Realta

Realta'yı tamamen yut. Çiğnemeyin veya ezmeyin. Kapsülü açmayın ve içeriği yiyeceklere serpmeyin veya sıvılarla karıştırmayın. Bütün bunlar enterik kaplamayı etkileyebilir. Yemeklerden bağımsız olarak Realta verilebilir. Bir doz Realta'yı kaçırırsanız, hatırladığınız anda kaçırılan dozu alın. Bir sonraki dozun zamanı gelmişse, kaçırılan dozu atlayın ve bir sonraki dozu düzenli olarak alın. Aynı anda iki doz Realta almayın.

Şiddetli depresif bozuklukların tedavisi için dozaj

Realta'yı toplam 40 mg / gün (günde iki kez 20 mg) ila 60 mg / gün (günde bir kez veya günde iki kez 30 mg) dozunda uygulayın.). Bazı hastalarda, hastaların günde bir kez 60 mg'a çıkmadan önce ilaca adapte olabilmeleri için 1 hafta boyunca günde bir kez 30 mg'ın başlatılması arzu edilebilir. 120 mg / gün'lük bir dozun etkili olduğu gösterilmiş olsa da, günde 60 mg'dan daha yüksek dozların ek faydalar sağladığına dair bir kanıt yoktur. 120 mg / gün üzerindeki dozların güvenliği yeterince değerlendirilmemiştir. Bakım tedavisi ihtiyacını ve bu tedavi için uygun dozu belirlemek için periyodik olarak yeniden değerlendirin.

Dozaj Yaygın anksiyete bozukluğunun tedavisi için

Yetişkinler

Çoğu hasta için, Realta günde bir kez 60 mg başlatır. Bazı hastalarda, hastaların günde bir kez 60 mg'a çıkmadan önce ilaca adapte olabilmeleri için 1 hafta boyunca günde bir kez 30 mg'ın başlatılması arzu edilebilir. Günde bir kez 120 mg'lık bir dozun etkili olduğu gösterilmiş olsa da, günde 60 mg'dan fazla dozların değer kattığına dair bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, dozun günde bir kez 60 mg'ın üzerine çıkarılmasına karar verilirse, dozu günde bir kez 30 mg'lık adımlarla artırın. Günde bir kez 120 mg'ın üzerindeki dozların güvenliği yeterince değerlendirilmemiştir. Bakım tedavisine devam eden ihtiyacı ve bu tedavi için uygun dozu belirlemek için periyodik olarak yeniden değerlendirin.

Daha yaşlı

60 mg zieldozda bir artış düşünmeden önce 2 hafta boyunca günde bir kez 30 mg'lık bir dozda Realta'yı başlatın. Daha sonra hastalar günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozlardan yararlanabilir. Dozu günde bir kez 60 mg'ın üzerine çıkarmaya karar verilirse, dozu günde bir kez 30 mg'lık adımlarla artırın. İncelenen maksimum doz günde 120 mg idi. Günde bir kez 120 mg'ın üzerindeki dozların güvenliği yeterince değerlendirilmemiştir.

Çocuklar ve ergenler (7 ila 17 yaş)

60 mg'a çıkmadan önce 2 hafta boyunca günde bir kez 30 mg'lık bir dozda Realta'yı başlatın. Önerilen doz aralığı günde bir kez 30 ila 60 mg'dır. Bazı hastalar günde bir kez 60 mg'ın üzerindeki dozlardan yararlanabilir. Dozu günde bir kez 60 mg'ın üzerine çıkarmaya karar verilirse, dozu günde bir kez 30 mg'lık adımlarla artırın. İncelenen maksimum doz günde 120 mg idi. Günde bir kez 120 mg'ın üzerindeki dozların güvenliği değerlendirilmedi.

Diyabetik periferik nöropatik ağrının tedavisi için dozaj

Realta'yı günde bir kez 60 mg yönetin. 60 mg'ın üzerindeki dozların ek önemli faydalar sağladığına dair bir kanıt yoktur ve daha yüksek doz önemli ölçüde daha az tolere edilir. Tolere edilebilirliği olan bir problemi olan hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu düşünülebilir.

Diyabet genellikle böbrek hastalığı nedeniyle karmaşık olduğundan, böbrek yetmezliği olan hastalarda daha düşük bir başlangıç dozu ve kademeli bir doz artışı düşünmelisiniz.

Fibromiyalji tedavisi için dozaj

Realta'yı günde bir kez 60 mg yönetin. Hastaların ilaca günde bir kez 60 mg'a çıkarmadan önce adapte olabilmeleri için tedaviye 1 hafta boyunca günde bir kez başlayın. Bazı hastalar başlangıç dozuna cevap verebilir. 60 mg'lık bir doza ve daha yüksek dozlara cevap vermeyen hastalarda bile 60 mg / gün'den fazla dozların değer kattığına dair bir kanıt yoktur, daha yüksek yan etki oranı ile ilişkilidir.

