Trisenox

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

TRISENOX intravenöz için enjekte edilebilir bir çözeltidir tek dozda 12 mg / 6 mL arsenik trioksit olarak verilen uygulama şişeler.

TRISENOX (arsenik trioksit) enjeksiyon a olarak sağlanır 10 Ml camda steril, berrak, renksiz çözelti, tek doz şişeler.

NDC 63459-601-06 12 mg / 6 mL (2 mg / mL) şişe on şişe.

Depolama ve Taşıma

20 ° - 25 ° C'de (68 ° - 77 ° F) saklayın; izin verilen geziler 15 ° - 30 ° C (59 ° - 86 ° F) (Bkz USP Kontrollü Oda Sıcaklığı). Yapma dondur.

TRISENOX sitotoksik bir ilaçtır. Geçerli özel izleyin elleçleme ve bertaraf prosedürleri.

Dağıtımı: Teva Pharmaceuticals USA, Inc., Kuzey Galler, PA 19454. Gözden geçirilmiş: Ekim 2017

TRISENOX, remisyonun indüksiyonu ve endikedir akut promiyelositik lösemili (APL) hastalarda konsolidasyon retinoid ve antrasiklin kemoterapisine refrakter veya nüksetmiş ve APL'si t (15; 17) translokasyonunun varlığı ile karakterize edilen veya PML / RAR-alfa gen ekspresyonu.

Önerilen Dozaj

İndüksiyon Tedavi Programı

TRISENOX'u 0.15 mg / kg'lık bir dozda intravenöz olarak uygulayın Bölümler veya alt bölümler tam reçete yazana kadar günlük bilgiler listelenmemiştir. kemik iliği remisyonu. 60 dozu aşmayın indüksiyon.

Konsolidasyon Tedavi Programı

Konsolidasyon tedavisine 3 ila 6 hafta sonra başlayın indüksiyon tedavisinin tamamlanması. TRISENOX'u bir dozda intravenöz olarak uygulayın 5 haftaya kadar bir süre boyunca 25 doz için günde 0.15 mg / kg.

Hematolojik Olmayan Olumsuz Reaksiyonlar İçin Doz Ayarı

Şiddetli hematolojik olmayan bir advers reaksiyon meydana gelirse (böyle nörolojik veya dermatolojik toksisite olarak), TRISENOX infüzyonunu geciktirmeyi düşünün olay çözülene kadar (≤ Sınıf 1).

Hazırlık ve İntravenöz Uygulama Talimatları

Yönetim

TRISENOX'u 1-2 saat boyunca intravenöz olarak uygulayın. akut vazomotor reaksiyonlar durumunda infüzyon süresi 4 saate kadar uzatılabilir gözlemlenir. Merkezi venöz kateter gerekli değildir.

TRISENOX flakonu tek dozdur ve herhangi bir doz içermez koruyucular. Her şişenin kullanılmayan kısımları uygun şekilde atılmalıdır. Yap TRISENOX'u diğer ilaçlarla karıştırmayın.

Sulandırma

TRISENOX'u 100 ila 250 mL% 5 Dekstroz Enjeksiyonu ile seyreltin USP veya% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP, uygun aseptik teknik kullanılarak derhal flakondan çekildikten sonra. Kullanılmayan kısımları daha sonra kullanmak üzere kaydetmeyin yönetim.

Güvenli Kullanım Prosedürleri

TRISENOX sitotoksik bir ilaçtır. Geçerli özel izleyin elleçleme ve bertaraf prosedürleri.

Kararlılık

Seyreltmeden sonra TRISENOX kimyasal ve fiziksel olarak yapılır oda sıcaklığında 24 saat ve 48 saat saklandığında stabildir soğutulmuş.

