / kapesitabin ile kombinasyon tedavisi gören 198 hastadan 3'ünde Derece 2 ve birinde Derece 3 LVEF advers reaksiyonları vardı (NCI CTCAE v3). TYKERB / letrozol ile kombinasyon tedavisi gören 654 hastada 26 hastada Derece 1 veya 2 ve 6 hastada Derece 3 veya 4 LVEF advers reaksiyonu görülmüştür.

Hepatotoksisite

TYKERB hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiştir.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı / Pnömonit

TYKERB, monoterapide veya diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde interstisyel akciğer hastalığı ve pnömonit ile ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

TYKERB'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Bağışıklık Sistemi Bozuklukları: Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Paronişi dahil tırnak bozuklukları. Stevens Johnson Sendromu (SJS) ve toksik epidural nekroliz (TEN) dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar.

Kardiyak Bozukluklar: Ventriküler aritmiler / Torsades de Points (TdP). Elektrokardiyogram QT uzaması.

İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ

Lapatinibin İlaç Metabolizatör Enzimler ve İlaç Taşıma Sistemleri Üzerindeki Etkileri

Lapatinib CYP3A4, CYP2C8 ve P-glikoproteini (P-gp, ABCB1) inhibe eder in vitro klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda ve zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür in vivo CYP3A4, CYP2C8 veya P-gp substratları olan dar terapötik pencerelere sahip ilaçlarla eşzamanlı olarak TYKERB dozlanırken dikkatli olunmalı ve eşlik eden substrat ilacının dozunun azaltılması düşünülmelidir. Lapatinib, insan karaciğer mikrozomlarında aşağıdaki enzimleri önemli ölçüde inhibe etmedi: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP2D6 veya UGT enzimleri. in vitrobununla birlikte klinik önemi bilinmemektedir.

Midazolam

TYKERB ve midazolamın (CYP3A4 substratı) birlikte uygulanmasını takiben, oral yoldan uygulanan midazolamın 24 saatlik sistemik maruziyeti (EAA)% 45 artarken, intravenöz olarak uygulanan midazolamın 24 saatlik EAA değeri% 22 arttı.

Paklitaksel

TYKERB ve paklitaksel (CYP2C8 ve P-gp substrat) alan kanser hastalarında, 24 saatlik sistemik paklitaksel maruziyeti (EAA)% 23 artmıştır. Paklitaksel maruziyetindeki bu artış, in vivo çalışma tasarımı sınırlamaları nedeniyle değerlendirme.

Digoksin

TYKERB ve digoksin (P-gp substratı) birlikte uygulandıktan sonra, oral digoksin dozunun sistemik EAA değeri yaklaşık 2.8 kat artmıştır. Serum digoksin konsantrasyonları, TYKERB başlamadan önce ve birlikte uygulama boyunca izlenmelidir. Digoksin serum konsantrasyonu daha büyükse 1.2 ng / mL, digoksin dozu yarı yarıya azaltılmalıdır.

Sitokromu Engelleyen veya İndükleyen İlaçlar P450 3A4 Enzimleri

Lapatinib, CYP3A4 tarafından kapsamlı metabolizmaya uğrar ve güçlü inhibitörlerin veya CYP3A4 indükleyicilerinin birlikte uygulanması lapatinib konsantrasyonlarını önemli ölçüde değiştirir (bkz Ketokonazol ve Karbamazepin bölümler, aşağıda). Eşzamanlı güçlü inhibitörler veya eşlik eden güçlü CYP3A4 enzimleri indükleyicileri alması gereken hastalar için lapatinibin doz ayarlaması düşünülmelidir.

Ketokonazol

Bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol alan sağlıklı kişilerde, 7 gün boyunca günde iki kez 200 mg'da, lapatinib'e sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık 3.6 kat kontrole yükseltildi ve yarılanma ömrü 1.7 kat kontrole yükseldi.

Karbamazepin

CYP3A4 indükleyicisi olan karbamazepin alan sağlıklı kişilerde, 3 gün boyunca günde iki kez 100 mg ve 17 gün boyunca günde iki kez 200 mg, lapatinib'e sistemik maruziyet (EAA) yaklaşık% 72 azalmıştır.

