Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 07.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
% 5 dekstroz enjeksiyonlarında USP, inhale beta-2 seçici agonistlerine ve astım ve diğer kronik akciğer hastalıklarıyla bağlantılı olarak semptomların akut alevlenmelerinin ve geri dönüşümlü hava akışı tıkanıklığının tedavisi için sistematik olarak uygulanan kortikosteroidlere ek olarak endikedir Örneğin Amfizem ve kronik bronşit.
Genel bilgi
Serumdaki kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu, her bir hastada dozun, doz aralığının ve teofilin emiliminin ve klerensinin hızının bir fonksiyonudur. Teofilin klerens oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 ug / mL aralığında maksimum serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda, teofilin klerensini değiştiren hiçbir faktör bilinmiyorsa (ör., <60 yaş ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün yetişkinlerde 400-1600 mg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teofilin konsantrasyonunu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına yol açabilir. Örneğin, <60 yaş arası yetişkinlerde 900 mg / d veya 1-9 yaş arası çocuklarda 22 mg / kg / d dozunda, kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olur, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir dozaj elde etmek için teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyonunun ölçümlerine dayanarak kişiselleştirilmelidir.
Yavaş metabolizörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak belirtildiği gibi sınıflandırıldığında dozu yavaşça artırarak çoğu hastada önlenebilir (bkz Tablo V). Doz artışları sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşması için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz, serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile ayarlanmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri ve DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakıcılara yan etkilere neden olan herhangi bir dozu durdurmaları, bu semptomlar ortadan kalkıncaya kadar ilacı geri tutmaları ve daha sonra tedaviye daha düşük, önceden tolere edilen bir dozda devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).
Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve hiçbir ara faktör dozlama ihtiyacını değiştiremez (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızlı büyüyen çocuklar için her 6 ayda bir ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn. her 24 saatte bir.
Teofilin vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır.
Tablo V, farklı yaş ve klinik durumdaki hastalar için önerilen teofilin doz titrasyon şemasını içerir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozajının ayarlanması için öneriler içermektedir. Bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin düzeylerinde beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.
Tablo V: Dozaj başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*
A. Bebekler <1 yaşında.
1. Başlangıç dozu.
- Erken bebekler:
- Doğum sonrası <24 gün; 12 saatte bir 1.0 mg / kg
- Ve ge; Doğum sonrası 24 gün; 12 saatte bir 1.5 mg / kg </ ol>
- 52 haftaya kadar tam zamanlı bebekler ve küçük çocuklar:
- günlük toplam doz (mg) = [(haftalar içinde 0.2 x yaş) +5.0] x (kg vücut ağırlığı).
- 26 haftaya kadar; dozu her 8 saatte bir uygulanan 3 eşit miktara bölün.
- > 26 haftalık; dozu her 6 saatte bir uygulanan 4 eşit miktara bölün.
2. Son dozaj.
Yenidoğanlarda maksimum kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonunu 5-10 mcg / ml ve daha büyük bebeklerde 10-15 mcg / mL'yi korumak için ayarlayın (bkz Tablo VI). Çünkü kararlı duruma ulaşmak için gereken süre teofilin yarılanma ömrünün bir fonksiyonudur, 5 gün sürebilir, prematüre bir bebekte sabit bir duruma ulaşmak için, stres dozu olmadan klerensi bozma için başka risk faktörleri olmayan 6 aylık bir bebekte, sadece 2-3 gün gerekebilir. Kararlı duruma ulaşılmadan önce bir serum teofilin konsantrasyonu elde edilirse, serum teofilin konsantrasyonu <10 mcg / mL olsa bile idame dozu arttırılmamalıdır .
B. Rahatsız edici bir boşluk için risk k faktörleri olmayan çocuklar (1-15 yaş) ve yetişkinler (16-60 yaş).
C. Risk faktörleri olan hastalar Klerensi bozulmuş olanlar için yaşlılar (> 60 yaş) ve serum teofilin konsantrasyonlarının mümkün olmadığı hastalar
izlemek1 ila 15 yaş arası çocuklarda, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varsa, nihai teofilin dozu 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.
Ergenlerde & ge; 16 yaş ve yetişkinler, yaşlılar dahil, teofilin klerensi için risk faktörleri olduğunda 400 mg / gün nihai teofilin dozunu aşmamalıdır (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.
D. Akut bronkodilasyon için stres dozu
Tek başına veya sistemik olarak uygulanan bir kortikosteroid ile kombinasyon halinde inhale seçici beta-2 agonisti, geri dönüşümlü solunum tıkanıklığının akut alevlenmeleri için en etkili tedavidir. Teofilin nispeten zayıf bir bronkodilatördür, inhale seçici bir beta-2 agonistinden daha az etkilidir ve akut bronkospazm tedavisinde herhangi bir ek fayda sağlamaz. Solunan veya parenteral beta agonisti mevcut değilse, hemen salınan bir oral teofilin yükleme dozu geçici bir önlem olarak kullanılabilir. Son 24 saat içinde teofilin almayan bir hastada 5 mg / kg teofilin tek bir doz, ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum teofilin konsantrasyonuna yol açar. Teofilin dozu stres dozunun ötesinde sürdürülecekse, yukarıdaki A.1.B., B.3 veya C. bölümlerindeki kılavuzlar kullanılmalı ve serum teofilin konsantrasyonu 24 saatlik aralıklarla izlenmelidir. son dozaj.
* Klinik olarak ortalamanın üzerinde bir doz gereksinimi ile tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalara, düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için bir sonraki dozdan önce daha küçük bir doz verilmelidir. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltır ve daha uzun doz aralıkları sağlar.
Tablo VI: Serum teofilin konsantrasyonundan sonra doz ayarlaması
Titrasyon adımı <45 kg çocuklar 45 kg'dan büyük çocuklar ve yetişkinler 1. Başlangıç dozu 12-14 mg / kg / gün maksimum 300 mg / gün'e kadar Q4-6 saat * bölünür 300 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat * 2. Tolere edilirse 3 gün sonra dozu şu şekilde artırın: 16 mg / kg / gün maksimum 400 mg / gün Q4-6 saate bölünür * 400 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat * 3. Tolere edilirse 3 gün sonra dozu şu şekilde artırın: 20 mg / kg / gün maksimum O f 600 mg / gün Q4-6 saate bölünür * 600 mg / gün bölünmüş Q6-8 saat * Maksimum serum konsantrasyonu Doz ayarlaması <9,9 mcg / mL Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu% 25 artırın. Daha fazla doz ayarlaması için üç gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. 10 ila 14,9 mcg / mL semptomlar kontrol edilirse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu dik tutun ve serum konsantrasyonunu 6-12 aylık aralıklarla tekrar kontrol edin.Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, tedavi rejimine ek ilaç eklemelisiniz. 15-19.9 mcg / mL Mevcut dozaj tolere edilse bile daha büyük bir güvenlik marjı sağlamak için% 10'luk bir doz azaltmayı düşünün 20-24.9 mcg / mL Yan etki olmasa bile% 25 doz düşürün. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. 25-30 mcg / mL bir sonraki dozu atlayın ve yan etki olmasa bile sonraki dozları en az% 25 azaltın. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. Semptomatikse, aşırı dozun belirtilip belirtilmediğini kontrol edin (kronik önerilere bakın ÇEVİRİ). > 30 mcg / mL Belirtildiği gibi aşırı doz Tedavi (kronik aşırı doz önerilerine bakın). Teofilin daha sonra devam ettirilirse, dozu en az% 50 azaltın ve daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. & para; Dozun azaltılması ve / veya serum teofilin konsantrasyon ölçümü, yan etkiler meydana geldiğinde, teofilin klerensini azaltabilecek fizyolojik anormallikler (ör. kalıcı ateş) veya teofilin ile etkileşime giren, kabul eden veya durduran bir ilaç (bkz UYARILAR).
Bu çözeltiler sadece intravenöz kullanım içindir.
Genel düşünceler
Kararlı durum serum teoplus konsantrasyonu, bireysel hastada infüzyon hızının ve teoplus klerens oranının bir fonksiyonudur. Theoplus klerens oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 mcg / mL aralığında bir serum theoplus konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda, hiçbir faktör bilinmiyorsa, theoplus klerensini değiştiren dört kez değişir. Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir Theoplus dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teoplus konsantrasyonu elde etmek için gerekli olan ortalama Theoplus dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teoplus konsantrasyonlarına yol açabilir. Theoplus dozu, minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir doz elde etmek için serum teoplus konsantrasyon ölçümlerine göre kişiselleştirilmelidir.
Theoplus akut bir bronkodilatör olarak kullanılırsa, terapötik serum konsantrasyonunu koruma amacına en iyi intravenöz yükleme dozu ile ulaşılır. Vücut sıvılarındaki hızlı dağılım nedeniyle, bir başlangıç yükleme dozundan (LD) elde edilen serum konsantrasyonu (C) esas olarak ilacın yayıldığı görünen alan olan dağılım hacmi (V) ile ilgilidir
C = LD / V
Ortalama dağılım hacmi yaklaşık 0,5 L / kg ise varsayılır (gerçek aralık 0.3 ila 0.7 L / kg'dır) her mg / kg (ideal vücut ağırlığı) theoplus, 30 dakika boyunca bir yükleme dozu olarak uygulanır , serum teoplus konsantrasyonunda ortalama 2 mcg / mL artış .
Bu nedenle, bir hastada, son 24 saat içinde bir theoplus almayanlar, 4'lük bir intravenöz teoplus yükleme dozu, 6 mg / kg, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve 30 dakikadan fazla uygulanır, dağıtımdan sonra 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra ortalama bir maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Daha önce Theoplus almış olan hastada bir stres dozu gerekiyorsa, tıbbi geçmişe dayanan serum konsantrasyonunun bir tahmini güvenilir değildir ve serum seviyesinin derhal belirlenmesi endikedir. Yükleme dozu daha sonra aşağıdaki gibi belirlenebilir:
D = (İstenen C-Ölçülen C) (V)
D'nin yükleme dozu olduğu yerde, C serum teoplus konsantrasyonudur ve V dağılım hacmidir. Ortalama dağılım hacminin 0.5 L / kg olduğu varsayılabilir ve istenen serum konsantrasyonu konservatif olmalıdır (Örneğin 10 mcg / mL) dağılım hacminde değişkenliği sağlamak için. hasta son 24 saat içinde teoplus almışsa serum teoplus konsantrasyonu almadan önce bir stres dozu verilmemelidir.
