Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Militian Inessa Mesropovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 09.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Quibron T İksiri, teofiline veya ürünün diğer bileşenlerine aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
% 5 dekstroz enjeksiyonlarında Quibron-T, USP, kuibron-T veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
dekstroz içeren çözeltiler, mısır veya mısır ürünlerine alerjisi olduğu bilinen hastalarda kontrendike olabilir.
Quibron T (su içermeyen kapsül Theophylline) ®, teofilin veya üründeki diğer bileşenlere karşı aşırı duyarlılık öyküsü olan hastalarda kontrendikedir.
Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve> 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder.
Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş bir maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (hastaların küçük bir yüzdesine bakınız (Çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler idame tedavisi sırasında devam eder, terapötik aralıktaki pik serum teofilin konsantrasyonlarında bile (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.
Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (yani.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).
Tablo IV: Teofilin toksisitesinin belirtileri. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), birbirini takip eden 249 teofilin toksisitesi vakasından elde edilen veriler prospektif olarak toplanmış ve konsültasyon için bölgesel bir zehir merkezine yönlendirilmiştir. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler 30'dan fazla üç acil durum departmanı olan serum teofilin konsantrasyonları olan 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
Quibron T ile ilişkili yan etkiler genellikle kuibron T serum konsantrasyonları düşük <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, kuibron T serum konsantrasyonları 20 mcg / mL'yi aşarsa, Quibron T kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ).
Serum quibron T konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH'a sekonder hipoksi hastalarında, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntı, serum kuibron T ile 15 mcg / mL konsantrasyonları bildirilmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum kuibron T konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum quibron T konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda serumdaki toplam quibron T konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum quibron T konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri, aşırı doza bağlı aşırı quibron T serum konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden genellikle daha hafifti (yani., Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı). Hipertiroidili bir hastada terapötik kuibron T konsantrasyonlarında hiperkalsemi bildirilmiştir (bkz ÇEVİRİ).
Tablo IV. Tezahürler Quibron T-Toksisitesi.max. İlk çalışmada (Çalışma # 1-Shanon, Ann lntern Med 1993; 119: 1161-67), istişare için bölgesel bir hediye merkezine sevk edilen 249 ardışık kuibron - T toksisitesi vakasından ileriye dönük olarak veri toplanmıştır. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), veriler serum Quibron T konsantrasyonlarının> 30 mcg / mL altında 6000 kan örneğinin altında 116 vakadan geriye dönük olarak toplanmıştır. Üç acil serviste alınan konsantrasyonlar. Tezahür sıklığındaki farklılıklar İki çalışma arasındaki kuibron T toksisitesi, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (Örneğin., çalışma # 1'de, hastaların% 48'inde akut zehirlenmeler vardı, çalışma # 2'de sadece% 10) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
Çözelti veya uygulama tekniğinden kaynaklanabilecek reaksiyonlar arasında ateş reaksiyonu, enjeksiyon yeri enfeksiyonu, ven trombozu veya enjeksiyon bölgesinden uzanan flebit, ekstravazasyon ve hipervolemi bulunur.
Teofilin ile ilişkili yan etkiler genellikle pik serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olduğunda hafiftir ve esas olarak bulantı, kusma, baş ağrısı ve uykusuzluk gibi geçici kafein benzeri yan etkilerden oluşur. Bununla birlikte, pik serum teofilin konsantrasyonları 20 ug / mL'yi aşarsa, teofilin, kalıcı kusma, düzensiz kalp atışı ve ölümcül olabilen kalıcı nöbetler de dahil olmak üzere çeşitli yan etkilere yol açar (bkz ÇEVİRİ). Geçici kafein benzeri yan etkiler, teofilin tedavisi önerilen başlangıç dozlarının üzerindeki dozlarda başlatıldığında hastaların yaklaşık% 50'sinde ortaya çıkar (örn., yetişkinlerde> 300 mg / gün ve 1 yaşın üzerindeki çocuklarda> 12 mg / kg / gün). Teofilin tedavisinin başlaması sırasında, kafein benzeri yan etkiler, özellikle okul çağındaki çocuklarda hastanın davranışını geçici olarak değiştirebilir, ancak bu reaksiyon nadiren devam eder. Teofilin tedavisinin düşük bir dozda başlatılması ve ardından önceden belirlenmiş yaşa bağlı maksimum doza yavaş titrasyon, bu geçici yan etkilerin sıklığını önemli ölçüde azaltır (bkz DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo V). Hastaların küçük bir yüzdesinde (çocukların <% 3'ü ve yetişkinlerin <% 10'u) kafein benzeri yan etkiler, tedavi tedavisi sırasında, terapötik aralıktaki en yüksek serum teofilin konsantrasyonlarında bile devam eder (yani., 10-20 mcg / mL). Dozun azaltılması, bu hastalarda kafein benzeri yan etkileri hafifletebilir, ancak kalıcı yan etkiler, sürekli teofilin tedavisi ihtiyacının ve alternatif tedavinin potansiyel terapötik faydalarının yeniden değerlendirilmesine yol açmalıdır.
Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL ile bildirilen diğer yan etkiler arasında ishal, sinirlilik, huzursuzluk, ince iskelet kası titremeleri ve geçici diürez bulunur. KOAH hipoksi, multifokal atriyal taşikardi ve çarpıntısı olan hastalarda serum teofilin konsantrasyonları ≥ 15 mcg / mL bildirmiştir. Altta yatan nörolojik bozukluğu olan hastalarda veya yaşlılarda serum teofilin konsantrasyonlarında <20 ug / mL'lik bazı izole nöbet raporları vardır. Serum teofilin konsantrasyonları <20 mcg / mL olan yaşlı hastalarda nöbetlerin ortaya çıkması, azaltılmış bir protein bağlanmasına ikincil olabilir, bu da farmakolojik olarak aktif bağlanmamış formda toplam serum teofilin konsantrasyonunun daha büyük bir oranına yol açar. <20 mcg / mL bildirilen serum teofilin konsantrasyonları olan hastalarda nöbetlerin klinik özellikleri genellikle aşırı doz nedeniyle aşırı serum teofilin konsantrasyonları ile ilişkili nöbetlerden daha hafifti (yani.Genellikle geçiciydi, antikonvülsan tedavi olmadan sıklıkla durduruldu ve nörolojik kalıntılara yol açmadı).
Tablo IV. Teofilin Toksisitesinin tezahürleri. İlk çalışmada (Çalışma # 1 - Shanon, Ann Intern Med 1993; 119: 1161-67), istişare için bölgesel bir zehir merkezine sevk edilen 249 ardışık teofilin toksisitesi vakasından veriler ileriye dönük olarak toplanmıştır. İkinci çalışmada (Çalışma # 2 - Sessler, Am J Med 1990; 88: 567-76), serum Teofilin konsantrasyonlarını ölçmek için 6000 kan örneğinin altında> 30 mcg / mL olan 116 vakadan geriye dönük olarak veri toplanmıştır. üç acil servis. İki çalışma arasındaki teofilin toksisitesinin tezahür sıklığındaki farklılıklar, çalışma tasarımının bir sonucu olarak örnek seçimini yansıtabilir (ör.Çalışma # 1'de hastaların% 48'inde Çalışma # 2'de sadece% 10'a kıyasla akut zehirlenmeler vardı) ve sonuçları bildirmenin çeşitli yöntemleri.
* * NR = karşılaştırılabilir bir şekilde rapor edilmemiştir.
Genel Bakış
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.
Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz. Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz. Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirebilir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).
Tablo I: Yaş ve değişen fizyolojik koşullara göre teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı¶
Nüfus özellikleri | toplam vücut klerensi * ortalama (aralık) ve hançer; & Hançer; (mL / kg / dak) | Yarılanma ömrü (aralık) ve hançer; Ve hançer; (saat) |
Yaş | ||
Erken doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası 25-57 günlük yaş | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Term bebekler | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR ve hançer; | 25,7 (25-26,5) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | NR † | 11 (6-29) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR ve hançer; |
13-15 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR ve hançer; |
16-17 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Yetişkinler (16-60 yaş) aksi takdirde sağlıklı | ||
Sigara içilmeyen astımlılar | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) | ||
Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
C0PD-> 60 yıl, kararlı | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Sigara içilmeyen> 1 yıl | ||
Kor pulmonal ile KOAH | 0.48 (0.08-0.88) | NR ve hançer; |
Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalıklarına bağlı ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR † | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı sirozu | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gebelik-1. trimester | NR ve hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR ve hançer; | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı hipotiroidizmi | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Ve para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde teofilin yoluyla karaciğerdeki kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek aralığın rapor edilmediği bildirilen aralık veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir biçimde rapor edilmemiş veya bildirilmemiştir. ** Medyan |
Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük karbonhidratlı sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir.
Emilim
Teofilin, çözelti veya derhal salınan katı oral dozaj formunda oral uygulamadan sonra hızla ve tamamen emilir. Yetişkinlerde 5 mg / kg'lık tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Dağıtım
Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 ug / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın, serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ ve YÖNETİM, Tablo VI). A priori hastalarda doza bağlı teofilin metabolizmasının dozunu doğru bir şekilde tahmin etmek mümkün değildir, ancak çok yüksek başlangıç klerens oranları olan hastalarda (yani. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programında beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.
