Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 04.04.2022
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Theo-24 (Teofilin susuz kapsül) ® (Susuz teofilin) uzatılmış salimli kapsüllerde verilir 100, 200, 300 veya 400 mg susuz teofilin içerir.
Theo-24 (Teofilin susuz kapsül) ve reg; 100 mg kapsül sarı-turuncu ve berraktır, Theo-24 (Teofilin susuz kapsül), 100 mg, ucb ve 2832 işaretleri şu şekilde sağlanır:
Maks
25 ° C (77 ° F) olarak kaydedin.
TIBBİ BİLGİLER için İletişim: Tıbbi İşler Dairesi Başkanlığı Telefon: (800) 477-7877, faks: (770) 970-8859. İçin üretilmiştir: UCB Pharma, Inc. Smyrna, GA 30080. Pfizer Pharmaceuticals LLC, Caguas, PR, 00725. 04/2005.
Teofilin, kronik astım ve diğer kronik akciğer hastalıkları ile bağlantılı semptomların ve geri dönüşümlü hava akışı tıkanıklığının tedavisi için endikedir;. amfizem ve kronik bronşit.
Genel düşünceler
Theo-24 (Teofilin susuz kapsül) ®, diğer uzun süreli salınan teofilin ürünleri gibi, terapötik serum teofilin seviyelerini korumaya ihtiyaç duyan nispeten sürekli veya tekrarlayan semptomları olan hastalar için tasarlanmıştır. Akut bronkospazm atağı olan hastalar için tasarlanmamıştır (astım, kronik bronşit veya amfizem ile ilişkili). Bu tür hastalar hızlı semptomların giderilmesini gerektirir ve uzun süreli salınımı olan ürünlerle değil, hemen salınan veya intravenöz teofilin preparatı (veya diğer bronkodilatörler) ile tedavi edilmelidir.
Teofilin normal veya yavaş bir oranda metabolize olan hastalar, Theo-24 (Teofilin susuz kapsül) ® ile günde bir kez dozlama için makul adaylardır. Teofilin hızla metabolize olan hastalar (ör., çocuklar, sigara içenler ve bazı sigara içmeyen yetişkinler) ve bir doz aralığının sonunda semptomları tekrarlayanlar, günde bir kez uygulanan artan dozlar gerektirir veya tercihen günde iki kez dozlama programı ile kontrol edilme olasılığı daha yüksektir. Günlük dozların artması gereken hastaların nispeten büyük tepe-oluk farklılıklarına sahip olma olasılığı daha yüksektir ve Theo-24 (Theophyllin su geçirmez kapsül) ® ile günde iki kez dozlama için aday olabilir.
Hastalara bu ilacı her sabah yaklaşık aynı saatte almaları ve reçete edilen dozu aşmamaları talimatı verilmelidir.
Son çalışmalar, teofilin ürünlerinin geceleri uzun süre serbest bırakılması (akşam yemeğinden sonra) ile dozlanmasının, uyanma süreleri boyunca kaydedilenlerle aynı olmayan ve erken oluk ve gecikmiş tepe değerleri ile karakterize edilebilen serum teofilin konsantrasyonlarına yol açtığını göstermektedir . Bu, ilacın derhal salınması, uzun süreli salınımı veya intravenöz uygulaması olan bir ürün olarak uygulanıp uygulanmadığına bakılmaksızın ortaya çıkar. Günde iki doz reçete ederken bu fenomeni önlemek için, ikinci dozun sabah dozundan 10 ila 12 saat sonra ve akşam yemeğinden önce verilmesi önerilir.
Gıda ve duruş, sirkadiyen ritim ile ilgili değişikliklerle birlikte, uzun süreli salım ile zamanında dozaj formlarından teofilinin emilimini ve / veya temizleme oranını etkileyebilir. Bu ve diğer faktörlerin gece serum konsantrasyonları ile kesin ilişkisi ve bu bulguların klinik önemi ek çalışmalar gerektirir. Bu nedenle, tavsiye edilmez
Theo-24 (su içermeyen kapsül Theophylline) ® (günde bir kez ürün olarak kullanıldığında) geceleri uygulanabilir.
Nispeten yüksek bir dozda teofilin (D.H. bir doza eşittir) ihtiyacı olan hastalar Theo-24 (Teofilin susuz kapsül) ® hangisi daha azsa 900 mg veya 13 mg / kg almamalıdır yüksek yağlı bir yemekten 1 saatten daha az bir süre önce bu önemli bir yemek haline gelir En yüksek serum seviyelerinde artış ve teofilin emilim derecesi ayık durumda uygulama ile karşılaştırıldığında (bkz ÖNLEMLER, ilaç / gıda Etkileşimler).
Kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu bir fonksiyonudur Doz, doz aralığı ve teofilin emilim ve klerens oranı bireysel hastada. Orandaki net bireysel farklılıklar nedeniyle teofilin klerensi, pik serum teofilin elde etmek için gereken doz 10-20 mcg / mL aralığındaki konsantrasyon, aksi takdirde benzer şekilde dört kat daha aşağıda değişir Teofilin klerensini değiştirdiği bilinen faktörlerin yokluğunda hastalar (ör., 1-9 yaş arası çocuklarda <60 yaş ve 10-36 mg / kg / gün yetişkinlerde 400-1600 mg / gün Yıllar). Belirli bir popülasyon için tek bir teofilin dozu yoktur tüm hastalar için hem güvenli hem de etkili serum konsantrasyonları sunar. Bir terapötik için gerekli olan medyan teofilin dozunun uygulanması belirli bir popülasyondaki serum teofilin konsantrasyonu da olabilir bireysel olarak sub-terapötik veya potansiyel olarak toksik serum teofilin konsantrasyonları Hasta. Örneğin, <60 yaş ve 22 yaşlarındaki yetişkinlerde 900 mg / gün dozunda mg / kg / gün 1-9 yaş arası çocuklarda, kararlı durum-tepe-serum-teofilin konsantrasyonu hastaların yaklaşık% 30'unda <10 mcg / mL, yaklaşık% 50'sinde 10-20 mcg / mL olacaktır ve Hastaların yaklaşık% 20'sinde 20-30 mcg / mL. Teofilin dozu kişiselleştirilmelidir sırayla pik serum teofilin konsantrasyon ölçümlerine dayanır minimum riskle maksimum potansiyel faydalar sunan bir doza ulaşmak yan etkileri.
Geçici kafein benzeri yan etkiler ve aşırı serum konsantrasyonları yavaş metabolizörler çoğu hastada yeterince başlayarak önlenebilir klinik olarak belirtildiği gibi değerlendirildiğinde düşük doz ve yavaş doz artışı küçük adımlarla (bkz Tablo V). Doz artışları sadece yapılmalıdır önceki dozaj iyi tolere edilirse ve 3'ten az olmayan aralıklarla Günler böylece serum teofilin konsantrasyonları yeni kararlı duruma ulaşabilir. Doz, serum teofilin konsantrasyonu ölçülerek ayarlanmalıdır (Görmek ÖNLEMLER, laboratuvar testleri ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Sağlık hizmeti sağlayıcıları talimat vermelidir Hastalar ve bakıcılar yan etkilere neden olan herhangi bir dozu durdurmalıdır bu semptomlar ortadan kalkıncaya kadar ilacı saklayın ve devam edin Daha düşük, önceden tolere edilen bir dozajda tedavi (bkz UYARILAR).
Hastanın semptomları iyi kontrol edilirse, belirgin bir yan etkisi yoktur Dozaj gereksinimlerini değiştirebilecek etkiler ve müdahale eden faktörler yoktur (bkz UYARILAR ve ÖNLEMLER), serum teofilin konsantrasyonları olmalıdır hızlı büyüyen çocuklar için 6 aylık aralıklarla yıllık olarak izlenir Herkes için aralıklar. Akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonları düzenli aralıklarla izlenmelidir, örn. her 24 saatte bir.
Teofilin vücut yağında zayıf dağılmıştır, bu nedenle mg / kg dozu ideal vücut ağırlığına göre hesaplanabilir. Tablo V teofilin içerir Farklı yaş gruplarındaki ve klinikteki hastalar için dozaj titrasyon şeması önerilir Değiştirmek. Tablo VI, teofilin dozajını ayarlamak için öneriler içermektedir serum teofilin konsantrasyonlarına dayanır. Bu generalin uygulanması bireysel hastalara dozaj önerileri aşağıdakileri dikkate almalıdır her hastanın klinik özellikleri. Genel olarak, bunlar önerilerdir doz ayarlarının azaltılması için bir üst sınır görevi görmelidir beklenmedik büyük olaylarla ilgili potansiyel olarak ciddi advers olay riski Serum teofilin konsantrasyonunda artış.
