Theospirex retard

Genel bilgi

Serumdaki kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu, her bir hastada dozun, doz aralığının ve teofilin emiliminin ve klerensinin hızının bir fonksiyonudur. Teofilin klerens oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 ug / mL aralığında maksimum serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda, teofilin klerensini değiştiren hiçbir faktör bilinmiyorsa (ör., <60 yaş ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün yetişkinlerde 400-1600 mg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teofilin konsantrasyonunu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına yol açabilir. Örneğin, <60 yaş arası yetişkinlerde 900 mg / d veya 1-9 yaş arası çocuklarda 22 mg / kg / d dozunda, kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olur, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir dozaj elde etmek için teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyonunun ölçümlerine dayanarak kişiselleştirilmelidir.

Yavaş metabolizörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak belirtildiği gibi sınıflandırıldığında dozu yavaşça artırarak çoğu hastada önlenebilir (bkz Tablo V). Doz artışları sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşması için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz, serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile ayarlanmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri ve DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakıcılara yan etkilere neden olan herhangi bir dozu durdurmaları, bu semptomlar ortadan kalkıncaya kadar ilacı geri tutmaları ve daha sonra tedaviye daha düşük, önceden tolere edilen bir dozda devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).

Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve hiçbir ara faktör dozlama ihtiyacını değiştiremez (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızlı büyüyen çocuklar için her 6 ayda bir ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn. her 24 saatte bir.

Teofilin vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır.

Tablo V, farklı yaş ve klinik durumdaki hastalar için önerilen teofilin doz titrasyon şemasını içerir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozajının ayarlanması için öneriler içermektedir. Bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin düzeylerinde beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.

Tablo V: Dozaj başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*

A. Bebekler <1 yaşında.

1. Başlangıç dozu.

1. Erken bebekler:
   1. Doğum sonrası <24 gün; 12 saatte bir 1.0 mg / kg
   2. Ve ge; Doğum sonrası 24 gün; 12 saatte bir 1.5 mg / kg
   </ ol>
   3. 52 haftaya kadar tam zamanlı bebekler ve küçük çocuklar:
   4. günlük toplam doz (mg) = [(haftalar içinde 0.2 x yaş) +5.0] x (kg vücut ağırlığı).
      1. 26 haftaya kadar; dozu her 8 saatte bir uygulanan 3 eşit miktara bölün.
      2. > 26 haftalık; dozu her 6 saatte bir uygulanan 4 eşit miktara bölün.

   2. Son dozaj.

   Yenidoğanlarda maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonunu 5-10 mcg / ml ve daha büyük bebeklerde 10-15 mcg / mL'yi korumak için ayarlayın (bkz Tablo VI). Çünkü kararlı duruma ulaşmak için gereken süre teofilin yarılanma ömrünün bir fonksiyonudur, 5 gün sürebilir, prematüre bir bebekte sabit bir duruma ulaşmak için, stres dozu olmadan klerensi bozma için başka risk faktörleri olmayan 6 aylık bir bebekte, sadece 2-3 gün gerekebilir. Kararlı duruma ulaşılmadan önce bir serum teofilin konsantrasyonu elde edilirse, serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olsa bile idame dozu arttırılmamalıdır .

   B. Rahatsız edici bir boşluk için risk k faktörleri olmayan çocuklar (1-15 yaş) ve yetişkinler (16-60 yaş).

   C. Risk faktörleri olan hastalar Klerensi bozulmuş olanlar için yaşlılar (> 60 yaş) ve serum teofilin konsantrasyonlarının mümkün olmadığı hastalar

   izlemek

   1 ila 15 yaş arası çocuklarda, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varsa, nihai teofilin dozu 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

   Ergenlerde & ge; 16 yaş ve yetişkinler, yaşlılar dahil, teofilin klerensi için risk faktörleri olduğunda 400 mg / gün nihai teofilin dozunu aşmamalıdır (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

   D. Akut bronkodilasyon için stres dozu

   Tek başına veya sistemik olarak uygulanan bir kortikosteroid ile kombinasyon halinde inhale seçici beta-2 agonisti, geri dönüşümlü solunum tıkanıklığının akut alevlenmeleri için en etkili tedavidir. Teofilin nispeten zayıf bir bronkodilatördür, inhale seçici bir beta-2 agonistinden daha az etkilidir ve akut bronkospazm tedavisinde herhangi bir ek fayda sağlamaz. Solunan veya parenteral beta agonisti mevcut değilse, hemen salınan bir oral teofilin yükleme dozu geçici bir önlem olarak kullanılabilir. Son 24 saat içinde teofilin almayan bir hastada 5 mg / kg teofilin tek bir doz, ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum teofilin konsantrasyonuna yol açar. Teofilin dozu stres dozunun ötesinde sürdürülecekse, yukarıdaki A.1.B., B.3 veya C. bölümlerindeki kılavuzlar kullanılmalı ve serum teofilin konsantrasyonu 24 saatlik aralıklarla izlenmelidir. son dozaj.

   * Klinik olarak ortalamanın üzerinde bir doz gereksinimi ile tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalara, düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için bir sonraki dozdan önce daha küçük bir doz verilmelidir. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltır ve daha uzun doz aralıkları sağlar.

   Tablo VI: Serum teofilin konsantrasyonundan sonra doz ayarlaması
   

   Titrasyon adımı	<45 kg çocuklar	45 kg'dan büyük çocuklar ve yetişkinler
   1. Başlangıç dozu	12-14 mg / kg / gün maksimum 300 mg / gün'e kadar Q4-6 saat * bölünür	300 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat *
   2. Tolere edilirse 3 gün sonra dozu şu şekilde artırın:	16 mg / kg / gün maksimum 400 mg / gün Q4-6 saate bölünür *	400 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat *
   3. Tolere edilirse 3 gün sonra dozu şu şekilde artırın:	20 mg / kg / gün maksimum O f 600 mg / gün Q4-6 saate bölünür *	600 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat *

   Maksimum serum konsantrasyonu	Doz ayarlaması
   <9,9 mcg / mL	Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu% 25 artırın. Daha fazla doz ayarlaması için üç gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin.
   10 ila 14,9 mcg / mL	semptomlar kontrol edilirse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu dik tutun ve serum konsantrasyonunu 6-12 aylık aralıklarla tekrar kontrol edin.Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, tedavi rejimine ek ilaç eklemelisiniz.
   15-19.9 mcg / mL	Mevcut dozaj tolere edilse bile daha büyük bir güvenlik marjı sağlamak için% 10'luk bir doz azaltmayı düşünün
   20-24.9 mcg / mL	Yan etki olmasa bile% 25 doz düşürün. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin.
   25-30 mcg / mL	bir sonraki dozu atlayın ve yan etki olmasa bile sonraki dozları en az% 25 azaltın. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. Semptomatikse, aşırı dozun belirtilip belirtilmediğini kontrol edin (kronik önerilere bakın ÇEVİRİ).
   > 30 mcg / mL	Belirtildiği gibi aşırı doz Tedavi (kronik aşırı doz önerilerine bakın). Teofilin daha sonra devam ettirilirse, dozu en az% 50 azaltın ve daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin.
   & para; Dozun azaltılması ve / veya serum teofilin konsantrasyon ölçümü, yan etkiler meydana geldiğinde, teofilin klerensini azaltabilecek fizyolojik anormallikler (ör. kalıcı ateş) veya teofilin ile etkileşime giren, kabul eden veya durduran bir ilaç (bkz UYARILAR).

Bu çözeltiler sadece intravenöz kullanım içindir.

Genel düşünceler

Kararlı durum-serum-theospirex-geciktirme konsantrasyonu, infüzyon hızının ve bireysel hastada theospirex-gecikme klerensinin bir fonksiyonudur. Theospirex geciktirme klerensi oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 ug / mL aralığında bir serum theospirex geciktirme konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda dört kez değişir. . Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sunan tek bir doz Theospirex geciktirme yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teospireks geciktirici konsantrasyonu elde etmek için gerekli olan ortalama Theospirex geciktirici dozunun uygulanması, bireysel hastalarda subterapötik veya potansiyel olarak toksik serum theospirex geciktirici konsantrasyonlarına yol açabilir. Theospirex geciktirme dozu, minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir doz elde etmek için serum teospirex geciktirme konsantrasyonu ölçümlerine dayanarak kişiselleştirilmelidir.