Kronik kas-iskelet ağrısı tedavisi için dozaj

Realta'yı günde bir kez 60 mg yönetin. Hastaların günde bir kez 60 mg'a çıkmadan önce ilaca adapte olabilmeleri için tedaviye bir hafta boyunca 30 mg'da başlayın. Daha yüksek dozların 60 mg'lık bir doza cevap vermeyen hastalara da değer kattığına dair bir kanıt yoktur ve daha yüksek dozlar daha yüksek yan etki oranı ile ilişkilidir.

Özel popülasyonlarda dozaj

Karaciğer yetmezliği

Kronik karaciğer hastalığı veya sirozu olan hastalarda kullanmaktan kaçının.

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu

Şiddetli böbrek yetmezliği olan GFR <30 mL / dak olan hastalarda kullanmaktan kaçının.

Realta'yı ayarlama

Ani veya tekrarlanan kesildikten sonra Realtayı durdurduktan sonraki yan etkiler şunlardır: baş dönmesi, baş ağrısı, bulantı, ishal, parestezi, sinirlilik, kusma, uykusuzluk, anksiyete, hiperhidroz ve yorgunluk. Mümkünse ani bir sonlandırma yerine dozajda kademeli bir azalma önerilir.

Bir hastayı monoamin oksidaz inhibitörüne (MAOI) veya ondan geçirmek Psikiyatrik bozuklukların tedavisi için

Psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek için bir MAOI'yi durdurmak ve Realta tedavisine başlamak arasında en az 14 gün sürmelidir. Tersine, psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek için bir MAOI başlamadan önce Realta'yı durdurduktan en az 5 gün sonra izin verilmelidir.

Realtanın Linezolid veya Metilen Mavisi Gibi Diğer MAOI'lerle Kullanımı

Serotonin sendromu riski arttığından, linezolid veya intravenöz metilen mavisi ile tedavi edilen bir hastada Realta'ya başlamayın. Psikiyatrik bir durumun daha acil tedavisine ihtiyaç duyan bir hastada hastaneye yatış da dahil olmak üzere diğer prosedürler dikkate alınmalıdır.

Bazı durumlarda, halihazırda Realt tedavisi alan bir hasta, linezolid veya intravenöz metilen mavisi ile acil tedavi gerektirebilir. Linezolid veya intravenöz metilen mavisi ile tedaviye kabul edilebilir alternatifler yoksa ve linezolid veya intravenöz metilen mavisi ile tedavinin potansiyel faydaları, belirli bir hastada serotonin sendromu risklerinden daha ağır basar, Realt derhal durdurulmalı ve linezolid veya intravenöz metilen mavisi uygulanabilir. Hasta, hangisi ilkse, son linezolid veya intravenöz metilen mavisi dozundan 5 gün veya 24 saat sonrasına kadar serotonin sendromu semptomları açısından izlenmelidir. Realt tedavisi, son linezolid veya intravenöz metilen mavisi dozundan 24 saat sonra yeniden başlatılabilir.

İntravenöz olmayanlarda metilen mavisi uygulama riski çünkü (ör. oral tabletler veya lokal enjeksiyon yoluyla) veya Realta ile 1 mg / kg'dan çok daha düşük intravenöz dozlarda belirsizdir. Bununla birlikte, doktor bu şekilde kullanıldığında serotonin sendromu semptomlarının olasılığının farkında olmalıdır.

Pozoloji

Önerilen Realta dozu, yemeklerden bağımsız olarak günde iki kez 40 mg'dır. 2-4 haftalık tedaviden sonra, hastalar tedavinin tolere edilebilirliğini kullanmak ve değerlendirmek için yeniden değerlendirilmelidir. Bazı hastalar, günde iki kez önerilen 40 mg doza yükselmeden önce iki hafta boyunca günde iki kez 20 mg'da tedaviye başlanabilir. Doz ölçeklendirme, ortadan kaldırılmasa bile, bulantı ve baş dönmesi riskini azaltabilir.

20 mg'lık bir kapsül de mevcuttur. Bununla birlikte, günde iki kez 20 mg Realta'nın etkinliğini destekleyen sınırlı veri vardır.

Realta'nın etkinliği 3 aydan fazla plasebo kontrollü çalışmalarda araştırılmamıştır. Tedavinin kullanımı düzenli aralıklarla yeniden değerlendirilmelidir.

Realta'yı bir PFMT programıyla (havuz tabanı kas eğitimi) birleştirmek, sadece iki tedaviden birinden daha etkili olabilir. Eşlik eden KMY'yi dikkate almanız önerilir

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Realta, karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açan karaciğer hastalığı olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ila 80 ml / dak) doz ayarlamasına gerek yoktur.).

Pediatrik popülasyon

Stres inkontinansının tedavisinde duloksetinin güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Veri yok.

Daha yaşlı

Yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

Tedavinin kesilmesi

Ani bir kesilmeden kaçınılmalıdır. Realta ile tedaviyi durdururken, geri çekilme reaksiyonları riskini azaltmak için doz en az bir ila iki haftalık bir süre boyunca kademeli olarak azaltılmalıdır. Doz azaltımından sonra veya tedavi kesildikten sonra dayanılmaz semptomlar ortaya çıkarsa, önceden reçete edilen dozun yeniden başlaması düşünülebilir. Doktor daha sonra dozu daha da azaltabilir, ancak yavaş yavaş.