Tablo V. Dozaj başlatma ve titrasyon (susuz teofilin olarak).*
B. Klerensi bozulmuş risk faktörleri olan hastalar, yaşlılar (> 60 Yıllar) ve serum teofilin konsantrasyonlarını izlemenin mümkün olmadığı yerler:
12-15 yaş arası çocuklarda, nihai teofilin dozu aşılmamalıdır Risk faktörleri varsa 16 mg / kg / gün maksimum 400 mg / gün'e kadar azaltılmış teofilin klerensi (bkz UYARILAR) veya bu mümkün değilse serum teofilin konsantrasyonlarını izlemek için.
Ergenlerde & ge; 16 yaş ve yetişkinler, yaşlılar dahil, son teofilin Düşük risk faktörleri varlığında doz 400 mg / günü geçmemelidir Teofilin klerensi (bkz UYARILAR) veya izleme mümkün değilse serum teofilin konsantrasyonları.
* Klinik olarak ortalamanın üzerinde bir doz gereksinimi ile tanımlanan daha hızlı metabolizması olan hastalara, düşük oluk konsantrasyonlarından kaynaklanan atılım semptomlarını önlemek için bir sonraki dozdan önce daha küçük bir doz verilmelidir. Güvenilir şekilde emilen yavaş salınan bir formülasyon dalgalanmaları azaltır ve daha uzun doz aralıkları sağlar.
Tablo VI. Serum teofilin sonrası doz ayarlaması
Konsantrasyon.
A. Çocuklar (12-15 yaş) ve yetişkinler (16-60 yaş) olmadan Bozulmuş klerens için risk faktörleri. | ||
Titrasyon adımı | <45 kg çocuklar | 45 kg'dan büyük çocuklar ve yetişkinler |
1. Başlangıç dozu | 12-14 mg / kg / gün maksimum 300 mg / gün'e kadar 24 saate bölünür * | 300-400 mg / gün1 24 saate bölünür * |
2. 3 gün sonra tolere edilirse Dozu şu şekilde artırın: | 16 mg / kg / gün maksimum 400 mg / gün'e kadar 24 saate bölünür * | 400-600 mg / gün1 24 saate bölünür * |
3. 3 gün sonra tolere edilirse ve gerekirse artırmak Doz: | 20 mg / kg / gün maksimum 600 mg / gün'e kadar 24 saate bölünür * | tüm teofilin ürünlerinde olduğu gibi, dozlar 600 mg'dan fazla olmalıdır kan seviyesine titre edildi (bkz Tablo VI) |
1 kafein benzeri yan etkiler ortaya çıkarsa, o zaman daha düşük bir doz düşünülmeli ve doz daha fazla titre edilmelidir yavaş (bkz Yan etkiler). |
Maksimum serum konsantrasyonu | Doz ayarlaması |
<9,9 mcg / mL | semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse, artar % 25'in üzerinde doz. Daha fazla bilgi için üç gün sonra serum konsantrasyonunu kontrol edin Doz ayarlaması. |
10-14.9 mcg / mL | semptomlar kontrol edilirse ve mevcut dozaj tolere edilirse, durun Her 6-12 ayda bir serum konsantrasyonunu dozlayın ve kontrol edin.¶ Semptomlar kontrol edilmezse ve mevcut dozaj tolere edilirse. tedavi rejimine ek ilaç ekleyin. |
15-19.9 mcg / mL | Daha büyük bir güvenlik marjı sağlamak için% 10'luk bir doz azaltmayı düşünün. mevcut dozaj tolere edilirse.¶ |
20-24.9 mcg / mL | Yan etki olmasa bile% 25 doz düşürün. Kontrol daha fazla doz ayarlaması için 3 gün sonra serum konsantrasyonu. |
25-30 ug / mL | bir sonraki dozu atlayın ve sonraki dozları, olmasa bile en az% 25 azaltın Yan etkiler mevcuttur. 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin daha fazla doz ayarlaması için. Semptomatikse, aşırı doz olup olmadığını düşünün tedavi endikedir (bkz Kronik aşırı doz için öneriler). |
> 30 mcg / mL | Belirtildiği gibi aşırı doz (bkz Kronik aşırı doz için öneriler). Teofilin daha sonra devam ettirilirse, dozu en az% 50 azaltın ve daha fazla doz ayarlamasını kontrol etmek için 3 gün sonra serum konsantrasyonunu tekrar kontrol edin. |
¶ Dozun azaltılması ve / veya serum teofilin Yan etkiler varsa konsantrasyon ölçümü endikedir teofilin klerensini azaltabilecek fizyolojik anormallikler meydana gelir (ör., kalıcı ateş) veya teofilin ile etkileşime giren bir ilaç eklenir veya ayarlayın (bkz UYARILAR). |
Theo-24 (susuz teofilin kapsülü) ®, teofiline veya ürünün diğer bileşenlerine aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
UYARILAR
Eşzamanlı hastalık
Teofilin, aşağıdaki semptomları olan hastalarda çok dikkatli kullanılmalıdır eşzamanlı kötüleşme riskinin artması nedeniyle klinik durumlar Durum:
Aktif mide ülseri hastalığı
Nöbetler
Kardiyak aritmiler (bradyaritmiler olmadan)
Teofilin klerensini azaltan koşullar
Azalan teofilin klerensinin kolayca tanımlanabilir birkaç nedeni vardır. mevcut toplam günlük doz yeterince azaltılmazsa bu risk faktörlerinin ciddi ve potansiyel olarak ölümcül teofilin toksisitesine neden olabilir meydana gelir. kullanım ve riskler dikkatle incelenmelidir Teofilin kullanımı ve serum teofilinin daha yoğun izlenmesi ihtiyacı Aşağıdaki risk faktörleri olan hastalarda konsantrasyonlar:
Yaş
Yenidoğan (vadeli ve erken)
<1 yaş arası çocuklar
Daha yaşlı (> 60 yaş)
Eşzamanlı hastalıklar
Akut pulmoner ödem
Konjestif kalp yetmezliği
Cor-pulmonale
Ateş; 24 saat veya daha fazla ≥ 102 ° F; veya daha düşük sıcaklık artışları
daha uzun süreler için
Hipotiroidizm
Karaciğer hastalığı; Siroz, akut hepatit
<3 aylık bebeklerde böbrek fonksiyonlarında azalma
Çok organlı başarısızlıkla sepsis
Şok
Sigarayı bırakma
İlaçlarla etkileşim
Teofilin metabolizmasını inhibe eden bir ilaç eklemek (ör. simetidin, eritromisin, tacrin) veya teofilin geliştiren eşlik eden bir ilacı durdurun Metabolizma (ör. karbamazepin, rifampin) (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ ETKİLEŞİMLER, Tablo II).
teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa
Teofilin alan bir hasta özellikle bulantı veya kusma geliştirdiğinde tekrarlayan kusma veya teofilin ile eşleşen diğer belirti veya semptomlar Toksisite (başka bir nedenden şüphelenilse bile), ek dozlarda teofilin korunmalı ve hemen bir serum teofilin konsantrasyonu ölçülmelidir. Hastalara yan etkilere neden olan dozlamaya devam etmemeleri talimatı verilmelidir Etkiler ve semptomlar azalıncaya kadar sonraki dozları geri tutmak doktor hastaya hangi noktada talimat verebilir Daha düşük bir dozda ilaç (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Dozaj yönergeleri, tablo VI).
Dozaj artar
Teofilin dozundaki bir artış birine yanıt olmamalıdır teofilin beri kronik akciğer hastalığı semptomlarının akut kötüleşmesi. inhale beta için az ek kullanım2 - seçici agonistler ve sistematik olarak uygulanır Bu durumda kortikosteroidler ve yan etki riskini artırır. Maksimum kararlı durum-serum-teofilin konsantrasyonu önceden ölçülmelidir Belirlemek için kalıcı kronik semptomlara yanıt olarak dozu artırın doz artışının güvenli olup olmadığı. Teofilin dozunu arttırmadan önce düşük serum konsantrasyonuna dayanarak, doktor yapmalıdır kan örneğinin uygun bir zamanda ilişkili olup olmadığını kontrol edin doza ve hastanın öngörülen rejime uyup uymadığı (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).
