Rocne

ABSORICA reçete eden sağlık uzmanları iPLEDGE programında sertifikalandırılmalı ve ABSORICA'nın güvenli kullanımını sağlamak için gerekli izlemeye uymalıdır

ABSORBICA dozlamadan önce gerekli laboratuvar testleri tamamlanmalıdır

ANTICA dozlamadan önce gebelik testleri ve kontraseptif önlemler izlenmelidir

Önerilen doz

ABSORBICA için önerilen doz aralığı 0.5 ila 1 mg / kg / gündür, bu da yemeklerden bağımsız olarak 15 ila 20 hafta boyunca iki bölünmüş dozda uygulanır (bkz. Tablo 1). Özofagus tahrişi riskini azaltmak için, hastalar kapsülleri bir bardak sıvı ile yutmalıdır.

ABSORICA ile tek günlük dozlamanın güvenliği belirlenmemiştir. Günde bir kez dozaj önerilmez.

Tablo 1: Vücut ağırlığına göre EMİCİ dozaj (gıda ile veya yiyeceksiz uygulamaya dayalı olarak)
tr>

Doz aralığı

0.1, 0.5 ve 1 mg / kg / gün karşılaştıran çalışmalar, tüm dozların hastalığın başlangıçta ortadan kaldırılmasına izin verdiğini, ancak daha düşük dozlarla takip tedavisine daha fazla ihtiyaç duyulduğunu buldu. Tedavi sırasında doz, hastalığa verilen cevaba ve / veya meydana gelebilecek klinik yan etkilere göre ayarlanabilir, bazıları doza bağlı olabilir. Yara izi hastalığı çok ciddi olan veya esas olarak gövdede kendini gösteren yetişkin hastalar, tolere edildiği gibi günde 2 mg / kg'a kadar doz ayarlaması gerektirebilir.

Hizmet ömrü

Normal bir tedavi süreci 15-20 haftadır. Toplam düğüm sayısı, 15 ila 20 haftalık tedavi tamamlanmadan önce% 70'ten fazla azaltıldıysa, ilaç kesilebilir. Tedaviden 2 ay veya daha uzun bir süre sonra ve bu kalıcı veya tekrarlayan şiddetli nodüler akne ile doğrulanırsa, ikinci bir tedavi süreci başlatılabilir. İskelet büyümesini tamamlamamış hastalar için geri çekilmeden önceki optimal aralık tanımlanmadı. RESORBICA'nın düşük dozlarda bile uzun süreli kullanımı araştırılmamıştır ve önerilmez. ANTICA'nın önerilen dozlarda önerilen süreden daha uzun süre uygulanmaması önemlidir. INDICA'nın uzun süreli kullanımının kemik kaybı üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Laboratuvar testleri

Gebelik testleri

Lipid profili

ABSORICA kullanmadan önce trigliseritler içeren hızlı bir lipit profili yapın

Karaciğer fonksiyon testi

RESORBICA kullanmadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapın .

Rocne (izotretinoin) bir yemekle birlikte verilmelidir (bkz HASTA BİLGİLERİ).

Rocne (izotretinoin) için önerilen doz aralığı, 15 ila 20 hafta boyunca yiyeceklerle iki bölünmüş dozda 0.5 ila 1.0 mg / kg / gündür. 0.1, 0.5 ve 1.0 mg / kg / gün karşılaştıran çalışmalarda₈ tüm dozların hastalığın ilk eliminasyonunu sağladığı, ancak daha düşük dozlarla geri çekilmeye daha fazla ihtiyaç duyulduğu bulunmuştur. Tedavi sırasında doz, hastalığın cevabına ve / veya klinik yan etkilere göre ayarlanabilir - bazıları doza bağlı olabilir. Hastalığı yara izi ile çok ciddi olan veya esas olarak gövdede kendini gösteren yetişkin hastalar, tolere edildiği gibi 2.0 mg / kg / gün'e kadar doz ayarlaması gerektirebilir. Rocne'un (izotretinoin) yiyecekle birlikte alınmaması emilimi önemli ölçüde azaltır. Doz ayarlamaları yapılmadan önce hastalara gıda talimatlarına uymaları sorulmalıdır.

Rocne (izotretinoin) ile tek günlük dozlamanın güvenliği belirlenmemiştir. Günde bir kez dozaj önerilmez.