TRISENOX olan hastalarda kontrendikedir arsenik için aşırı duyarlı.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

APL Farklılaşma Sendromu

APL'li 40 hastanın dokuzu TRISENOX ile tedavi edildi 0.15 mg / kg'lık doz, APL farklılaşma sendromunu yaşadı. Yüksek doz steroidler APL farklılaşmasının ilk şüphesiyle uygulanmıştır sendromu ve belirti ve semptomları hafiflettiği görülmektedir. İlk işaretlerde sendromu önerebilir (açıklanamayan ateş, dispne ve / veya kilo alımı) anormal göğüs oskültasyon bulguları veya radyografik anormallikler), yüksek doz steroidler (dinoksametazon 10 mg intravenöz olarak BID) derhal olmalıdır lökosit sayısına bakılmaksızın başlatılmış ve en az 3 kez devam etmiştir belirti ve semptomlar azalıncaya kadar günler veya daha uzun. Hastaların çoğu APL tedavisi sırasında TRISENOX tedavisinin sonlandırılmasını gerektirmez farklılaşma sendromu.

Kardiyak İletim Anormallikleri: Torsade de Pointes, Komple Kalp Bloğu ve QT Uzatma

Torsade de pointes ve tam kalp bloğu olmuştur bildirildi. QT / QTc uzaması meydana gelebilir. 40 hastanın 16'sında (% 40) vardı QTc aralığı 500 msn'den fazla olan en az bir EKG izleme. Uzatma QTc'nin TRISENOX infüzyonundan 1 ila 5 hafta sonra gözlendi ve sonra TRISENOX infüzyonundan sonraki 8 hafta sonunda taban çizgisine döndü.

TRISENOX ile tedaviye başlamadan önce, 12 derivasyonlu EKG serum elektrolitleri (potasyum, kalsiyum ve magnezyum) yapılmalıdır ve kreatinin değerlendirilmelidir. Önceden var olan elektrolit anormallikleri olmalıdır düzeltilmeli ve mümkünse QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar yapılmalıdır durdurulmalıdır. Etkileşen ilacı bırakmak mümkün değilse, sık sık kardiyak izleme yapın.

EKG'yi haftalık ve klinik olarak daha sık izleyin dengesiz hastalar.

500 milisaniyeden daha büyük QTc için tam düzeltici TRISENOX'u başlatmadan önce QTc'yi seri EKG'lerle ölçer ve yeniden değerlendirir TRISENOX tedavisi sırasında, potasyum konsantrasyonlarını 4 mEq / L'nin üzerinde tutun ve 1.8 mg / dL'nin üzerindeki magnezyum konsantrasyonları. Birine ulaşan hastaları yeniden değerlendirin mutlak QT aralık değeri> 500 msn ve hemen düzeltin risk faktörleri, varsa, askıya alma ile devam etme riski / yararı TRISENOX tedavisi düşünülmelidir. Etkisi hakkında veri yok İnfüzyon sırasında QTc aralığında TRISENOX.

TRISENOX birlikte uygulandığında risk artabilir elektrolit anormalliklerine (diüretikler gibi) yol açabilecek ilaçlarla veya amfoterisin B).

Karsinogenez

TRISENOX'un aktif bileşeni olan arsenik trioksit, a insan kanserojen. Hastaları ikinci primer gelişimi için izleyin maligniteler.

Embriyo-Fetal Toksisite

TRISENOX a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. Arsenik trioksit, sıçanlarda embriyoletal ve teratojenikti gebelik günü 9'da yaklaşık 10 kat daha fazla bir dozda uygulanır mg / m² bazında önerilen insan günlük dozu. İlgili üç değerlikli bir arsenik sodyum arsenit, gebelik sırasında uygulandığında teratojenisite üretti fareler mg / m² bazında öngörülen insan dozunun yaklaşık 5 katı bir dozda ve hamsterlarda yaklaşık olarak eşdeğer bir intravenöz dozda mg / m² bazında insan günlük dozunu tahmin etti. Hamile kadınlara tavsiye fetus için potansiyel risk. Üreme potansiyeli olan kadın ve erkekleri tavsiye edin TRISENOX ile tedavi sırasında ve sonrasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmak

Laboratuvar Testleri

Hastanın elektrolit ve glikoz seviyeleri hepatik, renal, hematolojik ve pıhtılaşma profilleri izlenmelidir haftada en az iki kez ve klinik olarak dengesiz hastalar için daha sık indüksiyon aşaması ve konsolidasyon aşamasında en az haftalık.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Kanserojenite çalışmaları yapılmamıştır İntravenöz uygulama ile TRISENOX.