Teofilin klerensi oranı doza bağlı olabileceğinden (D.H. kararlı durum serum konsantrasyonları doz artışına orantısız bir şekilde artabilir) subterapötik serum konsantrasyon ölçümüne dayalı bir doz artışı muhafazakar olmalı. Genel olarak, limit doz yaklaşık% 25'e yükselir önceki toplam günlük doz, kasıtsız aşırı artış riskini azaltır serum teofilin konsantrasyonunda (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI).
ÖNLEMLER
genel
Etkileşen çeşitli ilaçların ve fizyolojik koşulların dikkatle değerlendirilmesi bu teofilin klerensini değiştirebilir ve doz ayarlaması yapılmasını gerektirir teofilin tedavisine başlamadan önce, teofilin seviyesindeki artışlardan önce Doz ve bakım sonrası (bkz UYARILAR). Seçilen teofilin dozu tedavinin başlaması düşük olmalı ve tolere edilirse arttı son doz ile bir hafta veya daha uzun bir süre boyunca yavaşça izlenir serum teofilin konsantrasyonları ve hastanın klinik yanıtı (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V).
Serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi
Serum teofilin konsantrasyon ölçümleri kolayca elde edilebilir ve dozajın uygun olup olmadığını belirlemek için kullanılmalıdır. Özellikle serum teofilin konsantrasyonu aşağıdaki gibi ölçülmelidir:
- tedavinin başlangıcında, testten sonra son doz ayarlamasını kontrol etmek için.
- Serum konsantrasyonunun olup olmadığını belirlemek için bir doz artışından önce hala semptomatik olan bir hastada alt terapötiktir.
- Teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa.
- Yeni bir hastalık olduğunda, kronik bir hastalığın kötüleşmesi veya bir değişiklik teofilin klerensini değiştirebilen hastanın tedavi rejiminde (ör., Ateş> 102 ° F ≥ 24 saat sürdürülebilir, hepatit veya listelenen ilaçlar Tablo II eklenir veya ayarlanır).
Bir doz artışı yapmak için, kan örneği beklenen pik serum teofilin konsantrasyonu sırasında elde edilmelidir; Kararlı durum dozundan 12 saat sonra (beklenen pik serum teofilin konsantrasyon aralığı 5-15 mcg / mL arasındadır). Çoğu hastada, herhangi bir doz göz ardı edilmezse, ek dozlar eklenmezse ve dozların hiçbiri düzensiz aralıklarla alınmazsa, 3 gün sonra kararlı duruma ulaşılır. Bir konsantrasyon yoluyla (yani. dozlama aralığının sonunda) herhangi bir ek yararlı bilgi sağlamaz ve yetersiz doz artışına yol açabilir, çünkü uzun süreli salınımlı bir formülasyondaki pik serum teofilin konsantrasyonu, oluk konsantrasyonundan iki veya daha fazla olabilir. Serum örneği dozdan on iki (12) saatten daha fazla veya daha az alınırsa, konsantrasyon pik konsantrasyonu yansıtmayabileceğinden sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Aksine, teofilin toksisitesinin belirtileri veya semptomları varsa, serum örneği mümkün olan en kısa sürede elde edilmeli, derhal analiz edilmeli ve sonuç derhal doktora bildirilmelidir. Serum proteinlerine bağlanmadığından şüphelenilen hastalarda (ör., Siroz, gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlar), bağlanmamış teofilin konsantrasyonu ölçülmeli ve 6-12 mcg / mL bağlanmamış bir konsantrasyon elde etmek için dozaj ayarlanmalıdır. Teofilin tükürük konsantrasyonları, özel teknikler olmadan dozu ayarlamak için güvenilir bir şekilde kullanılamaz.
Laboratuvar testleri üzerindeki etkiler
Farmakolojik etkilerinin bir sonucu olarak, teofilin, 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında plazma glikozunu arttırır (ortalama% 88 mg ila% 98 mg arasındadır) Ürik asit (ortalama 4 mg / dL ila 6 mg / dL arasında) serbest yağ asitleri (ortalama 451 ve # 38'den; Mikro; Denklem / L ila 800 ve mikro; Denklem / L, Toplam kolesterol (ortalama 140'a karşı 160 mg / dL'den) HDL (ortalama 36 ila 50 mg / dL'den) HDL / LDL oranı (ortalama 0.5 ila 0.7 arasındadır) ve idrarda serbest kortizol atılımı (44 ila 63 mcg / 24 saat). 10-20 mcg / mL aralığında serum konsantrasyonlarında teofilin ayrıca tri-iyodhironun serum konsantrasyonlarını geçici olarak azaltabilir (144 önce, bir hafta sonra 131 ve 4 hafta teofilin sonrası 142 ng / dL). Bu değişikliklerin klinik önemi, bireysel hastalarda teofilinin potansiyel terapötik kullanımına karşı tartılmalıdır.
Kanserojenez, mutajenez ve doğurganlık bozukluğu
Farelerde (oral dozlar) uzun süreli karsinojenite çalışmaları yapılmıştır 30-150 mg / kg) ve sıçanlar (oral dozlar 5-75 mg / kg). Sonuçlar hala beklemede.
Teofilin Ames salmonella'da kullanıldı in vivo ve içinde in vitro Sitogenetik, mikronükleus ve Çin hamster yumurta test sistemleri ve genotoksik olduğu kanıtlanmamıştır.
Teofilin, 14 haftalık sürekli üreme çalışmasında çiftleşme için uygulandı 120, 270 ve 500 mg / kg oral dozlarda B6C3F1 farelerinin çiftleri (yaklaşık İnsan dozunun 1.0-3.0 katı mg / m'ye2 - temel) doğurganlığın bozulması, çöp başına canlı yavru sayısındaki azalma ile kanıtlandığı gibi, azalır doğurgan çift başına ortalama çöp sayısı ve hamilelik sırasında artar Yüksek dozda dönem ve doğan yavruların oranında azalma Orta ve yüksek dozda yaşayın. Teofilin 13 haftalık toksisite çalışmalarındaydı 40-300 mg / kg oral dozlarda f344 sıçanlarına ve B6C3F1 farelerine uygulanır (yaklaşık İnsan dozunun 2.0 katı mg / m'de2 temeli). Yüksek dozda sistemiktir Testis ağırlığında bir azalma da dahil olmak üzere her iki türde de toksisite gözlenmiştir.
Gebelik
Kategori C
Dönem boyunca hamile farelerin, sıçanların ve tavşanların dozlandığı çalışmalarda Organogenez tarafından üretilen teofilin teratojenik etkileri.
Farelerle yapılan çalışmalarda, 100 mg / kg ve üzerinde tek bir intraperiton dozu (yaklaşık olarak bir mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral doza eşittir2 organogenez sırasında yarık damak ve dijital anomaliler üretir. Mikromeliad, mikrognati, clubfoot, deri altı hematom, açık göz kapakları ve Embriyoletali, maksimumun yaklaşık 2 katı dozlarda gözlenmiştir mg / m'de yetişkinler için önerilen oral doz2 - temel.
Organogenez anlayışı ile dozlanan sıçanlarla yapılan bir çalışmada oral doz 150 mg / kg / gün (önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı Yetişkinler mg / m2 - temel) dijital anomaliler üretir. Embriyoletali 200 mg / kg / gün subkütan doz ile gözlendi (yaklaşık 4 kez) mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral doz2 Temel).
Organogenez boyunca hamile tavşanların dozlandığı bir çalışmada 60 mg / kg / gün intravenöz doz (önerilen maksimumun yaklaşık 2 katı mg / m'de yetişkinler için oral doz2 - temel), ölümü bir doe ve klinik işaret, yarık damak üretir ve embriyo-tal idi. 15 mg / kg / gün ve üzerindeki dozlar (önerilen maksimum oral dozdan daha az) mg / m'deki yetişkinler için2 - temel) iskelet insidansını arttırdı Varyasyon.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Teofilin hamilelik sırasında sadece potansiyel kullanım fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.
Emziren anneler
Teofilin anne sütüne geçer ve emziren bebeklerde sinirlilik veya diğer hafif toksisite belirtilerine neden olabilir. Anne sütündeki teofilin konsantrasyonu yaklaşık olarak maternal serum konsantrasyonuna karşılık gelir. Anne sütü günde 10-20 ug / mL teofilin alan bir bebeğin günde 10-20 mg teofilin alması muhtemeldir. Annede toksik serum teofilin konsantrasyonları olmadıkça bebeklerde ciddi yan etkiler görülmez.
