Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Fedorchenko Olga Valeryevna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 24.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Farmasötik formlar ve güçlü yanlar
- 60 mg, yuvarlak sarı, film kaplı tabletler, debossed bir tarafta DSC L60 ile
- 30 mg, pembe yuvarlak, film kaplı tabletler, debossed bir tarafta DSC L30 ile
- 15 mg, turuncu, yuvarlak, film kaplı tabletler, debossed bir tarafta DSC L15 ile
Depolama ve taşıma
SAVAYSA (edoxaban) teslim edilir edoksaban tosilat içeren yuvarlak şekilli, film kaplı, toksik olmayan tabletler olarak şişe ve kabarcıklar halinde paketlenmiş 60, 30 veya 15 mg SAVAYSA'ya karşılık gelir.
Maks
20-25 ° C'de (68-77 ° F) saklayın; 15 ° -30 ° C'ye (59 ° -86 ° F) kadar gezilere izin verilir.
Çocukların ulaşabileceği yerlerden uzak tutun.
Yapımcı: Daiichi Sankyo Co., LTD. Tokyo 103-8426 Japonya Sınır dışı etti: Daiichi Sankyo, Inc. Parsippany, New Jersey 07054, ABD. Â Revize: Eylül 2017
İnme riskinin azaltılması Ve kapak dışı atriyal fibrilasyonda sistemik emboli
SAVAYSA azaltmak için görüntülenir kapaksız hastalarda inme ve sistemik emboli (SE) riski Atriyal fibrilasyon (NVAF).
NVAF için kullanım kısıtlaması
SAVAYSA kullanılmamalıdır Artan iskemik risk nedeniyle CrCL> 95 mL / dak olan hastalar Warfarin ile karşılaştırıldığında inme.
Derin damarın tedavisi Tromboz ve pulmoner emboli
SAVAYSA bunun için 5'ten sonra derin ven trombozu (DVT) ve pulmoner emboli (PE) tedavisi parenteral antikoagülan ile 10 güne kadar ilk tedavi.
Valvüler olmayan atriyal fibrilasyon
Önerilen SAVAYSA dozu oral yoldan alınan 60 mg'dır günde bir kez. Kreatinin klerensini, SAVAYSA ile tedaviye başlamadan önce Cockcroft-Gault denklemi *. Kullanmayın SAVAYSA, CrCL> 95 mL / dak. Hastalarda.
Hastalarda SAVAYSA dozunu günde bir kez 30 mg'a düşürün CrCL 15 ila 50 mL / dk.
* Cockcroft-Gault CrCL = (140 yaş) x (ağırlık kg olarak) x (kadın ise 0.85) / (mg / dL cinsinden 72 x kreatinin).
Derin ven trombozu ve pulmoner emboli tedavisi
Önerilen SAVAYSA dozu oral yoldan alınan 60 mg'dır parenteral ile 5 ila 10 günlük ilk tedaviden sonra günde bir kez Antikoagülan.
Önerilen SAVAYSA dozu günde bir kez 30 mg'dır CrCL 15 ila 50 mL / dak olan hastalar, 60 yaş ve altı hastalar kg veya eşlik eden bazı P-gp inhibitörü ilaçları alan hastalar bu endikasyondaki klinik araştırma verilerine dayanmaktadır.
Yönetim bilgileri
Bir SAVAYSA dozu kaçırılırsa, doz alınmalıdır aynı gün mümkün olan en kısa sürede. Dozaj ertesi gün devam etmelidir normal dozlama programına göre. Dozun iki katına çıkarılması gerekmez kaçırılan bir doza kadar.
SAVAYSA yemek için alınabilir.
SAVAYSA'ya veya SAVAYSA'dan geçiş
SAVAYSA'ya geçiş
Gönderen | Kime | Öneri |
Warfarin veya diğer K vitamini antagonistleri | SAVAYSA | varfarini bırakın ve INR ≤ 2.max ise SAVAYSA'yı başlatın. 30 mg SAVAYSA alan hastalarda, dozu 15 mg'a düşürün ve aynı zamanda warfarin ile başlayın. SAVAYSA'nın INR ölçümleri üzerindeki etkisini en aza indirmek için INR en az haftalık ve günlük SAVAYSA dozundan kısa bir süre önce ölçülmelidir. Stabil bir INR ≥ 2.0'a ulaşıldığında, SAVAYSA kesilmeli ve varfarin devam etmelidir |
SAVAYSA | Warfarin | Parenteral seçenek: planlanan bir sonraki SAVAYSA dozu sırasında savaya son verme ve parenteral antikoagülan ve warfarin uygulayın. Bir kez stabil bir INR ≥ 2.max Savaysa'yı en az 24 saat askıya alın Kanama riski nedeniyle invaziv veya cerrahi müdahalelerden saatler önce. İşlem ertelenemezse kanama riski artar. Bu kanama riski tartılmalıdır müdahalenin aciliyetine karşı. SAVAYSA daha sonra yeniden başlatılabilir yeterli hemostaz yapılır yapılmaz cerrahi veya diğer prosedür farmakodinamik etkilere başlama zamanının 1-2 olduğunu tespit etmiştir Çalışma saatleri. Parenteral antikoagülan uygulayın ve oral ilaç sırasında alınabilirse oral SAVAYSA'ya geçin ameliyattan sonra. Yönetim seçenekleriTüm tabletleri yutamayan hastalar için SAVAYSA tabletleri ezilebilir ve 2 ila 3 ons su ile karıştırılabilir hemen oral veya bir mide tüpü ile uygulanır. Ezilmiş Tabletler ayrıca elma sosunda karıştırılabilir ve hemen oral yoldan uygulanabilir. |
SAVAYSA aşağıdaki hastalarda kontrendikedir
- Aktif patolojik kanama.
