Trajenta

Etkileşimlerin in vitro değerlendirilmesi Linagliptin, CYP izoenzimi CYP3A4 ün zayıf kompetetif ve zayıf-orta derecede mekanizmaya dayanan inhibitörüdür. Ancak diğer CYP izoenzimlerini inhibe etmez. CYP izoenzimlerini indüklemez. Linagliptin, bir P-glikoprotein (P-gp) substratıdır ve digoksinin P-glikoprotein ile yönetilen transportunu düşük potensle inhibe eder. Bu sonuçlara ve in vivo etkileşim çalışmalarına dayanarak, linagliptinin diğer P-gp substratları ile etkileşimi beklenmez. Etkileşimlerin in vivo değerlendirilmesi Diğer ilaçların linagliptin üzerindeki etkileri Aşağıda açıklanan klinik veriler, eşzamanlı uygulanan ilaçlarla klinik olarak anlamlı etkileşme riskinin düşük olduğunu düşündürmektedir. Rifampisin 5 mg linagliptin ile güçlü bir P-glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicisi olan, rifampisinin tekrarlanan eşzamanlı kullanımı, linagliptinin kararlı durum EAA ve Cmaks değerlerini, sırasıyla, %39.6 ve %43.8 oranında ve DPP-4 inhibisyonunu, çukurda, yaklaşık %30 oranında azaltmıştır. Bu nedenle, güçlü P-glikoprotein indükleyicileri ile eşzamanlı kullanılması halinde, özellikle uzun süreli uygulamalarda, linagliptinin tam etkililiği sağlanamayabilir. Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi diğer güçlü P-glikoprotein ve CYP3A4 indükleyicileri ile birlikte kullanım çalışılmamıştır.. Ritonavir 5 mg lık tek doz oral linagliptin ile P-glikoproteinin ve CYP3A4 ün güçlü bir inhibitörü olan ritonavirin çoklu 200 mg oral dozlarının eşzamanlı uygulanması, linagliptinin EAA ile Cmaks değerlerini, sırasıyla, yaklaşık iki ve üç kat arttırmıştır. Genellikle linagliptinin terapötik dozlarının %1 inden daha az olan bağlanmamış konsantrasyonları, ritonavir ile birlikte kullanımdan sonra 4-5 kat artmıştır. Linagliptinin, ritonavir ile birlikte olan ve birlikte olmayan kararlı durum plazma konsantrasyon simülasyonları, maruziyetteki artışın birikimde artış ile ilişkili olmadığını göstermiştir. Linagliptin farmakokinetiğindeki bu değişiklikler klinik olarak anlamlı bulunmamıştır. Bu nedenle, diğer P-glikoprotein/CYP3A4 inhibitörleri ile klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez. Metformin Sağlıklı gönüllülerde, günde üç kez 850 mg metformin dozlarının günde bir kez 10 mg linagliptin ile birlikte tekrarlı uygulanması, linagliptinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır. Sülfonilüre grubu ilaçlar 5 mg linagliptin ile eşzamanlı olarak tek doz 1.75 mg glibenklamid (gliburid) uygulaması, linagliptinin kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir.. Linagliptinin diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkisi Aşağıda açıklandığı gibi, klinik çalışmalarda linagliptinin metformin, gliburid, simvastatin, varfarin, digoksin veya oral kontraseptiflerin farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı bir etkisi görülmemiştir. Bu durum, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoprotein ve organik katyonik taşıyıcı (OCT) substratları ile ilaç etkileşimlerine neden olma eğiliminin düşük olduğunu gösteren in vivo bir kanıttır. Metformin 10 mg linagliptin ile bir OCT substratı olan metforminin (850 mg) çoklu günlük dozlarda eşzamanlı kullanılması, sağlıklı gönüllülerde metformin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır. Yani linagliptin, OCT tarafından yönetilen transportun bir inhibitörü değildir. Sülfonilüre grubu ilaçlar 5 mg çoklu oral dozlarda linagliptin ile tek doz oral 1.75 mg glibenklamidin (gliburid) eşzamanlı kullanılması, glibenklamidin EAA ve Cmaks değerlerinin her ikisinde de klinik olarak anlamlı olmayan %14 oranında bir azalma ile