Pediatrik kullanım
Teofilin, pediatrikte onaylanmış endikasyonlar için güvenli ve etkilidir Hastalar (bkz ENDİKASYONLARI). Bakım pediyatrik hastalarda teofilin dozu dikkatle seçilmelidir. teofilin klerens oranı yaş aralığının üzerindedir Ergenlere yenidoğan (bkz KLİNİK FARMAKOLOJİ, Tablo I, UYARILAR, ve DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Bebeklerde teofilin metabolik yollarının olgunlaşmamış olması nedeniyle bir yaşın altında, dozaj seçimine özel dikkat ve sık Teofilin olduğunda serum teofilin konsantrasyonlarının izlenmesi gerekir bu yaş grubundaki pediatrik hastalara reçete edilir.
Geriatrik uygulama
Yaşlı hastalar ciddi risk altındadır Farmakokinetik ve genç bir hasta olarak teofilin toksisitesi Yaşlanma ile ilgili farmakodinamik değişiklikler. Teofilin klerensi sağlıklı yaşlı yetişkinlerde ortalama% 30 (> 60 yaş) azalmıştır sağlıklı genç yetişkinlere. Teofilin klerensi eşzamanlı olarak elde edilebilir yaşlılarda yaygın olan ve bu ilacın temizlenmesini daha da bozan hastalıklar ve serum seviyelerini ve potansiyel toksisiteyi artırma potansiyeline sahiptir. Bu hastalıklar arasında böbrek fonksiyon bozukluğu, kronik obstrüktif akciğer hastalığı bulunur konjestif kalp yetmezliği, karaciğer hastalığı ve artan kullanım prevalansı bazı ilaçların (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ DEĞİŞİKLİK ETKİLERİ) farmakokinetik ve farmakodinamik etkileşimler potansiyeli ile. Protein bağlanma yaşlılarda azaltılabilir, bu da oranın artmasına neden olur farmakolojik olarak aktif olan toplam serum teofilin konsantrasyonu bağlanmamış form. Yaşlı hastalar da toksik maddeye daha duyarlı görünmektedir Genç hastalar olarak kronik aşırı dozdan sonra teofilin etkileri. Dikkatli Dozun azaltılmasına dikkat ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesi yaşlılarda gereklidir (bkz ÖNLEMLER, serum teofilinin izlenmesi Konsantrasyonlar, ve DOZAJ ve YÖNETİM). 60 yaşın üzerindeki hastalarda maksimum günlük teofilin dozu hasta devam etmedikçe yaş normalde 400 mg / günü geçmemelidir semptomatik ve en yüksek kararlı durum serum-teofilin konsantrasyonu olmalıdır <10 mcg / mL (bkz DOZAJ VE uygulama). 400 mg / d'den daha yüksek teofilin dozları dikkatle reçete edilmelidir yaşlı hastalar.
Teofilin metabolizmasını inhibe eden bir ilaç eklemek (ör. simetidin, eritromisin, tacrin) veya teofilin geliştiren eşlik eden bir ilacı durdurun Metabolizma (ör. karbamazepin, rifampin) (bkz ÖNLEMLER: TIBBİ ETKİLEŞİMLER, Tablo II).
Kategori C
Dönem boyunca hamile farelerin, sıçanların ve tavşanların dozlandığı çalışmalarda Organogenez tarafından üretilen teofilin teratojenik etkileri.
Farelerle yapılan çalışmalarda, 100 mg / kg ve üzerinde tek bir intraperiton dozu (yaklaşık olarak bir mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral doza eşittir2 organogenez sırasında yarık damak ve dijital anomaliler üretir. Mikromeliad, mikrognati, clubfoot, deri altı hematom, açık göz kapakları ve Embriyoletali, maksimumun yaklaşık 2 katı dozlarda gözlenmiştir mg / m'de yetişkinler için önerilen oral doz2 - temel.
Organogenez anlayışı ile dozlanan sıçanlarla yapılan bir çalışmada oral doz 150 mg / kg / gün (önerilen maksimum oral dozun yaklaşık 2 katı Yetişkinler mg / m2 - temel) dijital anomaliler üretir. Embriyoletali 200 mg / kg / gün subkütan doz ile gözlendi (yaklaşık 4 kez) mg / m'de yetişkinler için önerilen maksimum oral doz2 Temel).
Organogenez boyunca hamile tavşanların dozlandığı bir çalışmada 60 mg / kg / gün intravenöz doz (önerilen maksimumun yaklaşık 2 katı mg / m'de yetişkinler için oral doz2 - temel), ölümü bir doe ve klinik işaret, yarık damak üretir ve embriyo-tal idi. 15 mg / kg / gün ve üzerindeki dozlar (önerilen maksimum oral dozdan daha az) mg / m'deki yetişkinler için2 - temel) iskelet insidansını arttırdı Varyasyon.
Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Teofilin hamilelik sırasında sadece potansiyel kullanım fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.
Teofilin ile ilişkili yan etkiler, bunları deneyimlediğinizde genellikle hafiftir serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL'dir ve esas olarak bunlardan oluşur bulantı, kusma, baş ağrısı gibi geçici kafein benzeri yan etkiler ve uykusuzluk. Pik serum teofilin konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aşarsa, Bununla birlikte, teofilin, kalıcı olanlar da dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar Kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler (Görmek ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri Teofilin tedavisi sırasında hastaların yaklaşık% 50'sinde yan etkiler görülür önerilen başlangıç dozlarından daha yüksek dozlarda başlatılır (ör.,> 300 mg / gün yetişkinlerde ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Sırasında Teofilin tedavisinin başlangıcında, kafein benzeri yan etkiler geçici olabilir özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını değiştirir, ancak bu reaksiyon nadiren kalır. Teofilin tedavisinin düşük dozda tanıtılması ve ardından önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon önemli hale gelir bu geçici yan etkilerin sıklığını azaltmak (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (< Çocukların% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler devam etmektedir idame tedavisi sırasında, içindeki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile terapötik alan (yani., 10-20 mcg / mL). Doz azaltma olabilir Bununla birlikte, bu hastalarda kafein benzeri yan etkiler kalıcı adverstir Etkiler, sürekli teofilin ihtiyacının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır Terapi ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik kullanımı.
Serum teofilin konsantrasyonları ile bildirilen diğer yan etkiler <20 mcg / mL ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kaslarını içerir titreme ve geçici diürez. KOAH hipoksi hastalarında serum teofilin ile multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntı bildirilmiştir Konsantrasyon ≥ 15 mcg / mL. Bazı izole nöbet raporları vardır altta yatan hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 mcg / mL nörolojik bozukluk veya yaşlılarda. Yaşlılarda nöbet oluşumu Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan hastalar ikincil olabilir toplam serumun daha büyük bir oranına yol açan protein bağlanmasını azaltmak farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda teofilin konsantrasyonu. serum teofilinli hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri bildirilmiştir <20 mcg / mL konsantrasyonları genellikle nöbetlerden daha hafifti. aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonlarında (Yani., Genellikle geçiciydi, genellikle antikonvülsan olmadan durdular Terapi ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).
Tablo IV. Teofilin Toksisitesinin tezahürleri. İçinde
ilk çalışma (Çalışma # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), veriler
birbirini takip eden 249 teofilin vakasından prospektif olarak toplanmıştır
Toksisite, istişare için bölgesel bir hediye merkezine atıfta bulunmuştur. İçinde
ikinci çalışma (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler retrospektif hale geldi
serum teofilin konsantrasyonları> 30 olan 116 vakadan toplanmıştır
serum teofilinin ölçülmesi için 6000 kan örneğinin altında mcg / mL
Üç acil serviste konsantrasyonlar. İnsidans farklılıkları
iki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin belirtileri
çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtmak (ör. 1 numaralı çalışmada
Hastaların% 48'inde akut zehirlenmeler vardı, bu oran çalışma # 2'de sadece% 10'dur
ve sonuçları raporlamanın çeşitli yöntemleri.
** NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
allgemein
Die chronizität und das Muster der Theophyllin-überdosierung beeinflussen signifikant klinische Manifestationen von Toxizität, management und Ergebnis. Es gibt zwei gemeinsame Präsentationen: (1) akute überdosierung, i.e., Einnahme eines einzigen großen übermäßige Dosis ( > 10 mg / kg) wie im Rahmen eines suizidversuchs oder isolierter medikamentenfehler und (2) chronische überdosierung, i.e., Verschlucken von wiederholten Dosen, die für die theophyllinrate des Patienten zu hoch sind Bodenbeseitigung. Die häufigsten Ursachen für chronische überdosierung von Theophyllin sind Patienten-oder betreuerfehler bei der Dosierung, Verschreibung von eine übermäßige Dosis oder eine normale Dosis in Gegenwart von Faktoren, von denen bekannt ist, dass Sie abnimmt die rate der Theophyllin-clearance und die Erhöhung der Dosis als Reaktion auf eine Verschlimmerung der Symptome ohne erste Messung der serum-Theophyllin-Konzentration um festzustellen, ob eine dosiserhöhung sicher ist.
Schwere Toxizität durch überdosierung von Theophyllin ist ein relativ Seltenes Ereignis. In einer Organisation zur Erhaltung des Gesundheitswesens Betrug die Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei chronischer überdosierung von Theophyllin etwa 1 pro 1000 Personenjahre Exposition. In einer anderen Studie befanden sich unter 6000 Blutproben, die zur Messung der serum-Theophyllin-Konzentration aus irgendeinem Grund von Patienten erhalten wurden, die in einer Notaufnahme behandelt wurden, 7% im Bereich von 20-30 µg/mL und 3%> 30 mcg/mL. Ungefähr zwei Drittel der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen im Bereich von 20-30 mcg/mL hatten eine oder mehrere Manifestationen der Toxizität, während > 90% der Patienten mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL waren klinisch berauscht. In ähnlicher Weise wird in anderen berichten eine schwerwiegende Toxizität von Theophyllin hauptsächlich bei serumkonzentrationen beobachtet > 30 mcg/mL.
Mehrere Studien haben die klinischen Manifestationen von Theophyllin beschrieben überdosierung und versucht, die Faktoren zu bestimmen, die lebensbedrohlich Vorhersagen Toxizität. Im Allgemeinen sind Patienten, bei denen eine akute überdosierung Auftritt, weniger wahrscheinlich Anfälle als Patienten, bei denen eine chronische überdosierung aufgetreten ist, es sei denn, die höchste serum-Theophyllin-Konzentration ist > 100 µg/mL. Nach einer chronische überdosierung, generalisierte Anfälle, lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen, und der Tod kann bei serum-Theophyllin-Konzentrationen auftreten > 30 mcg/mL. Der schwere der Toxizität nach chronischer überdosierung korreliert stärker mit das Alter des Patienten als die Spitzen-serum-Theophyllin-Konzentration; Patienten > 60 Jahre sind das größte Risiko für schwere Toxizität und Mortalität nach einer chronischen Überdosierung. Eine vorbestehende oder gleichzeitige Erkrankung kann ebenfalls signifikant zunehmen die Anfälligkeit eines Patienten für eine bestimmte toxische manifestation, e.g., Patient mit neurologischen Störungen haben ein erhöhtes Risiko von Anfällen und Patienten mit Herzerkrankungen haben ein erhöhtes Risiko für Herzrhythmusstörungen für ein bestimmtes serum theophyllinkonzentration im Vergleich zu Patienten ohne Grunderkrankung.
Die Häufigkeit verschiedener berichteter Manifestationen einer überdosierung von Theophyllin nach zur Art der überdosierung sind in Tabelle IV aufgeführt.
Andere Manifestationen der theophyllintoxizität umfassen einen Anstieg von serumkalzium, kreatinkinase, myoglobin und Leukozytenzahl, einen Rückgang von serumphosphat und magnesium, einen akuten Myokardinfarkt und Harnverhalt bei Männern mit obstruktiver uropathie. Anfälle im Zusammenhang mit serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg / mL sind oft resistent gegen antikonvulsive Therapie und kann zu irreversiblen Hirnverletzungen führen, wenn nicht schnell kontrolliert. Der Tod durch theophyllintoxizität ist meistens Sekundär zu einem kardiorespiratorischen Stillstand und / oder einer hypoxischen Enzephalopathie nach anhaltenden generalisierten Anfällen oder hartnäckigen Herzrhythmusstörungen, die hämodynamische Störungen verursachen.
Überdosierung Management
Allgemeine Empfehlungen für Patienten mit Symptomen einer überdosierung von Theophyllin oder Serum-Theophyllin-Konzentrationen > 30 mcg/mL (Achtung: Serum-Theophyllin die Konzentrationen können nach der Präsentation des Patienten weiter ansteigen für medizinische Versorgung.)
- wenden Sie sich während der gleichzeitigen Einleitung der Behandlung an ein regionales giftzentrum um aktualisierte Informationen und Ratschläge zur Individualisierung der Empfehlungen zu erhalten dass Folgen.
- Institut unterstützende Versorgung, einschließlich Einrichtung eines intravenösen Zugangs, Wartung der Atemwege und elektrokardiographische monitorin
- Behandlung von Anfällen. Wegen der hohen Morbidität und Mortalität in Verbindung mit Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Behandlung schnell und aggressiv. Antikonvulsive Therapie sollte mit einer intravenösen Benzodiazepin, e.g., diazepam, in Schritten von 0.1-0.2 mg / kg alle 1-3 Minuten bis die Anfälle beendet sind. Wiederholte Anfälle sollten behandelt werden mit eine beladungsdosis von phenobarbital (20 mg / kg infundiert über 30-60 Minuten). Fall Berichte über eine überdosierung von Theophyllin bei Menschen und Tierstudien legen nahe, dass phenytoin ist bei der Beendigung von Theophyllin-induzierten Anfällen unwirksam. Der Dosen von Benzodiazepinen und phenobarbital erforderlich, um Theophyllin-induzierte beenden Krampfanfälle sind in der Nähe der Dosen, die schwere Atemdepression verursachen können oder Atemstillstand; der Arzt sollte daher vorbereitet sein um eine unterstützte Belüftung zu gewährleisten. Ältere Patienten und Patienten mit COPD können anfälliger für die atemdepressiven Wirkungen von Antikonvulsiva sein. Barbiturat-induziertes Koma oder Verabreichung von Vollnarkose kann erforderlich sein um sich wiederholende Anfälle oder status epilepticus zu beenden. Vollnarkose sollte bei Patienten mit überdosierung von Theophyllin mit Vorsicht angewendet werden, da fluorierte flüchtige Anästhetika können das Myokard für endogene sensibilisieren von Theophyllin freigesetzte Katecholamine. Enfluran scheint weniger wahrscheinlich zu mit diesem Effekt verbunden sein als Halothan und kann daher sicherer sein. Neuromuskuläre Blockierer allein sollten nicht verwendet werden, um Anfälle zu beenden da Sie die Muskel-Skelett-Manifestationen abschaffen, ohne zu beenden anfallsaktivität im Gehirn.
- Antizipieren Notwendigkeit für Antikonvulsiva. Bei Patienten mit Theophyllin überdosierung, bei der ein hohes Risiko für Theophyllin-induzierte Anfälle besteht, e.g., Patient mit akuten überdosierungen und serum-Theophyllin-Konzentrationen > 100 µg/mL oder chronische überdosierung bei Patienten > 60 Jahre mit serum-Theophyllin Konzentrationen > 30 mcg/mL, die Notwendigkeit einer antikonvulsiven Therapie sollte erwartet werden. Ein Benzodiazepin wie diazepam sollte in eine Spritze gezogen werden und am Krankenbett des Patienten und medizinisches Personal gehalten, das für die Behandlung qualifiziert ist Anfälle sollten sofort verfügbar sein. Bei ausgewählten Patienten mit hohem Risiko bei Theophyllin-induzierten Anfällen sollte die Verabreichung in Betracht gezogen werden der prophylaktischen antikonvulsiven Therapie. Situationen, in denen prophylaktische Antikonvulsiva die Therapie sollte bei Patienten mit hohem Risiko in Betracht gezogen werden, einschließlich erwarteter Verzögerungen bei der Einführung von Methoden zur extrakorporalen Entfernung von Theophyllin (e.g., Transfer von einem Hochrisikopatienten von einer Gesundheitseinrichtung zur anderen für extrakorporale Entfernung) und klinische Umstände, die die Bemühungen erheblich beeinträchtigen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance (e.g., ein neugeborenes, bei dem die Dialyse nicht möglich ist technisch machbar sein oder ein Patient mit Erbrechen, der nicht auf Antiemetika reagiert wer ist nicht in der Lage, mehrfachdosis orale Aktivkohle zu tolerieren). In der Tier - Studien, prophylaktische Verabreichung von phenobarbital, aber nicht phenytoin, es wurde gezeigt, dass es den Beginn von Theophyllin-induzierten generalisierten Anfällen verzögert und um die Dosis von Theophyllin zu erhöhen, die erforderlich ist, um Anfälle auszulösen (i.e., deutlich erhöht die LD50). Obwohl es keine kontrollierten gibt Studien am Menschen, eine beladungsdosis von intravenösem phenobarbital (20 mg/kg infundiert über 60 Minuten) kann lebensbedrohliche Anfälle bei hohem Risiko verzögern oder verhindern Patienten, während die Bemühungen zur Verbesserung der Theophyllin-clearance fortgesetzt werden. Phenobarbital kann atemdepressionen verursachen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit COPD.
- Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Sinustachykardie und einfache ventrikuläre vorzeitige Schläge sind keine Vorboten lebensbedrohlicher Arrhythmien, Sie tun es keine Behandlung in Abwesenheit von hämodynamischen Kompromiss erfordern, und Sie lösen mit sinkenden serum-Theophyllin-Konzentrationen. Andere Arrhythmien, insbesondere diejenigen, die mit hämodynamischen Komplikationen verbunden sind, sollten mit Antiarrhythmika behandelt werden Therapie, die für die Art der Arrhythmie geeignet ist.
- Gastrointestinale Dekontamination. orale Aktivkohle (0.5 g/kg bis zu 20 g, und wiederholen Sie mindestens einmal 1-2 Stunden nach der ersten Dosis) ist extrem wirksam bei der Blockierung der absorption von Theophyllin im gesamten Magen-Darm - Trakt, auch wenn es mehrere Stunden nach der Einnahme verabreicht wird. Wenn der patient ist Erbrechen, sollte die Kohle durch eine nasogastrische Röhre verabreicht werden oder nach Verabreichung eines antiemetikums. Phenothiazin-Antiemetika wie prochlorperazin oder perphenazin sollten vermieden werden, da Sie die anfallsschwelle und verursachen Häufig dystonische Reaktionen. Eine einzelne Dosis von Sorbit kann zur Förderung des Stuhlgangs verwendet werden, um die Entfernung von Theophyllin zu erleichtern gebunden an Holzkohle aus dem Gastrointestinaltrakt. Sorbit sollte jedoch seien Sie mit Vorsicht dosiert, da es ein starkes Abführmittel ist, das Tiefe verursachen kann Flüssigkeits-und elektrolytanomalien, insbesondere nach mehrfachdosen. Kommerziell verfügbare Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollten vermieden werden bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen und Erwachsenen seit Sie erlauben keine Individualisierung der Kohle - und sorbitdosierung. Ipecac Sirup sollte bei Theophyllin-überdosierungen vermieden werden. Obwohl ipecac induziert emesis reduziert die Resorption von Theophyllin nicht, es sei denn, es wird verabreicht innerhalb von 5 Minuten nach der Einnahme und selbst dann ist weniger wirksam als oral. Holzkohle. Darüber hinaus kann die ipecac-induzierte emesis nach mehreren Stunden bestehen bleiben eine Einzeldosis und deutlich verringern die retention und die Wirksamkeit von oraler Aktivkohle.
- überwachung Der Serum-Theophyllin-Konzentration. Die serum-Theophyllin Konzentration sollte sofort nach der Präsentation, 2-4 Stunden gemessen werden später, und dann in ausreichenden Intervallen, e.g., alle 4 Stunden, um die Behandlung zu leiten Entscheidungen und zur Beurteilung der Wirksamkeit der Therapie. Serum-Theophyllin-Konzentrationen kann nach Vorlage des Patienten für die medizinische Versorgung weiter zunehmen als Folge der fortgesetzten Resorption von Theophyllin aus dem Magen-Darm-Trakt Trakt. Die serielle überwachung der serum-theophyllinkonzentrationen sollte fortgesetzt werden bis klar ist, dass die Konzentration nicht mehr steigt und zurückgekehrt ist auf ungiftige Werte.
- Allgemeine überwachungsverfahren. Elektrokardiographische überwachung sollte bei Vorlage eingeleitet und bis zum serum-theophyllinspiegel fortgesetzt werden ist auf ein UNGIFTIGES Niveau zurückgekehrt. Serumelektrolyte und Glukose sollten sein gemessen bei Vorlage und in geeigneten Intervallen, die durch klinische Umst. Flüssigkeits - und elektrolytanomalien sollten umgehend korrigiert werden. Überwachung und Behandlung sollten bis zur serumkonzentration fortgesetzt werden sinkt Sie unter 20 mcg/mL.
- Erhöhung der clearance von Theophyllin. Mehrfachdosis oral aktiviert Holzkohle (e.g., 0.5 g / kg bis 20 g, alle zwei Stunden) erhöht die clearance von Theophyllin mindestens zweifach durch adsorption von Theophyllin sezerniert in Magen-Darm-Flüssigkeiten. Holzkohle muss in und durch die Magen-Darm-Trakt, um wirksam zu sein; emesis sollte daher kontrolliert werden durch Verabreichung geeigneter Antiemetika. Alternativ kann die Holzkohle kann kontinuierlich durch eine nasogastrische Röhre in Verbindung verabreicht werden mit entsprechenden Antiemetika. Eine Einzeldosis Sorbit kann verabreicht werden mit der Aktivkohle zur Förderung des Stuhlgangs zur Erleichterung der clearance von das adsorbierte Theophyllin aus dem Gastrointestinaltrakt. Sorbit allein erhöht nicht die clearance von Theophyllin und sollte mit Vorsicht dosiert werden um übermäßigen Stuhlgang zu verhindern, der zu starker Flüssigkeit und Elektrolyt führen kann Ungleichgewichte. Handelsübliche Feste Kombinationen von flüssiger Holzkohle und Sorbit sollte bei kleinen Kindern und nach der ersten Dosis bei Jugendlichen vermieden werden und Erwachsene, da Sie keine Individualisierung von Kohle und Sorbit zulassen Dosier. Bei Patienten mit hartnäckigem Erbrechen, extrakorporale Methoden von Theophyllin die Entfernung sollte eingeleitet werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
Spezifische Empfehlungen
Akute Überdosierung
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg/mL
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
- Serumkonzentration > 30 < 100 µg/mL
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle Erbrechen.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie serielle theophyllinkonzentrationen. 2-4 Stunden, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und die weitere Behandlung zu leiten Entscheidung.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen kann nicht ausreichend kontrolliert werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 100 µg/mL
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle Erbrechen.
- Betrachten Sie extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient nicht erlebt hat ein Anfall (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie serielle theophyllinkonzentrationen. 2-4 Stunden, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und die weitere Behandlung zu leiten Entscheidung.
Chronische Überdosierung
- Serumkonzentration > 20 < 30 mcg/mL (mit Manifestationen von Theophyllin
Toxizität)
- Verabreichen Sie eine Einzeldosis oraler Aktivkohle.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie eine serum-Theophyllin-Konzentration in 2-4 Stunden, um sicherzustellen, dass die Konzentration nicht zunimmt.
- Serumkonzentration > 30 mcg/mL bei Patienten, die < 60 Jahre
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle Erbrechen.
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie serielle theophyllinkonzentrationen. 2-4 Stunden, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und die weitere Behandlung zu leiten Entscheidung.
- Institut extrakorporale Entfernung, wenn emesis, Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen kann nicht ausreichend kontrolliert werden (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Serumkonzentration > 30 mcg / mL bei Patienten Â3 60 Jahre alt.
- Erwägen Sie eine prophylaktische antikonvulsive Therapie.
- verabreichen Sie mehrfachdosis orale Aktivkohle und Maßnahmen zur Kontrolle Erbrechen.
- Betrachten Sie extrakorporale Entfernung, auch wenn der patient nicht erlebt hat ein Anfall (siehe ÜBERDOSIERUNG, Extrakorporale Entfernung).
- Überwachen Sie den Patienten und erhalten Sie serielle theophyllinkonzentrationen. 2-4 Stunden, um die Wirksamkeit der Therapie zu Messen und die weitere Behandlung zu leiten Entscheidung.