Uygulama şekli

Oral kullanım için.

Pozoloji

Önerilen Realta dozu, yemeklerden bağımsız olarak günde iki kez 40 mg'dır. 2-4 haftalık tedaviden sonra, hastalar tedavinin tolere edilebilirliğini kullanmak ve değerlendirmek için yeniden değerlendirilmelidir. Bazı hastalar, günde iki kez önerilen 40 mg doza yükselmeden önce iki hafta boyunca günde iki kez 20 mg'da tedaviye başlanabilir. Doz ölçeklendirme, ortadan kaldırılmasa bile, bulantı ve baş dönmesi riskini azaltabilir.

20 mg'lık bir kapsül de mevcuttur. Bununla birlikte, günde iki kez 20 mg Realta'nın etkinliğini destekleyen sınırlı veri vardır.

Realta'nın etkinliği 3 aydan fazla plasebo kontrollü çalışmalarda araştırılmamıştır. Tedavinin kullanımı düzenli aralıklarla yeniden değerlendirilmelidir.

Realta'yı bir PFMT programıyla (havuz tabanı kas eğitimi) birleştirmek, sadece iki tedaviden birinden daha etkili olabilir. Eşlik eden KMY'yi dikkate almanız önerilir

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Realta, karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açan karaciğer hastalığı olan kadınlarda kullanılmamalıdır.

Böbrek yetmezliği

Hafif veya orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ila 80 ml / dak) doz ayarlamasına gerek yoktur.).

Pediatrik popülasyon

Stres inkontinansının tedavisinde Realta'nın güvenliği ve etkinliği araştırılmamıştır. Veri yok.

özel popülasyonlar

Daha yaşlı

Yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır.

Tedavinin kesilmesi

Ani bir kesilmeden kaçınılmalıdır. Realta ile tedaviyi durdururken, geri çekilme reaksiyonları riskini azaltmak için doz en az bir ila iki haftalık bir süre boyunca kademeli olarak azaltılmalıdır. Doz azaltımından sonra veya tedavi kesildikten sonra dayanılmaz semptomlar ortaya çıkarsa, önceden reçete edilen dozun yeniden başlaması düşünülebilir. Doktor daha sonra dozu daha da azaltabilir, ancak yavaş yavaş.

Uygulama şekli

Oral kullanım için.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI'ler) - Realta ile psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek için veya Realta ile tedaviyi bıraktıktan sonraki 5 gün içinde MAOI'lerin kullanımı, serotonin sendromu riskinin artması nedeniyle kontrendikedir. Realta ayrıca psikiyatrik bozuklukları tedavi etmek için bir MAOI'yi durdurduktan sonraki 14 gün içinde kontrendikedir.

linezolid veya intravenöz metilen mavisi gibi MAOI'lerle tedavi edilen bir hastada Realta'ya başlamak da artmış serotonin sendromu riski nedeniyle kontrendikedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açan karaciğer hastalığı.

Duloksetin, seçici olmayan, geri dönüşümsüz monoamin oksidaz - inhibitör MAOI'lerle kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Duloksetin, fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin gibi CYP1A2 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır, çünkü kombinasyon duloksetinin plazma konsantrasyonlarında artışa yol açar.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml / dak).

Duloksetin tedavisi, hastaları hipertansif kriz riskine maruz bırakabilecek kontrolsüz hipertansiyonu olan hastalarda kontrendikedir.

Karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açan karaciğer hastalığı.

Realta, seçici olmayan, geri dönüşümsüz monoamin oksidaz - inhibitör MAOI'lerle kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Realta, fluvoksamin, siprofloksasin veya enoksasin gibi CYP1A2 inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır, çünkü kombinasyon Realta'nın plazma konsantrasyonlarında artışa neden olur.

Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 ml / dak).

Realt ile tedavi, hastaları potansiyel hipertansif kriz riskine maruz bırakabilecek kontrolsüz hipertansiyonu olan hastalarda kontrendikedir.

Makinelerin tahriki ve çalışabilirliği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Duloksetin sedasyon ve baş dönmesi ile ilişkili olabilir. Hastalara, sedasyon veya baş dönmesi sırasında araç veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli görevlerden kaçınmaları talimatı verilmelidir.

Makinelerin tahriki ve çalışabilirliği üzerindeki etkileri konusunda herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Realta sedasyon ve baş dönmesi ile ilişkili olabilir. Hastalara, sedasyon veya baş dönmesi sırasında araç veya makine kullanmak gibi potansiyel olarak tehlikeli görevlerden kaçınmaları talimatı verilmelidir.

Präklinische Studien haben gezeigt, dass Duloxetin ein potenter inhibitor der neuronalen serotonin - und Noradrenalin-Wiederaufnahme und ein weniger potenter Inhibitor der Dopamin-Wiederaufnahme ist. Duloxetin hat keine signifikante Affinität für dopaminerge, adrenerge, cholinerge, histaminerge, opioid -, Glutamat-und GABA-Rezeptoren in vitro. Duloxetin hemmt nicht die Monoaminoxidase (MAO).