sonuçlanmıştır. Glibenklamid asıl olarak CYP2C9 ile metabolize olduğundan, bu veriler aynı zamanda linagliptinin bir CYP2C9 inhibitörü olmadığı sonucunu da desteklemektedir. Glibenklamid gibi asıl olarak CYP2C9 ile elimine edilen diğer sülfonilüre grubu ilaçlarla (Ör: Glipizid, tolbutamid ve glimepirid) klinik olarak anlamlı bir etkileşim beklenmez. Digoksin Sağlıklı gönüllülerde 5 mg çoklu günlük dozlarda linagliptinin, 0.25 mg çoklu dozlarda digoksin ile eşzamanlı uygulanmasının digoksinin farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamıştır. Yani linagliptin, in vivo olarak, P-glikoprotein tarafından yönetilen transportun bir inhibitörü değildir. Varfarin Günlük 5 mg çoklu dozlarda linagliptin, tek doz uygulanan ve bir CYP2C9 substratı olan S(-) veya R(+) varfarinin farmakokinetiğini değiştirmemiştir. Simvastatin Sağlıklı gönüllülerde, linagliptinin çoklu günlük dozları, duyarlı bir CYP3A4 substratı olan simvastatinin kararlı durum farmakokinetiği üzerinde minimal etki oluşturmuştur. 6 gün süre ile supraterapötik 10 mg dozda linagliptin ile günde 40 mg simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatinin plazma EAA değerini %34 ve plazma Cmaks değerini %10 oranında arttırmıştır. Oral kontraseptifler 5 mg linagliptin ile birlikte uygulanması, levonorgestrel veya etinilestradiyolün kararlı durum farmakokinetiğini değiştirmemiştir..

Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü ATC kodu: A10BH05 Etki mekanizması Linagliptin, inkretin hormonları GLP-1 ve GIP nin (glukagon benzeri peptid-1, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) inaktivasyonunda rol oynayan bir enzim olan DPP-4 ün (Dipeptidil peptidaz 4, EC 3.4.14.5) inhibitörüdür. Bu hormonlar DPP-4 enzimi tarafından hızla degrade edilirler. Her iki inkretin hormonu da glikoz homeostazının fizyolojik regülasyonunda yer almaktadır. İnkretinler gün boyunca düşük bazal bir düzeyde salgılanırlar ve yemeklerden hemen sonra düzeyleri artar. GLP-1 ve GIP, normal ve yüksek kan glikoz düzeylerinin varlığında pankreastaki beta hücrelerinden insülin biyosentezini ve salgılanmasını arttırırlar. Ayrıca GLP-1 pankreastaki alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasını azaltarak, hepatik glikoz çıkışının azalmasına neden olur. Linagliptin, DPP-4 ile geri dönüşümlü bir şekilde çok etkin bağlanır ve böylece aktif inkretin düzeylerinde uzun süreli bir artış ve uzamaya yol açar. Linagliptin glikoz bağımlı olarak insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır. Böylece, glikoz homeostazında genel bir iyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4 e selektif olarak bağlanır ve DPP-4 e selektivitesi in vitro olarak, DPP-8 veya DPP-9 aktivitesine kıyasla 10.000 kattan fazladır. Klinik etkililik ve güvenlilik 5.239 Tip 2 diyabetli hastayı kapsayan ve bunlardan 3.319 hastanın linagliptin aldığı 8 adet Faz III randomize kontrollü çalışmada, etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir. Çalışmalarda linagliptin tedavisi alan 65 yaş ve üzerinde 929, hafif renal bozukluğu olan 1.238 ve orta dereceli renal bozukluğu olan 143 hasta vardı. Günde bir kez linagliptin uygulaması, vücut ağırlığında klinik olarak belirgin bir değişiklik yapmadan glisemik kontrolu klinik olarak anlamlı düzeyde arttırmıştır. Cinsiyet, yaş, renal bozukluk ve vücut kütle indeksi (BMI) açısından farklı alt gruplar arasında glikoz ile hemoglobin A1c (HbA1c) düzeyindeki düşmeler benzer oranlardadır. HbA1c bazal değerlerinin daha yüksek olduğu durumlarda HbA1c düzeyinde düşme daha fazladır. Havuzda toplanmış çalışmalara ait verilerin analizinde, HbA1c düzeylerindeki düşmelerin