Arsenik trioksit ve üç değerlikli arsenit tuzları yoktur bakteri, maya veya memeli hücrelerine mutajenik olduğu gösterilmiştir. Arsenit tuzları in vitro klastojeniktir (insan fibroblastı, insan lenfositleri, Çin hamster yumurtalık hücreleri, Çin hamster V79 akciğer hücreleri). Üç değerlikli arsenik kromozom anormallikleri ve mikronükleus insidansında bir artış üretti farelerin kemik iliği hücrelerinde.

Arsenik'in doğurganlık üzerindeki etkisi olmamıştır yeterince çalışıldı.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

TRISENOX a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. Arsenik trioksit, sıçanlarda embriyoletal ve teratojenikti gebelik günü 9'da yaklaşık 10 kat daha fazla bir dozda uygulanır mg / m² bazında önerilen insan günlük dozu. İlgili üç değerlikli arsenik, sodyum arsenit, uygulandığında teratojenisite üretti farelerde gebelik sırasında, öngörülen insanın yaklaşık 5 katı bir dozda mg / m² bazında ve hamsterlarda yaklaşık intravenöz dozda doz mg / m² bazında öngörülen insan günlük dozuna eşdeğerdir. Hayır TRISENOX kullanan hamile kadınlarda çalışmalar. Hamile kadınlara tavsiye fetus için potansiyel risk.

Büyük doğum kusurlarının arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir. Ancak, arka plan ABD genel doğum kusurları popülasyonunda risk% 2-4 ve düşüktür klinik olarak tanınan gebeliklerin% 15-20'sidir.

Veri

İnsan Verileri

Arsenik alırken hamile kalan bir hasta trioksit düşük yaptı.

Hayvan Verileri

Hamile fareler, sıçanlar, hamsterlar ve primatlarda çalışmalar inorganik arseniklerin verildiğinde plasenta bariyerini geçtiğini göstermiştir oral veya enjeksiyon yoluyla. Rezorpsiyonlarda artış, nöral tüp defektleri, anoftalmi ve 10 mg / kg arsenik uygulanan sıçanlarda mikroftalmi gözlendi gebelik günü 9'da trioksit (günde önerilen insanın yaklaşık 10 katı mg / m² bazında doz). Benzer bulgular 10 uygulanan farelerde de görülmüştür ilgili üç değerlikli arsenik, sodyum arsenitin mg / kg dozu (yaklaşık 5 öngörülen insan dozunun mg / m² bazında), gebelik günlerinde 6, 7, 8 veya 9. 2 mg / kg sodyum arsenitin intravenöz enjeksiyonu (yaklaşık olarak eşdeğer gebelik günü 7'de (en düşük) mg / m² bazında öngörülen insan günlük dozuna test edilen doz) hamsterlarda nöral tüp kusurlarına neden oldu.

Emzirme

Arsenik anne sütüne geçer. Çünkü TRISENOX'tan emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli, TRISENOX ile tedavi sırasında emzirmeyi bırakın .

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Doğum kontrolü

Dişiler

TRISENOX a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. Kadınlara tavsiye sırasında ve sonrasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmak için üreme potansiyeli TRISENOX ile tedavi .

Erkekler

Üreme kadın cinsel partnerleri olan erkekler potansiyel tedavi sırasında ve sonrasında etkili doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır TRISENOX .

Pediatrik Kullanım

Pediatrik kullanımı hakkında sınırlı klinik veri bulunmaktadır TRISENOX. 18 yaşın altındaki 5 hastanın (yaş aralığı: 5 ila 16 yaş) TRISENOX ile tedavi edilen, önerilen 0.15 mg / kg / gün dozunda, 3 a tam yanıt.

Ek bir çalışmada, toksisite profili gözlemlenmiştir TRISENOX alan 4-20 yaşları arasında APL'li 13 pediatrik hasta 0.15 mg / kg / gün'de yetişkin hastalarda gözlenene benzerdi. Duruşmaya 4 yaşından küçük hiçbir çocuk kaydolmadı APL'nin bu yaş grubundaki nadirliği nedeniyle.