Realta gehört zu einer Klasse von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass Sie die harnröhrenresistenz beeinflussen. Wenn sich während der Behandlung mit Realta Symptome eines harnverhaltens entwickeln, sollte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass Sie medikamentös bedingt sind.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidepressiva.

ATC-code: N06AX21.

Wirkungsmechanismus

Duloxetin ist ein kombinierter serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer. Es hemmt schwach die dopaminwiederaufnahme ohne signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Tierversuchen führen erhöhte Spiegel von 5-HT und NE im sakralen Rückenmark zu einem erhöhten harnröhrentonus über eine verstärkte pudendalnervenstimulation des harnröhrenstreiften Schließmuskels nur während der speicherphase des miktionszyklus. Es wird angenommen, dass ein ähnlicher Mechanismus bei Frauen zu einem stärkeren harnröhrenverschluss während der urinlagerung mit körperlicher Belastung führt, was die Wirksamkeit von Duloxetin bei der Behandlung von Frauen mit SUI erklären könnte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Duloxetin 40 mg zweimal täglich bei der Behandlung von SUI wurde in vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien nachgewiesen, in denen 1.913 Frauen (22 bis 83 Jahre) mit SUI randomisiert wurden; von diesen wurden 958 Patienten randomisiert zu Duloxetin und 955 zu placebo. Die primäre Wirksamkeit Maßnahmen waren-Inkontinenz-Folge-Frequenz (IEF) aus den Tagebüchern und einer Inkontinenz-spezifischen quality of life questionnaire-score (I-QOL).

Häufigkeit von Inkontinenz-Episoden

In allen vier Studien hatte die mit Duloxetin behandelte Gruppe eine Mediane Abnahme des IEF um 50% oder mehr im Vergleich zu 33% in der mit placebo behandelten Gruppe. Unterschiede wurden bei jedem Besuch nach 4 Wochen (Duloxetin 54% und placebo 22%), 8 Wochen (52% und 29%) und 12 Wochen (52% und 33%) der Medikation beobachtet.

In einer zusätzlichen Studie, die auf Patienten mit schwerer SUI beschränkt war, wurden alle Reaktionen mit Duloxetin innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Die Wirksamkeit von Duloxetin wurde in placebokontrollierten Studien nicht länger als 3 Monate untersucht. Der klinische nutzen von Duloxetin im Vergleich zu placebo wurde bei Frauen mit leichter SUI, die in randomisierten Studien als solche mit IEF definiert wurden, nicht nachgewiesen < 14 pro Woche. Bei diesen Frauen kann Duloxetin keinen nutzen bieten, der über den hinausgeht, den konservativere verhaltensinterventionen bieten.

Lebensqualität

Die fragebogenergebnisse zur Inkontinenz-Lebensqualität (I-QOL) wurden in der mit Duloxetin behandelten Patientengruppe im Vergleich zur mit placebo behandelten Gruppe signifikant verbessert (9.2 versus 5.9 score improvement, p < 0.001). Unter Verwendung einer globalen verbesserungsskala (GGA) betrachteten signifikant mehr Frauen, die Duloxetin Einnahmen, Ihre Symptome einer Stressinkontinenz als mit der Behandlung verbessert, verglichen mit Frauen, die placebo Einnahmen (64,6% gegenüber 50,1%, p < 0.001).

Duloxetin und Vor Kontinenz-Chirurgie

Es gibt begrenzte Daten, die darauf hindeuten, dass der nutzen von Duloxetin bei Frauen mit Stressinkontinenz, die sich zuvor einer continenzoperation unterzogen haben, nicht verringert wird.

Duloxetin und Beckenboden Muskeltraining (PFMT)

Während einer 12-wöchigen, geblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie zeigte Duloxetin eine stärkere Verringerung der IEF im Vergleich zur placebo-Behandlung oder mit PFMT allein. Die kombinierte Therapie (Duloxetin + PFMT) zeigte eine größere Verbesserung sowohl bei der pad-Anwendung als auch bei zustandsspezifischen Maßnahmen zur Lebensqualität als Duloxetin allein oder PFMT allein.

Pädiatrische population

Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Duloxetin in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung zur Behandlung von Stressinkontinenz vorzulegen.

Pharmakotherapeutische Gruppe: psychoanaleptika, andere Antidepressiva, ATC-code: N06AX21.

Wirkungsmechanismus

Realta ist ein kombinierter serotonin (5-HT) und Noradrenalin (NA) Wiederaufnahmehemmer. Es hemmt schwach die dopaminwiederaufnahme ohne signifikante Affinität für histaminerge, dopaminerge, cholinerge und adrenerge Rezeptoren.