Genel Bakış
Quibron T'nin farmakokinetiği benzer hastalarda çok farklıdır ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) Quibron T'nin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle intravenöz olarak kuibron T alan akut hastalarda serum kuibron - T konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (Örneğin., 24 saatlik aralıklarla). Tedavinin başlangıcında ve kuibron T klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, Laboratuvar testleri).
Tablo l. Quibron T'nin yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı.¶
Nüfus özellikleri | Toplam vücut klerensi * Ortalama (aralık) † † (mL / kg / dak) | Yarılanma ömrü ortalaması (aralık) † † (saat) |
Yaş | ||
Erken yenidoğan | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | NR ve hançer; | 25,7 (25-26,5) |
Dönem bebekleri | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR ve hançer; | 11 (6-29) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.6 (0.8-2.4) | NR ve hançer; |
4-12 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR ve hançer; |
13-15 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
6-17 yıl | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yetişkinler (16-60 yaş) aksi takdirde sağlıklı sigara içilmeyen astımlılar | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
KOAH -> 60 yıl, sigara içmeyen istikrarlı> 1 yıl | 0.48 (0.08-0.88) | NR † |
Kor pulmoner kistik fibrozlu KOAH (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum hastalığı ile ilgili ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR ve hançer; | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı sirozu | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Gebelik-1. trimester | NR ve hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR † | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR † | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid hastalığı hipotiroidizmi | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
Ve para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. <br /> * Açıklık, Quibron T'den karaciğer yoluyla bir dakika içinde kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum kuibron T konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek aralığın rapor edilmediği bildirilen aralık veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya bildirilmemiştir. ** Medyan |
Not: Yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein açısından zengin diyetler, parenteral beslenme ve günlük karbonhidrat tüketimi ile kuibron t-temizliği artar ve yarılanma ömrü azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve Quibron T'nin yarı ömrünü uzatabilir
<
Quibron T sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış kuibron T vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Quibron T'nin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Quibron T plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük Quibron - T konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Quibron T'nin dağılım hacmi, esas olarak plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemi, yaşlılar ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 ug / mL) toplam kuibron T konsantrasyonlarında (bağlı + bağlanmamış) toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, düşük kuibron T bağlanması olan bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Serumda sadece tüm Quibron T konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum kuibron - T konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum kuibron T konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış kuibron T konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Quibron T dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantin için kuibron T demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek kuibron-T metabolitleridir. 3-metilksantin, Quibron T'nin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan yetişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan Quibron T konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan kuibron T konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Quibron T-biyotransformasyonunun hem N-demetilasyonu hem de hidroksilasyon yolları kapasite sınırlıdır. Kibron T metabolizması oranının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum kuibron T konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum kuibron - T konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın ,serum quibron T konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek için (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda kuibron - T metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalarda (yani., düşük kararlı durum serum kuibronu - ortalamanın üzerinde dozlarda T konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum kuibron T konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, Quibron T dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, Quibron T dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük kuibron T değişmeden idrarla atılır ve kuibron T'nin aktif metabolitleri (yani., Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalıklarında bile klinik olarak anlamlı değerlerde birikmez, yetişkinlerde ve çocuklarda 3 aylıktan büyük böbrek yetmezliği için doz ayarlamasına gerek yoktur. Buna karşılık, idrarda böbrek fonksiyonu azalmış yenidoğanlarda değişmemiş Quibron T ve kafein olarak atılan Quibron T dozunun büyük bir kısmı, dikkatli doz azaltımı ve böbrek fonksiyonu azalmış yenidoğanlarda Quibron T serum konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir. (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Bir hastada, son 24 saat içinde Quibron T almayanlar, 4.6 mg / kg'lık bir intravenöz kuibron T yükleme dozu, ideal vücut ağırlığına göre hesaplanır ve ortalama 30 dakikadan fazla uygulanır, 6-16 mcg / mL aralığında 10 mcg / mL dağılımından sonra maksimum serum konsantrasyonu oluşturur. Dumansız yetişkinlerde, yükleme dozundan sonra 0.4 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz kuibron T-infüzyonunun başlaması, bir aralık 7-26 mcg / mL olan ortalama 10 mcg / mL'lik bir kararlı durum konsantrasyonuna yol açar. Kararlı durum serum konsantrasyonlarının ortalaması ve aralığı benzerdir, ortalama bir çocuk (1 ila 9 yaş arası) 4'lük bir yükleme dozu uygulanır. 6 mg / kg kuibron-T, ardından 0.8 mg / kg / s'lik sabit bir intravenöz infüzyon. (Görmek DOZAJ ve YÖNETİM.)
