Trayenta

Tip 2 diabetes mellitus:

- bir monoterapi olarak - gliseminin sadece diyet ve fiziksel egzersizin arka planına karşı yetersiz kontrolü olan hastalarda, meth forminin intoleransı veya böbrek yetmezliği nedeniyle kullanımında kontrendikasyon;

- diyet terapisinin verimsizliği, fiziksel egzersizler ve bu ilaçlarla monoterapi durumunda metformin, sülfonil üre veya tiazolidion türevleri ile iki bileşenli bir kombinasyon tedavisi olarak;

- diyet terapisinin verimsizliği, fizik egzersizler ve bu ilaçlarla kombine tedavi durumunda metformin ve sülfonil üre türevleri ile üç bileşenli bir kombinasyon tedavisi olarak;

- diyet tedavisi, egzersiz ve bu ilaçlarla kombinasyon terapisinin verimsizliği durumunda insülin veya çok bileşenli tedavi ile insülin ve metformin ve / veya piyoglitazon ve / veya sülfonil üre türevi ile iki bileşenli bir kombinasyon tedavisi olarak.

İçeride, yemekten bağımsız olarak, günün herhangi bir saatinde. Önerilen doz 5 mg'dır (1 tablo.) Günde 1 kez.

Atandığında, metformine ek olarak, linagliptin, daha önce atanan metformin dozunu korurken metformin ile aynı anda alınır.

Silinagliptinin sülfonil üre ve / veya insülin ile kombinasyon halinde kullanılması durumunda, hipoglisemi riskini azaltmak için sülfonil üre veya insülin türevlerinin dozunu azaltmak mümkündür.

İlacın bir veya daha fazla dozunu kaçırdığında eylemler

Dozu geçerken, hasta ilacı hatırlar hatırlamaz almalıdır. Bir günde çift doz almayın.

Özel hasta grupları

Böbrek yetmezliği. Böbrek yetmezliği olan hastalar için lingagliptinin dozunun düzeltilmesi gerekli değildir.

Karaciğer fonksiyon bozuklukları. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için linagliptinin doz düzeltmesi gerekli değildir, ancak bu hastalarda klinik deneyim yetersizdir.

Yaşlılık. Yaşlı hastalar için doz düzeltmesi gerekli değildir. Bununla birlikte, 80 yaşın üzerindeki hastalarda klinik deneyim sınırlıdır, bu nedenle bu tür hastaların tedavisi dikkatle yapılmalıdır.

ilacın herhangi bir bileşenine karşı aşırı duyarlılık;

tip 1 diabetes mellitus;

diyabetik ketoasidoz;

hamilelik ve emzirme ;

18 yaşına kadar çocukluk.

Dikkatle: tarihte pankreatit; 80 yaşın üzerindeki hastalar; sülfonil üre ve / veya insülin türevleri ile kombinasyon halinde kullanın.

5 mg lynagliptin alırken yan etkilerin sıklığı, plasebo alırken yan etkilerin sıklığına benzerdi. İstenmeyen fenomenlere bağlı tedavinin kesilmesi, plasebo alan hasta grubunda (% 4.3) 5 mg'lık bir dozda (% 3.4) lynagliptin alan gruba göre daha yüksekti. Plasebo kontrollü çalışmalarda monoterapi ve diğer hipoglisemik ilaçlarla kombinasyon tedavisi olarak lynagliptin alan hastalarda gözlenen istenmeyen reaksiyonlar aşağıda tabloda sunulmaktadır (istenmeyen reaksiyonlar organ ve sistem tarafından ve tercih edilenlere göre sınıflandırılmıştır MedDRA terimlerle) mutlak sıklıklarını gösterir. Frekans kategorileri şu şekilde tanımlanır: çok sık (≥1 / 10); sıklıkla (≥1 / 100'den <1/10'a); seyrek olarak (≥1 / 1000'den <1/100'e); nadiren (≥1 / 1000'den <1/1000'e) veya çok nadiren (re reaksiyon <1 0).