Dağılım tamamlandığında intravenöz yükleme dozundan 30 dakika sonra elde edilen bir serum konsantrasyonu, klinik olarak belirtilirse sonraki yükleme dozlarının ihtiyacını ve boyutunu değerlendirmek ve tedavinin devamını yönlendirmek için kullanılabilir. Bir ladedoz (lar) kullanılarak 10 ila 15 ug / mL'lik bir serum konsantrasyonuna ulaşılır ulaşılmaz, sabit bir intravenöz infüzyon başlatılır. Uygulama oranı, popülasyon için ortalama farmakokinetik parametrelere dayanır ve 10 mcg / mL'lik bir hedef serum konsantrasyonuna ulaşmak için hesaplanır (bkz Tablo V). Örneğin, sigara içmeyen yetişkinler için, yükleme dozu tamamlandıktan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz teoplus infüzyonunun başlatılması, 7-26 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. ortalama mL. Ortalama çocuk (1 ila 9 yaş) 4'lük bir yükleme dozu uygulanırsa, kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı benzerdir. 6 mg / kg theoplus ve ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon. Trombüs klerensinde büyük bir interpatent değişkenliği olduğundan, hastanın klerensi başlangıç infüzyon hızını hesaplamak için kullanılan ortalama popülasyon değerinden önemli ölçüde farklıysa serum konsantrasyonları artar veya azalır. Bu nedenle, sabit infüzyonun başlamasından sonra ikinci bir serum konsantrasyonuna beklenen bir yarılanma ömrü verilmelidir (Örneğin., sigara içmeyenler için 1 ila 9 yaş arası çocuklar için yaklaşık 4 saat ve sigara içmeyenler için 8 saat; görmek Tablo I ilave hasta popülasyonlarında beklenen yarılanma ömrü için) konsantrasyonun yükleme sonrası dozda birikip birikmediğini belirlemek. Ortalamanın üzerinde klerens nedeniyle seviye düşerse, ek bir yükleme dozu uygulanabilir ve / veya infüzyon hızı arttırılabilir. Aksine, ikinci numune daha yüksek bir seviyedeyse, ilacın birikmesi varsayılabilir ve konsantrasyon 20 mcg / mL'yi aşmadan önce infüzyon hızı azaltılmalıdır. Daha fazla ayarlamanın gerekli olup olmadığını belirlemek için 12 ila 24 saat sonra ek bir numune alınacaktır, ve daha sonra meydana gelirse değişikliklere uyum sağlamak için 24 saatlik aralıklarla. Ortalama farmakokinetik parametrelere dayanan bu ampirik yöntem, hastanın seyrinin en kritik aşamasında serum konsantrasyonunda büyük dalgalanmaları önler.
Kor pulmoner, kalp telafisi veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya teoplus klerensini önemli ölçüde azaltan hasta ilaçlarında (Örneğin Simetidin), serum konsantrasyonları 24 saatlik aralıklarla izlenemediği sürece başlangıç teoplus infüzyon hızı 17 mg / s'yi geçmemelidir. Bu hastaların kararlı duruma ulaşmadan 5 gün önce ihtiyacı olabilir.
Theoplus vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır. Tablo V farklı yaş gruplarındaki hastalar ve klinik koşullar altında önerilen uygun bir yükleme dozundan sonra başlangıç teoplus infüzyon oranlarını içerir. Tablo VI serum teoplus konsantrasyonlarına göre nihai Theoplus doz ayarlaması için öneriler içerir. bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teoplus konsantrasyonunda beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.
Tablo V. Uygun bir yükleme dozundan sonra başlangıç Theoplus infüzyon hızları.
Hasta popülasyonu | Yaş | Theoplus infüzyon hızı (mg / kg / s) * † |
Yenidoğan | Doğum sonrası yaş 24 güne kadar | 1 mg / kg q12h / ‡ |
24 günden fazla doğum sonrası yaş | 1,5 mg / kg q12h / ve hançer; | |
Yeni yürümeye başlayan çocuklar | 6-52 biz yaşlıyız | mg / kg / saat = (0.008) (hafta cinsinden yaş) + 0.21 |
Küçük çocuklar | 1-9 yıl | 0.8 |
Büyük çocuklar | 9-12 yıl | 0.7 |
Ergenler veya esrar | 12-16 yıl | 0.7 |
Gençler | 12-16 yıl | 0.5§ |
Yetişkinler (aksi takdirde sağlıklı sigara içmeyenler) | 16-60 yıl | 0.4 ve bölüm; |
Yaşlı Kardiyak dekompansasyon, kor pulmoner, karaciğer fonksiyon bozukluğu, çok organ yetmezliği olan sepsis veya şok | > 60 yıl | 0.3¶ 0.2 ve para; |
* 10 mcg / mL'lik bir hedef konsantrasyon elde etmek için. Aminofilin = Theoplus / 0.8. Kilolu hastalar için ideal vücut ağırlığı kullanın. † Theoplus klerensini azaltan diğer ilaçları alan hastalar için daha düşük bir başlangıç dozu gerekebilir (Örneğin., Simetidin). ‡ yenidoğan apnesi için 7.5 mcg / mL'lik bir hedef konsantrasyon elde etmek. § 900 mg / gün Serum seviyesi daha büyük bir doza ihtiyaç duymadığını göstermedikçe aşmayın. Ve para; Serum seviyesi daha büyük bir doza ihtiyaç duymadığını göstermedikçe 400 mg / günü geçmeyin. |
Tablo VI. Serum teoplus konsantrasyonuna göre son doz ayarlaması.
Maksimum serum konsantrasyonu | Doz ayarlaması |
<9,9 mcg / mL | Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, infüzyon hızını% 25 artırın. Daha fazla doz ayarlaması için pediatrik hastalarda 12 saat ve yetişkinlerde 24 saat sonra serum konsantrasyonunu kontrol edin. |
10 ila 14,9 mcg / mL | semptomlar kontrol edilirse ve mevcut dozaj tolere edilirse, infüzyon hızını koruyun ve serum konsantrasyonunu 24 saatlik aralıklarla tekrar kontrol edin.Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, tedavi rejimine ek ilaç eklemelisiniz. |
15-19.9 mcg / m L | Mevcut dozaj tolere edilse bile daha büyük bir güvenlik marjı sağlamak için infüzyon hızında% 10'luk bir azalma düşünün.¶ |
20-24.9 mcg / m L | Yan etki olmasa bile infüzyon oranı% 25 düştü. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için pediatrik hastalarda 12 saat ve yetişkinlerde 24 saat sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. |
25-30 mcg / mL | pediyatrik hastalarda 12 saat ve yetişkinlerde 24 saat infüzyonu durdurun ve yan etki olmasa bile sonraki infüzyon hızını en az% 25 azaltın. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için pediatrik hastalarda 12 saat ve yetişkinlerde 24 saat sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. Semptomatikse, infüzyonu durdurun ve aşırı doz belirtilip belirtilmediğini kontrol edin (bkz. Kronik Öneriler Doz aşımı). |
> 30 mc g / mL | Belirtildiği gibi aşırı doz infüzyonunu ve tedavisini durdurun (kronik aşırı doz için önerilere bakın). Daha sonra Theoplus devam ettirilirse, infüzyon hızını en az% 50 azaltın ve pediatrik hastalarda 12 saat ve yetişkinlerde 24 saat sonra serum konsantrasyonunu daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için gözden geçirin. |
& para; Doz azaltma ve / veya serum teoplus konsantrasyon ölçümü, yan etkiler meydana geldiğinde, teoplus klerensini azaltabilecek fizyolojik anormallikler (Örneğin., kalıcı ateş) veya Theoplus kullanarak etkileşime giren, kabul eden veya durduran bir ilaç (bkz UYARILAR). |
Parenteral ilaçlar, çözelti ve kap izin veriyorsa, uygulamadan önce parçacıklar ve renk değişikliği açısından görsel olarak incelenmelidir.
Genel bilgi
Theoplus (Theophylline susuz kapsül) ®, diğer uzun süreli salınan teofilin ürünleri gibi, terapötik serum teofilin seviyelerini korumaya ihtiyaç duyan nispeten sürekli veya tekrarlayan semptomları olan hastalar için tasarlanmıştır. Akut bronkospazm atağı olan hastalar için tasarlanmamıştır (astım, kronik bronşit veya amfizem ile ilişkili). Bu tür hastalar hızlı semptomların giderilmesini gerektirir ve uzun süreli salınımı olan ürünlerle değil, hemen salınan veya intravenöz teofilin preparatı (veya diğer bronkodilatörler) ile tedavi edilmelidir.
Teofilini normal veya yavaş bir oranda metabolize eden hastalar, Theoplus (Teofilin susuz kapsül) ® ile günde bir kez dozlama için makul adaylardır. Teofilin hızla metabolize olan hastalar (ör., çocuklar, sigara içenler ve bazı sigara içmeyen yetişkinler) ve bir doz aralığının sonunda semptomları tekrarlayanlar, günde bir kez uygulanan artan dozlar gerektirir veya tercihen günde iki kez dozlama programı ile kontrol edilme olasılığı daha yüksektir. Günlük dozların artması gereken hastaların nispeten büyük tepe-oluk farklılıklarına sahip olma olasılığı daha yüksektir ve Theoplus (Theophyllin su geçirmez kapsül) ® ile günde iki kez dozlama için aday olabilir.
Hastalara bu ilacı her sabah yaklaşık aynı saatte almaları ve reçete edilen dozu aşmamaları talimatı verilmelidir.
Son çalışmalar, teofilin ürünlerinin geceleri uzun süre serbest bırakılması (akşam yemeğinden sonra) ile dozlanmasının, uyanma süreleri boyunca kaydedilenlerle aynı olmayan ve erken oluk ve gecikmiş tepe değerleri ile karakterize edilebilen serum teofilin konsantrasyonlarına yol açtığını göstermektedir . Bu, ilacın derhal salınması, uzun süreli salınımı veya intravenöz uygulaması olan bir ürün olarak uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın ortaya çıkar. Günde iki doz reçete ederken bu fenomeni önlemek için, ikinci dozun sabah dozundan 10 ila 12 saat sonra ve akşam yemeğinden önce verilmesi önerilir.
Gıda ve duruş, sirkadiyen ritim ile ilgili değişikliklerle birlikte, uzun süreli salım ile zamanında dozaj formlarından teofilinin emilimini ve / veya temizleme oranını etkileyebilir. Bu ve diğer faktörlerin gece serum konsantrasyonları ile kesin ilişkisi ve bu bulguların klinik önemi ek çalışmalar gerektirir. Bu nedenle, tavsiye edilmez
Theoplus (susuz kapsül Theophyllin) ® (günde bir kez ürün olarak kullanıldığında) geceleri uygulanabilir.
Hastalar, nispeten yüksek bir dozda teofiline ihtiyaç duyanlar (D. H. 900 mg veya 13 mg / kg'lık bir doz, bağlı olarak, daha az olan) Theoplus olmalı (Teofilin susuz kapsül) yüksek yağlı bir yemekten en az 1 saat önce alın, çünkü bu, ayık durumda uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilinin emilim derecesinde önemli bir artışa yol açabilir (görmek ÖNLEMLER, ilaçlarla / gıdalarla etkileşimler).