Toplam düğüm sayısı, 15 ila 20 haftalık tedavi tamamlanmadan önce% 70'ten fazla azaltıldıysa, ilaç kesilebilir. Tedaviden 2 ay veya daha uzun bir süre sonra ve bu kalıcı veya tekrarlayan şiddetli nodüler akne ile doğrulanırsa, ikinci bir tedavi süreci başlatılabilir. İskelet büyümesini tamamlamamış hastalar için geri çekilmeden önceki optimal aralık tanımlanmadı. Düşük dozlarda bile Rocne'nin (izotretinoin) uzun süreli kullanımı araştırılmamıştır ve önerilmez. Rocne'un (izotretinoin) önerilen dozlarda önerilen süreden daha uzun süre uygulanmaması önemlidir. Rocne'un uzun süreli kullanımının kemik kaybı üzerindeki etkisi bilinmemektedir (bkz UYARILAR: İskelet: kemik mineral yoğunluğu, hiperostoz ve erken epifiz oklüzyonu).

Sonraki her tedavi süreci için önleme tedbirlerine uyulmalıdır (bkz ÖNLEMLER).

Tablo 4: Vücut ağırlığına göre (gıda ile uygulamaya göre) Rocne (izotretinoin) dozu

APOTHEKER İÇİN BİLGİ

Onay almak ve “hastalardan sonra feragat etmeyin” tarihi için internet (www.ipledgeprogram.com) veya telefonla (1-866495-0654) ipedge sistemine erişim. Rocne (izotretinoin) sadece en fazla 30 gün içinde teslim edilebilir.

TAM GEREKSİNİMLER Yeni bir ALICI VE iPLEDGE SİSTEMİNİN yeni bir ONAYI GEREKTİRİR

Rocne (izotretinoin) her verildiğinde, yasaların gerektirdiği şekilde hastaya bir rocne (izotretinoin) ilaç kılavuzu verilmelidir. Bu rocne (izotretinoin) ilaç kılavuzu hastanın risk yönetimi programının önemli bir parçasıdır.

Pozoloji

İzotretinoin sadece şiddetli akneyi tedavi etmek için sistemik retinoidlerin kullanımı konusunda uzman olan doktorlar tarafından veya gözetiminde ve izotretinoin tedavisi ve izleme gereksinimlerinin risklerinin kapsamlı bir şekilde anlaşılması gerekir.

Kapsüller günde bir veya iki kez yiyecekle alınmalıdır.

Pediatrik popülasyon

Rocne, prepubertal akneyi tedavi etmek için kullanılmamalıdır ve etkinlik ve güvenlik verilerinin eksikliği nedeniyle 12 yaşın altındaki çocuklarda önerilmez.

Ergenler ve yaşlılar dahil yetişkinler:

İzotretinoin tedavisi günde 0.5 mg / kg'lık bir dozda başlatılmalıdır. İzotretinoine terapötik yanıt ve bazı yan etkiler doza bağımlıdır ve hastalar arasında farklılık gösterir. Bu, tedavi sırasında bireysel doz ayarlaması gerektirir. Çoğu hastada doz günde 0.5 ila 1.0 mg / kg arasındadır.

Uzun süreli remisyon ve nüks oranları, uygulanan toplam dozla, tedavi süresine veya günlük doza göre yakından ilişkilidir. 120-150 mg / kg'lık kümülatif tedavi dozunun ötesinde önemli bir ek kullanım beklenmediği gösterilmiştir. Tedavi süresi bireysel günlük doza bağlıdır. Remisyon elde etmek için genellikle 16-24 haftalık bir tedavi kursu yeterlidir.

Hastaların çoğu tek bir tedavi süreci ile tam akne eliminasyonu sağlar. Net bir nüksetme durumunda, aynı günlük doz ve kümülatif tedavi dozu ile başka bir izotretinoin tedavisi süreci düşünülebilir. Aknede tedaviyi bıraktıktan 8 hafta sonrasına kadar daha fazla iyileşme gözlenebildiğinden, başka bir tedavi süreci sadece bu süreden sonra düşünülmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Tedaviye daha düşük bir dozla başlanmalıdır (ör. 10 mg / gün) ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda. Doz daha sonra 1 mg / kg / güne veya hasta tolere edilen maksimum dozu alana kadar arttırılmalıdır.

Hoşgörüsüzlüğü olan hastalar

Önerilen doza karşı şiddetli intoleransı olan hastalarda, daha uzun tedavinin sonuçları ve daha yüksek nüks riski ile tedaviye daha düşük bir dozda devam edilebilir. Bu hastalarda mümkün olan maksimum etkinliği elde etmek için, doz normal olarak tolere edilen en yüksek dozda sürdürülmelidir.

Pozoloji

Rocne, sadece şiddetli akneyi tedavi etmek için sistemik retinoidlerin kullanımı konusunda uzman olan ve Rocne tedavisi ve izleme gereksinimlerinin risklerini tam olarak anlayan doktorlar tarafından veya gözetiminde reçete edilmelidir.

Kapsüller günde bir veya iki kez yiyecekle alınmalıdır.