İlaç Taşıma Sistemlerini Engelleyen İlaçlar

Lapatinib, akış taşıyıcı P-glikoproteinin (P-gp, ABCB1) bir substratıdır. TYKERB, P-gp'yi inhibe eden ilaçlarla uygulanırsa, artan lapatinib konsantrasyonları muhtemeldir ve dikkatli olunmalıdır.

Asit Azaltıcı Ajanlar

Lapatinibin sulu çözünürlüğü pH'a bağlıdır, daha yüksek pH daha düşük çözünürlük sağlar. Bununla birlikte, 7 gün boyunca günde bir kez 40 mg'lık bir dozda uygulanan bir proton pompası inhibitörü olan esomeprazol, lapatinib kararlı durum maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir azalmaya neden olmamıştır.

Gebelik Kategorisi D

Hayvanlardaki bulgulara dayanarak, TYKERB hamile bir kadına uygulandığında fetal zarara neden olabilir. Organogenez sırasında ve emzirme yoluyla sıçanlara uygulanan lapatinib, doğumdan sonraki ilk 4 gün içinde yavruların ölümüne yol açtı. Organogenez döneminde hamile hayvanlara uygulandığında, lapatinib maternal toksik dozlarda fetal anomalilere (sıçanlar) veya kürtajlara (tavşanlara) neden oldu. Gebe kadınlarda TYKERB ile yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Kadınlara TYKERB alırken hamile kalmamaları tavsiye edilmelidir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, hasta fetüse potansiyel tehlike konusunda bilgilendirilmelidir.

Gebe sıçanlara organogenez sırasında ve emzirme yoluyla lapatinib dozunun verildiği bir çalışmada, 120 mg / kg / gün dozunda (1.250 mg lapatinib artı kapesitabin dozunu takiben AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetinin yaklaşık 6.4 katı) Yavruların% 91'i doğumdan sonraki dördüncü gün ölmüştü, 60 mg / kg / gün yavrularının% 34'ü öldü. Bu çalışma için en yüksek etkisiz doz 20 mg / kg / gün idi (yaklaşık olarak AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetine eşittir).

Lapatinib, 30, 60 ve 120 mg / kg / gün oral dozlar verilen hamile sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetal gelişim üzerindeki etkiler açısından incelenmiştir. Teratojenik etki yoktu; bununla birlikte, 120 mg / kg / gün maternal toksik dozda (1.250 mg'lık AUC'ye dayalı insan klinik maruziyetinin yaklaşık 6.4 katı) sıçanlarda küçük anomaliler (sol taraflı göbek arteri, servikal kaburga ve erken kemikleşme) meydana geldi. lapatinib artı kapesitabin dozu). Tavşanlarda lapatinib, 1.250 mg'ı takip eden AUC'ye dayanarak 60 ve 120 mg / kg / gün'de (insan klinik maruziyetinin yaklaşık 0.07 ve 0.2 katı) maternal toksisite ile ilişkilendirildi lapatinib artı kapesitabin dozu) ve 120 mg / kg / gün kürtaj. Maternal toksisite, azalmış fetal vücut ağırlıkları ve küçük iskelet varyasyonları ile ilişkiliydi.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Klinik araştırmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

HER2-Pozitif Metastatik Meme Kanseri

Klinik çalışmalarda 12.000'den fazla hastada TYKERB'in güvenliği değerlendirilmiştir. Meme kanserinde kapesitabin ile kombinasyon halinde TYKERB'in etkinliği ve güvenliği, randomize bir Faz 3 çalışmasında 198 hastada değerlendirildi. Her iki tedavi kolundaki hastaların en az% 10'unda meydana gelen ve kombinasyon kolunda daha yüksek olan advers reaksiyonlar Tablo 1'de gösterilmektedir.