Serumdaki kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu, her bir hastada dozun, doz aralığının ve teofilin emiliminin ve klerensinin hızının bir fonksiyonudur. Teofilin klerens oranındaki açık bireysel farklılıklar nedeniyle, 10-20 ug / mL aralığında maksimum serum teofilin konsantrasyonu elde etmek için gereken doz, aksi takdirde benzer hastalarda, teofilin klerensini değiştiren hiçbir faktör bilinmiyorsa (ör., <60 yaş ve 1-9 yaş arası çocuklarda 10-36 mg / kg / gün yetişkinlerde 400-1600 mg / gün). Belirli bir popülasyon için, tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sağlayan tek bir teofilin dozu yoktur. Belirli bir popülasyonda terapötik serum teofilin konsantrasyonunu elde etmek için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması, bireysel hastalarda alt terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonlarına yol açabilir. Örneğin, 1-9 yaş arası çocuklarda <60 yaş veya 22 mg / kg / gün yetişkinlerde 900 mg / gün dozunda, kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL olur, Hastaların yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL ve hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. minimum yan etki riski ile maksimum potansiyel kullanım sunan bir doz elde etmek için teofilin dozu, pik serum teofilin konsantrasyonunun ölçümlerine dayanarak kişiselleştirilmelidir.
Yavaş metabolizörlerde geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları, yeterince düşük bir dozla başlayıp klinik olarak belirtildiği gibi sınıflandırıldığında dozu yavaşça artırarak çoğu hastada önlenebilir (bkz Tablo V). Doz artışları sadece önceki dozaj iyi tolere edilirse ve serum teofilin konsantrasyonlarının yeni kararlı duruma ulaşması için 3 günden az olmayan aralıklarla yapılmalıdır. Doz, serum teofilin konsantrasyon ölçümü ile ayarlanmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları, hastalara ve bakıcılara yan etkilere neden olan herhangi bir dozu durdurmaları, bu semptomlar ortadan kalkıncaya kadar ilacı geri tutmaları ve daha sonra tedaviye daha düşük, önceden tolere edilen bir dozda devam etmeleri talimatını vermelidir (bkz UYARILAR).
Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etki yoktur ve hiçbir ara faktör dozlama ihtiyacını değiştiremez (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları hızlı büyüyen çocuklar için her 6 ayda bir ve diğerleri için yıllık aralıklarla izlenmelidir. Akut hasta hastalarda serum teofilin konsantrasyonları sık aralıklarla izlenmelidir, örn. her 24 saatte bir.
Teofilin vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanmalıdır. Tablo V, farklı yaş gruplarındaki ve klinik koşullar altındaki hastalar için önerilen teofilin doz titrasyon şemasını içerir. Tablo VI, serum teofilin konsantrasyonlarına göre teofilin dozajının ayarlanması için öneriler içermektedir. bu genel doz önerilerinin bireysel hastalara uygulanması, her hastanın benzersiz klinik özelliklerini dikkate almalıdır. Genel olarak, bu öneriler serum teofilin düzeylerinde beklenmedik keskin artışlarla ilişkili potansiyel olarak ciddi advers olay riskini azaltmak için doz ayarlamaları için bir sınır görevi görmelidir.
Tablo V. Dozaj başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*
A. Klerensi bozulmuş risk faktörleri olmayan çocuklar (12-15 yaş) ve yetişkinler (16-60 yaş). | ||
Titrasyon adımı | <45 kg çocuklar | 45 kg'dan büyük çocuklar ve yetişkinler |
1. Başlangıç dozu | 12-14 mg / kg / gün maksimum 300 mg / gün'e kadar Q 24 saat * bölünür | 300-400 mg / gün1 bölünmüş Q 24 saat * |
2. 3 gün sonra tolere edilirse Dozu şu şekilde artırın: | 16 mg / kg / gün maksimum 400 mg / gün'e kadar 24 saate bölünür * | 400-600 mg / gün1 24 saate bölünür * |
3. 3 gün sonra tolere edilebilirlik varsa ve gerekirse Dozu şu şekilde artırın: | 20 mg / kg / gün maksimum 600 mg / gün'e kadar 24 saate bölünür * | Tüm teofilin ürünlerinde olduğu gibi, 600 mg'ın üzerindeki dozlar kan seviyelerine göre titre edilmelidir (bkz Tablo VI) |
1 Kafeine benzer yan etkiler ortaya çıkarsa, daha düşük bir doz düşünülmeli ve doz daha yavaş titre edilmelidir (bkz Yan etkiler). |
B. Klerensi bozulmuş risk faktörleri olan hastalar, yaşlılar (> 60 yaş) ve serum teofilin konsantrasyonlarını izleyemeyen hastalar:
12-15 yaş arası çocuklarda, azaltılmış teofilin klerensi için risk faktörleri varsa, nihai teofilin dozu 16 mg / kg / gün'ü maksimum 400 mg / güne kadar geçmemelidir (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.
Ergenlerde & ge; 16 yaş ve yetişkinler, yaşlılar dahil, teofilin klerensi için risk faktörleri olduğunda 400 mg / gün nihai teofilin dozunu aşmamalıdır (bkz UYARILAR) veya serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek mümkün değilse.
* Klinik olarak ortalamanın üzerinde doz gereklilikleri ile tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalara, düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için bir sonraki dozdan önce daha küçük bir doz verilmelidir. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltır ve daha uzun doz aralıkları sağlar.
Tablo VI. Serum teofilin konsantrasyonundan sonra doz ayarlaması.
Maksimum serum konsantrasyonu | Doz ayarlaması |
<9,9 mcg / mL | Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu% 25 artırın. Daha fazla doz ayarlaması için üç gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. |
10-14.9 mcg / mL | semptomlar kontrol edilirse ve mevcut dozaj tolere edilirse, dozu dik tutun ve serum konsantrasyonunu 6-12 aylık aralıklarla tekrar kontrol edin. & para; Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, tedavi rejimine ek ilaç eklemelisiniz. |
15-19.9 mcg / mL | Mevcut dozaj tolere edilse bile daha büyük bir güvenlik marjı sağlamak için% 10'luk bir doz azaltmayı düşünün.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Yan etki olmasa bile% 25 doz düşürün. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. |
25-30 mcg / mL | bir sonraki dozu atlayın ve yan etki olmasa bile sonraki dozları en az% 25 azaltın. Daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. Semptomatikse, aşırı doz tedavisinin endike olup olmadığını kontrol edin (bkz Kronik aşırı doz için öneriler). |
> 30 mcg / mL | Belirtildiği gibi aşırı doz (bkz Kronik aşırı doz için öneriler). Teofilin daha sonra devam ettirilirse, dozu en az% 50 azaltın ve daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. |
& para; Dozun azaltılması ve / veya serum teofilin konsantrasyon ölçümü, yan etkiler meydana geldiğinde, teofilin klerensini azaltabilecek fizyolojik anormallikler (örn. kalıcı ateş) veya teofilin ile etkileşime giren, kabul eden veya durduran bir ilaç (bkz UYARILAR). |
Theoplus Elixir ist bei Patienten mit überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Bestandteile des Produkts in der Vorgeschichte kontraindiziert.
Theoplus in 5% Dextrose Injektionen USP sind bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Theoplus oder andere Komponenten im Produkt kontraindiziert.
dextrosehaltige Lösungen können bei Patienten mit bekannter Allergie gegen mais-oder Maisprodukte kontraindiziert sein.
Theoplus (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® ist bei Patienten mit einer Geschichte von überempfindlichkeit gegen Theophyllin oder andere Komponenten im Produkt kontraindiziert.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, Die die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. Wenn die tägliche Gesamtdosis
wird bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen.max.g., Carbamazepin, Rifampicin).
(siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und die asperum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Kliniker den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen nur wenig zusätzlichen nutzen für inhalative betaselektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-Theophyllin-Konzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem geeigneten Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die zu Beginn der Therapie ausgewählte theophyllindosis sollte niedrig sein und, wenn Sie toleriert wird, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam erhöht werden, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 1-2 Stunden nach einer Dosis im steady-state. Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr als zwei Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Wenn dagegen Anzeichen oder Symptome einer theophyllintoxizität vorliegen, sollte die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Theophyllin können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dl auf 6 mg/dl), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 μeq/l auf 800 μeq/l), Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg/dl), HDL/LDL-Verhältnis (von ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung Der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie beeinträchtigte Theophyllin, verabreicht an paarungspaare VON b6c3f1 - Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ungefähr das 1,0-3,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis), die Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Erhöhung der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Abnahme des Anteils lebender Welpen bei der mittleren und hohen Dosis belegt wird.
In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg verabreicht (ungefähr das 2,0-fache der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theophyllin bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen von bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m-basis, oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen von bis zu 260 mg/kg teratogen ist, was ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m² - basis entspricht. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (Siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance-rate über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNUNGEN und DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten. Die Theophyllin-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten serum-Theophyllin-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theophyllin-Dosis führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theoplus sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit Krampfanfälle Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die die Theoplus-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theoplus-clearance. wenn die infusionsrate bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren Und potenziell tödlichen Theoplus-Toxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theoplus Und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-Theoplus-Konzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind Sorgfältig zu berücksichtigen:
Alter
Neugeborene (früh-und Frühgeborene) Kinder < 1 Jahr Älteren ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem Kongestive Herzinsuffizienz Cor-pulmonale Fieber; ≥ 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeit Hypothyreose Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate Sepsis mit Multiorganversagen Schock
Raucherentwöhnung
Wechselwirkungen mit Medikamenten
Hinzufügen eines Arzneimittels, das Den theoplusstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den Theoplusstoffwechsel fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin). (Siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle ll.)
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theoplus-Toxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theoplus erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit Theoplus-Toxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollte die intravenöse infusion abgebrochen und eine serum-Theoplus-Konzentration sofort gemessen werden.
Dosierung Steigt
Eine Erhöhung der Dosis von intravenösem Theoplus sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome erfolgen, es sei denn, die steady-state-serum-Theoplus-Konzentration beträgt < 10 mcg/mL.
Da die rate Der Theoplus-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der infusionsrate auf etwa 25% der vorherigen infusionsrate das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-Theopluskonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
Lösungen, die dextrose ohne Elektrolyte enthalten, sollten wegen der Möglichkeit der agglomeration von Erythrozyten nicht gleichzeitig mit Blut durch das gleiche Infusionsset verabreicht werden.
Die intravenöse Verabreichung dieser Lösungen kann zu einer überlastung der Flüssigkeit führen, was zu einer Verdünnung der serumelektrolytkonzentrationen, einer überhydratation, verstopften Zuständen oder lungenödemen führt.
Da die Dosierungen dieser Arzneimittel bis zur Reaktion titriert werden (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG), sollten keine Zusätze zu Theoplus in 5% Dextrose Injection USP hergestellt werden.
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die Die Theoplus-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der Theoplus-Therapie und vor einer Erhöhung der Theoplus-Dosis erfolgen (siehe WARNHINWEISE).
Überwachung der Serum-Theoplus Konzentrationen
Serum Theoplus konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theoplus-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome Einer Theoplus-Toxizität vorliegen.