Geriatrik Kullanım

TRISENOX'un (arsenik trioksit) klinik çalışmaları yapılmamıştır 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek olup olmadığını belirlemek için genç deneklerden farklı tepki verirler. Yaşlı hastaları yakından izleyin azalmış hepatik ve böbrek fonksiyonlarının daha sık görüldüğünü gösterir bu popülasyonda eşlik eden hastalık veya diğer ilaç tedavisi.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Arsenik trioksit maruziyeti hastalarda daha yüksek olabilir Şiddetli böbrek yetmezliği olan. Hastalar şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi 30 mL / dakikadan az) olmalıdır bu hastalar TRISENOX ile tedavi edildiğinde toksisite açısından izlenir ve a dozun azaltılması gerekebilir.

Diyaliz hastalarında TRISENOX kullanımı olmamıştır okudu.

Karaciğer yetmezliği olan hastalar

Tüm hepatiklerde sınırlı veri bulunduğundan değer düşüklüğü grupları, TRISENOX kullanımında dikkatli olunması önerilir karaciğer yetmezliği. Şiddetli hastaları izleyin TRISENOX ile tedavi edilen karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) toksisite.

Farmakokinetik ilaç ilacının resmi bir değerlendirmesi yoktur TRISENOX ve diğer ilaçlar arasında etkileşimler gerçekleştirilmiştir. arsenik trioksitin metabolize edilmesinden sorumlu metiltransferazlar üye değildir sitokrom P450 izoenzim ailesinin. Arsenik in vitro inkübasyonu insan karaciğer mikrozomları ile trioksit üzerinde inhibitör aktivite göstermedi 1A2, 2A6, 2B6 gibi ana sitokrom P450 (CYP) enzimlerinin substratları 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 ve 4A9 / 11. İlaçların farmakokinetiği bu CYP enzimlerinin substratlarının eşzamanlı olarak etkilenmesi beklenmez arsenik trioksit ile tedavi.

Risk Özeti

TRISENOX a'ya uygulandığında fetal zarara neden olabilir hamile kadın. Arsenik trioksit, sıçanlarda embriyoletal ve teratojenikti gebelik günü 9'da yaklaşık 10 kat daha fazla bir dozda uygulanır mg / m² bazında önerilen insan günlük dozu. İlgili üç değerlikli arsenik, sodyum arsenit, uygulandığında teratojenisite üretti farelerde gebelik sırasında, öngörülen insanın yaklaşık 5 katı bir dozda mg / m² bazında ve hamsterlarda yaklaşık intravenöz dozda doz mg / m² bazında öngörülen insan günlük dozuna eşdeğerdir. Hayır TRISENOX kullanan hamile kadınlarda çalışmalar. Hamile kadınlara tavsiye fetus için potansiyel risk.

Büyük doğum kusurlarının arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir. Ancak, arka plan ABD genel doğum kusurları popülasyonunda risk% 2-4 ve düşüktür klinik olarak tanınan gebeliklerin% 15-20'sidir.

Veri

İnsan Verileri

Arsenik alırken hamile kalan bir hasta trioksit düşük yaptı.

Hayvan Verileri

Hamile fareler, sıçanlar, hamsterlar ve primatlarda çalışmalar inorganik arseniklerin verildiğinde plasenta bariyerini geçtiğini göstermiştir oral veya enjeksiyon yoluyla. Rezorpsiyonlarda artış, nöral tüp defektleri, anoftalmi ve 10 mg / kg arsenik uygulanan sıçanlarda mikroftalmi gözlendi gebelik günü 9'da trioksit (günde önerilen insanın yaklaşık 10 katı mg / m² bazında doz). Benzer bulgular 10 uygulanan farelerde de görülmüştür ilgili üç değerlikli arsenik, sodyum arsenitin mg / kg dozu (yaklaşık 5 öngörülen insan dozunun mg / m² bazında), gebelik günlerinde 6, 7, 8 veya 9. 2 mg / kg sodyum arsenitin intravenöz enjeksiyonu (yaklaşık olarak eşdeğer gebelik günü 7'de (en düşük) mg / m² bazında öngörülen insan günlük dozuna test edilen doz) hamsterlarda nöral tüp kusurlarına neden oldu.