Ergenler ve yaşlılar dahil yetişkinler:

Rocne tedavisi günde 0.5 mg / kg'lık bir dozda başlatılmalıdır. Rocne'a terapötik yanıt ve bazı yan etkiler doza bağımlıdır ve hastalar arasında farklılık gösterir. Bu, tedavi sırasında bireysel doz ayarlaması gerektirir. Çoğu hastada doz günde 0.5 ila 1.0 mg / kg arasındadır.

Uzun süreli remisyon ve nüks oranları, uygulanan toplam dozla, tedavi süresine veya günlük doza göre yakından ilişkilidir. 120-150 mg / kg'lık kümülatif tedavi dozunun ötesinde önemli bir ek kullanım beklenmediği gösterilmiştir. Tedavi süresi bireysel günlük doza bağlıdır. Remisyon elde etmek için genellikle 16-24 haftalık bir tedavi kursu yeterlidir.

Hastaların çoğu tek bir tedavi süreci ile tam akne eliminasyonu sağlar. Net bir nüksetme durumunda, aynı günlük doz ve kümülatif tedavi dozu ile başka bir Rocne tedavisi kürü düşünülebilir. Aknede tedaviyi bıraktıktan 8 hafta sonrasına kadar daha fazla iyileşme gözlenebildiğinden, başka bir tedavi süreci sadece bu süreden sonra düşünülmelidir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar

Tedaviye daha düşük bir dozla başlanmalıdır (ör. 10 mg / gün) ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda. Doz daha sonra 1 mg / kg / güne veya hasta tolere edilen maksimum dozu alana kadar arttırılmalıdır.

Pediatrik popülasyon

Rocne, prepubertal akne tedavisi için endike değildir ve etkinlik ve güvenlik hakkında veri eksikliği nedeniyle 12 yaşın altındaki hastalarda önerilmez.

Hoşgörüsüzlüğü olan hastalar

Önerilen doza karşı şiddetli intoleransı olan hastalarda, daha uzun tedavinin sonuçları ve daha yüksek nüks riski ile tedaviye daha düşük bir dozda devam edilebilir. Bu hastalarda mümkün olan maksimum etkinliği elde etmek için, doz normal olarak tolere edilen en yüksek dozda sürdürülmelidir.

Uygulama şekli

Oral kullanım.

Yetişkinler ve gençler

Rocne Gel'i günde bir veya iki kez, tercihen cildi yıkayıp kurutduktan sonra, etkilenen tüm bölgeye az miktarda uygulayın.

Aşırı tahriş (kızarıklık, soyma veya rahatsızlık) meydana gelirse, hastalar kullanım sıklığını azaltmalı veya tedaviyi geçici olarak kesmelidir. Tahriş azalır azalmaz normal kullanım sıklığı sürdürülmelidir. Tahriş devam ettiğinde tedavi durdurulmalıdır.

Hastalara, terapötik etki gözlenmeden 6-8 hafta önce tedavinin gerekli olabileceği bildirilmelidir.

Rocne Gel kullandıktan sonra hastalar ellerini yıkamalıdır.

Hastalara aşırı kullanımın etkinliği artıramayacağı, ancak cilt tahrişi riskini artırabileceği konusunda bilgilendirilmelidir.

Bu ürün yanıcıdır. Jeli kullanım sırasında ve hemen sonrasında açık ateşten ve alevlerden ve tüm ateşleme kaynaklarından uzak tutun

Çocuklarda kullanın

Ergenlik öncesi çocuklarda topikal izotretinoinin güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir, bu nedenle izotretinoinin bu popülasyonda kullanılması önerilmez.

Yaşlılarda kullanın

Yaşlılarda nadiren akne vulgaris gibi spesifik bir öneri sunulmamıştır.

Gebelik

MUNDHARMONIKA hamile bir kadına verildiğinde fetal hasara neden olabilir. Ciddi konjenital malformasyonlar, spontan düşük ve prematüre bebekler, gebeliğe izotretinoine maruz kaldıktan sonra ve hatta kısa süreler boyunca herhangi bir miktarda belgelenmiştir. MUNDHARMONIKA hamile olan veya hamile kalabilen kadınlarda kontrendikedir. Bu ilaç hamilelik sırasında kullanılırsa veya hasta bu ilacı alırken hamile kalırsa, tedavi kesilmeli ve hasta fetusun potansiyel riski hakkında bilgilendirilmelidir.

Aşırı duyarlılık

Bu ürüne (veya izotretinoine kimyasal benzerlik göz önüne alındığında A vitamini) veya bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Gebelik

Kategori X. Bkz kutulu KONTRENDİKASYONLAR ve UYARILAR.