TYKERB artı kapesitabin ile tedavi sırasında en sık görülen advers reaksiyonlar (% 20'den fazla) gastrointestinal (ishal, bulantı ve kusma), dermatolojik (palmar-plantar eritrodisestezi ve döküntü) ve yorgunluktur. İshal, çalışma ilacının kesilmesine neden olan en yaygın advers reaksiyondu.

En yaygın Derece 3 ve 4 advers reaksiyonlar (NCI CTCAE v3) ishal ve palmar-plantar eritrodisestezidir. Seçilen laboratuvar anormallikleri Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 1. Hastaların% 10'undan Fazla veya Eşit Oluşan Olumsuz Reaksiyonlar

Tablo 2. Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri

Hormon Reseptörü Pozitif, Metastatik Meme Kanseri

Hastaların randomize klinik çalışmasında (N = 1.286) hormon reseptörü pozitif, metastatik meme kanseri, metastatik hastalıkları nedeniyle kemoterapi almayanlar, hastalara TYKERB olsun veya olmasın letrozol verildi. Bu çalışmada, TYKERB'in güvenlik profili, ileri veya metastatik meme kanseri popülasyonunda TYKERB'in denemelerinden daha önce bildirilen sonuçlarla tutarlıydı. Her iki tedavi kolundaki hastaların en az% 10'unda meydana gelen ve kombinasyon kolunda daha yüksek olan advers reaksiyonlar Tablo 3'te gösterilmektedir. Seçilen laboratuvar anormallikleri Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 3. Hastaların% 10'undan Fazla veya Eşit Oluşan Olumsuz Reaksiyonlar

Tablo 4. Seçilmiş Laboratuvar Anormallikleri

Sol Ventrikül Ejeksiyon Kesirinde Düşüşler

HER2 (ErbB2) inhibitörleri ile potansiyel kardiyak toksisite nedeniyle, LVEF klinik çalışmalarda yaklaşık 8 haftalık aralıklarla izlenmiştir. LVEF düşüşleri, sol ventrikül kardiyak fonksiyonunda Derece 3'ten büyük veya ona eşit bozulma belirtileri veya semptomları olarak tanımlandı (NCI CTCAE) veya kurumun normal alt sınırının altında olan taban çizgisine göre sol ventrikül kardiyak ejeksiyon fraksiyonunda% 20'den fazla veya buna eşit bir azalma. TYKERB / kapesitabin ile kombinasyon tedavisi gören 198 hastadan 3'ünde Derece 2 ve birinde Derece 3 LVEF advers reaksiyonları vardı (NCI CTCAE v3). TYKERB / letrozol ile kombinasyon tedavisi gören 654 hastada 26 hastada Derece 1 veya 2 ve 6 hastada Derece 3 veya 4 LVEF advers reaksiyonu görülmüştür.

Hepatotoksisite

TYKERB hepatotoksisite ile ilişkilendirilmiştir.

İnterstisyel Akciğer Hastalığı / Pnömonit

TYKERB, monoterapide veya diğer kemoterapilerle kombinasyon halinde interstisyel akciğer hastalığı ve pnömonit ile ilişkilendirilmiştir.

Pazarlama Sonrası Deneyim

TYKERB'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir. Bu reaksiyonlar belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalmayla nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Bağışıklık Sistemi Bozuklukları: Anafilaksi dahil aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Deri ve Deri Altı Doku Bozuklukları: Paronişi dahil tırnak bozuklukları. Stevens Johnson Sendromu (SJS) ve toksik epidural nekroliz (TEN) dahil olmak üzere şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar.

Kardiyak Bozukluklar: Ventriküler aritmiler / Torsades de Points (TdP). Elektrokardiyogram QT uzaması.

TYKERB doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Klinik çalışmalarda uygulanan maksimum oral lapatinib dozları günde bir kez 1.800 mg'dır. TYKERB'in daha sık yutulması, serum konsantrasyonlarının klinik çalışmalarda gözlemlenenleri aşmasına neden olabilir ve toksisitenin artmasına neden olabilir. Bu nedenle, kaçırılan dozlar değiştirilmemeli ve dozlama bir sonraki planlanan günlük dozla devam etmelidir.