UYARILAR
Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Valvüler olmayan atriyal fibrilasyonda azaltılmış etkinlik CrCL> 95 mL / dak. Hastalar
SAVAYSA, CrCL> 95 olan hastalarda kullanılmamalıdır mL / dk. Randomize ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasında, CrCL> olan NVAF hastaları 95 mL / dk, SAVAYSA ile günde 60 mg iskemik inme oranında artış gösterdi varfarin hastalarına kıyasla. Bu hastalarda bir diğeri Antikoagülan kullanılmalıdır.
İnme riskinin artması SAVAYSA'yı durdurarak kapak dışı atriyal fibrilasyonu olan hastalarda
Oral antikoagülanın geçici olarak kesilmesi yeterli alternatif antikoagülasyon eksikliği riskini artırır iskemik olaylar. SAVAYSA dışında bir nedenden dolayı ayarlanmışsa patolojik kanama veya bir tedavi sürecinin tamamlanması. geçiş talimatlarında açıklandığı gibi başka bir antikoagülan ile.
Kanama riski
SAVAYSA kanama riskini artırır ve buna neden olabilir şiddetli ve potansiyel olarak ölümcül kanama. Belirti veya semptomları hemen değerlendirin kan kaybı.
Aktif patolojik hastalarda SAVAYSA'yı durdurun Kanama.
Hemostazı etkileyen ilaçların eşzamanlı kullanımı olabilir kanama riskini arttırmak. Bunlar aspirin ve diğer trombosit agregasyon inhibitörlerini içerir Ajanlar, diğer antitrombotik ajanlar, fibrinolitik tedavi, kronik kullanımı steroidal olmayan antienflamatuar ilaçlar (NSAID'ler), seçici serotonin geri alımı İnhibitörler ve serotonin-noradrenalin geri alım inhibitörleri.
Antikoagülan etkilerin tersine çevrilmesi
Antikoagülanı tersine çevirmenin yerleşik bir yolu yoktur Yaklaşık 24 saat sürmesi beklenen SAVAYSA'nın etkileri son dozdan sonra. SAVAYSA'nın antikoagülan etkisi güvenilir olamaz standart laboratuvar testleri ile izlenir. İçin özel bir geri vites ajanı edoxaban mevcut değildir. Hemodiyaliz önemli bir katkı sağlamaz edoxaban sürümü. Protamin sülfat, K vitamini ve traneksamik asidin antikoagülanı tersine çevirmesi beklenmez SAVAYSA etkinliği. Protrombin kompleks konsantrelerinin (PCC) kullanımı veya aktif protrombin kompleksi gibi diğer prokoagülanların ters çevrilmesi Konsantre (APCC) veya rekombinant faktör VIIa (rFVIIa) düşünülebilir, ancak dikkate alınmıştır klinik sonuç çalışmalarında değerlendirilmemiştir. PCC'ler kullanıldığında, edoksabanın antikoagülasyon etkisinin izlenmesi pıhtılaşma testi (PT, INR veya aPTT) veya anti-FXa aktivitesi yararlı değildir ve yararlı değildir tavsiye.
Spinal / epidural anestezi veya delinme
Nöraksiyal anestezi (spinal / epidural anestezi) veya Spinal / epidural ponksiyon antitrombotik hastaları tedavi etmek için kullanılır Tromboembolik komplikasyonları önleme araçları gelişme riski altındadır uzun süreli veya kalıcı olarak yol açabilen epidural veya spinal hematom Felç.
Bu olayların riski, kalıcı epidural kateterlerin postoperatif kullanımı veya eşzamanlı kullanımı Hemostazı etkileyen ilaçlar. Yeni daire epidural veya intratekal Kateterler, sondan 12 saat sonra çıkarılmamalıdır SAVAYSA uygulaması. Bir sonraki SAVAYSA dozu uygulanmamalıdır kateter çıkarıldıktan 2 saat sonra. Risk de olabilir travmatik veya tekrarlanan epidural veya spinal ponksiyon ile arttırılır.
Hastaları belirtileri ve semptomları için sık sık izleyin nörolojik bozukluk (ör. bacaklarda, bağırsakta veya bacaklarda uyuşma veya zayıflık mesane disfonksiyonu). Nörolojik komplikasyonlar tespit edildiğinde, acil tanı ve Tedavi gereklidir. Nöraksiyel prosedürden önce doktor yapmalıdır antikoagülan hastalarda veya atlarda riske karşı potansiyel faydaları göz önünde bulundurun Tromboprofilaksi için antikoagülan hastalar.
Mekanik kalp kapaklı veya orta ila şiddetli hastalar Mitralstenoz
SAVAYSA'nın güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır mekanik kalp kapakçıkları veya orta ila şiddetli mitral darlığı olan hastalarda. SAVAYSA'nın bu hastalarda kullanılması önerilmez.
Hasta tavsiye bilgileri
Hastayı tahmin et FDA onaylı hasta etiketi (İlaç kılavuzu ).
Maks.