- Wann Immer es eine neue Krankheit gibt, eine Verschlechterung einer bestehenden gleichzeitigen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten, die die Thrombus-clearance verändern kann (e.g., - Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Drogen aufgeführt in Tabelle ll sind Hinzugefügt oder eingestellt).
Bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden keinen Theoplus erhalten haben, sollte 30 Minuten nach Abschluss der intravenösen beladungsdosis eine serumkonzentration gemessen werden, um festzustellen, ob die serumkonzentration < 10 mcg / mL, was auf die Notwendigkeit einer zusätzlichen beladungsdosis hinweist oder > 20 mcg / mL, was auf die Notwendigkeit hinweist, den Beginn der Konstanten IV-infusion zu verzögern. Sobald die infusion begonnen hat, sollte eine zweite Messung nach einer erwarteten Halbwertszeit (e) durchgeführt werden.g., ungefähr 4 Stunden bei Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren und 8 Stunden bei rauchfreien Erwachsenen; siehe Tabelle I für die erwartete Halbwertszeit in zusätzlichen Patientenpopulationen). Die zweite Messung sollte mit der ersten verglichen werden, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die serumkonzentration geändert hat. Die infusionsrate kann dann vor erreichen des steady state angepasst werden, um zu verhindern, dass eine übermäßige oder subtherapeutische theopluskonzentration erreicht Wird.
Wenn ein patient Theoplus in den letzten 24 Stunden erhalten hat, sollte die serumkonzentration vor der Verabreichung einer intravenösen belastungsdosis gemessen werden, um sicherzustellen, dass dies sicher ist. Wenn keine belastungsdosis angegeben ist (i.e., die serum-Theoplus-Konzentration beträgt ≥ 10 mcg / mL), eine zweite Messung sollte wie oben zum geeigneten Zeitpunkt nach Beginn der intravenösen infusion erhalten werden. Wenn andererseits eine beladungsdosis angegeben ist (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG zur Orientierung bei der Auswahl der geeigneten beladungsdosis), sollte nach der beladungsdosis eine zweite Blutprobe und eine Dritte Probe erhalten werden eine erwartete Halbwertszeit nach Beginn der Konstanten infusion, um die Richtung zu bestimmen, in der sich die serumkonzentration geändert hat..
Sobald die oben genannten Verfahren im Zusammenhang mit der Einleitung der intravenösen Theoplus-infusion abgeschlossen sind, sollten nachfolgende Serumproben zur Bestimmung der Theoplus-Konzentration für die Dauer der infusion in 24-Stunden-Intervallen erhalten werden. Die Theoplus-infusionsrate sollte je nach serum-Theoplus-Spiegel erhöht oder verringert werden.
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theoplus-Toxizität vorliegen, sollte die intravenöse infusion abgebrochen und eine serumprobe für die Theoplus-Konzentration so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Kliniker gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine verminderte serumproteinbindung besteht (Z. B. Zirrhose, Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters), sollte die Konzentration des ungebundenen Theoplus gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 µg/mL zu erreichen.
Speichelkonzentrationen von Theoplus können ohne spezielle Techniken nicht zuverlässig zur Dosisanpassung verwendet werden.
Klinische Bewertung und periodische laborbestimmungen sind notwendig, um änderungen des Flüssigkeitshaushalts, der elektrolytkonzentrationen und des Säure-Basen-Gleichgewichts während einer längeren Therapie oder Wann immer der Zustand des Patienten eine solche Bewertung rechtfertigt, zu überwachen.
Verwenden Sie keinen Kunststoffbehälter in Reihenschaltung.
Wenn die Verabreichung durch eine pumpvorrichtung gesteuert wird, muss darauf geachtet werden, die Pumpwirkung abzubrechen, bevor der Behälter trocken ist oder eine luftembolie auftreten kann.
Diese Lösungen sind für die intravenöse Verabreichung mit sterilen Geräten vorgesehen. Es wird empfohlen, das intravenöse verabreichungsgerät mindestens alle 24 Stunden zu ersetzen.
Verwenden Sie nur, wenn die Lösung klar ist und Behälter und Dichtungen intakt sind.
Auswirkungen auf Labortests
µEq/L auf 800 µEq/L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg/dl), HDL (von einem Mittelwert von 36 auf 50 mg/dl). mg/DL), HDL / LDL-Verhältnis (ab einem Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theoplus bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL kann auch die serumkonzentrationen von Trijodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dl nach 4 Wochen Theoplus) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theoplus bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus. Theoplus wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theoplus paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m² - basis) beeinträchtigte Fertilität, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen belegt wird.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theoplus F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0 mal die menschliche Dosis auf mg / m² basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
KATEGORIE C: Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Darüber hinaus gibt es keine teratogenitätsstudien bei nicht-Nagetieren (Z. B. Kaninchen). Es wurde nicht gezeigt, dass Theoplus bei CD-1-Mäusen in oralen Dosen bis zu 400 mg/kg, ungefähr dem 2,0-fachen der menschlichen Dosis auf mg/m² - basis oder bei CD-1-Ratten in oralen Dosen bis zu 260 mg/kg, ungefähr dem 3,0-fachen der empfohlenen menschlichen Dosis auf mg/m² - basis, teratogen ist. Bei einer Dosis von 220 mg / kg wurde bei Ratten eine embryotoxizität ohne mütterliche Toxizität beobachtet.
Stillende Mütter
Theoplus wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theoplus in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theoplus pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theoplus pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theopluskonzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theoplus ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN und ANWENDUNG). Die Konstante infusionsrate von intravenösem Theoplus muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die rate Der Theoplus-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife Der Theoplus-Stoffwechselwege bei pädiatrischen Patienten unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theoplus-Konzentrationen erforderlich, wenn Theoplus pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben Wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theoplus als jüngere Patienten. Die Theoplus-clearance ist bei Patienten über 60 Jahren reduziert, was zu erhöhten serum-Theoplus-Konzentrationen als Reaktion auf eine gegebene Theoplus-infusionsrate führt. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem größeren Anteil der gesamten serum-Theopluskonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theoplus zu reagieren als jüngere Patienten. Aus diesen Gründen sollte die maximale infusionsrate von Theoplus bei Patienten über 60 Jahren normalerweise 17 mg/h nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die steady-state-serum-Theoplus-Konzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theoplus-infusionsrate von mehr als 17 mg/h sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
WARNUNGEN
Gleichzeitige Krankheit
Theophyllin sollte bei Patienten mit folgenden klinischen Zuständen aufgrund des erhöhten Risikos einer Verschlimmerung des gleichzeitigen Zustands mit äußerster Vorsicht angewendet werden:
Aktive Ulkuskrankheit
Anfallsstörungen
Herzrhythmusstörungen (ohne bradyarrhythmien)
Zustände, die Die Theophyllin-Clearance Verringern
Es gibt mehrere leicht identifizierbare Ursachen für eine reduzierte Theophyllin-clearance. wenn die tägliche Gesamtdosis bei vorliegen dieser Risikofaktoren nicht angemessen reduziert wird, kann es zu einer schweren und potenziell tödlichen theophyllintoxizität kommen. die Vorteile und Risiken der Anwendung von Theophyllin und die Notwendigkeit einer intensiveren überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen bei Patienten mit folgenden Risikofaktoren sind Sorgfältig zu berücksichtigen:
Alter
Neugeborene (Begriff und verfrüht)
Kinder < 1 Jahr
Ältere Menschen ( > 60 Jahre)
Gleichzeitige Erkrankungen
Akutes Lungenödem
Herzinsuffizienz < br /> Cor-pulmonale
Fieber; & ge; 102° F für 24 Stunden oder mehr; oder geringere Temperaturerhöhungen für längere Zeiträume
Hypothyreose
Lebererkrankung; Zirrhose, akute hepatitis
Reduzierte Nierenfunktion bei Säuglingen < 3 Monate alt
Sepsis mit Multiorganversagen
Schock
Raucherentwöhnung
Arzneimittelwechselwirkungen
Hinzufügen eines Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel hemmt (Z. B. Cimetidin, erythromycin, tacrin) oder stoppen eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, das den theophyllinstoffwechsel fördert (Z. B. Carbamazepin, rifampin) (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN, Tabelle II).
Wenn Anzeichen oder Symptome Einer Theophyllintoxizität Vorliegen
Wenn ein Patient, der Theophyllin erhält, übelkeit oder Erbrechen, insbesondere sich wiederholendes Erbrechen oder andere Anzeichen oder Symptome entwickelt, die mit der theophyllintoxizität in Einklang stehen (auch wenn eine andere Ursache vermutet werden kann), sollten zusätzliche Dosen von Theophyllin zurückgehalten und eine serum-theophyllinkonzentration sofort gemessen werden. Patienten sollten angewiesen werden, keine Dosierung fortzusetzen, die Nebenwirkungen verursacht, und nachfolgende Dosen zurückzuhalten, bis die Symptome abgeklungen sind, zu diesem Zeitpunkt kann der Arzt den Patienten anweisen, das Arzneimittel in einer niedrigeren Dosierung wieder aufzunehmen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Dosierungsrichtlinien, Tabelle VI).
Dosierung Steigt
Eine dosiserhöhung von Theophyllin sollte nicht als Reaktion auf eine akute Verschlimmerung der Symptome einer chronischen Lungenerkrankung erfolgen, da Theophyllin unter diesen Umständen wenig zusätzlichen nutzen für inhalative Beta2 -selektive Agonisten und systemisch verabreichte Kortikosteroide bietet und das Risiko von Nebenwirkungen erhöht. Eine maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration sollte gemessen werden, bevor die Dosis als Reaktion auf anhaltende chronische Symptome erhöht wird, um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist. Bevor die theophyllindosis auf der Grundlage einer niedrigen serumkonzentration erhöht wird, sollte der Arzt prüfen, ob die Blutprobe zu einem angemessenen Zeitpunkt in Bezug auf die Dosis erhalten wurde und ob der patient das vorgeschriebene Regime eingehalten hat (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Da die rate der Theophyllin-clearance dosisabhängig sein kann (D. H. die steady-state-serumkonzentrationen können überproportional zur dosiserhöhung ansteigen), sollte eine dosiserhöhung auf der Grundlage einer subtherapeutischen serumkonzentrationsmessung konservativ sein. Im Allgemeinen verringert die Begrenzung der dosiserhöhung auf etwa 25% der vorherigen gesamten Tagesdosis das Risiko eines unbeabsichtigten übermäßigen Anstiegs der serum-theophyllinkonzentration (siehe DOSIERUNG und VERABREICHUNG, Tabelle VI).