Theospirex geciktirici akut bir bronkodilatör olarak kullanılırsa, terapötik serum konsantrasyonunu koruma amacına en iyi intravenöz yükleme dozu ile ulaşılır. Vücut sıvılarındaki hızlı dağılım nedeniyle, bir başlangıç yükleme dozundan (LD) elde edilen serum konsantrasyonu (C) esas olarak ilacın yayıldığı görünen alan olan dağılım hacmi (V) ile ilgilidir

C = LD / V

Ortalama dağılım hacmi yaklaşık 0,5 L / kg ise varsayılır (gerçek aralık 0.3 ila 0.7 L / kg'dır) her mg / kg (ideal vücut ağırlığı) 30 dakika boyunca bir yükleme dozu olarak uygulanan Theospirex geciktiricinin serum teospirex geciktirme konsantrasyonunda ortalama 2 ug / mL artışa neden olur

Bu nedenle, bir hastada, son 24 saat içinde Theospirex geciktirmedi, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz teospireks geciktirici yükleme dozu, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve ortalama 30 dakikadan fazla uygulanır, 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Hasta ile birlikte, Theospirex geciktirmeyi zaten almış olanlar, bir yük dozu gereklidir, tıbbi geçmişe dayanan serum konsantrasyonunun bir tahmini güvenilir değildir ve serum seviyesinin derhal belirlenmesi belirtilir. Yükleme dozu daha sonra aşağıdaki gibi belirlenebilir:

D = (İstenen C-Ölçülen C) (V)

D'nin yükleme dozu olduğu yerde, C serum teospirex gecikme konsantrasyonudur ve V dağılım hacmidir. Ortalama dağılım hacminin 0.5 L / kg olduğu varsayılabilir ve istenen serum konsantrasyonu konservatif olmalıdır (Örneğin 10 mcg / mL) dağılım hacminde değişkenliği sağlamak için. hasta son 24 saat içinde bir teospireks geciktirme aldıysa, serum teospireks geciktirici konsantrasyonu almadan önce bir stres dozu verilmemelidir.

Dağılım tamamlandığında intravenöz yükleme dozundan 30 dakika sonra elde edilen bir serum konsantrasyonu, klinik olarak belirtilirse sonraki yükleme dozlarının ihtiyacını ve boyutunu değerlendirmek ve tedavinin devamını yönlendirmek için kullanılabilir. Bir ladedoz (lar) kullanılarak 10 ila 15 ug / mL'lik bir serum konsantrasyonuna ulaşılır ulaşılmaz, sabit bir intravenöz infüzyon başlatılır. Uygulama oranı, popülasyon için ortalama farmakokinetik parametrelere dayanır ve 10 mcg / mL'lik bir hedef serum konsantrasyonuna ulaşmak için hesaplanır (bkz Tablo V). Örneğin, sigara içmeyen yetişkinler için, yükleme dozu tamamlandıktan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz teospireks geciktirici infüzyonun başlatılması, 7-26 aralığında 10 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. mcg / mL ortalama. Ortalama çocuk (1 ila 9 yaş) 4'lük bir yükleme dozu uygulanırsa, kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı benzerdir. 6 mg / kg Theospirex geciktirir, ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon gelir. Aspirex geciktirme klerensinde büyük bir interpatent değişkenliği olduğundan, hastanın klerensi başlangıç infüzyon hızını hesaplamak için kullanılan ortalama popülasyon değerinden önemli ölçüde farklıysa serum konsantrasyonları artar veya azalır. Bu nedenle, sabit infüzyonun başlamasından sonra ikinci bir serum konsantrasyonuna beklenen bir yarılanma ömrü verilmelidir (Örneğin., sigara içmeyenler için 1 ila 9 yaş arası çocuklar için yaklaşık 4 saat ve sigara içmeyenler için 8 saat; görmek Tablo I ilave hasta popülasyonlarında beklenen yarılanma ömrü için) konsantrasyonun yükleme sonrası dozda birikip birikmediğini belirlemek. Ortalamanın üzerinde klerens nedeniyle seviye düşerse, ek bir yükleme dozu uygulanabilir ve / veya infüzyon hızı arttırılabilir. Aksine, ikinci numune daha yüksek bir seviyedeyse, ilacın birikmesi varsayılabilir ve konsantrasyon 20 mcg / mL'yi aşmadan önce infüzyon hızı azaltılmalıdır. Daha fazla ayarlamanın gerekli olup olmadığını belirlemek için 12 ila 24 saat sonra ek bir numune alınacaktır, ve daha sonra meydana gelirse değişikliklere uyum sağlamak için 24 saatlik aralıklarla. Ortalama farmakokinetik parametrelere dayanan bu ampirik yöntem, hastanın seyrinin en kritik aşamasında serum konsantrasyonunda büyük dalgalanmaları önler.

Kor pulmoner, kalp telafisi veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya teospireks geciktirici klerensi önemli ölçüde azaltan hasta ilaçlarında (Örneğin Simetidin), serum konsantrasyonları 24 saatlik aralıklarla izlenemediği sürece, başlangıç teospireks geciktirici infüzyon hızı 17 mg / s'yi geçmemelidir. Bu hastaların kararlı duruma ulaşmadan 5 gün önce ihtiyacı olabilir.

Theospirex geciktirme vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır. Tablo V farklı yaş gruplarındaki hastalar ve klinik koşullar altında önerilen uygun bir stres dozundan sonra Theospirex geciktirmenin başlangıç infüzyon oranlarını içerir. Tablo VI serum teospirex geciktirme konsantrasyonlarına göre Theospirex geciktiricinin son doz ayarlaması için öneriler içerir. bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teospireks geciktirme konsantrasyonunda beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.

Tablo V. İlk Theospirex, uygun bir yükleme dozundan sonra infüzyon oranlarını geciktirir.

Tablo VI. Serum teospireks geciktirme konsantrasyonundan sonra son doz ayarlaması.

Parenteral ilaçlar, çözelti ve kap izin veriyorsa, uygulamadan önce parçacıklar ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.

Genel bilgi

Theospirex retard (Theophylline susuz kapsül) ®, diğer uzun süreli salınan teofilin ürünleri gibi, terapötik serum teofilin seviyelerini korumaya ihtiyaç duyan nispeten sürekli veya tekrarlayan semptomları olan hastalar için tasarlanmıştır. Akut bronkospazm atağı olan hastalar için tasarlanmamıştır (astım, kronik bronşit veya amfizem ile ilişkili). Bu tür hastalar hızlı semptomların giderilmesini gerektirir ve uzun süreli salınımı olan ürünlerle değil, hemen salınan veya intravenöz teofilin preparatı (veya diğer bronkodilatörler) ile tedavi edilmelidir.

Teofilin normal veya yavaş hızda metabolize olan hastalar, teofilin geciktirici (teofilin su geçirmez kapsül) ® ile günde bir kez dozlama için makul adaylardır. Teofilin hızla metabolize olan hastalar (ör., çocuklar, sigara içenler ve bazı sigara içmeyen yetişkinler) ve bir doz aralığının sonunda semptomları tekrarlayanlar, günde bir kez uygulanan artan dozlar gerektirir veya tercihen günde iki kez dozlama programı ile kontrol edilme olasılığı daha yüksektir. Günlük dozların artması gereken hastaların nispeten büyük tepe-oluk farklılıklarına sahip olma olasılığı daha yüksektir ve Theospirex retard (Theophyllin su geçirmez kapsül) ® ile günde iki kez dozlama için aday olabilir.

Hastalara bu ilacı her sabah yaklaşık aynı saatte almaları ve reçete edilen dozu aşmamaları talimatı verilmelidir.