Klinik olmayan toksikoloji
Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu
Edoxaban günlük olarak uygulandığında kanserojen değildi Fareler ve sıçanlar 104 haftaya kadar oral gavaj ile. Test edilen en yüksek doz (500 mg / kg / gün) erkek ve dişi farelerde 3 ve 6 kez veya insandı 60 mg / gün insan dozunda ve test edilen en yüksek dozlarda maruz kalma (EAA) erkek (600/400 mg / kg / gün) ve dişi (200 mg / kg / gün) sıçanlar 8 ve 14 kat idi insan dozunda 60 mg / gün maruz kalma.
Edoxaban ve insana özgü metaboliti M-4 vardı genotoksik in vitro kromozom sapma testleri genotoksik değildi in vitro bakteriyel ters mutasyon (Ames testi), in vitro insan Lenfosit mikronükleus testi, in vivo sıçan kemik iliği mikronükleus testi, içinde in vivo sıçan karaciğer mikronükleus testi ve in vivo planlanmamış DNA sentezi Test etmek.
Edoxaban'ın doğurganlık etkisi yoktu ve erken 1000 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda sıçanlarda embriyonik gelişim (162 kat daha fazla) vücut yüzeyinde normalize edilmiş 60 mg / gün insan dozu).
Belirli popülasyonlarda kullanın
Gebelik
Riske genel bakış
Gebe kadınlarda SAVAYSA kullanımı hakkında mevcut veriler istenmeyenlere karşı uyuşturucuya bağlı risklerin olup olmadığını belirlemek için yetersiz Geliştirme sonuçları. Olumsuz olmayan hayvan geliştirme çalışmalarında edoksaban oral yoldan uygulandığında gelişim etkileri görülmüştür organogenez sırasında 16 kez ve 8 kez hamile sıçanlar ve tavşanlar sırasıyla, vücut yüzeyine ve EAA'ya dayalı ise insan maruziyeti veya. (Görmek Veri).
Ciddi doğum kusurları için tahmini arka plan riski ve Belirtilen popülasyon için düşük bilinmemektedir. Tüm gebeliklerde bir tane vardır doğum kusurları, kayıp veya diğer olumsuz sonuçların arka plan riski. ABD'de Genel popülasyon, ciddi doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve Klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2-4 ve% 15-20'dir sırasıyla.
Klinik düşünceler
Hastalığa bağlı maternal ve / veya embriyo / fetal risk
Hamilelik tromboembolizm riskinde artış gösterir altta yatan tromboembolik hastalıkları olan ve kesin olan kadınlar için bu daha yüksektir Yüksek riskli gebelik koşulları. Yayınlanan veriler, bir kadın ile tarif ven trombozu tarihinde hamilelik sırasında yüksek nüks riski vardır.
Fetal / yenidoğan yan etkileri
Edoksaban dahil antikoagülanların kullanımı artabilir fetus ve yenidoğanlarda kanama riski. Yenidoğanlar kanama için izlenir.
İş veya teslimat
Hamile kadınlar da dahil olmak üzere antikoagülan alan tüm hastalar Kadınlar kanama riski altındadır. SAVAYSA doğum veya kadınlara doğum sırasında kullanır Nöraksiyal anestezi alanlar epidural anesteziye veya spinal anesteziye yol açabilir Hematomlar. Teslimat olarak daha kısa etkili bir antikoagülan kullanmayı düşünün hert].
Veri
Hayvan verileri
Embriyo-fetal gelişim çalışmaları yapılmıştır organogenez sırasında hamile sıçanlar ve tavşanlar. Sıçanlarda hayır edoksaban 300'e kadar dozlarda oral yoldan uygulandığında malformasyon gözlendi mg / kg / gün veya vücut yüzeyinde normalize edilen 60 mg / gün insan dozunun 49 katı Alan. İmplantasyon sonrası kayıp 300 mg / kg / gün arttı, ancak bu oldu Etki, bu dozda gözlenen maternal vajinal kanamaya ikincil olabilir. Tavşanlarda, günde 600 mg / kg'a kadar dozlar (49 kat daha fazla) EAA'ya dayalıysa günde 60 mg'lık bir dozda insan maruziyeti). Embriyo fetal maternal toksik dozlarda toksisiteler meydana geldi ve yoktu veya küçüktü 600 mg / kg / gün fetal safra kesesi ve implantasyondan sonra artan kayıp spontan düşük artışı ve azalmış canlı fetüsler ve fetal ağırlık 200 mg / kg / gün'e eşit veya daha büyük, eşit veya daha büyük dozlar İnsan maruziyetinin 20 katı.
Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında edoksaban organogenez döneminde oral yoldan uygulandı Emzirme günü 20, insanın 3 katına kadar 30 mg / kg / gün'e kadar dozlarda AUC'ye dayandığında maruz kalma. Gebe sıçanlarda vajinal kanama ve gecikti Dişi yavrularda yanıttan kaçınma (öğrenme testi) günde 30 mg / kg olarak görülmüştür.
Emzirme
Riske genel bakış
İnsanlarda edoksaban varlığı hakkında veri yoktur Süt veya emziren çocuk veya süt üretimi üzerindeki etkileri. Edoxaban sıçan sütünde mevcuttu. Ciddi yan etki potansiyeli nedeniyle Emziren bebeklerde kanama dahil reaksiyonlar hastalara bunu tavsiye eder SAVAYSA tedavisi sırasında emzirme önerilmez
Pediatrik kullanım
Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik yoktur kuruldu.