VORSICHTSMAßNAHMEN
allgemein
Eine sorgfältige Berücksichtigung der verschiedenen wechselwirkenden Arzneimittel und physiologischen Zustände, die die Theophyllin-clearance verändern können und eine Dosisanpassung erfordern, sollte vor Beginn der theophyllintherapie, vor einer Erhöhung der theophyllindosis und während der Nachsorge erfolgen (siehe WARNHINWEISE). Die Dosis von Theophyllin, die zu Beginn der Therapie ausgewählt wurde, sollte niedrig sein und, falls toleriert, über einen Zeitraum von einer Woche oder länger langsam ansteigen, wobei die enddosis unter überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen und des klinischen Ansprechens des Patienten (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V).
Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen
Serum-Theophyllin-konzentrationsmessungen sind leicht verfügbar und sollten verwendet werden, um festzustellen, ob die Dosierung angemessen ist. Insbesondere sollte die serum-Theophyllin-Konzentration wie folgt gemessen werden:
- Zu Beginn der Therapie, um die endgültige Dosisanpassung nach der titration zu Steuern.
- Vor einer dosiserhöhung, um festzustellen, ob die serumkonzentration bei einem weiterhin symptomatischen Patienten subtherapeutisch ist.
- Wann immer Anzeichen oder Symptome einer Theophyllin-Toxizität vorhanden sind.
- Wann Immer es eine neue Krankheit, eine Verschlechterung einer chronischen Krankheit oder eine änderung des behandlungsschemas des Patienten gibt, die die Theophyllin-clearance verändern kann (e.g., Fieber > 102°F nachhaltig für ≥ 24 Stunden, hepatitis, oder Medikamente in Tabelle II aufgeführt sind Hinzugefügt oder abgebrochen).
Um eine dosiserhöhung zu leiten, sollte die Blutprobe zum Zeitpunkt der erwarteten peak-serum-Theophyllin-Konzentration erhalten werden; 12 Stunden nach einer Dosis im steady-state (erwarteter peak-serum-Theophyllin-Konzentrationsbereich liegt zwischen 5 –15 mcg/mL). Bei den meisten Patienten wird der steady-state nach 3 Tagen erreicht, wenn keine Dosen übersehen wurden, keine zusätzlichen Dosen Hinzugefügt wurden und keine der Dosen in ungleichen Intervallen eingenommen wurde. Eine durch Konzentration (ich.e. am Ende des dosierungsintervalls) liefert keine zusätzlichen nützlichen Informationen und kann zu einer unangemessenen dosiserhöhung führen, da die peak-serum-theophyllinkonzentration bei einer Formulierung mit verlängerter Freisetzung zwei-oder mehrmals größer sein kann als die trogkonzentration. Wenn die serumprobe mehr oder weniger als zwölf (12) Stunden nach der Dosis entnommen wird, müssen die Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden, da die Konzentration möglicherweise nicht die spitzenkonzentration widerspiegelt. Im Gegensatz dazu sollte bei Anzeichen oder Symptomen einer theophyllintoxizität die serumprobe so schnell wie möglich erhalten, sofort analysiert und das Ergebnis unverzüglich dem Arzt gemeldet werden. Bei Patienten, bei denen eine verminderte serumproteinbindung vermutet wird (e.g., Zirrhose, Frauen während des Dritten Trimesters der Schwangerschaft), sollte die Konzentration von ungebundenem Theophyllin gemessen und die Dosierung angepasst werden, um eine ungebundene Konzentration von 6-12 mcg/mL zu erreichen Speichelkonzentrationen von Theophyllin können nicht zuverlässig verwendet werden, um die Dosierung ohne spezielle Techniken anzupassen.
Auswirkungen auf Labortests
Infolge seiner pharmakologischen Wirkungen erhöht Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des Bereichs von 10-20 mcg/mL die plasmaglukose (von einem Mittelwert von 88 mg% auf 98 mg%), Harnsäure (von einem Mittelwert von 4 mg/dL auf 6 mg/dL), freie Fettsäuren (von einem Mittelwert von 451 & Mikro; Eq / L auf 800 & Mikro; Eq / L, Gesamtcholesterin (von einem Mittelwert von 140 vs 160 mg / dL), HDL (von einem Mittelwert von 36 bis 50 mg / dL), HDL / LDL-Verhältnis (von ein Mittelwert von 0.5 zu 0.7) und freie cortisolausscheidung im Urin (von 44 bis 63 mcg / 24 h). Theophyllin bei serumkonzentrationen innerhalb des 10-20 mcg/mL-Bereichs kann auch die serumkonzentrationen von tri-iodthyronin (144 vor, 131 nach einer Woche und 142 ng/dL nach 4 Wochen Theophyllin) vorübergehend verringern). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen sollte gegen den potenziellen therapeutischen nutzen von Theophyllin bei einzelnen Patienten abgewogen werden.
Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Langfristige karzinogenitätsstudien wurden an Mäusen (orale Dosen 30-150 mg/kg) und Ratten (orale Dosen 5-75 mg/kg) durchgeführt. Ergebnisse stehen noch aus.
Theophyllin wurde in Ames-Salmonellen, in vivo und in vitro Zytogenetik, Mikronukleus und chinesischen hamster-eierstocktestsystemen untersucht und hat sich nicht als genotoxisch erwiesen.
In einer 14-wöchigen kontinuierlichen zuchtstudie wurde Theophyllin paarungspaaren von B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 120, 270 und 500 mg/kg (ca..0-3.0-fache der menschlichen Dosis auf mg / m2 - basis) beeinträchtigte Fruchtbarkeit, was durch eine Abnahme der Anzahl lebender Welpen pro Wurf, eine Abnahme der mittleren Anzahl von Würfen pro fruchtbares paar und eine Zunahme der Tragzeit bei der hohen Dosis sowie eine Verringerung des Anteils der in der mittleren und hohen Dosis lebend geborenen Welpen zeigt.. In 13-wöchigen toxizitätsstudien wurde Theophyllin F344-Ratten und B6C3F1-Mäusen in oralen Dosen von 40-300 mg/kg (ca..0-fache der menschlichen Dosis auf einer mg/m2 basis). Bei der hohen Dosis wurde bei beiden Arten eine systemische Toxizität beobachtet, einschließlich einer Abnahme des hodengewichts.
Schwangerschaft
Kategorie C
In Studien, in denen schwangere Mäuse, Ratten und Kaninchen während der Organogenese dosiert wurden, erzeugte Theophyllin teratogene Wirkungen.
In Studien mit Mäusen führte eine einzelne intraperitoneale Dosis bei und über 100 mg/kg (ungefähr gleich der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) während der Organogenese zu Gaumenspalten und digitalen Anomalien. Mikromelie, mikrognathie, Klumpfuß, subkutanes Hämatom, offene Augenlider und embryoletalität wurden in Dosen beobachtet, die ungefähr das 2-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis betragen.
In einer Studie mit Ratten, die von der Empfängnis bis zur Organogenese dosiert wurden, führte eine orale Dosis von 150 mg/kg/Tag (ungefähr das zweifache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) zu digitalen Anomalien. Die embryolethalie wurde mit einer subkutanen Dosis von 200 mg/kg/Tag beobachtet (ungefähr das 4-fache der für Erwachsene empfohlenen maximalen oralen Dosis auf mg/m2 - basis).
In einer Studie, in der schwangere Kaninchen während der gesamten Organogenese dosiert wurden, erzeugte eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg/Tag (ungefähr das 2-fache der maximal empfohlenen oralen Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis), die den Tod eines doe und klinische Anzeichen bei anderen verursachte Gaumenspalte und war embryolethal. Dosen ab 15 mg / kg / Tag (weniger als die empfohlene maximale orale Dosis für Erwachsene auf mg/m2 - basis) erhöhten die Häufigkeit von skelettschwankungen.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Theophyllin sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potenzielle nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Stillende Mütter
Theophyllin wird in die Muttermilch ausgeschieden und kann bei stillenden Säuglingen Reizbarkeit oder andere Anzeichen einer leichten Toxizität verursachen. Die Konzentration von Theophyllin in der Muttermilch entspricht in etwa der mütterlichen serumkonzentration. Ein Säugling, der einen liter Muttermilch mit 10-20 µg/mL Theophyllin pro Tag einnimmt, erhält wahrscheinlich 10-20 mg Theophyllin pro Tag. Schwerwiegende Nebenwirkungen beim Säugling sind unwahrscheinlich, es sei denn, die Mutter hat toxische serum-Theophyllin-Konzentrationen.
Pädiatrische Anwendung
Theophyllin ist sicher und wirksam für die zugelassenen Indikationen bei pädiatrischen Patienten (siehe INDIKATIONEN). Die Erhaltungsdosis von Theophyllin muss bei pädiatrischen Patienten mit Vorsicht ausgewählt werden, da die Theophyllin-clearance über den Altersbereich von Neugeborenen bis zu Jugendlichen sehr unterschiedlich ist (siehe KLINISCHE PHARMAKOLOGIE, Tabelle I, WARNHINWEISE, und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle V). Aufgrund der unreife der Theophyllin-Stoffwechselwege bei Säuglingen unter einem Jahr ist Besondere Aufmerksamkeit bei der dosierungsauswahl und häufigen überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich, wenn Theophyllin pädiatrischen Patienten in dieser Altersgruppe verschrieben wird.
Geriatrische Anwendung
Ältere Patienten haben ein signifikant höheres Risiko für eine schwere Toxizität durch Theophyllin als jüngere Patienten aufgrund pharmakokinetischer und pharmakodynamischer Veränderungen im Zusammenhang mit dem Altern. Die clearance von Theophyllin ist bei gesunden älteren Erwachsenen (> 60 Jahre) im Vergleich zu gesunden Jungen Erwachsenen. Die Theophyllin-clearance kann durch bei älteren Menschen vorherrschende Begleiterkrankungen weiter verringert werden, die die clearance dieses Arzneimittels weiter beeinträchtigen und das Potenzial haben, den Serumspiegel und die potenzielle Toxizität zu erhöhen. Diese Zustände umfassen eingeschränkte Nierenfunktion, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, kongestive Herzinsuffizienz, Lebererkrankungen und eine erhöhte Prävalenz der Verwendung bestimmter Medikamente (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN: ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN) mit dem Potenzial für pharmakokinetische und Pharmakodynamische Wechselwirkungen. Die proteinbindung kann bei älteren Menschen verringert sein, was zu einem erhöhten Anteil der gesamten serum-theophyllinkonzentration in der pharmakologisch aktiven ungebundenen form führt. Ältere Patienten scheinen auch nach chronischer überdosierung empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Theophyllin zu reagieren als jüngere Patienten. Bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Dosisreduktion und häufige überwachung der serum-Theophyllin-Konzentrationen erforderlich (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Überwachung der Serum-Theophyllin-Konzentrationen, und DOSIERUNG und VERABREICHUNG). Die maximale Tagesdosis von Theophyllin bei Patienten über 60 Jahren sollte normalerweise 400 mg/Tag nicht überschreiten, es sei denn, der patient ist weiterhin symptomatisch und die maximale steady-state-serum-theophyllinkonzentration beträgt < 10 mcg/mL (siehe DOSIERUNG UND Anwendung). Theophyllin-Dosen von mehr als 400 mg / d sollten bei älteren Patienten mit Vorsicht verschrieben werden.
Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve> 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder.
Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş bir maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (hastaların küçük bir yüzdesine bakınız (Çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler idame tedavisi sırasında devam eder, terapötik aralıktaki pik serum teofilin konsantrasyonlarında bile (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.
Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (ör.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).
Tablo IV: Teofilin toksisitesinin belirtileri. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), birbirini takip eden 249 teofilin toksisitesi vakasından elde edilen veriler prospektif olarak toplanmış ve konsültasyon için bölgesel bir zehir merkezine yönlendirilmiştir. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler 30'dan fazla üç acil durum departmanı olan serum teofilin konsantrasyonları olan 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
Serum teoplus konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluştuğunda teoplus ile ilişkili yan etkiler genellikle hafiftir. Bununla birlikte, serum teoplus konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aşarsa, Theoplus kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ).
Serum teoplus konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi hastalarında çok odaklı atriyal taşikardi ve serum teoplus konsantrasyonlarında çarpıntı bildirilmiştir. 15 mcg / mL. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teoplus konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teoplus konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teoplus konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teoplus konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri, aşırı doz nedeniyle aşırı serum teoplus konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden genellikle daha hafifti (yani., Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı). Terapötik teoplus konsantrasyonlarında hipertiroidili bir hastada hiperkalsemi bildirilmiştir (bkz ÇEVİRİ).
Tablo IV. Tezahürler Theoplus Toksisity.max. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), istişare için bölgesel bir zehir merkezine sevk edilen 249 ardışık Theoplus toksisitesi vakasından veri topladı. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler serum Theoplus konsantrasyonlarının> 30 mcg / mL altında 6000 kan örneğinin altında 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. üç acil serviste alınan konsantrasyonlar. Belirti sıklığındaki farklılıklar İki çalışma arasındaki Theoplus toksisitesi, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (Örneğin., çalışma # 1'de, hastaların% 48'inde akut zehirlenmeler vardı, çalışma # 2'de sadece% 10) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
Çözelti veya uygulama tekniğinden kaynaklanabilecek reaksiyonlar arasında ateş reaksiyonu, enjeksiyon yeri enfeksiyonu, ven trombozu veya enjeksiyon bölgesinden uzanan flebit, ekstravazasyon ve hipervolemi bulunur.
Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.
Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (ör.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).
Tablo IV. Teofilin Toksisitesinin tezahürleri. İlk çalışmada (Çalışma # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), istişare için bölgesel bir zehir merkezine sevk edilen 249 ardışık teofilin toksisitesi vakasından veriler ileriye dönük olarak toplanmıştır. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), serum Teofilin konsantrasyonlarını ölçmek için 6000 kan örneğinin altında> 30 mcg / mL olan 116 vakadan geriye dönük olarak veri toplanmıştır. üç acil servis. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
genel
Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki yaygın sunum vardır: (1) akut aşırı doz, yani., İntihar girişimi veya izole edilmiş bir ilaç hatası ve (2) kronik aşırı doz görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, bir doktor tarafından aşırı doz veya faktörler için normal bir doz reçete etmek, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..
Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .
Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre ortaya çıktığını, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.
Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir
Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur.
30 mcg / mL'den fazla serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.
Doz aşımı yönetimi
Aşırı dozda teofilin veya serum semptomları olan hastalar için genel öneriler
Teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL (Not: Serum teofilin konsantrasyonları hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artabilir.)
- aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
- İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
- Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
- Teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan teofilin doz aşımı olan hastalarda antikonvülsan ihtiyacını tahmin edin, örn. Akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda> 100 mcg / mL kronik doz aşımı olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yeni doğmuş bir bebek veya almak için multipledoz aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
- Düzensiz kalp atışlarının tedavisi Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
- Gastrointestinal dekontaminasyon oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
- serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin serum konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
- Genel gözetim prosedürleri Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
- Teofilin çoklu doz oral aktif karbonun temizlenmesinin iyileştirilmesi (ör., 0.5 mg / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
Özel öneriler
Akut doz aşımı
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
- çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın. </ ol> </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
- oral aktif karbonu çoklu dozlarla uygulayın ve kusmayı kontrol etmek için önlemler alın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yıl.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal çıkarmayı düşünün (bkz ÇEVİRİ, Ekstrakorporeal mesafe).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
Ekstrakorporeal mesafe
Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.
Kronik aşırı doz
genel
Aşırı dozda teoplusun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum var: (1) akut doz aşımı, yani., aşırı stres dozunun veya aşırı idame infüzyon hızının 24 saatten daha az bir süre infüzyonu ve (2) kronik aşırı doz, yani., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı bakımı. Kronik teoplus doz aşımının en yaygın nedenleri, faktörler varsa doktor tarafından aşırı doz veya normal doz reçete etmektir, bilinen, theoplus klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozun arttırılması, önce serum teoplus konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..
Birçok çalışma oral uygulamadan sonra aşırı dozda teoplusun klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre ortaya çıktığını, sürece, maksimum serum teoplus konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teoplus konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik aşırı dozdan sonraki şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teoplus konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir Örneğin., Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teoplus konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.
Doz aşımı tipine karşılık gelen oral teoplus doz aşımının bildirilen çeşitli belirtilerinin sıklığı vardır Tablo IVlistelenmiş.
Diğer belirtiler Theoplus toksisitesi, serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu içerir. Terapötik teoplus konsantrasyonlarında hipertiroidili bir hastada hiperkalsemi bildirilmiştir.
30 mcg / mL'den büyük serum teoplus konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Theoplus toksisitesi ölümü genellikle uzun süreli genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.
Doz aşımı yönetimi
İntravenöz teoplus için aşırı dozda teoplus veya serum teoplus konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalar için genel öneriler.
- İnfüzyon Theoplus'u durdurun.
- aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
- İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik gözetim dahil olmak üzere destekleyici bakım.
- Nöbetlerin tedavisi Theoplus kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsan tedaviye intravenöz benzodiazepin ile başlanmalıdır. Örneğin., diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teoplus vaka raporları, fenitoinin teoplus kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Theoplus kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın theoplus tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
- Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin Theoplus kaynaklı nöbetler riski yüksek olan aşırı dozda olan hastalarda. Örneğin., Akut doz aşımı ve serum teoplus konsantrasyonları> 100 mcg / mL olan hastalar veya serum teoplus konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda antikonvülsan tedavi ihtiyacı beklenmelidir. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teoplus kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında, teoplusun ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (Örneğin., Yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal kaldırma için bir sağlık tesisinden diğerine aktarılması) ve teoplus klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (Örneğin., diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya oral aktif karbonu çoklu dozlarla tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teoplus kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli olan teoplus dozunu arttırdığını göstermiştir (yani., LD50'yi önemli ölçüde artırır). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg), yüksek riskli hastalarda yaşamı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir ve aynı zamanda teoplus klerensini geliştirme çabalarını sürdürebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
- Düzensiz kalp atışlarının tedavisiSinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teoplus konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
- serum teoplus konsantrasyonunun izlenmesi Serum teoplus konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve sonra yeterli aralıklarla ölçülmelidir. Örneğin., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum theoplus konsantrasyonları, theoplus'un gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Seri izleme Theoplus serum konsantrasyonları, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
- Genel gözetim prosedürleri Serum teoplus seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
- Theoplus'un temizlenmesini iyileştirin. Çoklu oral aktif karbon dozu (Örneğin., , 0.5 mg / kg her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılarda ayrılan teoplusun en az iki kez adsorbe edilmesiyle teoplusun temizlenmesini arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teoplusun gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına trombüsün temizliğini iyileştirmez ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal Theoplus çıkarma yöntemleri uygulanmalıdır (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
- İnfüzyon Theoplus'u durdurun.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun azalmasını sağlamak için 2-4 saat içinde serum teoplus konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 30 <100 mg / mL
- İnfüzyon Theoplus'u durdurun.
- çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teoplus konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 100 ug / mL
- İnfüzyon Theoplus'u durdurun.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teoplus konsantrasyonları alın.
Kronik aşırı doz (Örneğin., 24 saatten fazla aşırı infüzyon hızı)
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (Theoplus toksisitesinin belirtileri ile)
- Theoplus infüzyonunu durdurun.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun azalmasını sağlamak için 2-4 saat içinde serum teoplus konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
- Theoplus İnfüzyonunu Durdurun.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teoplus konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> hastalarda 30 mcg / mL & ge; 60 yıl
- Theoplus İnfüzyonunu Durdurun.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teoplus konsantrasyonları alın.
Ekstrakorporeal mesafe
Ekstrakorporeal yöntemlerle artan Theoplus klerens oranı serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teoplus klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum theoplus konsantrasyonları, teoplusun doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi Theoplus'un çıkarılması için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.
Özel öneriler
Akut doz aşımı (Örneğin., aşırı stres dozu veya <24 saat aşırı infüzyon hızı)
genel
Teofilin aşırı dozunun kronikliği ve paterni, toksisite, yönetim ve sonucun klinik belirtilerini önemli ölçüde etkiler. İki ortak sunum vardır: (1) akut doz aşımı, yani., İntihar girişimi veya izole ilaç hatası görünümü ile bağlantılı olarak tek bir büyük aşırı doz (> 10 mg / kg) almak ve (2) kronik aşırı doz, yani., Hastanın teofilin klerens oranı için çok yüksek tekrarlanan dozların alınması. Kronik teofilin doz aşımının en yaygın nedenleri hasta veya dozlamadaki bakım hatalarıdır, Faktörlerin varlığında bir doktor tarafından aşırı doz veya normal dozun reçete edilmesi, bilinen, teofilin klerensini azaltırsınız, ve kötüleşen semptomlara yanıt olarak dozu arttırmak, önce serum teofilin konsantrasyonunu ölçmeden, belirlemek, doz artışının güvenli olup olmadığı..
Aşırı dozda teofilin kaynaklı ciddi toksisite nispeten nadir bir olaydır. Bir sağlık kuruluşunda, kronik aşırı dozda teofilin içinde hastaneye yatış sıklığı, 1000 kişi-yıl maruziyet başına yaklaşık 1 idi. Başka bir çalışmada 6.000 kan örneği bulundu, serum teofilin konsantrasyonunu ölçmek için herhangi bir nedenle hastalardan elde edilmiştir, acil serviste tedavi görenler, 20-30 ug / mL aralığında% 7 ve% 3> 30 mcg / mL. 20-30 mcg / mL aralığında serum teofilin konsantrasyonları olan hastaların yaklaşık üçte ikisinde bir veya daha fazla toksisite belirtisi vardı, serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastaların>% 90'ı klinik olarak zehirlenmiştir. Benzer şekilde, diğer raporlar teofilin esas olarak 30 mcg / mL'den fazla serum konsantrasyonlarında ciddi bir toksisite olduğunu göstermektedir .