Son çalışmalar, teofilin ürünlerinin geceleri uzun süre serbest bırakılması (akşam yemeğinden sonra) ile dozlanmasının, uyanma süreleri boyunca kaydedilenlerle aynı olmayan ve erken oluk ve gecikmiş tepe değerleri ile karakterize edilebilen serum teofilin konsantrasyonlarına yol açtığını göstermektedir . Bu, ilacın derhal salınması, uzun süreli salınımı veya intravenöz uygulaması olan bir ürün olarak uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın ortaya çıkar. Günde iki doz reçete ederken bu fenomeni önlemek için, ikinci dozun sabah dozundan 10 ila 12 saat sonra ve akşam yemeğinden önce verilmesi önerilir.

Gıda ve duruş, sirkadiyen ritim ile ilgili değişikliklerle birlikte, uzun süreli salım ile zamanında dozaj formlarından teofilinin emilimini ve / veya temizleme oranını etkileyebilir. Bu ve diğer faktörlerin gece serum konsantrasyonları ile kesin ilişkisi ve bu bulguların klinik önemi ek çalışmalar gerektirir. Bu nedenle, tavsiye edilmez

Theospirex geciktirici (su içermeyen kapsül Theophylline) ® (günde bir kez ürün olarak kullanıldığında) geceleri uygulanabilir.

Nispeten yüksek bir dozda teofiline ihtiyaç duyan hastalar (ör. 900 mg veya 13 mg / kg'a eşit veya daha yüksek bir doz, bağlı olarak, daha az olan) Theospirex'i geciktirmemeli (Teofilin susuz kapsül) ® yüksek yağlı bir yemekten 1 saatten az bir süre önce, çünkü bu, ayık durumda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa yol açabilir (görmek ÖNLEMLER, ilaç / gıda etkileşimleri).

Serumdaki kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu, her bir hastada dozun, doz aralığının ve teofilin emiliminin ve klerensinin hızının bir fonksiyonudur. Teofilin klerens oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 ug / mL aralığında maksimum serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda, teofilin klerensini değiştiren hiçbir faktör bilinmiyorsa (ör., <60 yaş ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün yetişkinlerde 400-1600 mg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teofilin konsantrasyonunu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına yol açabilir. Örneğin, 1-9 yaş arası çocuklarda <60 yaş veya 22 mg / kg / gün yetişkinlerde 900 mg / gün dozunda, kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olur, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir doz elde etmek için teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyonunun ölçümlerine dayanarak kişiselleştirilmelidir.

Yavaş metabolizörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak belirtildiği gibi sınıflandırıldığında dozu yavaşça artırarak çoğu hastada önlenebilir (bkz Tablo V). Doz artışları sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşması için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz, serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile ayarlanmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakıcılara yan etkilere neden olan herhangi bir dozu durdurmaları, bu semptomlar ortadan kalkıncaya kadar ilacı geri tutmaları ve daha sonra tedaviye daha düşük, önceden tolere edilen bir dozda devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).

Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve hiçbir ara faktör dozlama ihtiyacını değiştiremez (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızlı büyüyen çocuklar için her 6 ayda bir ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn. her 24 saatte bir.

Teofilin vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır. Tablo V, farklı yaş gruplarındaki ve klinik koşullar altındaki hastalar için önerilen teofilin doz titrasyon şemasını içerir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozajının ayarlanması için öneriler içermektedir. bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin düzeylerinde beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.

Tablo V. Dozaj başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*

B. Klerensi bozulmuş risk faktörleri olan hastalar, yaşlılar (> 60 yaş) ve serum teofilin konsantrasyonlarını izleyemeyen hastalar:

12-15 yaş arası çocuklarda, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varsa, nihai teofilin dozu 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

Ergenlerde & ge; 16 yaş ve yetişkinler, yaşlılar dahil, teofilin klerensi için risk faktörleri olduğunda 400 mg / gün nihai teofilin dozunu aşmamalıdır (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.

* Klinik olarak ortalamanın üzerinde doz gereklilikleri ile tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalara, düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için bir sonraki dozdan önce daha küçük bir doz verilmelidir. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltır ve daha uzun doz aralıkları sağlar.

Tablo VI. Serum teofilin konsantrasyonundan sonra doz ayarlaması.

Theospirex geciktirici İksir, teofiline veya ürünün diğer bileşenlerine aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

% 5 dekstroz enjeksiyonlarında Theospirex geciktirme USP, Theospirex geciktiricisine veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

dekstroz içeren çözeltiler, mısır veya mısır ürünlerine alerjisi olduğu bilinen hastalarda kontrendike olabilir.

Theospirex retard (Theophylline susuz kapsül) ®, teofiline veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Eşzamanlı hastalık

Teofilin, eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır

Aktif ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)

Teofilin klerensini azaltan durumlar

Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. Toplam günlük doz

bu risk faktörleri yeterince azalmazsa, şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir., Karbamazepin, rifampisin).
(Görmek ÖNLEMLER : TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo II).

Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa

Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar gelişirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin korunmalı ve asperum-teofilin konsantrasyonu ölçülebilir hemen. Hastalara dozlamaya devam etmemeleri, bu da yan etkilere neden olmamaları ve semptomlar azalıncaya kadar sonraki dozları geri tutmamaları talimatı verilmelidir, bu noktada klinik hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesi talimatını verebilir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Dozaj yönergeleri, Tablo VI).

Dozaj artar

Teofilin doz artışı, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut kötüleşmesine yanıt vermemelidir, çünkü teofilin, inhale beta-elektif agonistler ve bu durumlarda sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler için çok az ek kullanım sunar ve yan etki riskini artırır. Maksimum kararlı durum-serum-teofilin konsantrasyonu, bir doz artışının kesin olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak doz artırılmadan önce ölçülmelidir. Teofilin dozu düşük serum konsantrasyonuna göre arttırılmadan önce, doktor kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda alınıp alınmadığını ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını kontrol etmelidir (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Teofilin klerensi oranı doza bağlı olabileceğinden (ör. kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum teofilin konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).

ÖNLEMLER

genel

Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozunda bir artıştan önce ve bakım sonrası sırasında verilmelidir (bkz UYARILAR). Tedavinin başlangıcında seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse, bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça arttırılmalıdır, son doz serum teofilin konsantrasyonları ve hastanın klinik yanıtı ile izlenmelidir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo V).

Serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi

Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Tedavinin başlangıcında, testten sonra son doz ayarlamasını kontrol etmek için.
2. Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
3. Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları olduğunda.
4. Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör., Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya parçalanır).

Bir doz artışı yapmak için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durum dozundan 1-2 saat sonra. Çoğu hastada, herhangi bir doz göz ardı edilmezse, ek dozlar eklenmezse ve dozların hiçbiri düzensiz aralıklarla alınmazsa, 3 gün sonra kararlı duruma ulaşılır. Bir konsantrasyon yoluyla (yani. dozlama aralığının sonunda) herhangi bir ek yararlı bilgi sağlamaz ve yetersiz doz artışına yol açabilir, çünkü hemen salimli bir formülasyondaki pik serum teofilin konsantrasyonu oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan iki saatten fazla alınırsa, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Öte yandan, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç derhal klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (ör., Siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır

Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, teofilin, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) Ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 μeq / l ila 800 μeq / l) Toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dl) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7 arasındadır) ve idrarda serbest kortizol atılımı (44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin ayrıca triiyodotironinin serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik kullanımına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar hala beklemede.

Teofilin Ames Salmonella'daydı in vivo ve in vitro Sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurta test sistemleri incelenmiştir ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

B6c3f çiftleri üzerinde uygulanan 14 haftalık sürekli üreme çalışmasında teofilin bozuldu₁ - 120 oral fare, 270 ve 500 mg / kg (mg / m²'ye göre insan dozunun yaklaşık 1.0-3.0 katı) doğurganlık, ne çöp başına canlı yavru sayısında bir azalma ile, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında bir azalma ve yüksek dozda gebelik döneminde bir artış ve ayrıca orta ve yüksek dozda canlı yavruların oranında bir azalma gösterilmiştir.

