Sagras

obezite tedavisi, h. hipokalorili diyet ile birlikte vücut ağırlığının azaltılması ve sürdürülmesi;

ilk azaltılmasından sonra vücut ağırlığını yeniden ayarlama riskini azaltmak.

Sagras, vücut kitle indeksi (VKİ) ≥30 kg / m olan obez hastalara gösterilmiştir² veya ≥28 kg / m² diğer risk faktörlerinin varlığında (şeker diyabeti, arteriyel hipertansiyon, dislipidemi). (IMT hesaplaması: BMI = M / P²burada M vücut ağırlığı, kg; P - yükseklik, m.)

obez hastalar veya aşırı kilolu hastalar için uzun süreli tedavi, h. orta derecede hipokalorili diyetle birlikte obez risk faktörlerine sahip olmak;

aşırı vücut ağırlığı veya obezitesi olan tip 2 diyabetli hastalarda hipoglisemik ilaçlar (metformin, sülfonil üre ve / veya insülin türevi) veya orta derecede hipokalorili diyet ile kombinasyon halinde.

obez hastalar için uzun süreli tedavi (IMT ≥30 kg / m²) veya fazla kilolu hastalar (IMT ≥28 kg / m²orta derecede hipokalorili diyetle birlikte obez risk faktörlerine sahip olmak;

aşırı kilolu veya obeziteli tip 2 diyabetli hastalarda hipoglisemik ilaçlar (metformin, sülfonil üre ve / veya insülin türevi) ve / veya orta derecede hipokalori diyeti ile kombinasyon halinde.

BMI'si en az 30 kg / m olan obez hastaların uzun süreli tedavisi² veya BMI'da en az 28 kg / m aşırı vücut ağırlığına sahip hastalar², t.h. orta derecede hipokalorili diyetle birlikte obez risk faktörlerine sahip olmak;

aşırı kilolu veya obeziteli tip 2 diyabetli hastalarda hipoglisemik ilaçlar (metformin, sülfonil üre ve / veya insülin türevi) ve / veya orta derecede hipokalori diyeti ile kombinasyon halinde.

Emilim düşüktür; içeri girdikten 8 saat sonra, plazmada değişmeyen Sagras belirlenmez (5 ng / ml'nin altında konsantrasyon).

Sagras'ın sisteme maruz kalması minimaldir. 360 mg radyoaktif olarak etiketlendikten sonra ¹⁴Plazmada C-Sagrasa radyasyon zirvesi yaklaşık 8 saat sonra elde edildi; değişmemiş Sagras'ın konsantrasyonu belirleme sınırına yakındı (5 ng / ml'den az). Hasta plazma örneklerinin izlenmesi de dahil olmak üzere terapötik çalışmalarda, değişmemiş Sagras plazmada ara sıra belirlendi ve konsantrasyonları, ilacın minimum emilimi ile tutarlı olan birikim belirtileri olmadan düşüktü (10 ng / ml'den az). .