Tablo

Yan etkilerin oluşum türü ve sıklığına göre sınıflandırılması

Lynagliptin, metformin ve piyoglitazon ile kombine tedavinin kullanımı için güvenlik profili, lynagliptin ve metformin ile kombine tedavi ve linagliptin ve pyoglitazon ile kombine tedavi için güvenlik profili ile karşılaştırılabilirdi.

Sağlıklı gönüllülerin kontrollü klinik çalışmaları sırasında, 600 mg'a (önerilen dozun 120 katı) ulaşan tek doz lynagliptin iyi tolere edildi. 600 mg'ı aşan bir doz kullanma testi yoktur.

Tedavi: aşırı doz durumunda, örneğin emilmemiş bir ilacın LCD'den çıkarılması, klinik izleme yapılması ve semptomatik tedavi yapılması gibi geleneksel destekleyici önlemlerin kullanılması tavsiye edilir.

Linaigliptin, inkretin hormonlarının (GPP-1 ve GIP) inaktivasyonunda rol oynayan DPP-4 enziminin bir inhibitörüdür. Bu hormonlar DPP-4 enzimi ile hızla çöker. Bu inkretinüslerin her ikisi de glikoz konsantrasyonlarının fizyolojik düzeyde tutulmasında rol oynar. GPP-1 ve GIP'in temel konsantrasyonları gün boyunca düşüktür, yemeğe tepki olarak hızla artarlar. GPP-1 ve GIP, normal veya artmış kan şekeri konsantrasyonunda insülinin biyosentezini ve pankreasın beta hücreleri ile salgılanmasını güçlendirir. Ek olarak, GPP-1 pankreasın glukagon alfa hücrelerinin salgılanmasını azaltır, bu da karaciğerde glikoz üretiminde bir azalmaya yol açar. Linaigliptin, inkretin konsantrasyonunda düzenli bir artışa ve aktivitelerinin uzun süreli korunmasına neden olan DPP-4 enzimi (geri dönüşümlü bağ) ile aktif olarak ilişkilidir.

Trazent'in ilacı^® glikoza bağlı insülin salgılanmasını arttırır ve kan şekeri konsantrasyonunun normalleşmesine yol açan glukagon salgılanmasını azaltır. Linagliptin seçici olarak DPP-4 enzimine temas eder ve DPP-8 veya DPP-9 enzimlerine kıyasla DPP-4'e göre 10.000 kat daha fazla üremeye sahiptir in vitro.

Klinik çalışmalarda, burada linagliptin monoterapi şeklinde kullanıldı, metformin ile kombinasyon tedavisi, sülfonil üre ilaçları ile kombinasyon tedavisi, insülin ile kombinasyon tedavisi, metformin ve sülfonil üre ilaçları ile kombinasyon tedavisi, piyoglitazon ile kombinasyon tedavisi, metformin ve pioglitazon ile kombinasyon tedavisi, glimepirid ile karşılaştırıldığında metformin ile kombine tedavi, HbA1'de istatistiksel olarak anlamlı bir azalma kanıtlanmıştır_c ve aç karnına (GPN) plazma glikoz konsantrasyonunda azalma.

Yeterli bazik hipoglisemik tedavi alan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda lynagliptin kullanımı. Temel hipoglisemik tedaviye (insülin, sülfonil üre türevleri, kilidler veya piyoglison dahil) ek olarak linagliptinin kullanıldığı klinik çalışmalarda, HbA1'de istatistiksel olarak anlamlı bir azalma kanıtlanmıştır_c (plaseboya kıyasla% 0.59; HbA1'in başlangıç değeri_c yaklaşık% 8.2 idi).

Tip 2 diyabetes mellitus (şiddetli hiperglisemi ile) tanısı konmuş hastalarda linaglipti ile monoterapi ve linagliptin ve metformin ile ilk kombinasyon tedavisi. Klinik çalışmalar, hem linagliptin ile monoterapinin hem de linagliptin ve metformin ile kombine tedavinin HbA1'de istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaya yol açtığını kanıtlamıştır_c Sırasıyla% 2 ve 2.8 (başlangıç değeri HbA1_c sırasıyla% 9.9 ve% 9.8 idi). Tedavi yöntemlerindeki fark −% 0.8 (MDI'ların% 95'i: −1.1 ila −0.5) linagliptin ile monoterapi üzerinde linagliptin ve metformin ile ilk kombinasyon tedavisinin faydalarını gösterdi (p <0.0001).