Pharmakodynamische Wirkungen

In Tierversuchen führen erhöhte Spiegel von 5-HT und NE im sakralen Rückenmark zu einem erhöhten harnröhrentonus über eine verstärkte pudendalnervenstimulation des harnröhrenstreiften Schließmuskels nur während der speicherphase des miktionszyklus. Es wird angenommen, dass ein ähnlicher Mechanismus bei Frauen zu einem stärkeren harnröhrenverschluss während der urinlagerung mit körperlicher Belastung führt, was die Wirksamkeit von Realta bei der Behandlung von Frauen mit SUI erklären könnte.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Realta 40 mg zweimal täglich bei der Behandlung von SUI wurde in vier doppelblinden, placebokontrollierten Studien nachgewiesen, in denen 1913 Frauen (22 bis 83 Jahre) mit SUI randomisiert wurden; von diesen wurden 958 Patienten randomisiert zu Realta und 955 zu placebo. Die primäre Wirksamkeit Maßnahmen waren-Inkontinenz-Folge-Frequenz (IEF) aus den Tagebüchern und einer Inkontinenz-spezifischen quality of life questionnaire-score (I-QOL).

Häufigkeit von Inkontinenzepisoden: in allen vier Studien hatte die mit Realta behandelte Gruppe eine Mediane Abnahme des IEF um 50% oder mehr im Vergleich zu 33% in der mit placebo behandelten Gruppe. Unterschiede wurden bei jedem Besuch nach 4 Wochen (Realta 54% und placebo 22%), 8 Wochen (52% und 29%) und 12 Wochen (52% und 33%) der Medikation beobachtet.

In einer zusätzlichen Studie, die auf Patienten mit schwerer SUI beschränkt war, wurden alle Reaktionen mit Realta innerhalb von 2 Wochen erreicht.

Die Wirksamkeit von Realta wurde in placebokontrollierten Studien nicht länger als 3 Monate untersucht. Der klinische nutzen von Realta im Vergleich zu placebo wurde bei Frauen mit leichter SUI, die in randomisierten Studien als solche mit IEF definiert wurden, nicht nachgewiesen < 14 pro Woche. Bei diesen Frauen kann Realta keinen nutzen bieten, der über den hinausgeht, den konservativere verhaltensinterventionen bieten.

Lebensqualität: Inkontinenz Lebensqualität (I-QOL) Fragebogen-scores wurden in der mit Realta behandelten Patientengruppe im Vergleich zur mit placebo behandelten Gruppe signifikant verbessert (9.2 versus 5.9 score Verbesserung, p<0.001). Unter Verwendung einer globalen verbesserungsskala (GGA) betrachteten signifikant mehr Frauen, die Realta verwendeten, Ihre Symptome einer Stressinkontinenz als verbessert mit der Behandlung verglichen mit Frauen, die placebo verwendeten (64,6% gegenüber 50,1%, p<0.001).

Realta und Vorherige Continence Surgery: es gibt begrenzte Daten, die darauf hindeuten, dass die Vorteile von Realta bei Frauen mit Stressinkontinenz, die sich zuvor einer continence surgery unterzogen haben, nicht verringert werden.

Realta-Und Beckenbodenmuskeltraining (PFMT): während einer 12-wöchigen, geblindeten, randomisierten, kontrollierten Studie zeigte Realta eine stärkere Verringerung der IEF im Vergleich zur placebo-Behandlung oder mit PFMT allein. Die Kombinationstherapie (Realta + PFMT) zeigte eine größere Verbesserung sowohl bei der pad-Anwendung als auch bei zustandsspezifischen Maßnahmen zur Lebensqualität als Realta allein oder PFMT allein.

Pädiatrische population

Die Europäische Arzneimittelagentur hat auf die Verpflichtung verzichtet, die Ergebnisse von Studien mit Realta in allen Untergruppen der pädiatrischen Bevölkerung zur Behandlung von Stressinkontinenz vorzulegen.

Duloxetin hat eine eliminationshalbwertszeit von etwa 12 Stunden (Bereich 8 bis 17 Stunden) und seine Pharmakokinetik ist über den therapeutischen Bereich dosisproportional. Steady-state-Plasmakonzentrationen werden typischerweise nach 3 Tagen Dosierung erreicht. Die Elimination von Duloxetin erfolgt hauptsächlich durch den Leberstoffwechsel mit zwei P450-isozymen, CYP1A2 und CYP2D6.

Absorption und Verteilung

Oral verabreichtes duloxetinhydrochlorid wird gut resorbiert. Es gibt eine mittlere Verzögerung von 2 Stunden bis zum Beginn der absorption (T_lag), wobei maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) von Duloxetin 6 Stunden nach der Dosis auftreten. Die Nahrung beeinflusst den CMAX von Duloxetin nicht, verzögert jedoch die Zeit bis zum erreichen der spitzenkonzentration von 6 auf 10 Stunden und verringert das Ausmaß der absorption (AUC) geringfügig um etwa 10%. Es gibt eine 3-stündige Verzögerung der absorption und eine ein-Drittel-Erhöhung der scheinbaren clearance von Duloxetin nach einer abenddosis im Vergleich zu einer morgendosis.

Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt durchschnittlich etwa 1640 L. Duloxetin ist stark gebunden (> 90%) an Proteine im menschlichen plasma, die hauptsächlich an albumin und α₁-saures Glykoprotein binden. Die Wechselwirkung zwischen Duloxetin und anderen hoch proteingebundenen Arzneimitteln wurde nicht vollständig untersucht. Die Plasmaproteinbindung von Duloxetin wird nicht durch Nieren-oder Leberfunktionsstörungen beeinflusst.