Alerjik reaksiyonlar

Rocne (izotretinoin), bu ilaca veya bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir. Jelatin kapsülünde koruyucu olarak kullanılan parabenlere duyarlı olan hastalara rocne (izotretinoin) uygulanmamalıdır (bkz ÖNLEMLER: Aşırı duyarlılık).

İzotretinoin hamile veya emziren kadınlarda kontrendikedir.

İzotretinoin, gebelik önleme programının tüm koşulları karşılanmadığı sürece çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir.

İzotretinoin de hastalarda kontrendikedir

- Karaciğer yetmezliği ile

- Aşırı artmış kan lipit seviyeleri ile

- Hipervitaminoz A ile

- Tetrasiklinlerle eşzamanlı tedavi.

Rocne hamile veya emziren kadınlarda kontrendikedir.

Rocne, gebelik önleme programının tüm koşulları karşılanmadığı sürece çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir.

Rocne ayrıca hastalarda kontrendikedir

karaciğer yetmezliği ile

aşırı artmış kan lipit seviyeleri ile

hipervitaminoz A ile

Rocne veya diğer bileşenlerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık ile

Tetrasiklinlerle eşzamanlı tedavi ile

fıstık veya soya fasulyesi yağına alerjisi var çünkü Rocne soya yağı içeriyor

Rocne Gel hamilelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.

Rocne'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bir etkisi olabilir.

İzotretinoin tedavisi sırasında bir dizi gece görüş azalması vakası meydana gelmiştir ve tedaviden sonra nadiren devam etmiştir. Bazı hastalar aniden başladığı için, hastalara bu potansiyel sorun hakkında bilgi verilmeli ve araç kullanırken veya makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Uyuşukluk, baş dönmesi ve görme sorunları çok nadiren bildirilmiştir. Hastalar, bu etkilerden muzdariplerse, araba kullanmamalı, makine kullanmamalı veya semptomların kendilerini veya başkalarını tehlikeye atabileceği diğer faaliyetlere katılmamaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Rocne'un araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde bir etkisi olabilir.

Rocne tedavisi sırasında bir dizi gece görüş azalması vakası meydana gelmiştir ve tedaviden sonra nadiren devam etmiştir. Bazı hastalar aniden başladığı için, hastalara bu potansiyel sorun hakkında bilgi verilmeli ve araç kullanırken veya makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

Uyuşukluk, baş dönmesi ve görme sorunları çok nadiren bildirilmiştir. Hastalar, bu etkilerden muzdariplerse, araba kullanmamalı, makine kullanmamalı veya semptomların kendilerini veya başkalarını tehlikeye atabileceği diğer faaliyetlere katılmamaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır.

Uygulanamaz; ürün, uygulama yerinde yerel olarak çalışan topikal bir preparattır.

insanlarda aşırı doz kusma, yüz kızarması, şeiloz, karın ağrısı, baş ağrısı, baş dönmesi ve ataksi ile ilişkilendirilmiştir. Bu semptomlar belirgin kalıntı etkileri olmadan hızla düzelir.

ABSORBICA her dozajda ciddi doğum kusurlarına neden olur (bkz KUTU

Oral LD₅₀ izotretinoin, sıçanlarda ve farelerde 4000 mg / kg'dan fazladır ( Tüm vücut yüzeyi için sıçan dozunun normalleştirilmesinden sonra önerilen 1.0 mg / kg / gün klinik dozun> 600 katı ve tüm vücut için fare dozunun normalleştirilmesinden sonra önerilen 1.0 mg / kg / gün klinik dozun> 300 katı yüzey) ve tavşanlarda yaklaşık 1960 mg / kg'dır (Tüm vücut yüzeyi için normalizasyondan sonra önerilen 1.0 mg / kg / gün klinik dozun 653 katı). İnsanlarda aşırı doz kusma, yüz kızarması, şeiloz, karın ağrısı, baş ağrısı, baş dönmesi ve ataksi ile ilişkilendirilmiştir. Bu semptomlar belirgin kalıntı etkileri olmadan hızla düzelir.

İzotretinoin, A vitamininin bir türevidir. İzotretinoinin akut toksisitesi düşük olmasına rağmen, yanlışlıkla aşırı dozda hipervitaminoz A belirtileri ortaya çıkabilir. Akut A vitamini toksisitesinin belirtileri şiddetli baş ağrısı, bulantı veya kusma, uyuşukluk, sinirlilik ve kaşıntıdır. İzotretinoin ile kazara veya kasıtlı aşırı doz belirtileri ve semptomları muhtemelen benzer olacaktır. Bu semptomların geri dönüşümlü olması ve tedavi olmadan azalması beklenir.