İn vitro Sagras, plazma proteinleri, özellikle lipoproteinler ve albümin ile ilişkili% 99'dan fazladır. Sagras kırmızı kan hücrelerine minimal olarak nüfuz eder. Farmakolojik olarak aktif olmayan metabolitler M1 (hidrolize dörtlü lakton halkası) ve M3 (bir dönek N-formilutin kalıntısı olan M1) oluşumu ile esas olarak LCD duvarında metabolize edilmiştir. Dahil olan obez hastalarda yapılan bir çalışmada ¹⁴M1 ve M3 olmak üzere 2 metabolit üzerindeki S-Sagras, toplam plazma radyoaktivitesinin yaklaşık% 42'sini oluşturmuştur. M1 ve M3 açık bir beta lakton halkasına sahiptir ve lipazlara göre son derece zayıf inhibisyonlardır (Sagras'a kıyasla sırasıyla 1000 ve 2500 kat daha zayıf). Plazmadaki düşük aktivite ve düşük metabolit konsantrasyonu göz önüne alındığında (sapötik dozlarda Sagras aldıktan 2-4 saat sonra sırasıyla M1 ve M3 için yaklaşık 26 ng / ml ve 108 ng / ml), bu metabolitler farmakolojik olarak önemsiz kabul edilir. Ana metabolit M1 kısa bir T'ye sahiptir_1/2 (yaklaşık 3 saat), ikinci metabolit daha yavaş görüntülenir (T_1/2 - 13.5 saat). Obez hastalarda C_ss M1 metaboliti (ancak M3 değil) Sagras dozu ile orantılı olarak artar. 360 mg'lık tek bir alımdan sonra ¹⁴C-Sagrasa normal vücut ağırlığı ve obez olan hastalar, bağırsaklardan komplike olmayan Sagras'ın salınması ana atılım yoluydu. Sagras ve metabolitleri M1 ve M3 de safra ile atılır. Enjekte edilen radyoaktif olarak etiketlenmiş maddenin yaklaşık% 97'si, aşağıdakiler dahil olmak üzere dışkı ile atılmıştır. H. % 83 - değişmedi.

360 mg'lık bir resepsiyonda toplam radyoaktivitenin toplam renal atılımı ¹⁴C-Sagrasa% 2'den azdı. Dışkı ve idrarla tamamen eliminasyon süresi 3-5 gündür. Sagrasa giderimi normal vücut ağırlığı ve obezitesi olan hastalarda benzerdi. Sınırlı verilere dayanarak, T_1/2 emilen Sagras 1-2 saat arasında değişir.

Emme

Normal vücut ağırlığı ve obezitesi olan gönüllülerin minimal sistemik etkileri vardır. İlacın oral uygulamasından 8 saat sonra, plazmada sabit orlistat belirlenemedi, bu da konsantrasyonlarının 5 ng / ml seviyesinin altında olduğu anlamına geliyor.

Genel olarak, terapötik dozlar aldıktan sonra, plazmada sabit orlistatı sadece nadir durumlarda tanımlamak mümkün iken, konsantrasyonları son derece küçüktü (<10 ng / ml veya 0.02 μmol). Kümülasyon belirtisi yoktu, bu ilacın emiliminin minimal olduğunu doğrular.

Dağıtım

İlaç çok zayıf emildiği için dağılım hacmi belirlenemez. İn vitro bir orlistat plazma proteinleri ile ilişkili% 99'dan fazladır (esas olarak lipoproteinler ve albümin ile). Minimum miktarlarda orlistat kırmızı kan hücrelerine nüfuz edebilir.

Metabolizma

Hayvan deneyinde elde edilen verilere bakıldığında, orlist metabolizması esas olarak bağırsak duvarında gerçekleştirilir. Obez bireylerde yapılan bir araştırma, sistemik emilim geçiren ilacın minimum fraksiyonunun yaklaşık% 42'sinin iki ana metabolite (M1 (dört üyeli hidrolize lakton halkası) ve M3 (N-formlelüsinin dönek kalıntısı ile M1) düştüğünü buldu. .

Molekül M1 ve M3 açık bir β-lakton halkasına sahiptir ve lipazın son derece zayıf bir şekilde inhibe edilmesini sağlar (sırasıyla orlistattan 1000 ve 2500 kat daha zayıf). Terapötik dozlar aldıktan sonra bu tür düşük inhibitör aktivite ve düşük plazma konsantrasyonları (sırasıyla ortalama 26 ve 108 ng / ml) göz önüne alındığında, bu metabolitler farmakolojik olarak inaktif kabul edilir.

Sonuç

Normal ve aşırı kilolu vücudu olan bireylerde yapılan çalışmalar, ana eliminasyon yolunun komplike olmayan bir ilacı dışkı ile çıkarmak olduğunu göstermiştir. Kabul edilen ilaç dozunun yaklaşık% 97'si dışkı ile ve% 83'ü - sabit bir orlistat şeklinde atılmıştır.