Stoffwechsel und Elimination

Biotransformation und disposition von Duloxetin beim Menschen wurden nach oraler Verabreichung von ₁₄C-markiertem Duloxetin bestimmt. Duloxetin umfasst etwa 3% des gesamten radioaktiv markierten Materials im plasma, was darauf hindeutet, dass es einen ausgedehnten Metabolismus zu zahlreichen Metaboliten durchläuft. Die wichtigsten biotransformationswege für Duloxetin beinhalten die oxidation des naphthylrings, gefolgt von Konjugation und weiterer oxidation. Sowohl CYP1A2 als auch CYP2D6 katalysieren die oxidation des naphthylrings in vitro. Metaboliten im plasma enthalten 4-hydroxy-Duloxetin-glucuronid und 5-hydroxy-6-methoxy-duloxetinsulfat. Viele zusätzliche Metaboliten wurden im Urin identifiziert, von denen einige nur geringfügige eliminationswege darstellen. Nur Spur (<1% der Dosis) Mengen an unverändertem Duloxetin sind im Urin vorhanden. Die meisten (etwa 70%) der Duloxetin-Dosis erscheinen im Urin als Metaboliten von Duloxetin; etwa 20% werden im Kot ausgeschieden. Duloxetin unterliegt einem umfangreichen Metabolismus, aber es wurde nicht gezeigt, dass die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten signifikant zur pharmakologischen Aktivität von Duloxetin beitragen.

Kinder Und Jugendliche (7 Bis 17 Jahre)

Die Duloxetin-stationäre Plasmakonzentration war bei Kindern (7 bis 12 Jahre), Jugendlichen (13 bis 17 Jahre) und Erwachsenen vergleichbar. Die Durchschnittliche steady-state-Duloxetin-Konzentration war in der pädiatrischen Bevölkerung (Kinder und Jugendliche) im Vergleich zu den Erwachsenen um etwa 30% niedriger. Die vom Modell vorhergesagten Duloxetin-steady-state-Plasmakonzentrationen bei Kindern und Jugendlichen Lagen größtenteils innerhalb des bei Erwachsenen Patienten beobachteten konzentrationsbereichs und überstiegen den Konzentrationsbereich bei Erwachsenen nicht.

Duloxetin wird als einzelnes enantiomer verabreicht. Duloxetin wird weitgehend durch oxidative Enzyme (CYP1A2 und das polymorphe CYP2D6) metabolisiert, gefolgt von Konjugation. Die Pharmakokinetik von Duloxetin zeigt eine große intersubjektive Variabilität (im Allgemeinen 50 - 60%), teilweise aufgrund von Geschlecht, Alter, raucherstatus und CYP2D6-metaboliserstatus.

Absorption

Duloxetin wird nach oraler Verabreichung mit einem C_max, das 6 Stunden nach der Dosis Auftritt, gut resorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Duloxetin lag zwischen 32% und 80% (Mittelwert 50%). Nahrung verzögert die Zeit, um die spitzenkonzentration von 6 auf 10 Stunden zu erreichen, und verringert geringfügig das Ausmaß der absorption (ungefähr 11%). Diese Veränderungen haben keine klinische Bedeutung.

Verteilung

Duloxetin ist zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine gebunden. Duloxetin bindet sowohl an albumin als auch an alpha-l-säureglykoprotein. Die proteinbindung wird nicht durch Nieren-oder Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt.

Biotransformation

Duloxetin wird weitgehend metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Beide cytochrome P450-2D6 und 1A2 katalysieren die Bildung der beiden hauptmetaboliten glucuronid-Konjugat von 4-hydroxy-Duloxetin und Sulfat-Konjugat von 5-hydroxy-6-methoxy-Duloxetin. Basierend auf in-vitro-Studien gelten die zirkulierenden Metaboliten von Duloxetin als pharmakologisch inaktiv. Die Pharmakokinetik von Duloxetin bei Patienten, die schlechte metabolisierer in Bezug auf CYP2D6 sind, wurde nicht speziell untersucht. Begrenzte Daten legen nahe, dass die Plasmaspiegel von Duloxetin bei diesen Patienten höher sind.

Beseitigung

Die eliminationshalbwertszeit von Duloxetin liegt zwischen 8 und 17 Stunden (Mittelwert 12 h). Nach einer intravenösen Dosis reicht die plasmaclearance von Duloxetin von 22 l/h bis 46 l/h (Mittelwert 36 l / h). Nach einer oralen Dosis liegt die scheinbare plasmaclearance von Duloxetin zwischen 33 und 261 l/h (Mittelwert 101 l / h).

Spezielle Populationen

Geschlecht

Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen Männern und Frauen festgestellt (die scheinbare plasmaclearance ist bei Frauen etwa 50% niedriger). Aufgrund der überschneidungen im Bereich der clearance rechtfertigen geschlechtsspezifische pharmakokinetische Unterschiede nicht die Empfehlung zur Verwendung einer niedrigeren Dosis für weibliche Patienten.

Alter

Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren Frauen (> 65 Jahre) festgestellt (AUC steigt um etwa 25% und die Halbwertszeit ist bei älteren Menschen um etwa 25% länger), obwohl das Ausmaß dieser Veränderungen nicht ausreicht, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Als Allgemeine Empfehlung sollte bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht walten gelassen werden.