Rocne, A vitamininin bir türevidir. Rocne'un akut toksisitesi düşük olmasına rağmen, yanlışlıkla aşırı dozda hipervitaminoz A belirtileri ortaya çıkabilir. Akut A vitamini toksisitesinin belirtileri şiddetli baş ağrısı, bulantı veya kusma, uyuşukluk, sinirlilik ve kaşıntıdır. Rocne ile kazara veya kasıtlı aşırı doz belirtileri ve semptomları muhtemelen benzer olacaktır. Bu semptomların geri dönüşümlü olması ve tedavi olmadan azalması beklenir.

Belirtiler ve işaretler

>

Yüksek lipofili nedeniyle, izotretinoinin oral emilimi yüksek yağlı bir yemekle arttırılır. ABSORBICA, her iki ilaç da yüksek yağlı bir yemekle alındığında Accutane® (izotretinoin) kapsülüne biyoeşdeğerdir. Her iki ilaç da hızlı alındığında ABSORICA, Accutane® (izotretinoin) kapsüllerinden daha fazla biyoyararlanabilir; ABSORICA'nın AUC0-t'si Accutane®'den yaklaşık% 83 daha büyüktür. ABSORICA bu nedenle jenerik Accutane® ürünleri ile değiştirilemez.

Açlık ve beslenme koşulları altında dozlanan ABSORBICA 40 mg (1 x 40 mg kapsül) karşılaştıran 14 sağlıklı yetişkin erkek denekte tek doz, iki yönlü, çapraz farmakokinetik çalışma yapılmıştır. Yüksek yağlı bir yemekten sonra beslenen koşullar altında, ortalama AUC0-t ve Cmax'ın oruç altında gözlemlenen koşullardan yaklaşık% 50 ve% 26 daha yüksek olduğu gözlenmiştir (Tablo 2). Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü (T½), beslenen durumda oruç tutmaya kıyasla biraz daha düşüktü. Konsantrasyona (Tmax) kadar geçen süre gıda ile arttı ve bu daha uzun bir emilim fazı ile ilişkili olabilir.

Tablo 2: ABSORICA'nın farmakokinetik parametreleri, 40 mg nişasta uygulandıktan sonra ortalama (% CV), N = 14

Yayınlanmış klinik literatür, nodüler aknesi olan hastalar ile normal cilde sahip sağlıklı gönüllüler arasında izotretinoinin farmakokinetiğinde bir fark olmadığını göstermiştir.

Dağıtım

İzotretinoin, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine% 99.9'dan fazla bağlanır.

Metabolizma

İzotretinoinin oral uygulamasından sonra, insan plazmasında en az üç metabolit tanımlanmıştır: 4-okso-izotretinoin, retinoik asit (tretinoin) ve 4-okso-retinoik asit (4-okso-tretinoin). Retinoik asit ve 13-cis-retinoik asit geometrik izomerlerdir ve geri dönüşümlü etkileşimler gösterir. Bir izomerin uygulanması diğerine yol açar. İzotretinoin ayrıca geometrik izomer 4-okso-tretinoin'i oluşturan 4-okso-izotretinoine geri döndürülemez şekilde oksitlenir.

57 sağlıklı yetişkin denekte 40 mg RESORBICA'lık tek bir oral dozdan sonra, eşzamanlı gıda uygulaması, ayık koşullar altında oluşumun derecesine kıyasla plazmada tüm metabolitlerin oluşum derecesini arttırdı.

Bu metabolitlerin tümü, bazıları retinoid aktiviteye sahiptir in vitro - Modeller ana izotretinoinden daha yüksektir. Bununla birlikte, bu modellerin klinik önemi bilinmemektedir.

in vitro Çalışmalar, izotretinoin metabolizmasında yer alan birincil P450 izoformlarının 2C8, 2C9, 3A4 ve 2B6 olduğunu göstermektedir. İzotretinoin ve metabolitleri konjugatlara metabolize olmaya devam eder, bu daha sonra idrar ve dışkı ile atılır.

Eliminasyon

Sıvı süspansiyon olarak 80 mg'lık bir 14C izotretinoinin oral yoldan verilmesinden sonra, kandaki 14C aktivitesi 90 saatlik bir yarılanma ömrü ile azalmıştır. İzotretinoin ve herhangi bir konjugatın metabolitleri nihayetinde dışkı ve idrarda nispeten eşit miktarlarda (toplamda% 65 ila% 83) atılır.

Beslenen koşullar altında 57 sağlıklı yetişkin denekte 40 mg (2 x 20 mg) ABSORBICA'lık tek bir oral dozdan sonra, beslenen koşullar altında ortalama ± SD eliminasyon yarılanma ömrü (T½) izotretinoin ve 4-okso-izotretinoin 18 saat idi. veya.