Extrakorporale Entfernung
Eine Erhöhung der Theophyllin-clearance durch extrakorporale Methoden kann die serumkonzentrationen schnell senken, aber die Risiken des Verfahrens müssen gegen den potenziellen nutzen abgewogen werden. Holzkohle-hämoperfusion ist die effektivste Methode der extrakorporalen Entfernung, die die Theophyllin-clearance um das sechsfache erhöht, aber schwerwiegende Komplikationen, einschließlich Hypotonie, Hypokalzämie, thrombozytenkonsum und blutungsdiathesen, können auftreten. Hämodialyse ist etwa so effizient wie mehrfachdosis orale Aktivkohle und hat ein geringeres Risiko für schwere Komplikationen als Holzkohle hämoperfusion. Hämodialyse sollte als alternative in Betracht gezogen werden, wenn Holzkohle hämoperfusion ist nicht möglich und multiple-Dosis oral Holzkohle ist unwirksam wegen der hartnäckigen emesis. Serum-Theophyllin-Konzentrationen können 5-10 mcg/mL nach absetzen der kohlehämoperfusion oder Hämodialyse aufgrund einer Umverteilung von Theophyllin aus dem gewebekompartiment zurückprallen. Die Peritonealdialyse ist für die Entfernung von Theophyllin unwirksam; austauschtransfusionen bei Neugeborenen waren minimal wirksam.
Übersicht
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Theophyllin unterliegt keiner nennenswerten präsystemischen elimination, verteilt sich frei in fettfreie Gewebe und wird in der Leber weitgehend metabolisiert.
Die Pharmakokinetik von Theophyllin variiert stark bei ähnlichen Patienten und kann nicht nach Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder anderen demografischen Merkmalen vorhergesagt werden. Darüber hinaus bestimmte gleichzeitige Erkrankungen und Veränderungen in der normalen Physiologie (siehe Tabelle I) und gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Tabelle II) kann die pharmakokinetischen Eigenschaften von Theophyllin signifikant verändern. In einigen Studien wurde auch über eine Variabilität des Stoffwechsels innerhalb des Subjekts berichtet, besonders bei akut Kranken Patienten. Es wird daher empfohlen, dass serum theophyllinkonzentrationen werden Häufig bei akut Kranken Patienten gemessen (e.g., in 24-Stunden-Intervallen) und periodisch bei Patienten, die eine Langzeittherapie erhalten, e.g., im Abstand von 6-12 Monaten. Häufigere Messungen sollten in das Vorhandensein eines Zustands, der die Theophyllin-clearance signifikant verändern kann (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Labortests).
Tabelle I. Mittelwert und Bereich der gesamten körperfreigabe und Halbwertszeit
von Theophyllin im Zusammenhang mit Alter und veränderten physiologischen Zuständen.¶
Absorption
Theophyllin wird nach oraler Verabreichung in Lösung oder fester oraler Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung schnell und vollständig resorbiert. Nach einer einmaligen Dosis mit sofortiger Freisetzung von 5 mg/kg bei Erwachsenen kann eine mittlere spitzenserumkonzentration von etwa 10 mcg/ mL (Bereich 5-15 mcg / mL) 1-2 Stunden nach der Dosis erwartet werden. Die gleichzeitige Verabreichung von Theophyllin mit Nahrungsmitteln oder Antazida verursacht keine klinisch signifikanten Veränderungen in der Resorption von Theophyllin aus Darreichungsformen mit sofortiger Freisetzung.
Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® Kapseln enthalten Hunderte von beschichteten Perlen von Theophyllin. Jede Perle ist ein individuelles extended-release-delivery-system. Nach Auflösung der Kapseln werden diese Perlen freigesetzt und im Magen-Darm-Trakt verteilt, wodurch die Wahrscheinlichkeit hoher lokaler Konzentrationen von Theophyllin an einer bestimmten Stelle minimiert wird.
In einer 6-tägigen mehrfachdosis-Studie mit 18 Probanden (mit Theophyllin-clearance-raten zwischen 0.57 und 1.02 mL/kg / min), die über Nacht gefastet hatte und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung, Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® einmal täglich in einer Dosis von 1500 mg produziert serum theophyllinspiegel gegeben, die zwischen reichten 5.7 mcg/mL und 22 µg/mL. Die mittleren Mindest - und Höchstwerte Lagen bei 11.6 mcg/mL und 18.1 mcg / mL mit einer durchschnittlichen peak-Trog-Differenz von 6.5 mcg/mL. Die mittlere prozentuale Schwankung [(Cmax–Cmin /Cmin) x 100] ist gleich 80%. Eine 24-stündige Einzeldosis-Studie zeigte einen ungefähr proportionalen Anstieg der Serumspiegel, wenn die Dosis von 600 auf 1500 mg erhöht wurde.
Die Einnahme von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® mit einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt kann zu einer signifikanten Erhöhung des spitzenserumspiegels und des resorptionsgrades von Theophyllin im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand (siehe VORSICHTSMAßNAHMEN, Arzneimittel/Lebensmittel Wechselwirkungen).
Nach der Einzeldosis-Verabreichung (8 mg / kg) von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® zu 20 normal Probanden, die über Nacht und 2 Stunden nach der morgendlichen Dosierung gefastet hatten, peak serum theophyllinkonzentrationen von 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL wurden erhalten bei 13.3 ± 4.7 (SD) Stunden. Die Menge der absorbierten Dosis Betrug ungefähr 13% nach 3 Stunden, 31% nach 6 Stunden, 55% nach 12 Stunden, 70% nach 16 Stunden und 88% nach 24 Stunden. Das Ausmaß der Theophyllin Bioverfügbarkeit von Theo-24 (Theophyllin wasserfreie Kapsel) ® war vergleichbar zu dem am weitesten verbreiteten 12-Stunden-extended-release-Produkt, wenn beide Produkte wurden alle 12 Stunden verabreicht.
Verteilung
Sobald Theophyllin in den systemischen Kreislauf gelangt, sind etwa 40% an Plasmaprotein, hauptsächlich albumin, gebunden. Ungebundenes Theophyllin verteilt sich im gesamten Körperwasser, verteilt sich aber schlecht in Körperfett. Das scheinbare Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ungefähr 0.45 L/kg (Bereich 0.3-0.7 L / kg) basierend auf idealem Körpergewicht. Theophyllin gelangt frei über die Plazenta, in die Muttermilch und in die Liquor cerebrospinalis (CSF). Speichel-Theophyllin-Konzentrationen nähern sich ungebundenen serumkonzentrationen an, sind jedoch für die routinemäßige oder therapeutische überwachung nicht zuverlässig, es sei denn, spezielle Techniken werden verwendet. Eine Zunahme des verteilungsvolumens von Theophyllin, hauptsächlich aufgrund einer Verringerung der Plasmaproteinbindung, tritt bei Frühgeborenen, Patienten mit Leberzirrhose, unkorrigierter azidämie, älteren Menschen und bei Frauen während des Dritten schwangerschaftstrimesters auf. In solchen Fällen kann der patient Anzeichen einer Toxizität bei Gesamt - (gebundenen + ungebundenen) serumkonzentrationen von Theophyllin im therapeutischen Bereich (10-20 mcg/mL) aufgrund erhöhter Konzentrationen des pharmakologisch aktiven ungebundenen Arzneimittels zeigen. In ähnlicher Weise kann ein patient mit verminderter theophyllinbindung eine subtherapeutische Gesamtkonzentration des Arzneimittels aufweisen, während die pharmakologisch aktive ungebundene Konzentration im therapeutischen Bereich liegt. Wenn nur die gesamte serum-theophyllinkonzentration gemessen wird, kann dies zu einer unnötigen und potenziell gefährlichen dosiserhöhung führen. Bei Patienten mit reduzierter proteinbindung bietet die Messung der ungebundenen serum-Theophyllin-Konzentration ein zuverlässigeres Mittel zur Dosisanpassung als die Messung der gesamten serum-Theophyllin-Konzentration. Im Allgemeinen sollten die Konzentrationen von ungebundenem Theophyllin im Bereich von 6-12 mcg/mL gehalten werden.