Nierenfunktionsstörung

Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die eine Dialyse erhielten, hatten im Vergleich zu gesunden Probanden 2-Fach höhere Duloxetin C_max - und AUC-Werte. Pharmakokinetische Daten zu Duloxetin sind bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung begrenzt.

leberfunktionsstörung

Moderate Lebererkrankung (Child Pugh Klasse B) beeinflusste die Pharmakokinetik von Duloxetin. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die scheinbare plasma-clearance von Duloxetin 79% niedriger, die scheinbare Terminale Halbwertszeit war 2,3-mal länger und die AUC war 3,7-mal höher bei Patienten mit moderater Lebererkrankung. Die Pharmakokinetik von Duloxetin und seinen Metaboliten wurde bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

stillende Mütter

Die disposition von Duloxetin wurde bei 6 stillenden Frauen untersucht, die mindestens 12 Wochen nach der Geburt waren. Duloxetin wird in der Muttermilch nachgewiesen, und steady-state-Konzentrationen in der Muttermilch sind etwa ein Viertel derjenigen im plasma. Die Menge an Duloxetin in der Muttermilch beträgt ungefähr 7 μg / Tag bei zweimal täglicher Dosierung von 40 mg. Die Laktation beeinflusste die Pharmakokinetik von Duloxetin nicht.

Realta wird als einzelnes enantiomer verabreicht. Realta wird weitgehend durch oxidative Enzyme (CYP1A2 und das polymorphe CYP2D6) metabolisiert, gefolgt von Konjugation. Die Pharmakokinetik von Realta zeigt eine große intersubjektive Variabilität (im Allgemeinen 50-60%), teilweise aufgrund von Geschlecht, Alter, raucherstatus und CYP2D6-metaboliserstatus.

Resorption: Realta wird nach oraler Verabreichung mit einer CMAX von 6 Stunden nach der Dosis gut resorbiert. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Realta lag zwischen 32% und 80% (Mittelwert 50%). Nahrung verzögert die Zeit, um die spitzenkonzentration von 6 auf 10 Stunden zu erreichen, und verringert geringfügig das Ausmaß der absorption (ungefähr 11 %). Diese Veränderungen haben keine klinische Bedeutung.

Verteilung: Realta ist zu etwa 96% an menschliche Plasmaproteine gebunden. Realta bindet sowohl an albumin als auch an alpha - L-säureglykoprotein. Die proteinbindung wird nicht durch Nieren-oder Leberfunktionsstörungen beeinträchtigt.

Biotransformation: Realta wird weitgehend metabolisiert und die Metaboliten werden hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Beide cytochrome P450-2D6 und 1A2 katalysieren die Bildung der beiden hauptmetaboliten glucuronid-Konjugat von 4-hydroxy-Realta und Sulfat-Konjugat von 5-hydroxy-6-methoxy-Realta. Basierend auf in-vitro-Studien gelten die zirkulierenden Metaboliten von Realta als pharmakologisch inaktiv. Die Pharmakokinetik von Realta bei Patienten, die schlechte metabolisierer in Bezug auf CYP2D6 sind, wurde nicht speziell untersucht. Begrenzte Daten legen nahe, dass die Plasmaspiegel von Realta bei diesen Patienten höher sind.

Elimination: die eliminationshalbwertszeit von Realta liegt zwischen 8 und 17 Stunden (Mittelwert 12 Stunden). Nach einer intravenösen Dosis liegt die plasmaclearance von Realta zwischen 22 l / h und 46 l/h (Mittelwert 36 l / h). Nach einer oralen Dosis liegt die scheinbare plasmaclearance von Realta zwischen 33 und 261 l/h (Mittelwert 101 l / h).

Spezielle Populationen

Geschlecht: Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen Männern und Frauen festgestellt (die scheinbare plasmaclearance ist bei Frauen etwa 50% niedriger). Aufgrund der überschneidungen im Bereich der clearance rechtfertigen geschlechtsspezifische pharmakokinetische Unterschiede nicht die Empfehlung zur Verwendung einer niedrigeren Dosis für weibliche Patienten.

Alter: Pharmakokinetische Unterschiede wurden zwischen jüngeren und älteren Frauen (>65 Jahre) festgestellt (AUC steigt um etwa 25% und die Halbwertszeit ist bei älteren Menschen um etwa 25% länger), obwohl das Ausmaß dieser Veränderungen nicht ausreicht, um eine Dosisanpassung zu rechtfertigen. Als Allgemeine Empfehlung sollte bei der Behandlung älterer Menschen Vorsicht walten gelassen werden.