Geriatrik uygulama
ENGAGE AF-TIMI 48 çalışmasındaki toplam hastalardan, 5182 (% 74) 65 yaş ve üzerindeyken, 2838 (% 41) 75 yaş ve üzerindeydi. Hokusai VTE'de 1334 (% 32) hasta 65 yaş ve üzerindeyken 560 (% 14) hasta idi hastalar 75 yaş ve üzerindeydi. Klinik çalışmalarda etkinliği ve güvenliği SAVAYSA yaşlı (65 yaş ve üstü) ve genç hastalarda benzerdi.
Böbrek yetmezliği
Renal klerens, bunun yaklaşık% 50'sini oluşturur edoksaban toplam klerensi. Sonuç olarak, edoksaban kan seviyeleri artar böbrek fonksiyonu zayıf olan hastalarda böbrek fonksiyonu yüksek olan hastalara kıyasla İşlev. CrCL 15-50 hastalarında SAVAYSA dozunu günde bir kez 30 mg'a düşürün mL / dk. CrCL < olan hastalarda SAVAYSA ile sınırlı klinik veri bulunmaktadır 15 mL / dk; Bu nedenle SAVAYSA bu hastalarda önerilmez. Hemodiyaliz SAVAYSA'nın temizlenmesine önemli bir katkı sağlamaz.
Böbrek fonksiyonu ve edoksaban kan seviyeleri olarak iyileştirildi NVAF hastalarında iskemik inme riski azalır
Karaciğer yetmezliği
Orta veya şiddetli hastalarda SAVAYSA kullanımı Bu hastalar olarak karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B ve C) önerilmez içsel pıhtılaşma bozuklukları olabilir. Doz azaltımı gerekmez Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Child-Pugh A).
DVT tedavisi gören hastalarda vücut ağırlığının düşük değerlendirilmesi Ve / veya PE
Hokusai VTE'nin klinik deneyimine dayanmaktadır Vücut ağırlığı veya daha az olan hastalarda SAVAYSA dozunu 30 mg'a düşürün 60 kg'a eşittir.
İlaçlarla in vitro etkileşimler üzerine çalışmalar
İn vitro çalışmalar edoksaban'ın inhibe etmediğini göstermektedir ana sitokrom P450 enzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 veya 3A4) ve CYP1A2, CYP3A4 veya P-gp taşıyıcısını (MDR1) indüklemez. İçinde vitro veriler ayrıca edoxaban'ın aşağıdakileri inhibe etmediğini göstermektedir Klinik olarak anlamlı konsantrasyonlarda taşıyıcı: P-gp, organik anyon OAT1 veya OAT3 taşıyıcıları; organik katyon taşıyıcıları OCT1 veya OCT2; veya organik iyon taşıma polipeptitleri OATP1B1 veya OATP1B3. Edoxaban birdir P-gp taşıyıcının substratı.
Diğer ilaçların SAVAYSA üzerindeki etkileri
Eşzamanlı amiodaron, siklosporinin etkileri Dronedaron, eritromisin, ketokonazol, kinidin, verapamil ve rifampin edoksaban maruziyeti Şekil 12.1'de gösterilmektedir.
Şekil 12.1: İlaç etkileşimi çalışmasının sonuçlarının özeti
Edoxaban'ın diğer ilaçlar üzerindeki etkileri
Edoxaban, aynı anda uygulananların Cmax'ını arttırdı digoksin% 28; ancak AUC etkilenmemiştir. Edoxaban'ın bir etkisi yoktu kinidin Cmax ve AUC'si.
Edoxaban aynı anda Cmax ve AUC'yi azalttı verapamil% 14 veya uygulanır.
Riske genel bakış
Gebe kadınlarda SAVAYSA kullanımı hakkında mevcut veriler istenmeyenlere karşı uyuşturucuya bağlı risklerin olup olmadığını belirlemek için yetersiz Geliştirme sonuçları. Olumsuz olmayan hayvan geliştirme çalışmalarında edoksaban oral yoldan uygulandığında gelişim etkileri görülmüştür organogenez sırasında 16 kez ve 8 kez hamile sıçanlar ve tavşanlar sırasıyla, vücut yüzeyine ve EAA'ya dayalı ise insan maruziyeti veya. (Görmek Veri).
Ciddi doğum kusurları için tahmini arka plan riski ve Belirtilen popülasyon için düşük bilinmemektedir. Tüm gebeliklerde bir tane vardır doğum kusurları, kayıp veya diğer olumsuz sonuçların arka plan riski. ABD'de Genel popülasyon, ciddi doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve Klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2-4 ve% 15-20'dir sırasıyla.
Klinik düşünceler
Hastalığa bağlı maternal ve / veya embriyo / fetal risk
Hamilelik tromboembolizm riskinde artış gösterir altta yatan tromboembolik hastalıkları olan ve kesin olan kadınlar için bu daha yüksektir Yüksek riskli gebelik koşulları. Yayınlanan veriler, bir kadın ile tarif ven trombozu tarihinde hamilelik sırasında yüksek nüks riski vardır.
Fetal / yenidoğan yan etkileri
Edoksaban dahil antikoagülanların kullanımı artabilir fetus ve yenidoğanlarda kanama riski. Yenidoğanlar kanama için izlenir.