Birçok çalışma, aşırı dozda teofilin klinik belirtilerini tanımlamış ve hayatı tehdit eden toksisiteyi tahmin eden faktörleri belirlemeye çalışmıştır. Genel olarak, akut doz aşımı olan hastalarda daha az olasıdır, nöbetlerin kronik aşırı doz hastalarına göre ortaya çıktığını, sürece, maksimum serum teofilin konsantrasyonu> 100 ug / mL'dir. Kronik bir aşırı dozdan sonra, genel nöbetler meydana gelebilir, hayatı tehdit eden kardiyak aritmiler ve serum teofilin konsantrasyonlarında ölüm> 30 mcg / mL'dir. Kronik doz aşımı sonrası şiddetli toksisite, hastanın yaşı ile maksimum serum teofilin konsantrasyonundan daha fazla ilişkilidir; 60 yaş üstü hastalar, kronik aşırı dozdan sonra en büyük ciddi toksisite ve mortalite riski. Önceden var olan veya eşzamanlı bir hastalık, hastanın belirli bir toksik belirtiye duyarlılığını da önemli ölçüde artırabilir, örn.Nörolojik bozukluğu olan hastalarda nöbet riski artar ve kalp hastalığı olan hastalarda, altta yatan hastalığı olmayan hastalara kıyasla belirli bir serum teofilin konsantrasyonu için düzensiz kalp atışı riski artar.
Doz aşımı türüne göre aşırı dozda teofilin bildirilmiş çeşitli belirtilerinin sıklığı Tablo IV'te gösterilmiştir
Teofilin toksisitesinin diğer belirtileri arasında serum kalsiyumunda bir artış, kreatin kinaz, miyoglobin ve lökosit sayısında bir artış, serum fosfat ve magnezyumda bir azalma, obstrüktif üropatili erkeklerde akut miyokard enfarktüsü ve idrar retansiyonu bulunur. 30 mcg / mL'den fazla serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetler genellikle antikonvülsan tedaviye dirençlidir ve hızlı kontrol edilmezse geri dönüşümsüz beyin yaralanmalarına yol açabilir. Teofilin toksisitesinden ölüm, kalıcı genel nöbetler veya hemodinamik bozukluklara neden olan kalıcı kardiyak aritmilerden sonra genellikle kardiyovasküler tutuklama ve / veya hipoksik ensefalopatiye ikincildir.
Doz aşımı yönetimi
Aşırı dozda teofilin veya serum teofilin konsantrasyonları> 30 mcg / mL olan hastalar için genel öneriler (Not: Serum teofilin konsantrasyonları, hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir.)
- aşağıdaki önerileri kişiselleştirme konusunda güncel bilgi ve tavsiye almak için tedaviye başlarken bölgesel bir hediye merkezi ile temasa geçin.
- İntravenöz erişim, hava yolu bakımı ve elektrokardiyografik monitör dahil olmak üzere destekleyici bakım
- Nöbetlerin tedavisi Teofilin kaynaklı nöbetler ile ilişkili yüksek morbidite ve mortalite nedeniyle, tedavi hızlı ve agresif olmalıdır. Antikonvülsif tedaviye intravenöz benzodiazepin, örn.diazepam, nöbetler bitene kadar her 1-3 dakikada bir 0.1-0.2 mg / kg'lık adımlarla. Tekrarlanan nöbetler bir fenobarbital yükleme dozu (30-60 dakika boyunca infüze edilen 20 mg / kg) ile tedavi edilmelidir. İnsanlarda ve hayvan çalışmalarında aşırı dozda teofilin vaka raporları, fenitoinin teofilin kaynaklı nöbetlerin sona ermesinde etkisiz olduğunu göstermektedir. Teofilin kaynaklı nöbetleri durdurmak için gereken benzodiazepin ve fenobarbital dozları, şiddetli solunum depresyonu veya solunum durmasına neden olabilecek dozlara yakındır; bu nedenle doktor yardımlı ventilasyon sağlamaya hazır olmalıdır. Yaşlı hastalar ve KOAH hastaları antikonvülsanların solunum depresif etkilerine karşı daha duyarlı olabilir. Tekrarlanan nöbetleri veya durum epileptikusunu durdurmak için barbitürat kaynaklı koma veya genel anestezi gerekebilir. Florlu uçucu anestezikler miyokardın teofilin tarafından salınan endojen katekolaminlere duyarlı hale gelebileceğinden, genel anestezi teofilinli aşırı dozda hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Enfluran'ın bu etki ile ilişkili olma olasılığı halotandan daha az gibi görünmektedir ve bu nedenle daha güvenli olabilir. Nöromüsküler blokerler sadece nöbetleri durdurmak için kullanılmamalıdır çünkü beynin saldırı aktivitesini sona erdirmeden kas-iskelet belirtilerini ortadan kaldırırsınız.
- Antikonvülsanlara olan ihtiyacı tahmin edin. teofilin kaynaklı nöbetler riski yüksek olan aşırı dozda teofilin hastalarında, ör. 30 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonları olan 60 yaşın üzerindeki hastalarda akut doz aşımı ve serum teofilin konsantrasyonları> 100 mcg / mL veya kronik aşırı doz olan hastalar, antikonvülsan tedaviye ihtiyaç duyulmalıdır. Diazepam gibi benzodiazepin bir şırıngaya çekilmeli ve hastanın başucunda saklanmalı ve nöbetleri tedavi etmeye yetkili tıbbi personel derhal hazır bulunmalıdır. Teofilin kaynaklı nöbetleri olan seçilmiş yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavi düşünülmelidir. Yüksek riskli hastalarda profilaktik antikonvülsan tedavinin dikkate alınması gereken durumlar arasında teofilinin ekstrakorporeal olarak çıkarılması için yöntemlerin kullanılmasında beklenen gecikmeler (ör.yüksek riskli bir hastanın ekstrakorporeal giderme için bir sağlık tesisinden diğerine transferi) ve teofilin klerensini geliştirme çabalarını önemli ölçüde etkileyen klinik durumlar (ör.diyalizin teknik olarak mümkün olmayabileceği yenidoğan veya çoklu doz oral aktif karbonu tolere edemeyen antiemetiklere cevap vermeyen kusma olan bir hasta). Hayvan çalışmaları, fenobarbitalin profilaktik uygulanmasının, ancak fenitoinin değil, teofilin kaynaklı genel nöbetlerin başlangıcını geciktirdiğini ve nöbetleri indüklemek için gerekli teofilin dozunu arttırdığını göstermiştir (ör. LD'yi önemli ölçüde artırır50). Kontrollü insan çalışması olmamasına rağmen, yüksek riskli hastalarda yükleme dozu intravenöz fenobarbital (60 dakika boyunca aşılanmış 20 mg / kg), teofilin klerensini geliştirme çabaları devam ederken hayatı tehdit eden nöbetleri geciktirebilir veya önleyebilir. Fenobarbital, özellikle yaşlılarda ve KOAH hastalarında solunum depresyonuna neden olabilir .
- Düzensiz kalp atışlarının tedavisi. Sinüs taşikardi ve basit ventriküler erken atımlar hayatı tehdit eden aritmilerin habercisi değildir, hemodinamik uzlaşma olmadan tedaviye ihtiyaç duymazlar ve azalan serum teofilin konsantrasyonları ile çözülürler. Diğer aritmiler, özellikle hemodinamik bozukluklarla ilişkili olanlar, aritmi tipine uygun antiaritmik tedavi ile tedavi edilmelidir.
- Gastrointestinal dekontaminasyon. oral aktif karbon (20 g'a kadar 0.5 g / kg ve ilk dozdan en az 1-2 saat sonra tekrarlayın), yutulduktan birkaç saat sonra bile, gastrointestinal sistem boyunca teofilin emilimini bloke etmede son derece etkilidir. uygulamalı. Hastanın kusması varsa, kömür nazogastrik bir tüp yoluyla veya bir antiemetik uygulandıktan sonra uygulanmalıdır. Proklorperazin veya perfenazin gibi fenotiazin antiemetiklerinden, nöbet eşiğini düşürdükleri ve sıklıkla distonik reaksiyonlara neden olabilecekleri için kaçınılmalıdır. Kömüre bağlı teofilinin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını kolaylaştırmak için bağırsak hareketlerini teşvik etmek için tek bir doz sorbitol kullanılabilir. Bununla birlikte, sorbitol, özellikle birkaç doz derinlikten sonra sıvı ve elektrolitanomalilere neden olabilecek güçlü bir müshil olduğu için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Teofilin ile aşırı dozda tedavi edildiğinde ipekak şurubundan kaçınılmalıdır. İpekak kusmayı indüklemesine rağmen, alındıktan sonraki 5 dakika içinde uygulanmadığı ve o zaman bile oral aktif karbondan daha az etkili olmadığı sürece teofilin emilimini azaltmaz. Ek olarak, ipekak kaynaklı kusma, tek bir dozdan sonra birkaç saat sürebilir ve oral aktif karbonun tutulmasını ve etkinliğini önemli ölçüde azaltabilir.
- serum teofilin konsantrasyonunun izlenmesi Serum teofilin konsantrasyonu sunumdan hemen sonra, 2-4 saat sonra ve daha sonra yeterli aralıklarla, örn., tedavi kararlarına rehberlik etmek ve tedavinin etkinliğini değerlendirmek için her 4 saatte bir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilin gastrointestinal sistemden sürekli emilimi nedeniyle hastanın tıbbi bakım sunumundan sonra artmaya devam edebilir. Serum teofilin konsantrasyonlarının seri olarak izlenmesi, konsantrasyonun artık artmadığı ve toksik olmayan bir seviyeye döndüğü açık olana kadar devam etmelidir.
- Genel gözetim prosedürleri. Serum teofilin seviyesi toksik olmayan bir seviyeye dönene kadar sunumdan sonra elektrokardiyografik izleme başlatılmalı ve sürdürülmelidir. Serum elektrolitleri ve glikoz sunum sırasında ve klinik durumlarla belirtilen uygun aralıklarla ölçülmelidir. Sıvı ve elektrolitanomaliler derhal düzeltilmelidir. Serum konsantrasyonu 20 ug / mL'nin altına düşene kadar izleme ve tedavi devam etmelidir
- Teofilin klerensini arttırın Çoklu oral aktif karbon dozu (ör., 0.5 g / kg, her iki saatte bir 20 g'a kadar) gastrointestinal sıvılara atılan teofilinin adsorpsiyonu ile teofilin klerensini en az iki kez arttırır. Kömürün etkili olabilmesi için gastrointestinal sistemde tutulması ve geçmesi gerekir; bu nedenle kusma uygun antiemetikler uygulanarak kontrol edilmelidir. Alternatif olarak, kömür uygun antiemetiklerle birlikte bir nazogastrik tüp yoluyla sürekli olarak uygulanabilir. Bağırsak hareketlerini teşvik etmek ve adsorbe edilen teofilin gastrointestinal sistemden temizlenmesini kolaylaştırmak için aktif karbon ile tek bir doz sorbitol uygulanabilir. Sorbitol tek başına teofilin klerensini arttırmaz ve şiddetli sıvı ve elektrolit dengesizliklerine yol açabilecek aşırı bağırsak hareketlerini önlemek için dikkatle dozlanmalıdır. Küçük çocuklarda ve ergenlerde ve yetişkinlerde ilk dozdan sonra ticari olarak temin edilebilen sıvı kömür ve sorbitol kombinasyonlarından kaçınılmalıdır, çünkü kömür ve sorbitol dozajının bireyselleştirilmesine izin vermezler. Kalıcı kusması olan hastalarda ekstrakorporeal teofilin giderimi yöntemleri uygulanmalıdır (bkz. İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 30 <100 mcg / mL
- çoklu doz oral aktif karbon ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 100 mcg / mL
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın. </ ol> </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 20 <30 mcg / mL (teofilin toksisitesinin belirtileri ile)
- Tek bir doz oral aktif karbon uygulayın.