13 haftalık toksisite çalışmalarında, teofilin F344 sıçanları ve B6C3F1 fareleri, 40-300 mg / kg'lık oral dozlarda (mg / m²'ye göre insan dozunun yaklaşık 2.0 katı) uygulandı. Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de yüksek dozda sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

Kategori C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (ör. tavşanlar). Gösterilmedi, 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda CD-1 farelerinde teofilin, mg / m'ye göre insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik, mg / m²'ye göre önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katıdır. 220 mg / kg'lık bir dozda, sıçanlarda maternal toksisite olmadan embriyotoksisite gözlenmiştir.

Emziren anneler

Teofilin anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Anne sütü günde 10-20 ug / mL teofilin alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik kullanım

Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLAR ve BAŞVURU). Teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir, çünkü teofilin klerens oranı yenidoğandan ergen yaş aralığına kadar büyük ölçüde değişir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR ve DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozları seçerken ve serum teofilin konsantrasyonlarını sık sık izlerken özel dikkat gereklidir.

Geriatrik uygulama

Yaşlı hastalar, yaşlanmaya bağlı farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite riskine sahiptir. Teofilin klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır, bu da belirli bir teofilin dozuna yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. Yaşlı hastalar, kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, hasta hala semptomatik değilse ve maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece, 60 yaşın üzerindeki hastalarda maksimum günlük teofilin dozu normalde 400 mg / günü geçmemelidir (bkz. DOZAJ VE uygulama). 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

UYARILAR

Eşzamanlı hastalık

Eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda teospirex geciktirme çok dikkatli kullanılmalıdır

Aktif ülser hastalığı Nöbetler Kalp ritmi bozuklukları (bradyaritmiler olmadan)

Theospirex'in temizlenmesini azaltan devletler geciktirir

Düşük teospireks geciktirme klerensinin kolayca tanınabilir birkaç nedeni vardır. infüzyon hızı bu risk faktörlerinde yeterince azalmazsa, Theospirex geciktirme ciddi ve potansiyel olarak ölümcül olabilir. Theospirex geciktirmenin kullanımının yararları ve riskleri ve aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda serum teospirex geciktirici konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacı dikkatle düşünülmelidir:

Yaş

Yenidoğan (erken ve prematüre bebekler) <1 yaş büyük (> 60 yaş) çocuklar

Eşzamanlı hastalıklar

Akut pulmoner ödem Konjestif kalp yetmezliği Kor-pulmoner ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya uzun süre daha düşük sıcaklık artışları Hipotiroidizm karaciğer hastalığı; Siroz, akut hepatit Çok organ yetmezliği şoku olan <3 aylık sepsisli bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma

Sigarayı bırakma

İlaçla etkileşimler

Theospirex geciktirmenin metabolizmasını inhibe eden bir ilaç ekleyin (Örneğin Simetidin, eritromisin, takrin) veya Theospirex geciktirmenin metabolizmasını destekleyen eşlik eden bir ilacı durdurun (Örneğin Karbamazepin, rifampin). (Görmek ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo ll.)

Theospirex geciktirici toksisite belirtileri veya semptomları varsa

Theospirex geciktirici bir hasta bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya Theospirex geciktirmenin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar geliştirirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), intravenöz infüzyon kesilmeli ve serum theospirex geciktirilmelidir. konsantrasyonu hemen ölçülür.

Dozaj artar

Kararlı durum-serum-teospireks-geciktirme konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece intravenöz teospireks geciktirme dozundaki bir artış semptomların akut kötüleşmesine yanıt olmamalıdır .

Theospirex geciktirme klerensinin oranı doza bağlı olabileceğinden (D. H . kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, infüzyon hızının önceki infüzyon hızının yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum teospireks geciktirme konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).

Elektrolit içermeyen dekstroz içeren çözeltiler, eritrositlerin toplanma olasılığı nedeniyle aynı infüzyon seti yoluyla kanla aynı anda uygulanmamalıdır.

Bu çözeltilerin intravenöz uygulaması, sıvının aşırı yüklenmesine yol açabilir, bu da serum elektrolit konsantrasyonlarının seyreltilmesine, aşırı hidrasyona, tıkanmış durumlara veya pulmoner ödemlere yol açar.

Çünkü bu ilaçların dozları reaksiyona girene kadar titre edilir (bkz DOZAJ ve YÖNETİM) gerekir % 5 Dekstroz Enjeksiyonu USP'sinde Theospirex geciktirmesine ekleme yapılmamıştır .

ÖNLEMLER

genel

Theospirex geciktirmenin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, Theospirex geciktirme tedavisine başlamadan önce ve Theospirex geciktirme dozunu artırmadan önce yapılmalıdır (bkz UYARILAR).

Serum teospireks geciktirici konsantrasyonlarının izlenmesi

Serum Theospirex geciktirici konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle, serum teospirex geciktirme konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
2. Theospirex belirtileri veya semptomları olduğunda toksisiteyi geciktirir.
3. Yeni bir hastalık olduğunda, mevcut bir eşzamanlı hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde Theospirex geciktirici klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (Örneğin., - Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya listelenen ilaçlar Tablo ll eklenir veya ayarlanır).

Hastalarda, son 24 saat içinde Theospirex geciktirmemiş olanlar, intravenöz yükleme dozu tamamlandıktan 30 dakika sonra bir serum konsantrasyonu ölçülmelidir, belirlemek, serum konsantrasyonunun <10 mcg / mL olup olmadığı, bu da ek bir yükleme dozu veya> 20 mcg / mL'ye ihtiyaç olduğunu gösterir, bu da ihtiyacı gösterir, sabit IV infüzyonunun başlamasını geciktirir. İnfüzyon başladıktan sonra, beklenen bir yarılanma ömründen sonra ikinci bir ölçüm yapılmalıdır (e) gerçekleştirilmelidir., 1 ila 9 yaş arası çocuklarda yaklaşık 4 saat ve dumansız yetişkinlerde 8 saat; görmek Tablo I ek hasta popülasyonlarında beklenen yarılanma ömrü için). Serum konsantrasyonunun değiştiği yönü belirlemek için ikinci ölçüm birinciyle karşılaştırılmalıdır. İnfüzyon hızı daha sonra aşırı veya alt terapötik teospireks geciktirici konsantrasyona ulaşılmasını önlemek için kararlı duruma ulaşmadan önce ayarlanabilir.

Bir hasta son 24 saat içinde Theospirex geciktirmesi aldıysa, güvenli olduğundan emin olmak için serum konsantrasyonu intravenöz doz uygulanmadan önce ölçülmelidir. Yük dozu verilmezse (yani., serum teospireks geciktirme konsantrasyonu ≥ 10 mcg / mL'dir), intravenöz infüzyonun başlamasından sonraki uygun zamanda yukarıdaki gibi ikinci bir ölçüm yapılmalıdır. Öte yandan, bir yükleme dozu verilirse (bkz DOZAJ ve YÖNETİM uygun yükleme dozunun seçiminde rehberlik için), serum konsantrasyonunun hangi yönde olduğunu belirlemek için sabit infüzyonun başlamasından sonra beklenen bir yarılanma ömrü olan yükleme dozundan sonra ikinci bir kan örneği ve üçüncü bir numune alınmalıdır. değişti..

İntravenöz Theospirex geciktirici infüzyonun başlatılmasına ilişkin yukarıda belirtilen prosedürler tamamlandıktan sonra, infüzyon süresi boyunca 24 saatlik aralıklarla Theospirex geciktirici konsantrasyonunu belirlemek için müteakip serum örnekleri elde edilmelidir. Theospirex geciktirici infüzyon hızı, serum theospirex geciktirme seviyesine bağlı olarak arttırılmalı veya azaltılmalıdır.