İş veya teslimat
Hamile kadınlar da dahil olmak üzere antikoagülan alan tüm hastalar Kadınlar kanama riski altındadır. SAVAYSA doğum veya kadınlara doğum sırasında kullanır Nöraksiyal anestezi alanlar epidural anesteziye veya spinal anesteziye yol açabilir Hematomlar. Teslimat olarak daha kısa etkili bir antikoagülan kullanmayı düşünün hert].
Veri
Hayvan verileri
Embriyo-fetal gelişim çalışmaları yapılmıştır organogenez sırasında hamile sıçanlar ve tavşanlar. Sıçanlarda hayır edoksaban 300'e kadar dozlarda oral yoldan uygulandığında malformasyon gözlendi mg / kg / gün veya vücut yüzeyinde normalize edilen 60 mg / gün insan dozunun 49 katı Alan. İmplantasyon sonrası kayıp 300 mg / kg / gün arttı, ancak bu oldu Etki, bu dozda gözlenen maternal vajinal kanamaya ikincil olabilir. Tavşanlarda, günde 600 mg / kg'a kadar dozlar (49 kat daha fazla) EAA'ya dayalıysa günde 60 mg'lık bir dozda insan maruziyeti). Embriyo fetal maternal toksik dozlarda toksisiteler meydana geldi ve yoktu veya küçüktü 600 mg / kg / gün fetal safra kesesi ve implantasyondan sonra artan kayıp spontan düşük artışı ve azalmış canlı fetüsler ve fetal ağırlık 200 mg / kg / gün'e eşit veya daha büyük, eşit veya daha büyük dozlar İnsan maruziyetinin 20 katı.
Sıçanlarda doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında edoksaban organogenez döneminde oral yoldan uygulandı Emzirme günü 20, insanın 3 katına kadar 30 mg / kg / gün'e kadar dozlarda AUC'ye dayandığında maruz kalma. Gebe sıçanlarda vajinal kanama ve gecikti Dişi yavrularda yanıttan kaçınma (öğrenme testi) günde 30 mg / kg olarak görülmüştür.
Aşağıdaki ciddi yan etkiler tartışılmaktadır reçete bilgilerinin diğer bölümlerinde daha fazla ayrıntı.
- SAVAYSA'nın kesilmesiyle inme riskinin artması NVAF hastalarında
- Spinal / epidural anestezi veya delinme
SAVAYSA ile bildirilen en ciddi yan etkiler kanama ile ilişkilendirildi.
Klinik çalışmalar deneyimi
Çünkü klinik çalışmalar koşullar altında yürütülmektedir farklı durumlar, yan etkiler, klinik çalışmalarda bir tane İlaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz Uyuşturucular ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtamaz.
SAVAYSA'nın güvenliği STUDIE AF-TIMI'de değerlendirildi SAVAYSA 60 mg'a maruz kalan 11.130 hastada 48 ve Hokusai VTE çalışması ve günde bir kez 30 mg SAVAYSA'ya maruz kalan 7002 hasta.
ENGAGE AF-TIMI 48 çalışması
Ortanca çalışma CURRENT AF-TIMI 48 çalışmasındadır SAVAYSA ve warfarin tedavi gruplarına maruz kalma 2.5 yıl sahtekarlık.
Kanama tedavinin en yaygın nedeniydi bırak. Kanama, hastaların% 3.9 ve% 4.1'inde tedavinin kesilmesine neden oldu SAVAYSA tedavi gruplarında 60 mg veya.
Toplam popülasyonda majör kanama daha düşüktü SAVAYSA grubu warfarin grubuna kıyasla [HR 0.80 (0.70, 0.91), p <0.001]. Tablo 6.1 önemli kanama olaylarını göstermektedir (hasta olan hastaların yüzdesi) yılda en az bir kanama olayı) belirtilen popülasyon için (CrCL ≤ 95 mL / dak).
Tablo 6.1: NVAF için kanayan kanama olayları
CrCL ≤ 95 mL / dak * olan hastalar
Bir majör en yaygın tarafı Kanama olayı gastrointestinal sistemdi (GI) . Tablo 6.2 sayıyı göstermektedir SAVAYSA 60 mg'da hastaların gi kanaması yaşama oranı ve warfarin tedavi grupları.