Genel Bakış
Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Teofilin kayda değer herhangi bir sistemik eliminasyona tabi değildir, yağsız dokularda serbestçe dağılır ve karaciğerde büyük ölçüde metabolize edilir.
Teofilin farmakokinetiği benzer hastalarda büyük farklılıklar gösterir ve yaş, cinsiyet, vücut ağırlığı veya diğer demografik özelliklere göre tahmin edilemez. Ek olarak, bazı eşzamanlı hastalıklar ve normal fizyolojideki değişiklikler (bkz Tablo I) ve diğer tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanması (bkz Tablo II) teofilinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirir. Bazı çalışmalar, özellikle akut hastalarda, denek içindeki metabolizmada değişkenlik olduğunu bildirmiştir. Bu nedenle akut hastalarda serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık ölçülmesi önerilir (örn., 24 saatlik aralıklarla) ve uzun süreli tedavi alan hastalarda periyodik olarak, ör., her 6-12 ayda bir. Teofilin klerensini önemli ölçüde değiştirebilecek bir hastalık varsa daha sık ölçümler yapılmalıdır (bkz ÖNLEMLER, laboratuvar testleri).
Tablo I. Yaş ve değişen fizyolojik koşullar açısından teofilinin toplam vücut klerensi ve yarı ömrü ortalaması ve aralığı.¶
nüfus özellikleri | toplam vücut salımı * Ortalama (aralık)& Hançer; Ve Hançer ; (mL / kg / dak) | Yarı hayat Ortalama (aralık)& Hançer; Ve Hançer ; (saat) |
Yaş | ||
Erken bebekler | ||
doğum sonrası yaş 3-15 gün | 0.29 (0.09-0.49) | 30 (17-43) |
doğum sonrası yaş 25-57 gün | 0.64 (0.04-1.2) | 20 (9.4-30.6) |
Dönem küçük çocuklar | ||
doğum sonrası yaş 1-2 gün | NR& Hançer; | 25,7 (25-26,5) |
doğum sonrası yaş 3-30 hafta | NR† | 11 (6-29) |
Çocuklar | ||
1-4 yıl | 1.7 (0.5-2.9) | 3.4 (1.2-5.6) |
4-12 yıl) | 1.6 (0.8-2.4) | NR† |
13-15 yıl | 0.9 (0.48-1.3) | NR† |
6-17 yıl | 1.4 (0.2-2.6) | 3.7 (1.5-5.9) |
Yetişkinler (16-60 yaş) | ||
aksi takdirde sağlıklı sigara içilmeyen astımlılar! | 0.65 (0.27-1.03) | 8.7 (6.1-12.8) |
Yaşlı insanlar (> 60 yaş) | ||
Normal kalp, karaciğer ve böbrek fonksiyonuna sahip sigara içmeyenler | 0.41 (0.21-0.61) | 9.8 (1.6-18) |
Eşzamanlı hastalık veya değişen fizyolojik durum | ||
Akut pulmoner ödem | 0.33 ** (0.07-2.45) | 19 ** (3.1-82) |
KOAH> 60 yıl, sigara içmeyen istikrarlı> 1 yıl | 0.54 (0.44-0.64) | 11 (9.4-12.6) |
Kor-pulmonal ile KOAH | 0.48 (0.08-0.88) | NR† |
Kistik fibroz (14-28 yaş) | 1.25 (0.31-2.2) | 6.0 (1.8-10.2) |
Akut viral solunum yolu hastalıklarına bağlı ateş (9-15 yaş arası çocuklar) | NR† | 7.0 (1.0-13) |
Karaciğer hastalığı - siroz | 0.31 ** (0.1-0.7) | 32 ** (10-56) |
akut hepatit | 0.35 (0.25-0.45) | 19.2 (16.6-21.8) |
Kolestaz | 0.65 (0.25-1.45) | 14.4 (5.7-31.8) |
Hamilelik - 1. trimester | NR& Hançer; | 8.5 (3.1-13.9) |
2. trimester | NR† | 8,8 (3,8-13,8) |
3. trimester | NR† | 13.0 (8.4-17.6) |
Çok organlı başarısızlıkla sepsis | 0.47 (0.19-1.9) | 18,8 (6,3-24,1) |
Tiroid - hipotiroid | 0.38 (0.13-0.57) | 11,6 (8,2-25) |
Hipertiroidizm | 0.8 (0.68-0.97) | 4.5 (3.7-5.6) |