Stoffwechsel
Nach oraler Dosierung wird Theophyllin keinem messbaren erstdurchgang unterzogen Beseitigung. Bei Erwachsenen und Kindern über einem Jahr, etwa 90% der Dosis wird in der Leber metabolisiert. Biotransformation erfolgt durch Demethylierung zu 1-methylxanthin und 3-methylxanthin und Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. 1-methylxanthin wird weiter hydroxyliert, durch Xanthin oxidase, zu 1-methylursäure. Etwa 6% einer theophyllindosis ist N-methyliert zu Koffein. Theophyllin-Demethylierung zu 3-methylxanthin wird katalysiert durch Cytochrom P-450 1A2, während cytochrome P-450 2E1 und P-450 3A3 katalysieren die Hydroxylierung zu 1,3-dimethylursäure. Demethylierung zu 1-methylxanthin erscheint katalysiert entweder durch Cytochrom P-450 1A2 oder ein eng Verwandtes Cytochrom. Bei Neugeborenen fehlt der N-demethylierungsweg, während die Funktion des Hydroxylierung Weg ist deutlich mangelhaft. Die Aktivität dieser Wege langsam steigt auf Maximalwerte um ein Jahr.
Koffein-und 3-methylxanthin sind die einzigen Theophyllin-Metaboliten mit pharmakologischer Aktivität. 3-methylxanthin hat etwa ein Zehntel der pharmakologischen Aktivität von Theophyllin und serumkonzentrationen bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion sind < 1 mcg/mL. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium kann sich 3-methylxanthin in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen. Koffeinkonzentrationen sind bei Erwachsenen unabhängig von der Nierenfunktion in der Regel nicht nachweisbar. Bei Neugeborenen kann sich Koffein in Konzentrationen ansammeln, die der nicht metabolisierten theophyllinkonzentration entsprechen und somit eine pharmakologische Wirkung ausüben.
Sowohl die N-Demethylierung und Hydroxylierung Wege der biotransformation von Theophyllin Kapazität begrenzt. Aufgrund der hohen intersubjektiven Variabilität der rate von Theophyllin-Metabolismus, Nichtlinearität der elimination kann bei einigen Patienten beginnen bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 10 mcg/mL. Da diese Nichtlinearität führt zu mehr als proportionalen Veränderungen der serum-Theophyllin-Konzentrationen bei dosisänderungen ist es ratsam, die Dosis zu erhöhen oder zu verringern in kleinen Schritten, um gewünschte Veränderungen im serum Theophyllin zu erreichen Konzentrationen (siehe DOSIERUNG UND VERABREICHUNG, Tabelle VI). Genaue Vorhersage der dosisabhängigkeit des theophyllinstoffwechsels bei Patienten a priori ist nicht möglich, aber Patienten mit sehr hohen Initialen clearance-raten (ich.e., niedrige steady-state-serum-Theophyllin-Konzentrationen überdurchschnittliche Dosen) haben die größte Wahrscheinlichkeit großer Veränderungen im serum theophyllinkonzentration als Reaktion auf dosisänderungen.
Ausscheidung
Bei Neugeborenen werden etwa 50% der theophyllindosis unverändert ausgeschieden im Urin. Über die ersten drei Lebensmonate hinaus, etwa 10% der Theophyllin-Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden. Der Rest wird ausgeschieden im Urin hauptsächlich als 1,3-dimethylursäure( 35-40%), 1-methylursäure (20-25%) und 3-methylxanthin (15-20%). Da wenig Theophyllin unverändert ausgeschieden wird im Urin und seit aktiven Metaboliten von Theophyllin (i.e., Coffein, 3-methylxanthin) akkumulieren Sie nicht zu klinisch signifikanten Niveaus auch angesichts der Endphase Nierenerkrankung, keine Dosisanpassung für Niereninsuffizienz ist notwendig bei Erwachsene und Kinder > 3 Monate alt. Im Gegensatz dazu ist der große Anteil von die im Urin ausgeschiedene theophyllindosis als unverändertes Theophyllin und Koffein bei Neugeborenen erfordert sorgfältige Aufmerksamkeit auf Dosisreduktion und häufige überwachung von serum-Theophyllin-Konzentrationen bei Neugeborenen mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe WARNUNGEN).
Serumkonzentrationen im Steady State
Nach mehreren Dosen von Theophyllin ist der steady state in 30 erreicht–65 Stunden (Durchschnitt 40 Stunden) bei Erwachsenen. Im steady state beträgt die erwartete mittlere trogkonzentration bei einem Dosierungsschema mit 6-Stunden-Intervallen ungefähr 60% der mittleren spitzenkonzentration, wobei eine mittlere theophyllinhalbwertszeit von 8 Stunden angenommen wird. Der Unterschied zwischen Spitzen - und trogkonzentrationen ist bei Patienten mit schnellerer Theophyllin-clearance größer. Bei Patienten mit hoher Theophyllin-clearance und Halbwertszeiten von etwa 4-5 Stunden, wie Kindern im Alter von 1 bis 9 Jahren, kann die Trog-serum-Theophyllin-Konzentration nur 30% des Peaks mit einem 6-stündigen dosierungsintervall betragen. Bei diesen Patienten würde eine Formulierung mit langsamer Freisetzung ein längeres dosierungsintervall (8-12 Stunden) mit einem geringeren peak/Trog-Unterschied ermöglichen.
Populationsmerkmale | gesamtkörperfreigabe* Mittelwert (Bereich) & Dolch; & Dolch; (mL/kg/min) |
Halbwertszeit Mittelwert (Bereich) & Dolch; & Dolch; (hr) |
Alter | ||
Frühgeborene | ||
postnatale Alter 3-15 Tage | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
postnatale Alter 25-57 Tage | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term = | ||
postnatale Alter 1-2 Tage | NR & Dolch; | 25.7 (25-26.5) |
postnatales Alter 3-30 Wochen | NR & Dolch; | 11 (6-29) |
Kinder | ||
1-4 Jahre | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 Jahre) | 1.6 (0.8-2.4) | NR & Dolch; |
13-15 Jahre | 0.9 (0.48-1.3) | NR & Dolch; |
6-17 Jahre | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Erwachsene (16-60 Jahre) | ||
!ansonsten gesunde Nichtraucher-Asthmatiker | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Ältere Menschen ( > 60 Jahre) | ||
Nichtraucher mit normaler Herz -, Leber-und Nierenfunktion | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Gleichzeitige Erkrankung oder veränderter physiologischer Zustand | ||
Akutes Lungenödem | 0.33**(0.07-2.45) | 19**(3.1-82) |
COPD > 60 Jahre, stabiler Nichtraucher > 1 Jahr | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
COPD mit cor-pulmonale | 0.48 (0.08-0.88) | NR & Dolch; |
Mukoviszidose (14-28 Jahre) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Fieber im Zusammenhang mit akuter viraler Atemwegserkrankung (Kinder 9-15 Jahre) | NR & Dolch; | 7.0 (1.0-13) |
Lebererkrankung – Leberzirrhose | 0.31**(0.1-0.7) | 32**(10-56) |
akute hepatitis | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Cholestase | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Schwangerschaft – 1. trimester | NR & Dolch; | 8.5 (3.1-13.9) |
2nd trimester | NR & Dolch; | 8.8 (3.8-13.8) |
3rd trimester | NR & Dolch; | 13.0 (8.4-17.6) |
Sepsis mit Multiorganversagen | 0.47 (0.19-1.9) | 18.8 (6.3-24.1) |
Schilddrüse – Hypothyreose | 0.38 (0.13-0.57) | 11.6 (8.2-25) |
Hyperthyreose | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Für verschiedene nordamerikanische
Patientenpopulationen aus literaturberichten. Unterschiedliche eliminationsraten
und konsequente dosierungsanforderungen wurden unter anderen Völkern beobachtet.
* Clearance stellt das Blutvolumen dar, das vollständig von Theophyllin befreit ist durch die Leber in einer minute. Die aufgeführten Werte wurden in der Regel ermittelt bei serum-Theophyllin-Konzentrationen < 20 mcg/mL; Abstand verringern kann und die Halbwertszeit kann bei höheren serumkonzentrationen aufgrund von nichtlinearen erhöhen Pharmakokinetik. † & dagger; Gemeldeter Bereich oder geschätzter Bereich (Mittelwert ± 2 SD) wo tatsächliche Reichweite nicht gemeldet wird. † NR =nicht oder nicht in einem vergleichbaren format gemeldet. ** Median Hinweis: zusätzlich zu den oben aufgeführten Faktoren ist die Theophyllin-clearance wird erhöht und die Halbwertszeit durch kohlenhydratarme/proteinreiche verringert Diäten, parenterale Ernährung und täglicher Verzehr von Holzkohle-broiled Rindfleisch. Eine kohlenhydratreiche / proteinarme Diät kann die clearance verringern und verlängern die Halbwertszeit von Theophyllin. |