Tablo 6.2: NVAF için gastrointestinal kanama olayları
CrCL ≤ 95 mL / dak * olan hastalar
Eventa | SAVAYSA 60 mgb N = 5417 n (% / yıl) |
Warfarin N = 5485 n (% / yıl) |
SAVAYSA 60 mg vs. Warfarin HR (% 95 CI) |
Ağır kanamac | 357 (3.1) | 431 (3.7) | 0.84 (0.73, 0.97) |
İntrakraniyal kanama (ICH)d | 53 (0.5) | 122 (1.0) | 0.44 (0.32, 0.61) |
Hemorajik inme | 33 (0.3) | 69 (0.6) | 0.49 (0.32, 0.74) |
Diğer I | 20 (0.2) | 55 (0.5) | 0.37 (0.22, 0.62) |
Ee | 205 (1.8) | 150 (1.3) | 1.40 (1.13, 1.73) |
Ölümcül kanamaf | 21 (0.2) | 42 (0.4) | 0.51 (0.30, 0.86) |
BEN | 19 (0.2) | 36 (0.3) | 0.54 (0.31, 0.94) |
Kafa içi değil | 2 (<0.1) | 6 (<0.1) | – |
Kısaltmalar: HR = Warfarin'e Karşı Tehlike Oranı, CI =
Güven aralığı, n = olaylı hasta sayısı, N = hasta sayısı
popülasyonda * Tedavi süresi tedavi sırasında veya sütten kesildikten sonraki 2 gün içinde Çalışma tedavisi. Tablo 14.1'deki hemorajik inme oranındaki farktır Tablo 14.1, tedavi sırasında veya 3 gün içinde meydana gelen olayları içerir çalışma sonu tedavisi ve bu tablo sadece CrCL hastalarını içerir ≤ 95 ml / dak. a bir konu varsa birden çok alt kategoriye dahil edilebilir bu kategoriler için bir etkinlik. b CrCL ≤ 95 mL / dak ile randomize edilen tüm hastaları içerir Günde bir kez 60 mg, bir kez 30 mg'a düşürülmüş olanlar dahil önceden belirlenmiş başlangıç koşulları nedeniyle günlük. c Büyük bir kanama olayı (çalışma birincil güvenlik son noktasıydı) aşağıdaki kriterlerden birini karşılayan klinik olarak açık kanama olarak tanımlanır: ölümcül kanama; kritik bir noktada semptomatik kanama gibi retroperitoneal, intrakraniyal, intraoküler, intraspinal, eklem içi, Pericardium veya kompartman sendromu ile kas içi; klinik olarak açık olan en az 2.0 g / dL (veya düşmeye) hemoglobin damlasına neden olan kanama olayı Hemoglobin verilerinin yokluğunda en az% 6.0 hematokrit) transfüzyon için ayarlanmış (1 birim transfüzyon = 1.0 g / dL düşer Hemoglobin). d Birincil hemorajik inme, subaraknoid kanama, dahil epidural / subdural kanama ve şiddetli hemorajik ile iskemik inme Dönüşüm. e Gastrointestinal (GI) kanama üst ve alt kanamayı içerir GI yolu. Alt gi yolu kanaması rektal kanamayı içerir. f Ölümcül kanama tedavi boyunca kanama olayıdır ve 7 gün içinde doğrudan ölüme karar. |
Anemi ile ilişkili oran SAVAYSA 60 mg ile yan etkiler warfarin (% 9.6'ya karşı). % 6.8).
En önemlilerinin karşılaştırmalı oranları SAVAYSA ve warfarin kanaması genellikle alt gruplarda tutarlıydı (bkz Şekil 6.1). Kanama oranları hem düşük tedavide daha yüksek görünüyordu (SAVAYSA ve warfarin) aşağıdaki hasta alt gruplarında: aspirin alanlar Amerika Birleşik Devletleri'nde 75 yaşından büyükler ve küçültülmüş olanlar Böbrek fonksiyonu.
Şekil 6.1: Şampiyonlar Ligi'nde 2 kayıp
AF-TIMI 48 * çalışması
SAVAYSA N = 5417 n (% / yıl) |
Warfarin N = 5485 n (% / yıl) |
|
Şiddetli gastrointestinal (GI) kanamaa | 205 (1.78) | 150 (1.27) |
Üst GI | 123 (1.06) | 88 (0.74) |
Düşük GIb | 85 (0.73) | 64 (0.54) |
GUSTOc Şiddetli GI kanaması | 16 (0.14) | 17 (0.14) |
Ölümcül GI kanaması | 1 (<0.1) | 2 (<0.1) |
* Çalışma tedavisinin bitiminden sonraki 2 gün içinde veya içinde a gi kanaması, yere göre daha düşük veya daha düşük GI B olarak tanımlandı GI kanaması anorektal kanama içerir c GUSTO - Şiddetli veya hayatı tehdit eden kanama neden olur hemodinamik uzlaşma ve müdahale gerektirir |
* 2 gün içinde veya içinde Çalışma tedavisinin iptali Not: yukarıdaki şekil farklı etkiler göstermektedir Hepsi temel özellikler olan ve çoğu olan alt gruplar verilen. Gösterilen% 95 güven sınırları dikkate alınmaz kaç karşılaştırma yapıldı ya da birinin etkisini yansıtmıyorsunuz diğer tüm faktörler için ayarlamadan sonra özel faktör. Görünen homojenlik veya gruplar arasındaki heterojenlik fazla yorumlanmamalıdır.
diğer yan etkiler
En yaygın kanama Varfarine kıyasla SAVAYSA 60 mg'ın yan etkileri (≥% 1): (% 4.2'ye karşı. % 4.1) ve anormal karaciğer fonksiyon testleri (% 4.8'e karşı. % 4.6).
İnterstisyel akciğer hastalığı (ILD) SAVAYSA 60 mg ve tedavisinde ciddi bir advers olay olarak bildirilmiştir warfarin 15 (% 0.2) veya. 7 (% 0.1) hasta. Vakaların çoğu, içinde her iki tedavi grubu amiodaron, ILD veya bulaşıcı pnömoni ile ilişkili. Çalışma süresi boyunca SAVAYSA 60 mg ve warfarin gruplarında 5 ve 0 ölümcül ILD vakası vardı sırasıyla.
Hokusai VTE çalışması
Hokusai VTE çalışmasında SAVAYSA için ilaca maruz kalma süresi 1561 (% 37.9) için ≤ 6 aydı Hastalar, 2557 için> 6 ay (% 62.1) ve 1661 için 12 ay (% 40.3) hasta.
Kanama en yaygın olanıydı Tedavinin kesilme nedeni ve hastaların% 1.4 ve% 1.4'ünde meydana gelmiştir SAVAYSA ve warfarin silahlarında.