- hastayı izleyin ve konsantrasyonun artmadığından emin olmak için 2-4 saat içinde serum teofilin konsantrasyonu alın. </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 60 yaşın altındaki hastalarda 30 mcg / mL
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
- Emesis, nöbetler veya kardiyak aritmiler yeterince kontrol edilemezse ekstrakorporeal kaldırma Enstitüsü (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma). </ ol>
- Serum konsantrasyonu> 3 60 yaşlarındaki hastalarda 30 mcg / mL.
- Profilaktik antikonvülsan tedaviyi düşünün.
- oral çok dozlu aktif karbonu yutmak için ve kusmayı kontrol etmek için önlemler uygulayın.
- Hastanın nöbet geçirmemiş olsa bile ekstrakorporeal mesafeyi düşünün (bkz İLETİM, ekstrakorporeal kaldırma).
- Tedavinin etkinliğini ölçmek ve daha fazla tedavi kararı almak için hastayı izleyin ve her 2-4 saatte bir seri teofilin konsantrasyonları alın.
Ekstrakorporeal mesafe
Ekstrakorporeal yöntemlerle teofilin klerensinin arttırılması serum konsantrasyonlarını hızla düşürebilir, ancak prosedürün riskleri potansiyel faydalara karşı tartılmalıdır. Kömür hemoperfüzyonu, teofilin klerensini altı kez artıran ekstrakorporeal çıkarmanın en etkili yöntemidir, ancak hipotansiyon, hipokalsemi, trombosit kullanımı ve kanama diyatezi gibi ciddi komplikasyonlar ortaya çıkabilir. Hemodiyaliz, çok dozlu oral aktif karbon kadar etkilidir ve kömür hemoperfüzyonundan daha düşük ciddi komplikasyon riskine sahiptir. Kömür hemoperfüzyonu mümkün değilse ve kalıcı kusma nedeniyle çoklu doz oral kömür etkisiz ise hemodiyaliz alternatif olarak düşünülmelidir. Serum teofilin konsantrasyonları, teofilinin doku bölmesinden yeniden dağıtılması nedeniyle kömür hemoperfüzyonunu veya hemodiyalizi durdurduktan sonra 5-10 mcg / mL geri sıçrayabilir. Periton diyalizi teofilinin giderilmesi için etkisizdir; yenidoğanlarda değişim transfüzyonları minimaldi.
Kronik aşırı doz
Özel öneriler
Akut doz aşımı
Genel Bakış
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağıtılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.
Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).
Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik koşullara göre teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶
Nüfus özellikleri | toplam vücut klerensi * ortalama (aralık) ve hançer; & Hançer; (mL / kg / dak) | Yarılanma ömrü (aralık) ve hançer; Ve hançer; (saat) |
Yaş | ||
Erken doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 25-57 gündür | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term bebekler | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR ve hançer; | 25,7 (25-26,5) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | NR † | 11 (6-29) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR ve hançer; |
13-15 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR ve hançer; |
16-17 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Yetişkinler (16-60 yaş) aksi takdirde sağlıklı | ||
Sigara içilmeyen astımlılar | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) | ||
Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 yıl, kararlı | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Sigara içilmeyen> 1 yıl | ||
Kor pulmonal ile KOAH | 0.48 (0.08-0.88) | NR ve hançer; |
Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalıklarına bağlı ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı sirozu | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gebelik-1. trimester | NR ve hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR ve hançer; | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı hipotiroidizmi | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Ve para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde teofilinden karaciğere kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek aralığın rapor edilmediği bildirilen aralık veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya bildirilmemiştir. ** Medyan |
Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük karbonhidratlı sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.
Emilim
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Dağıtım
Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 ug / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda doza bağlı teofilin metabolizmasının dozunu doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalarda (yani. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programında beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.
Genel Bakış
Theoplus farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) Theoplus'un farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle intravenöz teoplusta akut hastalarda serum teoplus konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlangıcında ve trombüs klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).
Tablo l. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından teoplusun toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı.¶
Nüfus özellikleri | Toplam vücut klerensi * Ortalama (aralık) † † (mL / kg / dak) | Yarılanma ömrü ortalaması (aralık) † † (saat) |
Yaş | ||
Erken yenidoğan | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | NR ve hançer; | 25,7 (25-26,5) |
Dönem bebekleri | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR ve hançer; | 11 (6-29) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR ve hançer; |
4-12 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR ve hançer; |
13-15 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 yıl | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yetişkinler (16-60 yaş) aksi takdirde sağlıklı sigara içilmeyen astımlılar | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
KOAH -> 60 yıl, sigara içmeyen istikrarlı> 1 yıl | 0.48 (0.08-0.88) | NR † |
Kor pulmoner kistik fibrozlu KOAH (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum hastalığı ile ilgili ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR ve hançer; | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı sirozu | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gebelik-1. trimester | NR ve hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR † | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı hipotiroidizmi | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Ve para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde Theoplus'tan karaciğer yoluyla kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teoplus konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek aralığın rapor edilmediği bildirilen aralık veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya bildirilmemiştir. ** Medyan |
Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein diyetleri, parenteral beslenme ve günlük odun kömürü kızartması tüketimi ile trombüs klerensi artar ve yarı ömür azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve trombüsün yarı ömrünü uzatabilir.
Dağıtım
Theoplus sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış theoplus vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Theoplus'un görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Theoplus plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teoplus konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teoplus dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemi, yaşlılar ve üçüncü gebelik trimesterinde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 ug / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teoplus konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, Theoplus bağlanması azalmış bir hasta ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonuna sahip olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece toplam serum theoplus konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teoplus konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teoplus konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teoplus konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir doz theoplusun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantin için teoplus demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teoplus metabolitleridir. 3-metilksantin, teoplusun farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teoplus konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teoplus konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yolları Theoplus biyotransformasyonunun kapasitesi sınırlıdır. Theoplus metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teoplus konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teoplus konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum teoplus konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teoplus metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalar (yani., ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teoplus konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teoplus konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, Theoplus dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, Theoplus dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teoplus değişmeden idrarla atılır ve çünkü theoplus'un aktif metabolitleri (yani., Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalıklarında bile klinik olarak anlamlı değerlerde birikmez, yetişkinlerde ve çocuklarda 3 aylıktan büyük böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, değişmemiş Theoplus dozu olan yenidoğanlarda değişmemiş teoplus ve kafein olarak idrarla atılan Theoplus dozunun büyük kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teoplus konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Bir hastada, son 24 saat içinde bir theoplus almayanlar, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz teoplus yükleme dozu, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve ortalama 30 dakikadan fazla uygulanır, 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Dumansız yetişkinlerde, yükleme dozu tamamlandıktan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz teoplus infüzyonunun başlaması, 7-26 mcg / mL'lik bir alana sahip ortalama 10 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı benzer, ortalama bir çocuk (1 ila 9 yaş arası) 4'lük bir yükleme dozu uygulanır. 6 mg / kg theoplus ve ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon. (Görmek DOZAJ ve YÖNETİM.)
Genel Bakış
Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağıtılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.
Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).
Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından teofilinin toplam vücut klerensi ve yarılanma ömrü ortalaması ve aralığı.¶
nüfus özellikleri | toplam vücut salımı * Ortalama (aralık)& Hançer; Ve Hançer ; (mL / kg / dak) | Yarı hayat Ortalama (aralık)& Hançer; Ve Hançer ; (saat) |
Yaş | ||
Erken bebekler | ||
doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Dönem küçük çocuklar | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR& Hançer; | 25,7 (25-26,5) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | NR† | 11 (6-29) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 yıl) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Yetişkinler (16-60 yaş) | ||
aksi takdirde sağlıklı sigara içilmeyen astımlılar! | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) | ||
Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
KOAH> 60 yıl, sigara içmeyen istikrarlı> 1 yıl | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Kor-pulmonal ile KOAH | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalıklarına bağlı ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı - siroz | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Hamilelik - 1. trimester | NR& Hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid - hipotiroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde teofilinden karaciğere kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek alan rapor edilmezse rapor edilen alan veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya rapor edilmemiştir. ** Medyan Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein diyetleri, parenteral beslenme ve günlük odun kömürü kızartması sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarı ömür azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir. |
Emilim
Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Yetişkinlerde hemen 5 mg / kg salınan tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Theoplus (Theophylline susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin incisi içerir. Her inci ayrı bir genişletilmiş salım gecikme sistemidir. Kapsüller çözüldükten sonra, bu inciler gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, bu da belirli bir noktada yüksek lokal teofilin konsantrasyonları olasılığını en aza indirir.
18 denekle yapılan 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, Theoplus (Teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg serum teofilin seviyesinde bir dozda verilir, 5,7 mcg / mL ile 22 ug / mL arasında. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11,6 mcg / mL ve 18,1 mcg / mL'dir ve ortalama tepe farkı 6,5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] % 80'dir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığında serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış gösterdi.
Theoplus (susuz teofilin kapsül) ® 'ün yüksek yağlı bir yemekle alınması, açlık sırasında uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, ilaçlarla / gıdalarla etkileşimler).
Gece dozundan ve sabah dozundan 2 saat sonra aç kalan 20 normal deneğe tek doz Theoplus (susuz teofilin kapsül) ® uygulandıktan sonra, 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL pik serum teofilin konsantrasyonları 13 saatte elde edildi. Emilen doz miktarı 3 saat sonra yaklaşık% 13, 6 saat sonra% 31, 12 saat sonra% 55, 16 saat sonra% 70 ve 24 saat sonra% 88 idi. Theoplus (Theophylline susuz kapsül) ® 'ün Theophylline biyoyararlanım derecesi, her iki ürün de 12 saatte bir uygulandığında en yaygın 12 saatlik genişletilmiş salım ürünü ile karşılaştırılabilirdi.
Dağıtım
Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Kapasiteler, teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yollarıyla sınırlıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın ,serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalarda (ör. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programı için beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayarak ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.