Asyalı hastalarla (%0.8), beyaz ırktan olan hastalar (%0.5) arasında anlamlı şekilde farklı olduğu tespit edilmiştir. Metformin tedavisi için uygun olmayan hastalarda linagliptin monoterapisi Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Günde bir kez 5 mg linagliptin ile yapılan tedavi, HbA1c bazal değeri yaklaşık %8 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.69 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği, metformin tedavisi intolerans nedeni ile uygun olmayan veya böbrek bozukluklarına bağlı olarak kontrendike olan hastalarda yapılan 18 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada da değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, ortalama HbA1c bazal değeri yaklaşık %8.09 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.57 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin açlık plazma glikoz (AKŞ) düzeyinde de, plasebo ile karşılaştırıldığında, anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Metformin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi Metformin ile linagliptin kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, HbA1c ortalama bazal değeri yaklaşık %8 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.64 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisine eklenen linagliptin tedavisi Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisinin yeterli olmadığı hastalarda, 5 mg linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, HbA1c ortalama bazal değeri yaklaşık %8.14 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelme (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.62 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Metformin ve empagliflozin kombinasyonuna ek tedavi olarak linagliptinin Metformin ve empagliflozin (10 mg (n=247) yada 25 mg (n=217)) ile yeteri kadar kontrol edilemeyen hastalarda, 5 mg linagliptinin ek tedavi olarak, 24 hafta verilmesi ile ortalama HbA1c düşüşü sırasıyla baz olarak %-0.53 (ek plasebo tedavisine göre belirgin farklılık %-0.32 (%95 CI-0.52,-0.13) ve %0.58 (ek plasebo tedavisine göre belirgin farklılık %-0.47 (%95 CI-0.66,-0.28) olmuştur. Başlangıç HbA1c  %7 olup linagliptin ile tedavi edilen hastaların, plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı olarak daha fazla oranda, hedef HbA1c değeri olan<%7 ye ulaştıkları görülmüştür. İnsülin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi Tek başına insülin veya insülinin metformin ve/veya pioglitazon ile kombinasyonu tedavisine eklenen 5 mg linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin, ortalama bazal değeri %8.3 olan HbA1c değeri üzerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.65). Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazma glikoz seviyesi (AKŞ) üzerinde de anlamlı iyileştirme sağlamış ve plasebo ile karşılaştırıldığında hastaların daha büyük bir kısmı hedef HbA1c düzeyi olan<%7.0 değerini sağlamıştır. Bu değere stabil bir insülin dozu (40.1 IU) ile ulaşılmıştır. Vücut ağırlığı gruplar arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Plazma lipidleri üzerindeki etki ihmal edilebilir düzeydedir. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir (linagliptin: %22.2, plasebo: %21.2). Metformin tedavisine eklenen linagliptinin 24 aylık verilerinin glimepirid ile karşılaştırılması Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yapılan bir çalışmada, tedaviye 5 mg linagliptin veya glimepirid (ortalama doz 3 mg) eklenmesinin etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Ortalama bazal HbA1c değeri %7.69 olan hastalarda, HbA1c düzeyindeki ortalama düşmeler; linagliptin ile-%0.16 ve glimepirid ile-%0.36 olarak saptanmıştır, ortalama tedavi farklılığı %0.20 (GA: %97.5:0.09, 0.299) dir. Hipoglisemi insidansı, linagliptin grubunda (%7.5) glimepirid grubuna (%36.1) göre anlamlı olarak daha düşüktür. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığı ortalamasında bazal değerlere göre anlamlı bir azalma gözlenmiş, buna karşılık glimepirid uygulanan hastaların vücut ağırlığında bazal değerlere göre anlamlı bir artış olmuştur (-1.39 a karşılık +1.29 kg). Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda tedaviye linagliptin eklenmesi, 12 hafta süreli plasebo kontrollü veriler (stabil geçmiş) ve 40 hafta süreli plasebo kontrollü uzatma (uyarlanabilir geçmiş) Linagliptin etkililiği ve güvenliliği, şiddetli renal bozukluğu olan Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan 12 hafta süreli bir çift kör çalışmada plaseboya karşı çalışılmıştır. Çalışma sırasında daha önce uygulanmakta olan glisemi tedavileri stabil tutulmuştur. Hastaların çoğunluğu (%80.5), tek başına veya sülfonilüre, glinid ve pioglitazon gibi diğer oral antidiyabetiklerle kombine olarak insülin kullanmaktaydı. Daha sonra uygulanmakta olan antidiyabetiklerin doz ayarlamalarına izin verilen 40 haftalık bir izleme dönemi uygulanmıştır. Linagliptin tedavisi, HbA1c ortalama bazal değeri yaklaşık %8.2 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (12 haftanın sonunda plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.59 değişiklik) sağlamıştır. 52 haftanın sonunda HbA1c de plaseboya göre gözlenen değişiklik oranı-%0.72 dir. İki grup arasında vücut ağırlıkları açısından önemli bir fark olmamıştır. Hipoglisemi insidansı, asemptomatik hipoglisemik olaylardaki artışa bağlı olarak, linagliptin ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre daha yüksekti. Şiddetli hipoglisemik olaylar açısından gruplar arasında bir farklılık yoktur. Tip 2 diyabeti olan daha yaşlı kişilerde (70 yaş) ekleme tedavisi olarak linagliptin Tip 2 diyabeti olan daha yaşlı kişilerde (70 yaş) ekleme tedavisi olarak linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar arkaplan tedavisi olarak metformin ve/veya sülfonilüre ve/veya insülin tedavisi almıştır. Alınmakta olan antidiyabetik ilaçların dozu ilk 12 hafta süresince stabil tutulmuş ve sonrasında doz ayarlamalarına izin verilmiştir. Linagliptin, %7.8 olan bazal HbA1c düzeylerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (24 hafta sonra plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.64 değişiklik). Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazma glikoz unda (AKŞ) da plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı iyileştirmeler göstermiştir. Vücut ağırlığı, gruplar arasında anlamlı şekilde değişmemiştir. Kardiyovasküler risk Tip 2 diyabetli 9459 hastayı kapsayan 19 klinik çalışmada (18 hafta-12 ay süreli) gözlenen, bağımsız olarak tanı konmuş kardiyovasküler olayların prospektif bir meta-analizinde, linagliptin tedavisi kardiyovasküler riskte bir artışla ilişkili bulunmamıştır. Primer sonlanım noktası şu olayların kombinasyonudur: Kardiyovasküler ölüm veya ilk kardiyovasküler ölüme kadar geçen süre, fatal olmayan miyokard infarktüsü, fatal olmayan inme veya stabil olmayan anjina nedeni ile hastaneye yatma olayları. Primer son nokta, linagliptin grubunda, kombine aktif ve plasebo karşılaştırma gruplarına göre anlamlı olmayan şekilde daha düşüktür [Tehlike oranı 0.78 (%95 güven aralığı 0.55;1.12)]. Linagliptinde 60 primer olay ve karşılaştırma tedavilerinde 62 primer olay mevcuttu. Bugüne kadar, artmış kardiyovasküler risk ile ilgili bir kanıt yoktur, ancak klinik çalışmalardaki olayların sayısı kesin sonuçlara ulaşmamızı önlemektedir. Bununla birlikte, linagliptin ve plasebo arasında kardiyovasküler olayların oranı benzerdir (Linagliptin: %1.03 e karşı plasebo: %1.35). Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı, Tip 2 diyabetli pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde linagliptin ile yapılan çalışmaların sonuçlarının verilmesi zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bölüm 4.2 ye bakınız). Farmakoterapötik grup: Diyabette kullanılan ilaçlar, dipeptidil peptidaz 4 (DPP-4) inhibitörü ATC kodu: A10BH05 Etki mekanizması Linagliptin, inkretin hormonları GLP-1 ve GIP nin (glukagon benzeri peptid-1, glukoza bağımlı insülinotropik polipeptid) inaktivasyonunda rol oynayan bir enzim olan DPP-4 ün (Dipeptidil peptidaz 4, EC 3.4.14.5) inhibitörüdür. Bu hormonlar DPP-4 enzimi tarafından hızla degrade edilirler. Her iki inkretin hormonu da glikoz homeostazının fizyolojik regülasyonunda yer almaktadır. İnkretinler gün boyunca düşük bazal bir düzeyde salgılanırlar ve yemeklerden hemen sonra düzeyleri artar. GLP-1 ve GIP, normal ve yüksek kan glikoz düzeylerinin varlığında pankreastaki beta hücrelerinden insülin biyosentezini ve salgılanmasını arttırırlar. Ayrıca GLP-1 pankreastaki alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasını azaltarak, hepatik glikoz çıkışının azalmasına neden olur. Linagliptin, DPP-4 ile geri dönüşümlü bir şekilde çok etkin bağlanır ve böylece aktif inkretin düzeylerinde uzun süreli bir artış ve uzamaya yol açar. Linagliptin glikoz bağımlı olarak insülin sekresyonunu arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır. Böylece, glikoz homeostazında genel bir iyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4 e selektif olarak bağlanır ve DPP-4 e selektivitesi in vitro olarak, DPP-8 veya DPP-9 aktivitesine kıyasla 10.000 kattan fazladır. Klinik etkililik ve güvenlilik 5.239 Tip 2 diyabetli hastayı kapsayan ve bunlardan 3.319 hastanın linagliptin aldığı 8 adet Faz III randomize kontrollü çalışmada, etkililik ve güvenlilik değerlendirilmiştir. Çalışmalarda linagliptin tedavisi alan 65 yaş ve üzerinde 929, hafif renal bozukluğu olan 1.238 ve orta dereceli renal bozukluğu olan 143 hasta vardı. Günde bir kez linagliptin uygulaması, vücut ağırlığında klinik olarak belirgin bir değişiklik yapmadan glisemik kontrolu klinik olarak anlamlı düzeyde arttırmıştır. Cinsiyet, yaş, renal bozukluk ve vücut kütle indeksi (BMI) açısından farklı alt gruplar arasında glikoz ile hemoglobin A1c (HbA1c) düzeyindeki düşmeler benzer oranlardadır. HbA1c bazal değerlerinin daha yüksek olduğu durumlarda HbA1c düzeyinde düşme daha fazladır. Havuzda toplanmış çalışmalara ait verilerin analizinde, HbA1c düzeylerindeki düşmelerin Asyalı hastalarla (%0.8), beyaz ırktan olan hastalar (%0.5) arasında anlamlı şekilde farklı olduğu tespit edilmiştir. Metformin tedavisi için uygun olmayan hastalarda linagliptin monoterapisi Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü çalışmada değerlendirilmiştir. Günde bir kez 5 mg linagliptin ile yapılan tedavi, HbA1c bazal değeri yaklaşık %8 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.69 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Linagliptin monoterapisinin etkililiği ve güvenliliği, metformin tedavisi intolerans nedeni ile uygun olmayan veya böbrek bozukluklarına bağlı olarak kontrendike olan hastalarda yapılan 18 hafta süreli çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada da değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, ortalama HbA1c bazal değeri yaklaşık %8.09 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.57 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin açlık plazma glikoz (AKŞ) düzeyinde de, plasebo ile karşılaştırıldığında, anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Metformin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi Metformin ile linagliptin kombinasyonunun etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, HbA1c ortalama bazal değeri yaklaşık %8 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.64 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir. Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisine eklenen linagliptin tedavisi Metformin ve sülfonilüre kombine tedavisinin yeterli olmadığı hastalarda, 5 mg linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin tedavisi, HbA1c ortalama bazal değeri yaklaşık %8.14 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelme (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.62 değişiklik) sağlamıştır. Linagliptin aynı zamanda, plasebo ile karşılaştırıldığında, açlık plazma glikoz (AKŞ) ve yemekten 2 saat sonraki glikoz (PPG) düzeylerinde de anlamlı düzelmeler oluşturmuştur. Metformin ve empagliflozin kombinasyonuna ek tedavi olarak linagliptinin Metformin ve empagliflozin (10 mg (n=247) yada 25 mg (n=217)) ile yeteri kadar kontrol edilemeyen hastalarda, 5 mg linagliptinin ek tedavi olarak, 24 hafta verilmesi ile ortalama HbA1c düşüşü sırasıyla baz olarak %-0.53 (ek plasebo tedavisine göre belirgin farklılık %-0.32 (%95 CI-0.52,-0.13) ve %0.58 (ek plasebo tedavisine göre belirgin farklılık %-0.47 (%95 CI-0.66,-0.28) olmuştur. Başlangıç HbA1c  %7 olup linagliptin ile tedavi edilen hastaların, plasebo ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı olarak daha fazla oranda, hedef HbA1c değeri olan<%7 ye ulaştıkları görülmüştür. İnsülin tedavisine eklenen linagliptin tedavisi Tek başına insülin veya insülinin metformin ve/veya pioglitazon ile kombinasyonu tedavisine eklenen 5 mg linagliptinin etkililiği ve güvenliliği, 24 hafta süreli, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada değerlendirilmiştir. Linagliptin, ortalama bazal değeri %8.3 olan HbA1c değeri üzerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.65). Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazma glikoz seviyesi (AKŞ) üzerinde de anlamlı iyileştirme sağlamış ve plasebo ile karşılaştırıldığında hastaların daha büyük bir kısmı hedef HbA1c düzeyi olan<%7.0 değerini sağlamıştır. Bu değere stabil bir insülin dozu (40.1 IU) ile ulaşılmıştır. Vücut ağırlığı gruplar arasında anlamlı bir fark göstermemiştir. Plazma lipidleri üzerindeki etki ihmal edilebilir düzeydedir. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda gözlenen hipoglisemi insidansı plasebo ile benzerdir (linagliptin: %22.2, plasebo: %21.2). Metformin tedavisine eklenen linagliptinin 24 aylık verilerinin glimepirid ile karşılaştırılması Metformin monoterapisi ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan hastalarda yapılan bir çalışmada, tedaviye 5 mg linagliptin veya glimepirid (ortalama doz 3 mg) eklenmesinin etkililiği ve güvenliliği karşılaştırılmıştır. Ortalama bazal HbA1c değeri %7.69 olan hastalarda, HbA1c düzeyindeki ortalama düşmeler; linagliptin ile-%0.16 ve glimepirid ile-%0.36 olarak saptanmıştır, ortalama tedavi farklılığı %0.20 (GA: %97.5:0.09, 0.299) dir. Hipoglisemi insidansı, linagliptin grubunda (%7.5) glimepirid grubuna (%36.1) göre anlamlı olarak daha düşüktür. Linagliptin ile tedavi edilen hastalarda vücut ağırlığı ortalamasında bazal değerlere göre anlamlı bir azalma gözlenmiş, buna karşılık glimepirid uygulanan hastaların vücut ağırlığında bazal değerlere