Linagliptina farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabetli hastalarda kullanıldığında kapsamlı bir şekilde incelenmiştir. Sağlıklı gönüllüler için, 5 mg'lık bir dozda linagliptin aldıktan sonra, hızla emilir, C_mak plazmada linagliptine 1.5 saat sonra ulaşıldı.

Plazmada lynagliptin konsantrasyonu üç fazlı azalır. Terminal T_1/2 uzun, 100 saatten fazla, bu esas olarak linagliptinin DPP-4 enzimi ile stabil bağlanmasından kaynaklanır, ancak t.to. tersinir iletişim, lynagliptin birikimi meydana gelmez.

Etkili T_1/2 5 mg'lık bir dozda çoklu dozlarda lynagliptin sonrası yaklaşık 12 saattir. Günde 1 kez 5 mg'lık bir dozda lynagliptin alınması durumunda, üçüncü dozdan sonra plazmada stabil lynagliptin konsantrasyonlarına ulaşılır.

Sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabetli hastalarda linagliptinin farmakokinetiği genellikle benzerdi.

Emme. Lynagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 30'dur. Linaigliptinin, büyük miktarda yağ içeren gıdalarla birlikte alınmasının farmakokinetik üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Araştırmada in vitro lingagliptinin P-gp ve izoporzim CYP3A4 için bir substrat olduğu gösterilmiştir. Potansiyel bir P-gp inhibitörü ve CYP3A4 izopurge olarak Ritonavir, AUC değerini iki katına çıkarabilir. Potansiyel bir P-gp indükleyicisi ve CYP3A4 izofemanı olarak rifampisin, farmakokinetiğin denge durumu sırasında AUC değerini azaltabilir.

Dağıtım. V_d sağlıklı gönüllülere 5 mg'lık bir dozda lynagliptin girişinden sonra / yaklaşık 1.11 l'dir, bu da dokularda yoğun bir dağılımı gösterir. Lynagliptinin plazma proteinleri ile bağlanması konsantrasyonuna bağlıdır ve yaklaşık% 99 oranında 1 nmol / l konsantrasyonundadır, ve 30 nmol / l -% 75-89'dan fazla bir konsantrasyonda, konsantrasyonu arttıkça lynagliptinin DPP-4 ile bağlanmasının doygunluğunu yansıtır. Yüksek konsantrasyonda, DPP-4'ün tam bir doygunluğu meydana geldiğinde, lingagliptinin% 70-80'i diğer plazma proteinlerine (DPP-4 ile değil) bağlanır ve lingagliptinin% 30-20'si bağlanmamış bir plazmadadır.

Metabolizma. Lynagliptinin yaklaşık% 5'i böbrekler tarafından atılır. Linagliptinin küçük bir kısmı metabolize edilir. Metabolizma lynagliptin yetiştiriciliğinde ikincil bir rol oynar. Farmakolojik aktivitesi olmayan bir ana linagliptin metaboliti bilinmektedir.

Sonuç. Dışarı çıkmanın birincil yolu bağırsaklardır. Etiketli linagliptinin oral kullanımından 4 gün sonra [¹⁴C] sağlıklı gönüllüler, yaklaşık 70 ml / dakika Cl kreatinininde dozun yaklaşık% 85'ine (% 80 bağırsaklar ve% 5 böbrekler yoluyla) sahipti.