Emzirme

Arsenik anne sütüne geçer. Çünkü TRISENOX'tan emziren bebeklerde ciddi advers reaksiyon potansiyeli, TRISENOX ile tedavi sırasında emzirmeyi bırakın .

Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar açıklanmaktadır etiketlemenin başka bir yerinde.

• APL Farklılaşma Sendromu
• Kardiyak İletim Anormallikleri: Torsade de Pointes, Komple Kalp Bloğu ve QT Uzatma
• Karsinogenez
• Embriyo-Fetal Toksisite

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

52 hasta için güvenlik bilgisi mevcuttu TRISENOX'un klinik çalışmalarına katılan nüks veya refrakter APL . Faz 2 çalışmasındaki kırk hasta önerilen 0.15 mg / kg dozunu aldı bunların 28'i hem indüksiyon hem de konsolidasyon tedavi döngülerini tamamladı. Bir relaps veya refrakter APL'si olan ilave 12 hasta genel olarak doz aldı önerilen doza benzer. Çoğu hasta ilaca bağlı bir miktar yaşadı toksisite, en sık lökositoz, gastrointestinal (bulantı, kusma, ishal ve karın ağrısı), yorgunluk, ödem, hiperglisemi, dispne, öksürük döküntü veya kaşıntı, baş ağrısı ve baş dönmesi. Bu olumsuz etkiler olmamıştır kalıcı veya geri döndürülemez olduğu gözlemlenmez ve genellikle gerektirmezler tedavinin kesilmesi.

Ciddi advers olaylar (SAE'ler), Sınıf 3/4'e göre NCI Ortak Toksisite Kriterleri'nin 2. sürümü yaygındı. Bu SAE'ler refrakter veya 40 hastanın Faz 2 çalışmasında TRISENOX'a atfedilmiştir nükseden APL, APL farklılaşma sendromu (n = 3), hiperlökositozu içeriyordu (n = 3), QTc aralığı ≥ 500 msn (n = 16, 1 torsade de pointes ile), atriyal disitmiler (n = 2) ve hiperglisemi (n = 2).

Tablo 1 gözlemlenen advers olayları açıklamaktadır 5-73 yaş arası hastalarda TRISENOX ile APL tedavisi gördü önerilen doz% 5 veya daha fazla bir oranda. Benzer advers olay profilleri TRISENOX alan diğer hasta popülasyonlarında görülmüştür

Tablo 1: Olumsuz Olaylar (Herhangi Bir Sınıf) TR TRISENOX (arsenik trioksit) alan APL'li 40 hastanın% 5'i 0.15 mg / kg / gün dozda enjeksiyon

Aşağıdaki ek advers olaylar bildirilmiştir 13 pediatrik hastada TRISENOX tedavisi ile ilgili (4 yaş olarak tanımlanmıştır) 20'ye kadar): gastrointestinal (disfaji, mukozal inflamasyon / stomatit, orofaringeal ağrı, caecitis), metabolik ve beslenme bozuklukları (hiponatremi, hipoalbüminemi, hipofosfatemi ve lipaz arttı), kalp yetmezliği konjestif, solunum (akut solunum sıkıntısı sendromu, akciğer infiltrasyon, pnömonit, pulmoner ödem, solunum sıkıntısı, kılcal sızıntı sendromu), nevralji ve enürezis. Pulmoner ödem (n = 1) ve caecit (n = 1) ciddi reaksiyonlar olarak kabul edildi.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Aşağıdaki reaksiyonlar klinikten bildirilmiştir denemeler ve / veya dünya çapında pazarlama sonrası gözetim. Çünkü rapor ediliyorlar bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan, kesin frekans tahminleri olamaz yapılmış.

Kardiyak Siparişler: ventriküler ekstrasistoller QT uzaması ve birlikte ventriküler taşikardi ile ilişki QT uzaması ile.