Asemptomatik ve semptomatik aşırı doz vakaları bildirilmiştir. Dozlar günde 2.500 ila 9.000 mg arasında değişiyordu ve rapor edildiğinde süre 1 ila 17 gün arasında değişiyordu. Gözlenen semptomlar arasında lapatinib ile ilişkili olaylar ve bazı durumlarda boğaz kafa derisi, sinüs taşikardi (aksi takdirde normal EKG ile) ve / veya mukozal inflamasyon bulunur.

Lapatinib önemli ölçüde böbrek yoluyla atılmadığından ve plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından, hemodiyalizin lapatinibin eliminasyonunu arttırmak için etkili bir yöntem olması beklenmez.

Doz aşımı TYKERB ile tedavi genel destekleyici önlemlerden oluşmalıdır.

Emilim

TYKERB'in oral uygulamasını takiben emilim eksik ve değişkendir. Serum konsantrasyonları, 0.25 saatlik bir ortalama gecikme süresinden sonra ortaya çıkar (aralık 0 ila 1.5 saat). Lapatinibin pik plazma konsantrasyonlarına (Cmax) uygulamadan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Günlük TYKERB dozu, 6 ila 7 gün içinde kararlı duruma ulaşılmasıyla sonuçlanır ve bu da 24 saatlik etkili bir yarı ömre işaret eder.

Günde 1.250 mg dozunda, Cmax'ın kararlı durum geometrik ortalama [% 95 güven aralığı (CI)] değerleri vardı 2.43 mcg / mL (1.57 ila 3.77 mcg / mL) ve AUC 36.2 mcg.h / mL (23.4 ila 56 mcg.h / mL) idi.

Bölünmüş günlük TYKERB dozları, günde bir kez uygulanan aynı toplam doza kıyasla, kararlı durumda (kararlı durum EAA) yaklaşık 2 kat daha yüksek maruziyet ile sonuçlanmıştır.

Gıda ile uygulandığında lapatinib'e sistemik maruziyet artar. Lapatinib EAA değerleri, az yağlı (% 5 yağ-500 kalori) veya yüksek yağlı (% 50 yağ-1.000) uygulandığında yaklaşık 3- ve 4 kat daha yüksekti (Cmax yaklaşık 2.5- ve 3 kat daha yüksek). kalori) yemek.

Dağıtım

Lapatinib, albümin ve alfa-1 asit glikoproteine yüksek oranda bağlanır (% 99'dan fazla). İn vitro çalışmalar lapatinibin, taşıyıcıların meme kanseri direnç proteini (BCRP, ABCG2) ve P-glikoprotein (P-gp, ABCB1) için bir substrat olduğunu göstermektedir. Lapatinibin ayrıca P-gp, BCRP ve hepatik alım taşıyıcı OATP 1B1'i inhibe ettiği gösterilmiştir in vitro klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda.

Metabolizma

Lapatinib, CYP2C19 ve CYP2C8'den çeşitli okside metabolitlere küçük katkılarla, öncelikle CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından kapsamlı metabolizmaya uğrar, bunların hiçbiri dışkıda geri kazanılan dozun% 14'ünden fazlasını veya plazmada lapatinib konsantrasyonunun% 10'unu oluşturmaz.

Eliminasyon

Klinik dozlarda, tek bir dozu takiben terminal faz yarılanma ömrü 14.2 saattir; tekrarlanan dozlama ile birikim, 24 saatlik etkili bir yarılanma ömrünü gösterir.

Lapatinibin eliminasyonu ağırlıklı olarak ihmal edilebilir (% 2'den az) böbrek atılımı ile CYP3A4 / 5 tarafından metabolizma yoluyla yapılır. Dışkıda ebeveyn lapatinibin geri kazanımı, oral dozun medyanını% 27 (% 3 ila% 67) oluşturur.

Yaş, Cinsiyet veya Irk Etkileri

Yaş, cinsiyet veya ırkın lapatinibin farmakokinetiği üzerindeki etkileri üzerine çalışmalar yapılmamıştır.