Theospirex geciktirici toksisite belirtileri veya semptomları varsa, intravenöz infüzyon durdurulmalı ve Theospirex geciktirici konsantrasyonu için bir serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç hemen klinisyene bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (Örneğin Siroz, üçüncü gebelik trimesterinde kadınlar), bağlanmamış Theospirex geciktirici konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır

Theospirex geciktirici tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Uzun süreli tedavi sırasında veya hastanın durumu böyle bir değerlendirmeyi haklı çıkardığında sıvı dengesi, elektrolit konsantrasyonları ve asit-baz dengesindeki değişiklikleri izlemek için klinik değerlendirme ve periyodik laboratuvar belirlemeleri gereklidir.

Arka arkaya plastik bir kap kullanmayın.

Uygulama bir pompa cihazı tarafından kontrol edilirse, kap kurumadan veya hava emboli oluşmadan önce pompalama etkisini kırmaya dikkat edilmelidir.

Bu çözeltiler, steril cihazlarla intravenöz uygulama için tasarlanmıştır. İntravenöz uygulama cihazının en az 24 saatte bir değiştirilmesi önerilir.

Yalnızca çözelti berrak olduğunda ve kaplar ve contalar sağlam olduğunda kullanın.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, Theospirex geciktirme plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) ürik asit (ortalama 4 mg / dl ila 6 mg / dl arasında) 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 EEq / L ila 800 EEq / L, toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dl'den), HDL (ortalama 36 ila 50 mg / DL'den), HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7'den) ve serbest kortizol atılımı idrarda (44 ila 63 mcg arasında). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teospireks geciktirme, triiyodtironinin serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta Theospirex geciktirmeden sonra 142 ng / dl). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda Theospirex geciktirmenin potansiyel terapötik kullanımına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar hala beklemede. Theospirex geciktirme Ames Salmonella'da kullanıldı in vivo ve in vitro Sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurta test sistemleri incelenmiştir ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında Theospirex, B6C3F1 farelerinin çiftleşme çiftlerini 120, 270 ve 500 mg / kg (yaklaşık.mg / m²'ye göre insan dozunun .0-3.0 katı) doğurganlığın bozulması, ne çöp başına canlı yavru sayısında bir azalma ile, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında bir azalma ve yüksek dozda gebelik döneminde bir artış ve orta ve yüksek dozda canlı olarak doğan yavruların oranında bir azalma olduğu gösterilmiştir.. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, Theospirex geciktirici F344 sıçanları ve B6C3F1 fareleri 40-300 mg / kg (yaklaşık.mg / m²'ye göre insan dozunun 0 katı). Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de yüksek dozda sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

KATEGORİ C: Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Ek olarak, kemirgen olmayanlarda teratojenisite çalışması yoktur (Örneğin Tavşan). Theospirex geciktirme, CD-1 farelerinde 400 mg / kg'a kadar oral dozlarda teratojenik değildi, mg / m² bazında veya CD-1 sıçanlarında 260 mg / kg'a kadar oral dozlarda insan dozunun yaklaşık 2.0 katı, mg / m²'ye göre önerilen insan dozunun yaklaşık 3.0 katı. 220 mg / kg'lık bir dozda, sıçanlarda maternal toksisite olmadan embriyotoksisite gözlenmiştir.

Emziren anneler

Theospirex geciktirme anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki Theospirex geciktirici konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Günde 10-20 ug / mL Theospirex geciktirici bir bebek muhtemelen günde 10-20 mg Theospirex geciktirir. Annede toksik serum teospireks geciktirici konsantrasyonlar olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik kullanım

Theospirex geciktirme, pediyatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLAR ve BAŞVURU). İntravenöz Theospirex geciktirmenin sabit infüzyon hızı, pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir, çünkü Theospirex geciktirme klerensi, yenidoğanların yaş aralığından ergenlere kadar büyük ölçüde değişir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki pediyatrik hastalarda Theospirex geciktirici metabolik yolların olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara reçete edildiğinde doz seçimine ve serum teospirex geciktirici konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine özel dikkat gösterilmelidir.

Geriatrik uygulama

Yaşlı hastalar, yaşlanma ile ilişkili farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle Theospirex geciktirmeden ciddi toksisite riski genç hastalara göre önemli ölçüde daha yüksektir. Theospirex geciktirme klerensi 60 yaşın üzerindeki hastalarda azalır ve belirli bir teospireks geciktirme infüzyon hızına yanıt olarak serum teospirex geciktirme konsantrasyonlarının artmasına neden olur. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda serumdaki toplam Theospirex geciktirici konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. Yaşlı hastalar, kronik aşırı dozdan sonra Theospirex geciktirmenin toksik etkilerine genç hastalara göre daha duyarlı görünmektedir. Bu nedenlerden dolayı, 60 yaşın üzerindeki hastalarda Theospirex geciktirmenin maksimum infüzyon hızı, hasta hala semptomatik değilse ve kararlı durum serum-teospirex geciktirici konsantrasyonu <10 mcg / mL olmadığı sürece normalde 17 mg / s'yi geçmemelidir. (bkz DOZAJ VE uygulama). 17 mg / s'den fazla Theospirex geciktirici infüzyon hızı yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

UYARILAR

Eşzamanlı hastalık

Teofilin, eşzamanlı durumun kötüleşme riskinin artması nedeniyle aşağıdaki klinik rahatsızlıkları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır

Aktif ülser hastalığı
Nöbet bozuklukları
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)

Teofilin klerensini azaltan durumlar

Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. toplam günlük doz bu risk faktörlerinde yeterince azalmazsa, ciddi ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesi ortaya çıkabilir. teofilin kullanımının avantajları ve riskleri ve aşağıdaki risk faktörlerine sahip hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının daha yoğun izlenmesi ihtiyacı dikkatle düşünülmelidir

Yaş

Yenidoğan (vadeli ve erken)
<1 yaş arası çocuklar
Yaşlı insanlar (> 60 yaş)

Eşzamanlı hastalıklar

Akut pulmoner ödem
Kalp yetmezliği <br /> Cor-pulmonale
Ateş; Ve ge; 24 saat veya daha fazla 102 ° F; veya daha uzun süreler için daha düşük sıcaklık artışları
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; Siroz, akut hepatit
<3 aylık bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok

Sigarayı bırakma

İlaç etkileşimleri

Teofilin metabolizmasını inhibe eden bir ilaç eklemek (ör. simetidin, eritromisin, takrin) veya teofilin metabolizmasını destekleyen eşlik eden bir ilacı durdurma (ör. karbamazepin, rifampin) (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ, Tablo II).

Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa

Teofilin alan bir hastada bulantı veya kusma, özellikle tekrarlayan kusma veya teofilin toksisitesi ile tutarlı diğer belirti veya semptomlar gelişirse (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin korunmalı ve bir serum-teofilin konsantrasyonu ölçülebilir hemen. Hastalara dozlamaya devam etmemeleri, bu da yan etkilere neden olmamaları ve semptomlar azalıncaya kadar sonraki dozları geri tutmaları talimatı verilmelidir, bu noktada doktor hastaya ilacı daha düşük bir dozda sürdürmesini söyleyebilir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozaj Yönergeleri, Tablo VI).

Dozaj artar

Teofilin doz artışı, kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut kötüleşmesine yanıt vermemelidir, çünkü teofilin bu durumlarda inhalatif beta için çok az ek kullanım yapar₂ seçici agonistler ve sistemik olarak uygulanan kortikosteroidler ve yan etki riskini artırır. Maksimum kararlı durum serum teofilin konsantrasyonu, bir doz artışının kesin olup olmadığını belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak doz artırılmadan önce ölçülmelidir. Teofilin dozu düşük serum konsantrasyonuna göre arttırılmadan önce, doktor kan örneğinin doza göre uygun bir zamanda alınıp alınmadığını ve hastanın reçete edilen rejime uyup uymadığını kontrol etmelidir (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).