Özel hasta gruplarında farmakokinetik

Böbrek yetmezliği. Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (50 ila <80 ml / dak arasında Cl kreatinin), lynagliptinin sabit fazdaki etkisi, ilacın sağlıklı kişilerdeki etkisi ile karşılaştırılabilirdi. Orta derecede böbrek yetmezliği (Cl kreatinin 30 ila <50 ml / dak) ile maruziyette hafif bir artış vardı (sağlıklı deneklere göre yaklaşık 1.7 kat). Tip 2 diabetes mellitus ve şiddetli böbrek yetmezliği (Cl kreatinin <30 ml / dak) olan hastalarda lynagliptinin etkileri, diabetes mellitus ve normal böbrek fonksiyonu olan hastalara kıyasla yaklaşık 1.4 kat artmıştır. Böbrek yetmezliğinin terminal aşaması olan hastalarda lynagliptinin EAA değerlerinin modellenmesi, bu vakalardaki etkinin, orta veya şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda ilacın etkisi ile karşılaştırılabilir olduğunu göstermiştir. Hemodiyaliz veya periton diyalizinin kullanımının linagliptinin terapötik olarak önemli bir dereceye kadar çıkarılmasına izin vermesi beklenmemektedir. Bu bağlamda, herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastaların linagliptin dozajında değişikliklere ihtiyacı yoktur.

Pediatrik başarısızlık. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child Pugh sınıflandırmasına göre), ortalama değerler AUC ve C'dir_mak 5 mg'lık bir dozda çoklu kullanımından sonra linaigliptina, karşılaştırılabilir sağlıklı kişiler için karşılık gelen değerlere benzerdi. Hafif, orta ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda lynagliptin dozunda değişiklik yapılması gerekmez.

BMI . BMI'ye bağlı olarak linagliptin dozunda değişiklik yapılması gerekmez.

Zemin. Cinsiyete bağlı olarak linagliptin dozunda değişiklik yapılması gerekli değildir.

Yaşlı hastalar. Yaşa bağlı olarak linagliptin dozajında değişiklik yapılması gerekli değildir, çünkü klinik çalışmalarda yapılan popüler farmakokinetik analize göre yaşın linagliptinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Hem yaşlı hastalarda (65-80 yaş) hem de genç hastalarda plazmada lynagliptin konsantrasyonları karşılaştırılabilirdi.

Çocuklar. Çocuklarda linagliptinin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

Yarış. Yarışa bağlı olarak linagliptin dozunda değişiklik yapılması gerekmez. Kafkas ırkının hastalarından, İspanyol kökenli hastalardan, Afrikalı-Amerikalılardan ve Asya ırkının hastalarından elde edilen farmakokinetik verilerin birleşik analizine göre ırk plazma linagliptin konsantrasyonlarını önemli ölçüde etkilemedi. Ek olarak, linagliptinin farmakokinetik özelliklerinin benzerliği, sağlıklı Avrupa tarzı gönüllüler ve Japonya ve Çin sakinleri tarafından yapılan özel çalışmalarda ve tip 2 diyabetli Afrikalı-Amerikalı hastalarda bulunmuştur.

• Hipoglisemik ajan - dipeptildeptidaz-4 inhibitörü [Hipoglisemik sentetik ve diğer araçlar]

İlaç etkileşimlerinin in vitro değerlendirilmesi

Linaigliptin, CYP3A4 izopurgeonunun zayıf bir rekabetçi inhibisyonudur. Linaigliptin diğer CYP izofenyumlarını inhibe etmez ve indüktörleri değildir. Linaigliptin, P-gp için bir substrattır ve P-gp destekli digoksinin taşınmasını bir ölçüde inhibe eder.

İlaç etkileşimlerinin in vivo değerlendirilmesi

Linaigliptinin, koşullarda kanıtlanmış metformina, glisenklamid, simvastatin, pyoglitason, warfarin, digoksin ve oral kontraseptif ilaçların farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur in vivo ve linagliptinin CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp ve organik katyonların taşıma molekülleri için substratlarla ilaç etkileşimlerine yol açma yeteneğinin düşüklüğüne dayanır.

Metformin. Metforminin ortak kullanımı (günde 3 kez 850 mg'lık çoklu günlük doz oranı) ve günde bir kez 10 mg'lık bir dozda linagliptina (terapötik dozun üstünde) sağlıklı gönüllülerde linagliptin veya meth forminin farmakokinetiğinde klinik olarak önemli değişikliklere yol açmamıştır. Bu nedenle, linagliptin organik katyonların taşınmasının bir inhibitörü değildir.