özel hasta popülasyonları

İzotretinoinin farmakokinetiği, şiddetli asi nodüler akneyi tedavi etmek için izotretinoin alan 38 pediatrik hastada (12 ila 15 yaş) ve 19 yetişkin hastada (≥ 18 yaş) tek ve çoklu dozlardan sonra incelenmiştir. Her iki yaş grubunda da ana metabolit olan 4-okso-izotretinoin; tretinoin ve 4-okso-tretinoin de gözlendi. Pediatrik ve yetişkin hastalar arasında izotretinoinin farmakokinetiğinde istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu.

>

Yüksek lipofili nedeniyle, izotretinoinin oral emilimi yüksek yağlı bir yemekle arttırılır. Bir geçiş çalışmasında, 74 sağlıklı yetişkin denek, oruç ve beslenme koşulları altında 80 mg (2 x 40 mg kapsül) Rocne (izotretinoin) tek bir oral doz aldı. Hem pik plazma konsantrasyonu (CMAX) hem de izotretinoinin toplam maruziyeti (EAA), ayık koşullar altında Rocne'ye (izotretinoin) kıyasla standart bir yüksek yağlı yemekten sonra iki kattan fazla artmıştır (bkz. Tablo 2). Gözlenen eliminasyon yarılanma ömrü değişmemiştir. Yarılanma ömründeki bu değişiklik eksikliği, gıdanın eğilimini değiştirmeden izotretinoinin biyoyararlanımını arttırdığını göstermektedir. En yüksek konsantrasyona (Tmax) kadar geçen süre de gıda ile arttırılmıştır ve daha uzun bir emilim fazı ile ilişkili olabilir. Bu nedenle, Rocne (izotretinoin) kapsülleri her zaman yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz DOZAJ ve YÖNETİM). Klinik çalışmalar, nodüler aknesi olan hastalar ile normal cilde sahip sağlıklı gönüllüler arasında izotretinoinin farmakokinetiğinde bir fark olmadığını göstermiştir.

Tablo 2: İzotretinoin ortalamasının farmakokinetik parametreleri (% CV), N = 74

Dağıtım

İzotretinoin, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine% 99.9'dan fazla bağlanır.

Metabolizma

İzotretinoinin oral yoldan verilmesinden sonra, insan plazmasında en az üç metabolit tanımlanmıştır: 4-okso-izotretinoin, retinoik asit (tretinoin) ve 4-oxo-Retinoik asit (4-oksotretinoin). Retinoik asit ve 13-cis-Retinoik asit geometrik izomerlerdir ve geri dönüşümlü dönüşüm gösterir. Bir izomerin uygulanması diğerine yol açar. İzotretinoin ayrıca geometrik izomer 4-okso-tretinoin'i oluşturan 4-okso-izotretinoine geri döndürülemez şekilde oksitlenir.

74 sağlıklı yetişkin denekte 80 mg Rocne (izotretinoin) tek bir oral dozdan sonra, eşzamanlı gıda uygulaması, ayık koşullar altında oluşumun derecesine kıyasla plazmada tüm metabolitlerin oluşum derecesini arttırdı.

Bu metabolitlerin tümü, bazıları retinoid aktiviteye sahiptir in vitro - Modeller ana izotretinoinden daha yüksektir. Bununla birlikte, bu modellerin klinik önemi bilinmemektedir. Yetişkin kistik akne hastalarına (≥ 18 yaş) çoklu oral izotretinoin uygulamasından sonra, açlık ve beslenme koşulları altında sabit durumda 4-okso-izotretinoine hasta maruziyeti izotretinoinden yaklaşık 3.4 kat daha fazladır.

İn vitro çalışmalar, izotretinoin metabolizmasında yer alan primer P450 izoformlarının 2C8, 2C9, 3A4 ve 2B6 olduğunu göstermektedir. İzotretinoin ve metabolitleri konjugatlara metabolize olmaya devam eder, bu daha sonra idrar ve dışkı ile atılır.

Eliminasyon

Sıvı süspansiyon olarak 80 mg'lık bir 14C izotretinoinin oral yoldan verilmesinden sonra, kandaki 14C aktivitesi 90 saatlik bir yarılanma ömrü ile azalmıştır. İzotretinoin ve herhangi bir konjugatın metabolitleri nihayetinde dışkı ve idrarda nispeten eşit miktarlarda (toplamda% 65 ila% 83) atılır. Beslenen koşullar altında 74 sağlıklı yetişkin denekte 80 mg Rocne (izotretinoin) tek bir oral dozdan sonra, izotretinoin ve 4-okso-izotretinoin 21.0 ± 8.2 saat ve 24.0 ± 5 saat.. Tek ve çoklu dozlardan sonra, kistik akneli hastalarda gözlenen izotretinoin birikim oranları 0.90 ila 5.43 arasındadır.