Kanama Hokusai'de DVT ve / veya PE hastalarında VTE çalışması
Birincil güvenlik sonlanım noktası klinik olarak anlamlıydı Kanama, majör ve klinik olarak anlamlı majör olmayanın kombinasyonu olarak tanımlanır (CRNM) Çalışmanın bitiminden itibaren üç gün içinde veya içinde meydana gelen kanama Tedavi. SAVAYSA'da klinik olarak anlamlı kanama insidansı daha düşüktü warfarin olarak [HR (% 95 CI): 0.81 (0.71, 0.94); p = 0.004].
Tablo 6.3 hasta sayısını göstermektedir Hokusai VTE çalışmasında kanama olayları.
Tablo 6.3: Kanama olayları
Hokusai VTE çalışmasında
Düşük vücut ağırlığı olan hastalar (≤ 60 kg), CrCL ≤ 50 mL / dak veya seçilen P-gp inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı randomize edilmiştir SAVAYSA 30 mg veya warfarin almak için. Tüm hastalarla karşılaştırıldığında SAVAYSA veya 60 mg kohortta warfarin, SAVAYSA veya tüm hastalar 30 mg kohorttaki warfarin (n = 1452, toplam çalışma popülasyonunun% 17.6'sı) daha yaşlıydı (60.1'e karşı 54.9 yıl), daha sık kadın (% 66.5'e karşı% 37.7), daha fazla Asya cinsinin özellikleri (% 46.0'a karşı% 15.6) ve daha fazla komorbiditeye sahipti (ör., Kanama öyküsü, yüksek tansiyon, diyabet, kardiyovasküler hastalıklar, kanser). Klinik olarak anlamlı kanama olayları meydana geldi Günde bir kez 30 mg ve 92/719 alan SAVAYSA hastalarının 58/733'ü (% 7.9) Yukarıdaki kriterleri karşılayan warfarin hastalarının (% 12.8).
Hokusai VTE çalışmasında, altında tüm hastalar en sık kanama yan etkilerine sahiptir (≥% 1) tablo 6.4.
Tablo 6.4: Yan etkiler
Hokusai VTE'de tedavi edilen hastaların ≥% 1'inde görülür
SAVAYSA (N = 4118) |
Warfarin (N = 4122) |
|
Klinik olarak anlamlı kanama (majör / CRNM), n (%) | 349 (8.5) | 423 (10.3) |
Büyük kanama, n (%) | 56 (1.4) | 66 (1.6) |
Ölümcül kanama | 2 (<0.1) | 10 (0.2) |
kafa içi ölümcül | 0 (0.0) | 6 (0.1) |
ölümcül olmayan kritik organ kanaması | 13 (0.3) | 25 (0.6) |
İntrakraniyal kanama | 5 (0.1) | 12 (0.3) |
ölümcül olmayan kritik olmayan organ kanaması | 41 (1.0) | 33 (0.8) |
Hb & ge'nin kabulü; 2g / dL | 40 (1.0) | 33 (0.8) |
≥ 2 birim RBC transfüzyonu | 28 (0.7) | 22 (0.5) |
CRNM kanaması | 298 (7.2) | 368 (8.9) |
Her kanama | 895 (21.7) | 1056 (25.6) |
Kısaltmalar: N = modifiye edilen hasta sayısı
tedavi etme amacı olan popülasyon; n = olay sayısı; CRNM = klinik olarak anlamlı
olmayan a Birincil güvenlik sonlanım noktası: Klinik olarak anlamlı kanama (kompozit Major ve CRNM tarafından). b önemli bir kanama olayı klinik olarak açık kanama olarak tanımlandı bu aşağıdaki kriterlerden birini karşılar: hemoglobinde bir azalma ile birlikte 2.0 g / dL veya daha fazla seviye veya iki veya daha fazla ünitenin transfüzyonu için paketlenmiş kırmızı kan hücreleri veya tam kan; kritik bir noktada veya kritik bir organda: intrakraniyal, intraspinal, intraoküler, perikardiyal, eklem içi, kas içi kompartman sendromu, retroperitoneal), ölüme katkılar. c CRNM kanaması, bariz kanama olarak tanımlandı Büyük bir kanama olayı için kriterler, ancak bu tıbbi bir olayla ilişkilendirildi müdahale, planlanmamış bir kişi (ziyaret veya telefon görüşmesi) Doktor, çalışma tedavisinin geçici olarak kesilmesi veya bununla bağlantılı olarak Ağrı veya günlük aktivitelerin bozulması gibi konuya ilişkin şikayetler Hayat. |
SAVAYSA 60 mg (N = 4118) n (%) |
Warfarin (N = 4122) n (%) |
|
<ADR'lera | ||
Ab | 158 (9.0) | 126 (7.1) |
Cilt yumuşak doku | 245 (5.9) | 414 (10.0) |
Burun kanaması | 195 (4.7) | 237 (5.7) |
Gastrointestinal kanama | 171 (4.2) | 150 (3.6) |
Alt gastrointestinal - | 141 (3.4) | 126 (3.1) |
Oral / Boğaz - | 138 (3.4) | 162 (3.9) |
Makroskopik hematüri / üretra | 91 (2.2) | 117 (2.8) |
Bağlantı noktası | 56 (1.4) | 99 (2.4) |
ADR'leri kanamıyor | ||
Döküntü | 147 (3.6) | 151 (3.7) |
Anormal karaciğer fonksiyon testleri | 322 (7.8) | 322 (7.8) |
Anemi | 72 (1.7) | 55 (1.3) |
a Herkes için bir yer olarak herhangi bir kanama verildi
Kanama olay kategorileri (ana ve CRNM dahil) b Cinsiyet vajinal kanama yüzdesi sayısına göre her tedavi grubundaki kadın denekler |
edoxaban için özel bir ters çevirici mevcut değildir. SAVAYSA'nın aşırı dozda kanama riski artar.
aşağıdakiler beklenmez edoksabanın antikoagülan etkisi: protamin sülfat, K vitamini ve traneksamik Asit.