Orlist ile yapısal olarak ilişkili tüm maddelerin toplam renal atılımı, kabul edilen dozun% 2'sinden azdır. İlacın vücuttan (dışkı ve idrarla) eliminasyonunun tamamlanması için süre 3-5 gündür. Normal ve fazla kilolu gönüllülerde orlistatı kaldırma yollarının oranı aynıydı. Hem orlistat hem de M1 ve M3 metabolitleri safra ile atılabilir.

Özel klinik gruplarda farmakokinetik

Çocuklarda orlistatın ve metabolitlerinin (M1 ve M3) plazma konsantrasyonları, ilacın aynı dozlarını karşılaştırırken yetişkinlerden farklı değildir. Günlük dışkı ile yağ atılımı, oral tedavi sırasında gıda alımının% 27'sini ve plasebo alırken% 7'sini buldu.

Emme. Normal vücut ağırlığı ve obezitesi olan gönüllülerin minimal sistemik etkileri vardır. Orlistatın 360 mg'lık bir dozda tek seferlik alınmasından sonra, plazmada değişmemiş orlistat belirlenemedi, bu da konsantrasyonlarının 5 ng / ml seviyesinin altında olduğu anlamına geliyor. Genel olarak, terapötik dozlar aldıktan sonra, kan plazmasındaki sabit orlistatı sadece nadir durumlarda tanımlamak mümkün iken, konsantrasyonları son derece küçüktü (<10 ng / ml veya 0.02 μmol). Orlistatın minimum emilimini doğrulayan birikim belirtisi yoktu.

Dağıtım. V_d Sagras ilacı beri belirlenemez^® çok kötü emilir. Koşullarda in vitro bir orlistat, kan plazma proteinleri (esas olarak lipoproteinler ve albümin ile) ile ilişkili% 99'dan fazladır. Minimum miktarlarda orlistat kırmızı kan hücrelerine nüfuz edebilir.

Metabolizma. Hayvan deneyinde elde edilen verilere bakıldığında, orlist metabolizması esas olarak bağırsak duvarında gerçekleştirilir. Obez bireylerde yapılan bir araştırma, sistemik emilim geçiren orlistatın minimum fraksiyonunun yaklaşık% 42'sinin 2 ana metabolite - M1 (dört üyeli hidrolize lakton halkası) ve M3'e (N-formilüsin renegade kalıntısı ile M1) düştüğünü buldu.

M1 ve M3 molekülleri açık bir β-lakton halkasına sahiptir ve lipazın son derece zayıf bir şekilde inhibe edilmesini sağlar (sırasıyla orlistattan 1000 ve 2500 kat daha zayıf). Terapötik dozlar aldıktan sonra bu tür düşük inhibitör aktivite ve düşük plazma konsantrasyonları (sırasıyla ortalama 26 ve 108 ng / ml) göz önüne alındığında, bu metabolitler farmakolojik olarak inaktif kabul edilir.

Sonuç. Normal ve aşırı kilolu vücudu olan bireylerde yapılan çalışmalar, ana eliminasyon yolunun karmaşık olmayan orlistatı bağırsaklardan çıkarmak olduğunu göstermiştir. Kabul edilen ilaç dozunun yaklaşık% 97'si bağırsaklardan ve% 83'ü - sabit bir orlistat şeklinde atılmıştır. Orlist ile yapısal olarak ilişkili tüm maddelerin toplam renal atılımı, kabul edilen dozun% 2'sinden azdır. Orlistatın vücuttan (bağırsaklar ve böbrekler yoluyla) ortadan kaldırılmasının tam zamanı 3-5 gündür. Normal ve fazla kilolu gönüllülerde orlistatı kaldırma yollarının oranı aynıydı. Hem orlistat hem de M1 ve M3 metabolitleri safra ile atılabilir.