Sinir Sistemi Bozuklukları: periferik nöropati

Hematolojik Bozukluklar : pansitopeni

Soruşturmalar: gama-glutamiltransferaz arttı

Solunum, Torasik ve Mediastinal Bozukluklar: A retinoik asit sendromu gibi farklılaşma sendromu bildirilmiştir APL dışındaki malignitelerin tedavisi için TRISENOX kullanımı

Tezahürler

TRISENOX (arsenik trioksit) doz aşımının belirtileri konvülsiyonlar, kas güçsüzlüğü ve karışıklık içerir.

Yönetimi

TRISENOX (arsenik trioksit) belirtileri aşırı dozda gelişir, enjeksiyon derhal kesilmeli ve şelasyon tedavisi yapılmalıdır dikkate alınmalıdır.

Akut arsenik zehirlenmesi için geleneksel bir protokol her 4 kas içine 3 mg / kg'lık bir dozda uygulanan dimercaprol içerir yaşamı tehdit eden toksisite azalıncaya kadar saatler. Daha sonra penisilamin oral olarak 250 mg'lık bir dozda, günde maksimum dört kez sıklığa kadar (günde ≤ 1 g) verilebilir.

Kardiyak Elektrofizyoloji

TRISENOX ile özel bir QTc çalışması yapılmadı Bununla birlikte, TRISENOX'un tek kollu denemesinde (günde 0.15 mg / kg), 40'ın 16'sı hastaların (% 40) QTc aralığı 500 ms'den fazlaydı. Uzatma QTc, TRISENOX infüzyonundan 1 ila 5 hafta sonra gözlendi ve sonra geri döndü TRISENOX infüzyonundan sonraki 8 hafta sonunda taban çizgisine doğru.

Ne zaman inorganik, liyofilize arsenik trioksit formu çözeltiye yerleştirilen derhal hidroliz ürünü arsenik asidi oluşturur (Gibi^III). Gibi^III farmakolojik olarak aktif türdür arsenik trioksit. Monometilarsonik asit (MMA^V) ve dimetilarsiniktir asit (DMA^V) sırasında oluşan ana beş değerli metabolitlerdir arsenik aside ek olarak metabolizma (As^V) As oksidasyon. Arsenik türlerinin farmakokinetiği ([As^III], [As^V], [MMA^V], [DMA^V]) 6 APL hastasında belirlenmiştir haftada 5 gün boyunca günde bir kez 0.15 mg / kg dozları takip edin. Toplamın üzerinde 7 ila 32 mg'lık tek doz aralığı (0.15 mg / kg olarak uygulanır), sistemik maruziyet (AUC) doğrusal gibi görünüyor. Arsenik asidin pik plazma konsantrasyonları (As^III), infüzyonun sonunda birincil aktif arsenik türlerine ulaşıldı (2 saatler). As'ın plazma konsantrasyonu, ortalama eliminasyon ile iki fazlı bir şekilde azalmıştır 10 ila 14 saatlik yarılanma ömrü ve başlangıçtaki hızlılık ile karakterizedir dağıtım aşaması ve ardından daha yavaş bir terminal eliminasyon aşaması. Günlük As^III (ortalama AUC0-24), 1. günde 194 ng · saat / mL (n = 5) idi Döngü 1 ve 332 ng · saat / mL (n = 6), Döngü 1'in 25. gününde, yaklaşık olarak temsil edilir 2 kat birikim. Birincil beş değerli metabolitler, MMA^V ve DMA^V, plazmada görünmek yavaştır (yaklaşık 10-24 saat sonra) ilk arsenik trioksit uygulaması), ancak daha uzun yarı ömürleri nedeniyle çoklu dozlamada As'den daha fazla birikir^III Ortalama. MMA metabolitlerinin tahmini terminal eliminasyon yarılanma ömürleri^V ve DMA^V sırasıyla 32 saat 72 saattir. Yaklaşık birikim, çoklu dozlamadan sonra 1.4 ila 8 kat arasında değişmektedir tek doz uygulamasına. Gibi^V plazmada sadece nispeten düşük seviyeler.

Dağıtım

As için dağıtım hacmi (Vss)^III dır-dir büyük (ortalama 562 L, N = 10)^III yaygın olarak dağıtılmaktadır vücut dokuları boyunca. Vss ayrıca vücut ağırlığına bağlıdır ve artar vücut ağırlığı artar.