Teofilin klerensi oranı doza bağlı olabileceğinden (ör. kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir), bir alt terapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayanan bir doz artışı konservatif olmalıdır. Genel olarak, doz artışının önceki toplam günlük dozun yaklaşık% 25'i ile sınırlandırılması, serum teofilin konsantrasyonunda kasıtsız aşırı artış riskini azaltır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI).

ÖNLEMLER

genel

Teofilin klerensini değiştirebilen ve doz ayarlaması gerektiren çeşitli etkileşen ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi, teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin dozunda bir artıştan önce ve bakım sonrası sırasında verilmelidir (bkz UYARILAR). Tedavinin başlangıcında seçilen teofilin dozu düşük olmalı ve tolere edilirse olmalıdır bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça artar, son doz serum teofilin konsantrasyonları ve hastanın klinik yanıtı ile izlenir (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).

Serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi

Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:

1. Tedavinin başlangıcında, testten sonra son doz ayarlamasını kontrol etmek için.
2. Semptomatik kalan bir hastada serum konsantrasyonunun alt terapötik olup olmadığını belirlemek için dozu artırmadan önce.
3. Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları olduğunda.
4. Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya hastanın tedavi rejiminde teofilin klerensini değiştirebilecek bir değişiklik (ör., Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya Tablo II'de listelenen ilaçlar eklenir veya parçalanır).

Bir doz artışı yapmak için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durum dozundan 12 saat sonra (beklenen pik serum teofilin konsantrasyon aralığı 5-15 mcg / mL arasındadır). Çoğu hastada, herhangi bir doz göz ardı edilmezse, ek dozlar eklenmezse ve dozların hiçbiri düzensiz aralıklarla alınmazsa, 3 gün sonra kararlı duruma ulaşılır. Bir konsantrasyon yoluyla (yani. dozlama aralığının sonunda) herhangi bir ek yararlı bilgi sağlamaz ve yetersiz doz artışına yol açabilir, çünkü uzun süreli salınımlı bir formülasyondaki pik serum teofilin konsantrasyonu, oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan on iki (12) saatten daha fazla veya daha az alınırsa, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç derhal doktora bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (ör., Siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır. Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.

Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler

Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, teofilin, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) Ürik asit (ortalama 4 mg / dL ila 6 mg / dL arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 ve # 38'den; Mikro; Denklem / L ila 800 ve mikro; Denklem / L, Toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dL'den) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dL'den) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7 arasındadır) ve idrarda serbest kortizol atılımı (44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin ayrıca tri-iyodhironun serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dL). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik kullanımına karşı tartılmalıdır.

Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu

Farelerde (oral dozlar 30-150 mg / kg) ve sıçanlarda (oral dozlar 5-75 mg / kg) uzun süreli karsinojenisite çalışmaları yapılmıştır. Sonuçlar hala beklemede.

Teofilin Ames Salmonella'daydı in vivo ve in vitro Sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurta test sistemleri incelenmiştir ve genotoksik olduğu gösterilmemiştir.

14 haftalık sürekli üreme çalışmasında, B6C3F1 farelerinin teofilin çiftleşme çiftleri 120, 270 ve 500 mg / kg (yaklaşık..0-3.0 kez insan dozu mg / m'ye₂ - temel) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalmaya bağlıdır, doğurgan çift başına ortalama litre sayısında bir azalma ve yüksek dozda gebelik döneminde bir artış ve orta ve yüksek dozda canlı doğumların oranında bir azalma gösterir.. 13 haftalık toksisite çalışmalarında, teofilin F344 sıçanları ve B6C3F1 fareleri, 40-300 mg / kg (yaklaşık..0 mg / m'de insan dozunun 0 katı₂ temeli). Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de yüksek dozda sistemik toksisite gözlenmiştir.

Gebelik

Kategori C

Teofilin, organogenez sırasında hamile farelerin, sıçanların ve tavşanların dozlandığı çalışmalarda teratojenik etkiler üretti.

Farelerle yapılan çalışmalarda, tek bir intraperitonal doz 100 mg / kg ve üzerindeydi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral doza kabaca eşitti)₂ - temel) organogenez sırasında damak ve dijital anomalileri yarık. Mikromeliad, mikrognati, yumru ayak, deri altı hematom, açık göz kapakları ve embriyoletalite, mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı dozlarda gözlenmiştir₂ - dayanmak.

Gebe kalmadan organogeneze dozlanan sıçanlarda yapılan bir çalışmada, 150 mg / kg / gün oral doz (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık iki katı)₂ - temel) dijital anomaliler için. Embriyoletal, 200 mg / kg / gün subkütan dozda gözlendi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 4 katı₂ - temel).

Gebe tavşanların organogenez boyunca dozlandığı bir çalışmada, 60 mg / kg / gün intravenöz doz üretildi (mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı₂ - temel), diğer yarık damakta bir doe ve klinik belirtilerin ölümüne neden olan ve embriyo-tal idi. 15 mg / kg / gün dozları (mg / m'deki yetişkinler için önerilen maksimum oral dozdan az)₂ - temel) iskelet dalgalanmalarının sıklığını arttırdı.

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Teofilin hamilelik sırasında sadece potansiyel kullanım fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Emziren anneler

Teofilin anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Anne sütü günde 10-20 ug / mL teofilin alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.

Pediatrik kullanım

Teofilin, pediatrik hastalarda onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir (bkz ENDİKASYONLARI). Teofilin idame dozu pediyatrik hastalarda dikkatle seçilmelidir, çünkü teofilin klerensi yenidoğandan ergen yaş aralığına büyük ölçüde değişir (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bir yaşın altındaki bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle, bu yaş grubundaki pediatrik hastalara teofilin reçete edildiğinde dozları seçerken ve serum teofilin konsantrasyonlarını sık sık izlerken özel dikkat gereklidir.

Geriatrik uygulama

Yaşlı hastalar, yaşlanmaya bağlı farmakokinetik ve farmakodinamik değişiklikler nedeniyle teofilinden genç hastalara göre ciddi toksisite riskine sahiptir. Teofilin klerensi, sağlıklı erkek yetişkinlere kıyasla sağlıklı yaşlı yetişkinlerde (> 60 yaş). Teofilin klerensi, yaşlılarda yaygın olan ve bu ilacın klerensini daha da bozan ve serum seviyelerini ve potansiyel toksisiteyi arttırma potansiyeline sahip eşlik eden hastalıklar ile daha da azaltılabilir. Bu durumlar, böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve bazı ilaçların kullanım yaygınlığının artmasını içerir (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ) farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler potansiyeli ile. Protein bağlanması yaşlılarda azaltılabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun artan bir oranına yol açar. Yaşlı hastalar, kronik aşırı dozdan sonra teofilinin toksik etkilerine genç hastalardan daha duyarlı görünmektedir. Yaşlılarda dikkatli dozun azaltılması ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesi gerekmektedir (bkz ÖNLEMLER, serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi, ve DOZAJ ve YÖNETİM). 60 yaşın üzerindeki hastalarda maksimum günlük teofilin dozu, hasta hala semptomatik değilse ve maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL değilse normalde 400 mg / günü geçmemelidir (bkz DOZAJ VE uygulama). 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları yaşlılarda dikkatle reçete edilmelidir.

Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve> 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder.

Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş bir maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (hastaların küçük bir yüzdesine bakınız (Çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler idame tedavisi sırasında devam eder, terapötik aralıktaki pik serum teofilin konsantrasyonlarında bile (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.

Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (ör.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).

Tablo IV: Teofilin toksisitesinin belirtileri. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), birbirini takip eden 249 teofilin toksisitesi vakasından elde edilen veriler prospektif olarak toplanmış ve konsültasyon için bölgesel bir zehir merkezine yönlendirilmiştir. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler 30'dan fazla üç acil durum departmanı olan serum teofilin konsantrasyonları olan 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.

Serum teospireks geciktirme konsantrasyonları düşük <20 mcg / mL olduğunda ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluştuğunda Theospirex geciktirmeyle ilişkili yan etkiler genellikle hafiftir. Bununla birlikte, serum Theospirex geciktiricideki konsantrasyonlar 20 ug / mL'yi aşarsa, Theospirex geciktirme, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ).

Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.

genel

Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki yaygın sunum vardır: (1) akut aşırı doz, yani., İntihar girişimi veya izole edilmiş bir ilaç hatası ve (2) kronik aşırı doz görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, bir doktor tarafından aşırı doz veya faktörler için normal bir doz reçete etmek, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..

Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .

Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre ortaya çıktığını, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.

Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur.

30 mcg / mL'den fazla serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Aşırı dozda teofilin veya serum semptomları olan hastalar için genel öneriler

Teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL (Not: Serum teofilin konsantrasyonları hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artabilir.)

1. aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
2. İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
4. Teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan teofilin doz aşımı olan hastalarda antikonvülsan ihtiyacını tahmin edin, örn. Akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda> 100 mcg / mL kronik doz aşımı olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yeni doğmuş bir bebek veya almak için multipledoz aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
5. Düzensiz kalp atışlarının tedavisi Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin serum konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
8. Genel gözetim prosedürleri Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
9. Teofilin çoklu doz oral aktif karbonun temizlenmesinin iyileştirilmesi (ör., 0.5 mg / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).

Özel öneriler

Akut doz aşımı

1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
   2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
   </ ol>
   3. Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
      1. çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
      2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
      3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
      </ ol>
      4. Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
         1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
         2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
         3. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
         4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
         </ ol> </ ol>

         Kronik aşırı doz

         1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
            1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
            2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
            </ ol>
            3. Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
               1. oral aktif karbonu çoklu dozlarla uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler alın.
               2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
               3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
               </ ol>
               4. Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yıl.
                  1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
                  2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
                  3. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
                  4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.

               Ekstrakorporeal mesafe

               Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.

genel

Theospirex geciktirmenin kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum var: (1) akut doz aşımı, yani., aşırı stres dozunun veya aşırı idame infüzyon hızının 24 saatten daha az bir süre infüzyonu ve (2) kronik aşırı doz, yani., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı bakımı. Theospirex geciktirmenin kronik aşırı dozunun en yaygın nedenleri, bir doktor tarafından faktörlerin varlığında aşırı doz veya normal doz reçete etmektir, bilinen, Theospirex geciktirme açıklığı oranını düşürdüğünüz, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum theospirex geciktirme konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..

Birçok çalışma oral uygulamadan sonra aşırı dozda Theospirex geciktirmesinin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre ortaya çıktığını, sürece, Theospirex geciktirmenin maksimum konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teospireks geciktirme konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik aşırı dozdan sonra toksisitenin şiddeti, hastanın yaşı ile en yüksek serum teospireks geciktirme konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir Örneğin., Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum Theospirex geriliği için düzensiz kalp atışı riski artar.

Doz aşımı tipine göre Theospirex geciktirmenin oral doz aşımı bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı vardır Tablo IVlistelenmiş.

Theospirex geciktirmenin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyum, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında artış, serum fosfat ve magnezyumda azalma, akut miyokard enfarktüsü ve obstrüktif üropatili erkeklerde idrar retansiyonu bulunur. Terapötik teospireks geciktirme konsantrasyonlarında hipertiroidili bir hastada hiperkalsemi bildirilmiştir.

30 mcg / mL'den fazla serum teospireks geciktirici konsantrasyonlarla ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Theospirex geciktirmenin toksisitesi genellikle kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Theospirex geciktirici veya serum Theospirex geciktirici konsantrasyonlarının aşırı doz belirtileri olan hastalar için genel öneriler Theospirex geciktiricinin intravenöz kullanımı sırasında> 30 mcg / mL geciktirir.

1. Theospirex geciktirici infüzyonu durdurun.
2. aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
3. İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
4. Nöbetlerin tedavisi Theospirex geciktirici kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedaviye intravenöz benzodiazepin ile başlanmalıdır. Örneğin., diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda Theospirex geciktirici vaka raporları, fenitoinin Theospirex geciktirici kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Theospirex geciktirici kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonuna veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın Theospirex geciktirici tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi aşırı dozda Theospirex geciktirici hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
5. Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin Aşırı dozda Theospirex geciktirici olan hastalarda, Theospirex geciktirici kaynaklı nöbetler riski yüksektir. Örneğin., Akut doz aşımı ve serum Theospirex geciktirici konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan hastalar veya serum Theospirex geciktirici konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalarda kronik aşırı doz, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Theospirex geciktirici kaynaklı nöbetler için seçilmiş yüksek riskli hastalarda, profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında ekstrakorporex geciktirme giderimi için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (Örneğin., Yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal kaldırma için bir sağlık tesisinden diğerine aktarılması) ve Theospirex geciktirme klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (Örneğin., diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya oral aktif karbonu çoklu dozlarla tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, geciktirici kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri tetiklemek için gerekli olan Theospirex geciktirme dozunu arttırdığını göstermiştir (yani., LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), yüksek riskli hastalarda hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir, ancak teospirex geciktirme klerensini geliştirme çabaları devam eder. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
6. Düzensiz kalp atışlarının tedavisiSinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik bir uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve serum teospireks geciktirici konsantrasyonu ile çözülürsünüz. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
7. Serum Theospirex konsantrasyon izlemeyi geciktirir Serum teospireks geciktirme konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve sonra yeterli aralıklarla yapılmalıdır. e ölçülür. g., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum Theospirex geciktirme konsantrasyonları, Theospirex geciktirmenin gastrointestinal sistemden sürekli emilmesinin bir sonucu olarak hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Theospirex geciktirmenin serum konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
8. Genel gözetim prosedürleri Sunumdan sonra serumdaki Theospirex geciktirme seviyeleri toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
9. Theospirex geciktirmenin temizlenmesini geliştirin. Çoklu oral aktif karbon dozu (Örneğin., , 0.5 mg / kg her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara ayrılan Theospirex geciktiricinin adsorpsiyonu ile Theospirex geciktirmenin temizlenmesini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen Theospirex geciktirmenin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına Theospirex geciktirmenin temizliğini iyileştirmez ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda Teospirex geciktirmeyi gidermek için ekstrakorporeal yöntemler uygulanmalıdır (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
</ ol>

Özel öneriler

Akut doz aşımı (Örneğin., aşırı stres dozu veya <24 saat aşırı infüzyon hızı)

1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Theospirex geciktirici infüzyondan çıkın.
   2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun azalmasını sağlamak için 2-4 saat içinde serum theospirex geciktirme konsantrasyonu alın.
   </ ol>
   3. Serum konsantrasyonu> 30 <100 mg / mL
      1. Theospirex geciktirici infüzyondan çıkın.
      2. çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
      3. Hastayı izleyin ve tedavinin daha fazla tedavi kararı alması ve alması için tedavinin etkinliğini yönlendirmek için her 2-4 saatte bir seri Theospirex geciktirme konsantrasyonları alın.
      4. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
      </ ol>
      5. Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
         1. Theospirex geciktirici infüzyonu durdurun.
         2. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
         3. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
         4. hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
         5. Hastayı izleyin ve tedavinin daha fazla tedavi kararı alması ve alması için tedavinin etkinliğini yönlendirmek için her 2-4 saatte bir seri Theospirex geciktirme konsantrasyonları alın.

      Kronik aşırı doz (Örneğin., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı)

      1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (Theospirex geciktirme toksisitesinin belirtileri ile)
         1. Theospirex geciktirici infüzyonu durdurun.
         2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun azalmasını sağlamak için 2-4 saat içinde serum theospirex geciktirme konsantrasyonu alın.
         </ ol>
         3. Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
            1. Theospirex geciktirici infüzyonu durdurun.
            2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
            3. Hastayı izleyin ve tedavinin daha fazla tedavi kararı alması ve alması için tedavinin etkinliğini yönlendirmek için her 2-4 saatte bir seri Theospirex geciktirme konsantrasyonları alın.
            4. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
            </ ol>
            5. Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yıl
               1. Theospirex geciktirici infüzyonu durdurun.
               2. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
               3. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
               4. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
               5. Hastayı izleyin ve tedavinin daha fazla tedavi kararı alması ve alması için tedavinin etkinliğini yönlendirmek için her 2-4 saatte bir seri Theospirex geciktirme konsantrasyonları alın.