Emilim

İzotretinoinin gastrointestinal sistemden emilimi, terapötik aralık üzerinde değişken ve doz doğrusaldır. İzotretinoinin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir çünkü bileşik insan kullanımı için intravenöz bir preparat olarak mevcut değildir, ancak köpek çalışmalarından ekstrapolasyon oldukça düşük ve değişken bir sistemik biyoyararlanımı önerecektir. İzotretinoin yiyecekle birlikte alındığında, biyoyararlanım oruç koşullarına göre iki katına çıkar.

Dağıtım

İzotretinoin büyük ölçüde plazma proteinlerine, özellikle albümine (% 99.9) bağlıdır. İzotretinoinin insanlarda dağılım hacmi belirlenmedi çünkü izotretinoin insan kullanımı için intravenöz bir preparat olarak mevcut değildir. İnsanlarda izotretinoinin dokudaki dağılımı hakkında çok az bilgi mevcuttur. Epidermisteki izotretinoin konsantrasyonları serumdakilerin sadece yarısıdır. İzotretinoinin plazma konsantrasyonları, izotretinoinin kırmızı kan hücrelerine zayıf penetrasyonu nedeniyle tam kandan yaklaşık 1.7 kat daha yüksektir.

Biyotransformasyon

İzotretinoinin oral uygulamasından sonra, plazmada üç ana metabolit tanımlanmıştır: 4-okso-izotretinoin, tretinoin (all-trans-retinoik asit) ve 4-okso-tretinoin. Bu metabolitler birkaç in vitro testte biyolojik aktivite göstermiştir. 4-okso-izotretinoinin bir klinik çalışmada izotretinoin aktivitesine önemli bir katkı sağladığı gösterilmiştir (izotretinoin ve tretinoinin plazma seviyeleri üzerinde hiçbir etkisi olmamasına rağmen talg atılım oranında azalma). Diğer küçük metabolitler arasında glukuronid konjugatları bulunur. Ana metabolit, kararlı durum plazma konsantrasyonlarına sahip, ana bileşiğinkinden 2.5 kat daha yüksek olan 4-okso-izotretinoindir.

İzotretinoin ve tretinoin (all-trans-retinoik asit) geri dönüşümlü olarak metabolize edilir (birbirine dönüştürülür) ve bu nedenle tretinoinin metabolizması izotretinoin ile ilişkilidir. Bir izotretinoin dozunun% 20-30'unun izomerizasyon ile metabolize olduğu tahmin edilmektedir.

Enterohepatik dolaşım, insanlarda izotretinoinin farmakokinetiğinde önemli bir rol oynayabilir. İn vitro metabolizma çalışmaları, izotretinoinin 4-okso-izotretinoin ve tretinoin metabolizmasında birkaç CYP enziminin rol oynadığını göstermiştir. Hiçbir izoform baskın bir rol oynamaz gibi görünüyor. İzotretinoin ve metabolitleri CYP aktivitesini önemli ölçüde etkilemez.

Eliminasyon

Radyoaktif işaretli izotretinoinin oral yoldan verilmesinden sonra, idrar ve dışkıda yaklaşık eşit miktarda doz geri kazanıldı. İzotretinoinin oral uygulamasından sonra, akne hastalarında ilacın terminal eliminasyon yarılanma ömrü 19 saattir. 4-okso-izotretinoinin terminal eliminasyon yarılanma ömrü 29 saat daha uzundur.

İzotretinoin fizyolojik bir retinoiddir ve endojen retinoid konsantrasyonuna izotretinoin tedavisinin bitiminden yaklaşık iki hafta sonra ulaşılmıştır.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

İzotretinoin karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kontrendike olduğundan, bu hasta popülasyonunda izotretinoinin kinetiği hakkında sınırlı bilgi mevcuttur.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği, izotretinoin veya 4-okso-izotretinoinin plazma klerensini önemli ölçüde azaltmaz.

Emilim

Rocne'un gastrointestinal sistemden emilimi, terapötik alan üzerinde değişken ve doz doğrusaldır. Rocne'un mutlak biyoyararlanımı belirlenmedi çünkü bileşik insan kullanımı için intravenöz bir preparat olarak mevcut değildir, ancak köpek çalışmalarından ekstrapolasyon oldukça düşük ve değişken bir sistemik biyoyararlanımı önerecektir. Rocne yiyecekle birlikte alındığında, biyoyararlanım oruç koşullarına göre iki katına çıkar.