Hemodiyaliz önemli bir katkı sağlamaz edoxaban klerensi.
FXa inhibisyonunun bir sonucu olarak edoxaban, protrombin zamanı (PT) ve gibi pıhtılaşma süresi testlerini uzatır aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aPTT). PT, INR ve beklenen terapötik dozda aPTT küçüktür ve yükseklere tabidir Değişkenlik derecesi ve antikoagülan etkisinin izlenmesinde yararlı değildir edoxaban. Oral uygulamadan sonra farmakodinamik etkiler pik etkilerdir edoksaban piklerine karşılık gelen 1-2 saat içinde gözlemlenir (Cmax).
Kardiyak elektrofizyoloji
Yaşlılıkta sağlıklı erkek ve kadınlarda kapsamlı bir QT çalışmasında 19-45 yıl (90 mg ve.) Edoksaban ile QTC aralığı uzaması gözlenmedi 180 mg).
PCC'lerin SAVAYSA'nın farmakodinamiğine etkisi
Kan geri dönüşünün sistematik bir değerlendirmesi yoktur 4 faktörlü protrombin kompleks konsantresi (PCC) - hastalardaki ürünler SAVAYSA aldı .
PCC'nin (50 IU / kg) edoksabanın farmakodinamiği üzerindeki etkileri yumruk biyopsisinden sonra sağlıklı kişilerde incelenmiştir. Aşağıdaki Tek doz edoksaban, endojen trombin potansiyelinin uygulanması (ETP) 0,5 saat sonra edoksaban öncesi başlangıç değerlerine geri döner 24'ten fazlaya kıyasla 15 dakikalık 50 IU / kg PCC infüzyonunun tanıtılması Plasebo ile saatler. Ortalama ETP değerleri yükselmeye ve aşmaya devam etti Pre-edoksaban taban çizgisi, maksimum anketler elde eder (edoksaban öncesi üzerinde ~% 40) Seviyeler) son gözlem olan PCC dozunun başlamasından 22 saat sonra ETP. Bu ETP artışının klinik önemi bilinmemektedir.
Farmakodinamik etkileşimler
Aspirin
Aspirin (100 mg veya 325 mg) ve edoxaban, kanama süresini sadece her iki ilaçta da gözlemlenene göre arttırdı.
NSAID'ler
Naproksen (500 mg) ve edoksabanın eşzamanlı kullanımı sadece her iki ilaçta da görülene kıyasla artan kanama süresi.
Edoxaban yaklaşık doz orantılı olduğunu gösterir Tek tek 15 ila 150 mg ve 60 ila 120 mg dozlar için farmakokinetik ve sağlıklı kişilerde dozları tekrarlayın.
Emilim
Oral uygulamadan sonra pik plazma edoksaban Konsantrasyonlar 1-2 saat içinde gözlenir. Mutlak biyoyararlanım% 62'dir. Gıda, edoksaban'a genel sistemik maruziyeti etkilemez. SAVAYSA öyleydi AF-TIMI 48 ve Hokusai VTE GROUP'ta yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanır Hatalar.
Karışık 60 mg'lık bir tabletin uygulanması elma sosunda veya suda ve mide tüpü ile süspanse edilir sağlam bir tabletin uygulanmasına kıyasla benzer bir maruziyet gösterdi.
Dağıtım
Elden çıkarma iki fazlı. Kararlı durum hacmi Dağılım (Vdss) 107 (19.9) L'dir [ortalama (SD)]. Plazma proteini in vitro bağlanma yaklaşık% 55'tir. Klinik olarak anlamlı birikim yoktur günde bir kez dozlama ile edoksaban (birikim oranı 1.14).
Kararlı durum konsantrasyonlarına 3 gün içinde ulaşılır.
Metabolizma
Değişmemiş edoksaban plazmada baskın formdur. Hidroliz yoluyla minimal metabolizma vardır (karboksilesteraz 1 aracılı) Konjugasyon ve CYP3A4 ile oksidasyon.
Hidroliz ile oluşan baskın metabolit M-4'tür insana özgü ve aktiftir ve maruziyetinin% 10'undan daha azına ulaşır Sağlıklı kişilerde süzülme bağlantısı. Diğer metabolitlere maruz kalma daha düşüktür edoksaban maruziyetinin% 5'i olarak.
Eliminasyon
Edoxaban esas olarak değişmemiş bir ilaç olarak kullanılır İdrar. Renal klerens (11 L / saat) toplam miktarın yaklaşık% 50'sini oluşturur Edoksaban'a uzaklık (22 L / saat). Metabolizma ve biliyer / bağırsak atılımı Kalan sürüm için hesap. Terminal eliminasyon yarılanma ömrü oral uygulamadan sonra edoksaban 10 ila 14 saattir.