Nierenfunktionsstörung: Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESRD), die eine Dialyse erhielten, hatten im Vergleich zu gesunden Probanden 2-Fach höhere Realta-Cmax-und AUC-Werte. Pharmakokinetische Daten zu Realta sind bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung begrenzt.

leberfunktionsstörung: Moderate Lebererkrankung (Child Pugh Class B) beeinflusste die Pharmakokinetik von Realta. Im Vergleich zu gesunden Probanden war die scheinbare plasmaclearance von Realta 79% niedriger, die scheinbare Terminale Halbwertszeit war 2,3-mal länger und die AUC war 3,7-mal höher bei Patienten mit mäßiger Lebererkrankung. Die Pharmakokinetik von Realta und seiner Metaboliten wurde bei Patienten mit leichter oder schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Stillende Mütter: die disposition von Realta wurde bei 6 stillenden Frauen untersucht, die mindestens 12 Wochen nach der Geburt waren. Realta wird in der Muttermilch nachgewiesen, und steady-state-Konzentrationen in der Muttermilch sind etwa ein Viertel derjenigen im plasma. Die Menge an Realta in der Muttermilch beträgt ungefähr 7 μg / Tag bei zweimal täglicher Dosierung von 40 mg. Die Laktation hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Realta.

Duloksetin standart bir test grubunda genotoksik değildi ve sıçanlarda kanserojen değildi.

Sıçan karsinojenisite çalışmasında başka histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çok çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik önemi bilinmemektedir. 2 yıl boyunca duloksetin alan dişi farelerde sadece yüksek dozda (144 mg / kg / gün) hepatoselüler adenom ve karsinom insidansı artmıştır, ancak bunlar karaciğerdeki mikrozomal enzim indüksiyonuna ikincil kabul edilmiştir. Bu fare verilerinin insanlar için önemi bilinmemektedir. Dişi sıçanlar, çiftleşme ve erken gebelik öncesinde ve sırasında duloksetin aldı, anne gıda tüketiminde ve vücut ağırlığında bir azalma vardı, östrous döngüsünün bozulması, canlı doğum endekslerinin azalması ve yavruların hayatta kalması ve aynı zamanda yavruların sistemik maruziyet seviyelerinde büyüme gecikmesi, en fazla maksimum klinik maruziyet ile (AUC) tahmin edildi). Bir tavşan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaki sistemik maruziyet seviyelerinde daha yüksek kardiyovasküler ve iskelet malformasyonu insidansı gözlenmiştir. Daha yüksek dozda başka bir duloksetin tuzunun test edildiği başka bir çalışmada malformasyon gözlenmemiştir. Sıçandaki doğum öncesi / sonrası toksisite çalışmasında, duloksetin, maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaki sistemik maruziyet seviyelerinde yavrularda olumsuz davranışsal etkilere neden olmuştur.

Ergen sıçanlarında yapılan çalışmalar, nörodavranış üzerinde geçici etkilerin yanı sıra vücut ağırlığını ve gıda alımını önemli ölçüde azalttığını göstermektedir; karaciğer enzimi indüksiyonu; ve günde 45 mg / kg'da hepatoselüler vakumlama. Ergen sıçanlarında duloksetinin genel toksisite profili yetişkin sıçanlara benzerdi. Dezavantajsız etkinin 20 mg / kg / gün olduğu belirlenmiştir.

Realta standart bir test grubunda genotoksik değildi ve sıçanlarda kanserojen değildi.

Sıçan karsinojenisite çalışmasında başka histopatolojik değişikliklerin yokluğunda karaciğerde çok çekirdekli hücreler görülmüştür. Altta yatan mekanizma ve klinik önemi bilinmemektedir. 2 yıl boyunca Realta alan dişi farelerde sadece yüksek dozda (144 mg / kg / gün) hepatosellüler adenom ve karsinom insidansı artmıştır, ancak bunlar karaciğerin mikrozomal enzim indüksiyonuna ikincil olarak kabul edilmiştir. Bu fare verilerinin insanlar için önemi bilinmemektedir. Dişi sıçanlar, çiftleşme ve erken hamilelik öncesinde ve sırasında Realta'yı aldı, anne gıda tüketiminde ve vücut ağırlığında bir azalma vardı, östrous döngüsünün bozulması, canlı doğum endekslerinin azalması ve yavruların hayatta kalması ve aynı zamanda yavruların sistemik maruziyet seviyelerinde büyüme gecikmesi, en fazla maksimum klinik maruziyet ile (AUC) tahmin edildi). Bir tavşan embriyotoksisite çalışmasında maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaki sistemik maruziyet seviyelerinde daha yüksek kardiyovasküler ve iskelet malformasyonu insidansı gözlenmiştir. Başka bir gerçek gaz tuzunun daha yüksek bir dozunun test edildiği başka bir çalışmada malformasyon gözlenmemiştir. Sıçandaki doğum öncesi / sonrası toksisite çalışmasında, Realta maksimum klinik maruziyetin (EAA) altındaki sistemik maruziyet seviyelerinde yavrularda olumsuz davranışsal etkilere neden olmuştur.

Ergen sıçanlarında yapılan çalışmalar, nörodavranış üzerinde geçici etkilerin yanı sıra vücut ağırlığını ve gıda alımını önemli ölçüde azalttığını göstermektedir; karaciğer enzimi indüksiyonu; ve günde 45 mg / kg'da hepatoselüler vakumlama. Ergen sıçanlarında Realta'nın genel toksisite profili yetişkin sıçanlara benzerdi. Dezavantajsız etkinin 20 mg / kg / gün olduğu belirlenmiştir.