Dağıtım

Rocne büyük ölçüde plazma proteinlerine, özellikle albümine (% 99.9) bağlıdır. Rocne'un insanlarda dağılım hacmi belirlenmedi çünkü Rocne insan kullanımı için intravenöz bir preparat olarak mevcut değil. İnsanlarda Rocne'un dokudaki dağılımı hakkında çok az bilgi vardır. Epidermisteki Rocne konsantrasyonları serumdakilerin sadece yarısıdır. Rocne plazma konsantrasyonları tam kandan yaklaşık 1.7 kat daha yüksektir, çünkü Rocne kırmızı kan hücrelerine kötü nüfuz eder.

Biyotransformasyon

Rocne'un oral uygulamasından sonra, plazmada üç ana metabolit tanımlanmıştır: 4-okso-Rokne, tretinoin (all-trans-retinoik asit) ve 4-okso-tretinoin. Bu metabolitler birkaç in vitro testte biyolojik aktivite göstermiştir. 4-okso-Rocne'nin bir klinik çalışmada Rocne aktivitesine önemli bir katkı sağladığı gösterilmiştir (Rocne ve tretinoinin plazma seviyeleri üzerinde hiçbir etkisi olmamasına rağmen talg atılım oranında azalma). Diğer küçük metabolitler arasında glukuronid konjugatları bulunur. Ana metabolit, ana bileşiğinkinden 2.5 kat daha yüksek kararlı durum plazma konsantrasyonlarına sahip 4-okso-roknedir.

Rocne ve tretinoin (all-trans-retic asit) geri dönüşümlü olarak metabolize edilir (birbirine dönüştürülür) ve bu nedenle tretinoinin metabolizması Rocne ile ilişkilidir. Bir Rocne dozunun% 20-30'unun izomerizasyon ile metabolize olduğu tahmin edilmektedir.

Enterohepatik dolaşım, insanlarda Rocne'un farmakokinetiğinde önemli bir rol oynayabilir. İn vitro metabolizma çalışmaları, birkaç CYP enziminin Rocne ila 4-okso-Rokne ve tretinoin metabolizmasında rol oynadığını göstermiştir. Hiçbir izoform baskın bir rol oynamaz gibi görünüyor. Rocne ve metabolitleri CYP aktivitesini önemli ölçüde etkilemez.

Eliminasyon

Radyoaktif işaretli rokn oral yoldan uygulandıktan sonra, idrar ve dışkıda yaklaşık eşit miktarda doz geri kazanıldı. Rocne'un oral uygulamasından sonra, akneli hastalarda ilacın terminal eliminasyon yarılanma ömrü 19 saattir. 4-okso-Rosnin terminal eliminasyon yarılanma ömrü ortalama 29 saattir.

Rocne fizyolojik bir retinoiddir ve endojen retinoid konsantrasyonlarına Rocne tedavisinin bitiminden itibaren yaklaşık iki hafta içinde ulaşılır.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda Rocne kontrendike olduğundan, bu hasta popülasyonunda Rocne kinetiği hakkında sınırlı bilgi mevcuttur.

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği, Rocne veya 4-okso-Rocne'nin plazma klerensini önemli ölçüde azaltmaz.

Emilim

Akne hastalarında yüz, göğüs ve sırtta günlük 20 G (10 mg izotretinoine karşılık gelir) dozunda 30 gün boyunca izotretinoin ve tretinoinin plazma konsantrasyonları ölçülebilir değildi (<20 ng / mL)

Dağıtım

Sistemik (oral) izotretinoin, başta albümin olmak üzere plazma proteinlerine% 99.9'dan fazla bağlanır.

Metabolizma

İn vivo insan çalışmaları, izotretinoin, 4-okso-izotretinoin, retinoik asit (tretinoin) ve 4-okso-retinoik asit (4-okso-tretinoin) sistemik (oral) uygulamasından sonra insan plazmasında tanımlanan üç ana metabolitin olduğunu göstermiştir. . İn vitro çalışmalar, bu metabolitlerin hepsinin retinoid aktiviteye sahip olduğunu gösterdi.

İn vitro çalışmalar, izotretinoin metabolizmasından sorumlu en önemli enzimlerin sitokrom P450 izoenzimleri 2C8, 2C9, 3A4 ve 2B6 olduğunu göstermektedir. İzotretinoin ve metabolitleri konjugatlara metabolize olmaya ve idrar ve dışkıya atılmaya devam eder.

Eliminasyon

Sistemik (oral) uygulamadan sonra 80 mg'lık bir doz ₁₄C-izotretinoin, kan radyoaktivitesini 90 saatlik bir yarılanma ömründe azalttı. İzotretinoin ve herhangi bir konjugatın metabolitleri nihayetinde dışkı ve idrarda benzer miktarlarda atılır (toplamda% 65 ila% 83).