            Ekstrakorporeal mesafe

            Ekstrakorporeal yöntemlerle teospirex geciktirme klerensi oranının arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla azaltabilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara göre tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, Theospirex geciktirmenin temizlenmesini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum Theospirex geciktirme konsantrasyonları, Theospirex geciktirmenin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunun veya hemodiyalizin kesilmesinden sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi, Theospirex geciktirmenin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.

genel

Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum vardır: (1) akut doz aşımı, yani., İntihar girişimi veya izole ilaç hatası görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak ve (2) kronik aşırı doz, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, Faktörlerin varlığında bir doktor tarafından aşırı doz veya normal dozun reçete edilmesi, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozu arttırmak, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..

Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .

Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre ortaya çıktığını, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.

Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir

Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur. 30 mcg / mL'den fazla serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.

Doz aşımı yönetimi

Aşırı dozda teofilin veya serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalar için genel öneriler (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)

1. aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
2. İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik monitör dahil olmak üzere destekleyici bakım
3. Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
4. Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin. teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan aşırı dozda teofilin hastalarında, ör. 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonları olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL veya kronik aşırı doz olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya çoklu doz oral aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD'yi önemli ölçüde artırır₅₀). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
5. Düzensiz kalp atışlarının tedavisi. Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
6. Gastrointestinal dekontaminasyon. oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
7. serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
8. Genel gözetim prosedürleri. Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
9. Teofilin klerensini arttırın Çoklu oral aktif karbon dozu (ör., 0.5 g / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz. İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
</ ol>

Özel öneriler

Akut doz aşımı

1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
   1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
   2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
   </ ol>
   3. Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
      1. çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
      2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
      3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
      </ ol>
      4. Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
         1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
         2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
         3. hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
         4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
         </ ol> </ ol>

         Kronik aşırı doz

         1. Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
            1. Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
            2. hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın.
            </ ol>
            3. Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
               1. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
               2. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
               3. Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
               </ ol>
               4. Serum konsantrasyonu> 3 60 yaşlarındaki hastalarda 30 mcg / mL.
                  1. Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
                  2. oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
                  3. Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
                  4. Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.

               Ekstrakorporeal mesafe

               Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.

Genel Bakış

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağıtılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik koşullara göre teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶

Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük karbonhidratlı sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.

Emilim

Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

Dağıtım

Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 ug / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda doza bağlı teofilin metabolizmasının dozunu doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalarda (yani. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programında beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.

Genel Bakış

Theospirex geciktirmenin farmakokinetiği benzer hastalarda çok farklıdır ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) Theospirex geciktirmenin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle, serum theospirex geciktirici konsantrasyonlarının, intravenöz olarak Theospirex geciktiren akut hastalarda sık sık ölçülmesi önerilir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlangıcında ve Theospirex geciktirmenin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).

Tablo l. Theospirex'in toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalama ve aralığı yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından geciktirilir.¶

Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük odun kömürü kızartması tüketimi ile Theospirex geciktirmenin klerensi artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve Theospirex geciktirmenin yarı ömrünü uzatabilir.

Dağıtım

Theospirex geciktirici sistemik dolaşıma girer girmez, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış Theospirex geciktirme vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Theospirex geciktirmenin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Theospirex geciktirme plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük Theospirex geciktirici konsantrasyonlar bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Esas olarak plazma proteinlerine bağlanmadaki azalmaya bağlı olarak Theospirex geciktirmenin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, azalmış Theospirex geciktirici bağlanması olan bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece toplam serum theospirex geciktirme konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teospireks geciktirme konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teospireks geciktirme konsantrasyonunu ölçmekten daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış Theospirex geciktirme konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Theospirex geciktirme dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantin için teospireks geciktirici demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek Theospirex geciktirici metabolitlerdir. 3-metilksantin, Theospirex geciktiricinin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teospireks geciktirme konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teospireks geciktirici konsantrasyona karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

Kapasiteler, Theospirex geciktirici biyotransformasyondan hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yolları için sınırlıdır. Theospirex'in büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle metabolizma hızını geciktirir, eliminasyonun doğrusal olmaması, bazı hastalarda serum teospireks geciktirici konsantrasyonları <10 mcg / mL olan bazı hastalarda başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teospireks geciktirici konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum teospirex uzun süreli konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda theospirex geciktirici metabolizmanın doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (yani., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum-teospireks-geciktirici konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teospireks-geciktirme konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, Theospirex geciktirme dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, Theospirex geciktirme dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük Theospirex geciktirme idrarda değişmeden atılır ve Theospirex geciktirmenin aktif metabolitleri (yani., Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalıklarında bile klinik olarak anlamlı değerlerde birikmez, yetişkinlerde ve çocuklarda 3 aylıktan büyük böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş Theospirex geciktirici ve kafein olarak idrarla atılan Theospirex geciktirici dozun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dozun azaltılmasına ve serum teospirex geciktirici konsantrasyonlarının sık sık izlenmesine dikkat edilmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Bir hastada, son 24 saat içinde Theospirex geciktirmedi, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz teospireks geciktirici yükleme dozu, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve ortalama 30 dakikadan fazla uygulanır, 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Dumansız yetişkinlerde, yükleme dozu tamamlandıktan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz teospireks geciktirici infüzyonun başlaması, 7-26 mcg / mL'den ortalama 10 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı benzerdir, ortalama bir çocuk (1 ila 9 yaş arası) 4'lük bir yükleme dozu uygulanır. 6 mg / kg Theospirex geciktirir, ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon gelir. (Görmek DOZAJ ve YÖNETİM.)

Genel Bakış

Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağıtılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.

Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).

Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından teofilinin toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalaması ve aralığı._¶

Emilim

Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Yetişkinlerde hemen 5 mg / kg salınan tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.

Theospirex geciktirici (Theophylline susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin incisi içerir. Her inci ayrı bir genişletilmiş salım gecikme sistemidir. Kapsüller çözüldükten sonra, bu inciler gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, bu da belirli bir noktada yüksek lokal teofilin konsantrasyonları olasılığını en aza indirir.

18 denekle yapılan 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, Theospirex geciktirir (Teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg serum teofilin seviyesinde bir dozda verilir, 5,7 mcg / mL ile 22 ug / mL arasında. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11,6 mcg / mL ve 18,1 mcg / mL'dir ve ortalama tepe farkı 6,5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] % 80'dir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığında serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış gösterdi.

Yüksek yağlı bir yemekle Theospirex geciktirici (susuz teofilin kapsül) ® almak, açlık durumunda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, ilaçlarla / gıdalarla etkileşimler).

Tek doz uygulamasından sonra (8 mg / kg) Theospirex geciktirir (susuz teofilin kapsül) & reg; gece boyunca oruç tutan ve sabah dozundan 2 saat sonra alınan 20 normal kişiye, 4.8 ± 1.5 pik serum teofilin konsantrasyonları (SD) mcg / mL. Emilen doz miktarı 3 saat sonra yaklaşık% 13 idi, 6 saat sonra% 31, 12 saat sonra% 55, 16 saat sonra% 70 ve 24 saat sonra% 88. Theospirex geciktiricinin (su içermeyen teofilin kapsül) ® Theophylline biyoyararlanım derecesi, her iki ürünün tamamı 12 saat uygulandığında en yaygın kullanılan 12 saatlik uzatılmış salım ürünü ile karşılaştırılabilirdi.

Dağıtım

Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır

Metabolizma

Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.

Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.

Kapasiteler, teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yollarıyla sınırlıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın ,serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalarda (ör. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.

Eliminasyon

Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).

Sabit durumda serum konsantrasyonları

Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programı için beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayarak ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.