göre anlamlı bir artış olmuştur (-1.39 a karşılık +1.29 kg). Şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda tedaviye linagliptin eklenmesi, 12 hafta süreli plasebo kontrollü veriler (stabil geçmiş) ve 40 hafta süreli plasebo kontrollü uzatma (uyarlanabilir geçmiş) Linagliptin etkililiği ve güvenliliği, şiddetli renal bozukluğu olan Tip 2 diyabetli hastalarda yapılan 12 hafta süreli bir çift kör çalışmada plaseboya karşı çalışılmıştır. Çalışma sırasında daha önce uygulanmakta olan glisemi tedavileri stabil tutulmuştur. Hastaların çoğunluğu (%80.5), tek başına veya sülfonilüre, glinid ve pioglitazon gibi diğer oral antidiyabetiklerle kombine olarak insülin kullanmaktaydı. Daha sonra uygulanmakta olan antidiyabetiklerin doz ayarlamalarına izin verilen 40 haftalık bir izleme dönemi uygulanmıştır. Linagliptin tedavisi, HbA1c ortalama bazal değeri yaklaşık %8.2 olan hastalarda HbA1c düzeylerinde anlamlı düzelmeler (12 haftanın sonunda plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.59 değişiklik) sağlamıştır. 52 haftanın sonunda HbA1c de plaseboya göre gözlenen değişiklik oranı-%0.72 dir. İki grup arasında vücut ağırlıkları açısından önemli bir fark olmamıştır. Hipoglisemi insidansı, asemptomatik hipoglisemik olaylardaki artışa bağlı olarak, linagliptin ile tedavi edilen hastalarda plaseboya göre daha yüksekti. Şiddetli hipoglisemik olaylar açısından gruplar arasında bir farklılık yoktur. Tip 2 diyabeti olan daha yaşlı kişilerde (70 yaş) ekleme tedavisi olarak linagliptin Tip 2 diyabeti olan daha yaşlı kişilerde (70 yaş) ekleme tedavisi olarak linagliptin tedavisinin etkililiği ve güvenliliği 24 hafta süreli çift kör bir çalışmada değerlendirilmiştir. Hastalar arkaplan tedavisi olarak metformin ve/veya sülfonilüre ve/veya insülin tedavisi almıştır. Alınmakta olan antidiyabetik ilaçların dozu ilk 12 hafta süresince stabil tutulmuş ve sonrasında doz ayarlamalarına izin verilmiştir. Linagliptin, %7.8 olan bazal HbA1c düzeylerinde anlamlı iyileşmeler oluşturmuştur (24 hafta sonra plasebo ile karşılaştırıldığında-%0.64 değişiklik). Linagliptin, aynı zamanda, açlık plazma glikoz unda (AKŞ) da plasebo ile karşılaştırıldığında anlamlı iyileştirmeler göstermiştir. Vücut ağırlığı, gruplar arasında anlamlı şekilde değişmemiştir. Kardiyovasküler risk Tip 2 diyabetli 9459 hastayı kapsayan 19 klinik çalışmada (18 hafta-12 ay süreli) gözlenen, bağımsız olarak tanı konmuş kardiyovasküler olayların prospektif bir meta-analizinde, linagliptin tedavisi kardiyovasküler riskte bir artışla ilişkili bulunmamıştır. Primer sonlanım noktası şu olayların kombinasyonudur: Kardiyovasküler ölüm veya ilk kardiyovasküler ölüme kadar geçen süre, fatal olmayan miyokard infarktüsü, fatal olmayan inme veya stabil olmayan anjina nedeni ile hastaneye yatma olayları. Primer son nokta, linagliptin grubunda, kombine aktif ve plasebo karşılaştırma gruplarına göre anlamlı olmayan şekilde daha düşüktür [Tehlike oranı 0.78 (%95 güven aralığı 0.55;1.12)]. Linagliptinde 60 primer olay ve karşılaştırma tedavilerinde 62 primer olay mevcuttu. Bugüne kadar, artmış kardiyovasküler risk ile ilgili bir kanıt yoktur, ancak klinik çalışmalardaki olayların sayısı kesin sonuçlara ulaşmamızı önlemektedir. Bununla birlikte, linagliptin ve plasebo arasında kardiyovasküler olayların oranı benzerdir (Linagliptin: %1.03 e karşı plasebo: %1.35). Pediyatrik popülasyon Avrupa İlaç Ajansı, Tip 2 diyabetli pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde linagliptin ile yapılan çalışmaların sonuçlarının verilmesi zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgiler için bölüm 4.2 ye bakınız).