Türev sülfonil üre. Linagliptina farmakokinetiği (5 mg'lık çoklu içe alım), glisenklamid (bir kerelik gliburid dozu 1.75 mg) ile birlikte kullanıldığında değişmedi. Bununla birlikte, AUC ve C'de klinik olarak önemsiz bir azalma olmuştur_mak % 14 oranında glislamid. Globenklamid esas olarak CYP2C9 tarafından metabolize edildiğinden, bu veriler linagliptinin bir CYP2C9 inhibitörü olmadığı sonucunu da doğrulamaktadır. Diğer sülfonil üre türevleri ile klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez (ör. glifizid ve glimepirid), glisamit gibi esas olarak CYP2C9'un katılımıyla metabolize edilir.

Tiazolidindions. CYP2C8 ve CYP3A4 için bir substrat olan günde 10 mg'da (terapötik dozun üstünde) birkaç doz linagliptin ve günde 45 mg'da (çoklu alım) piyoglisonun birlikte kullanımı, farmakokinetik üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip değildi. linagliptin veya piyoglitozon. Bu linagliptinin olduğunu gösterir in vivo CYP2C8'in aracılık ettiği bir metabolizma inhibitörü değildir ve lynagliptinin önemli bir inhibitör etkisi olmadığı sonucunu doğrular in vivo CYP3A4 üzerinde.

Ritonavir. Lynagliptin (bir kerelik 5 mg içe doğru doz) ve ritonavir (çoklu zaman dozu 200 mg içe doğru), aktif P-gp inhibitörü ve CYP3A4 izopurmiyumunun birlikte kullanımı AUC ve C değerlerini arttırdı_mak linaigliptina sırasıyla yaklaşık 2 ve 3 kez. Bununla birlikte, linaigliptinin farmakokinetiğindeki bu değişikliklerin anlamlı olduğu düşünülmemiştir. Bu nedenle, diğer P-gp ve CYP3A4 inhibitörleri ile klinik olarak anlamlı etkileşim beklenmez ve doz değişiklikleri gerekli değildir.

Rifampisin. Lynagliptin ve rifampisin, aktif P-gp indüktörü ve CYP3A4 izofeniinin tekrarlanan kombine kullanımı AUC ve C değerlerinde bir azalmaya yol açtı_mak linagliptina, sırasıyla% 39.6 ve 43.8 ve DPP-4'ün bazal aktivitesinin inhibisyonunda yaklaşık% 30 azalma. Bu nedenle, aktif P-gp indükleyicileri ile kombinasyon halinde kullanılan lynagliptinin klinik etkinliğinin, tam olarak ortaya çıkmayabilmesine rağmen devam etmesi beklenmektedir.

Digoksin. Sağlıklı gönüllülerde lynagliptin (günde 5 mg) ve digoksinin (günde 0.25 mg) birlikte çoklu kullanımı digoksinin farmakokinetiğini etkilememiştir. Yani linagliptin in vivo P-gp'nin aracılık ettiği bir ulaşım inhibitörü değildir.

Warfarin. Günde 5 mg'lık bir dozda tekrar tekrar kullanılan linaigliptin, CYP2C9 için bir substrat olan warfarinin farmakokinetiğini değiştirmedi, bu da linagliptinin CYP2C9'u inhibe etme yeteneğine sahip olmadığını gösterir.

Simvastatin. Sağlıklı gönüllüler tarafından günde 10 mg'lık bir dozda (terapötik dozun üstünde) birçok kez kullanılan linaigliptin, CYP3A4 için hassas bir substrat olan simvastatinin farmakokinetik göstergeleri üzerinde minimum etkiye sahipti. 6 gün boyunca günlük 40 mg'lık bir dozda kullanılan simvastan ile birlikte 10 mg'lık bir dozda linaigliptin aldıktan sonra, AUC simvastatin değeri% 34 ve C değeri arttı_mak -% 10 oranında. Bu nedenle, lynagliptin, CYP3A4'ün aracılık ettiği zayıf bir metabolizma inhibitörüdür. CYP3A4 ile metabolize edilen ilaçlarla doz değişikliğinin uygun olmadığı düşünülmektedir.

Oral kontraseptif ilaçlar. Linagliptinin sol el tipi veya etinil estradiol ile 5 mg'lık bir dozda eklem kullanımı, bu ilaçların farmakokinetiğini değiştirmedi.