Özel klinik gruplarda farmakokinetik

Çocuklarda orlistatın ve metabolitlerinin (M1 ve M3) plazma konsantrasyonları, aynı orlistat dozlarını karşılaştırırken yetişkinlerden farklı değildir. Günlük dışkı ile yağ atılımı, oral tedavi sırasında gıda alımının% 27'sini ve plasebo alırken% 7'sini buldu.

Klinik öncesi güvenlik verileri

Klinik öncesi verilere göre, güvenlik profili, toksisite, genotoksisite, kanserojenlik ve üreme toksisitesi ile ilgili hastalar için ek risk tespit edilmemiştir. Hayvan çalışmalarında teratojenik etki de tespit edilmemiştir. Hayvanlarda teratojenik etki eksikliği nedeniyle, insanlarda tespit edilmesi olası değildir.

Emme. Normal vücut ağırlığı ve obezitesi olan gönüllülerin minimum orSagras sistemik etkileri vardır. 360 mg'lık bir doz içinde tek bir alımdan sonra, kan plazmasındaki değişmemiş orlistat belirlenmez, bu da konsantrasyonlarının kantitatif belirleme sınırının (5 ng / ml'den az) altında olduğu anlamına gelir.

Genel olarak, terapötik dozlar aldıktan sonra, kan plazmasındaki sabit orlistatı sadece nadir durumlarda tanımlamak mümkün iken, konsantrasyonları son derece küçüktü (10 ng / ml veya 0.02 μmol'den az). OrSagras'ın emiliminin minimum olduğunu doğrulayan birikim belirtisi yoktur.

Dağıtım. V_d orlistat çok zayıf emildiğinden, belirlemek imkansızdır. İn vitro bir orlistat, kan plazma proteinleri (esas olarak lipoproteinler ve albümin ile) ile ilişkili% 99'dan fazladır. Minimum miktarlarda orlistat kırmızı kan hücrelerine nüfuz edebilir.

Metabolizma. OrSagras metabolizması esas olarak bağırsak duvarında gerçekleştirilir. Obez hastalarda, sistem emilimine maruz kalan minimum orSagras fraksiyonunun yaklaşık% 42'si iki ana metabolite düşer - M1 (dört üyeli hidrolize lakton halkası) ve M3 (N-formlleucinin dönek kalıntısı ile M1).

M1 ve M3 molekülleri açık bir β-lakton halkasına sahiptir ve lipazın son derece zayıf bir şekilde inhibe edilmesini sağlar (sırasıyla bir orlistattan daha zayıf, 1000 ve 2500 kez). Terapötik dozlar aldıktan sonra bu tür düşük inhibitör aktivite ve düşük plazma konsantrasyonları (sırasıyla ortalama 26 ve 108 ng / ml) göz önüne alındığında, bu metabolitler farmakolojik olarak inaktif kabul edilir.

Sonuç. Normal ve aşırı kilolu vücut ağırlığı olan kişilerde, ana atılım yolu karmaşık olmayan orSagras'ı bağırsaklardan çıkarmaktır. Kabul edilen dozun yaklaşık% 97'si bağırsaklardan ve% 83'ü sabit bir orSagras şeklinde atılır. Orlist ile yapısal olarak ilişkili tüm maddelerin toplam renal atılımı, kabul edilen dozun% 2'sinden azdır. OrSagras'ın vücuttan (bağırsaklar ve böbrekler yoluyla) çıkarılmasının tamamlanma süresi 3-5 gündür. Normal ve fazla kilolu gönüllülerde orSagras'ın atılım yollarının oranı aynıydı. Hem orlistat hem de M1 ve M3 metabolitleri safra ile atılabilir.

Özel hasta grupları

Çocuklar. Çocuklarda kan plazmasındaki orSagras ve metabolitlerinin (M1 ve M3) konsantrasyonları, aynı orSagras dozlarını karşılaştırırken yetişkinlerden farklı değildir. Günlük dışkı ile yağ atılımı, oral tedavi sırasında gıda alımının% 27'sidir.