Metabolizma

As^III dağıtılır monometilarsonik olan daha az sitotoksik metabolitlere metillendiği dokular asit (MMA^V) ve dimetilarsinik asit (DMA^V) tarafından öncelikle karaciğerde metiltransferazlar. Arsenik trioksit metabolizması ayrıca As'ın oksidasyonunu da içerir^III As^V, oluşabilir enzimatik veya nonenzimatik işlemler yoluyla çok sayıda doku. Gibi^V dır-dir plazmada sadece uygulanmasını takiben nispeten düşük seviyelerde bulunur arsenik trioksit.

Boşaltım

Uygulanan TRISENOX dozunun yaklaşık% 15'i değişmeden idrarla atılır^III Metile metabolitler. As^III (MMA^V, DMA^V) öncelikle atılır idrarda. As^III 49 L / s ve böbrektir boşluk 9 L / s'dir. Açıklık vücut ağırlığına veya doza bağlı değildir 7-32 mg aralığında uygulanır.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliğinin farmakokinetiği üzerindeki etkisi Gibi^III, Gibi^Vve beş değerli metabolitler MMA^V ve DMA^V ileri maligniteleri olan 20 hastada değerlendirildi. Hastalar normal böbrek fonksiyonuna (kreatinin klerensi) sahip olarak sınıflandırıldı [CrCl]> 80 mL / dak, n = 6), hafif böbrek yetmezliği (CrCl 50-80 mL / dak, n = 5), orta derecede böbrek yetmezliği (CrCl 30-49 mL / dak, n = 6) veya şiddetli böbrek yetmezliği (CrCl <30 mL / dak, n = 3). Haftada iki kez 0.15 mg / kg uygulandıktan sonra 2 saatlik bir infüzyon üzerinde, As için ortalama AUC0-∞^III idi normal, hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği grupları arasında karşılaştırılabilir. Bununla birlikte, şiddetli böbrek yetmezliği grubunda, As için ortalama AUC0-∞^III normal gruptakinden yaklaşık% 48 daha yüksekti.

MMA'ya sistemik maruziyet^V ve DMA^V böbrek yetmezliği olan hastalarda daha büyük olma eğilimindedir; ancak klinik bu artan maruziyetin sonuçları bilinmemektedir. Gibi^V plazma seviyeleri genellikle hastalarda test niceliği sınırının altındaydı böbrek fonksiyon bozukluğu. Kullanımı diyaliz hastalarında arsenik trioksit çalışılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

As'ın farmakokinetiğinin etkisi^III, Gibi^V, ve beş değerli metabolitler MMA^V ve DMA^V değerlendirildi hastalarda 0.25-0.50 mg / kg arsenik trioksit uygulanmasını takiben hepatoselüler karsinom ile. Hastalar normal olarak sınıflandırıldı karaciğer fonksiyonu (n = 4), hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A, n = 12), orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B, n = 3) veya şiddetli karaciğer değer düşüklüğü (Child-Pugh sınıf C, n = 1). Artışa doğru net bir eğilim yok As^III, Gibi^V, MMA^V veya DMA^V değerlendirildiği gibi karaciğer fonksiyon seviyesinin azalması ile gözlenmiştir hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliğinde doz normalize (mg doz başına) EAA grupları. Bununla birlikte, şiddetli karaciğer yetmezliği olan bir hasta ortalama idi doz normalize edilmiş AUC0-24 ve Cmax değerleri sırasıyla% 40 ve% 70 daha yüksektir karaciğer fonksiyonları normal olan hastalar. Ortalama doz normalleştirilmiş oluk her iki MMA için plazma seviyeleri^V ve DMA^V bu ciddi hepatik bozukluğu olan hasta sırasıyla 2.2 kat ve 4.7 kat daha yüksekti normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalardan daha fazla.

Pediatrik Hastalar

IV 0.15 mg / kg / gün arsenik uygulamasını takiben 10 APL hastasında trioksit (ortanca yaş = 13.5 yıl, aralık 4-20 yıl), As^III (ortalama AUC0-24h), 1. günde 317 ng · saat / mL idi Döngü 1.