& para; Literatür raporlarından çeşitli Kuzey Amerika hasta popülasyonları için. Diğer insanlarda farklı eliminasyon oranları ve bunun sonucunda ortaya çıkan dozlama gereklilikleri gözlenmiştir. * Açıklık, bir dakika içinde teofilin yoluyla karaciğerdeki kan hacmini tamamen temizler. Listelenen değerler genellikle <20 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında belirlenmiştir; klerens azalabilir ve doğrusal olmayan farmakokinetik nedeniyle daha yüksek serum konsantrasyonlarında yarılanma ömrü artabilir. † ve hançer; Gerçek alan rapor edilmezse rapor edilen alan veya tahmini aralık (ortalama ± 2 SD). † NR = karşılaştırılabilir bir formatta rapor edilmemiş veya rapor edilmemiştir. ** Medyan Not: yukarıda listelenen faktörlere ek olarak, düşük karbonhidrat / protein diyetleri, parenteral beslenme ve günlük odun kömürü kızartması sığır eti tüketimi ile teofilin klerensi artar ve yarı ömür azalır. Karbonhidrat bakımından zengin / düşük proteinli bir diyet, klerensi azaltabilir ve teofilinin yarı ömrünü uzatabilir. |
Emilim
Teofilin, oral uygulamadan sonra çözelti veya katı oral dozaj formunda derhal salınan hızlı ve tamamen emilir. Yetişkinlerde hemen 5 mg / kg salınan tek bir dozdan sonra, dozdan 1-2 saat sonra ortalama 10 mcg / mL (aralık 5-15 mcg / mL) pik serum konsantrasyonu beklenebilir. Teofilin gıda veya antasitler ile birlikte uygulanması, derhal salınan dozaj formlarından teofilin emiliminde klinik olarak önemli değişikliklere neden olmaz.
Quibron T (Teofilin susuz kapsül) ® kapsülleri yüzlerce kaplamalı teofilin incisi içerir. Her inci ayrı bir genişletilmiş salım gecikme sistemidir. Kapsüller çözüldükten sonra, bu inciler gastrointestinal sistemde serbest bırakılır ve dağıtılır, bu da belirli bir noktada yüksek lokal teofilin konsantrasyonları olasılığını en aza indirir.
18 denekle yapılan 6 günlük çok dozlu bir çalışmada (teofilin temizleme oranları 0.57 ila 1.02 mL / kg / dak arasındadır) gece ve sabah dozundan 2 saat sonra oruç tutmuştu, Quibron T (Teofilin susuz kapsül) ® günde bir kez 1500 mg'lık bir dozda serum teofilin seviyeleri üretti, 5,7 mcg / mL ve 22 ug / mL arasındaki aralıkta. Ortalama minimum ve maksimum değerler 11,6 mcg / mL ve 18,1 mcg / mL'dir ve ortalama tepe farkı 6,5 mcg / mL'dir. Ortalama dalgalanma yüzdesi [Cmax - Cmin / Cmin) x 100] % 80'dir. 24 saatlik tek dozlu bir çalışma, doz 600'den 1500 mg'a çıkarıldığında serum seviyelerinde yaklaşık orantılı bir artış gösterdi.
Quibron T (susuz teofilin kapsül) ® 'ün yüksek yağlı bir yemekle alınması, açlık sırasında uygulamaya kıyasla pik serum seviyesinde ve teofilinin emilim derecesinde önemli bir artışa neden olabilir (bkz ÖNLEMLER, ilaçlarla / gıdalarla etkileşimler).
Tek doz uygulamasından (8 mg / kg) Quibron T (susuz teofilin kapsül) ve reg; gece boyunca oruç tutan ve sabah dozundan 2 saat sonra alınan 20 normal deneğe, 4.8 ± 1.5 (SD) mcg / mL'lik pik serum teofilin konsantrasyonları 3 idi. Emilen doz miktarı 3 saat sonra yaklaşık% 13, 6 saat sonra% 31, 12 saat sonra% 55, 16 saat sonra% 70 ve 24 saat sonra% 88 idi. Quibron T (Teofilin susuz kapsül) ® 'nin teofilin biyoyararlanım derecesi, her iki ürün de 12 saatte bir uygulandığında en yaygın 12 saatlik genişletilmiş salım ürünü ile karşılaştırılabilirdi.
Dağıtım
Teofilin sistemik döngüye girdiğinde, yaklaşık% 40'ı plazma proteinine, özellikle albümine bağlanır. Bağlanmamış teofilin vücut suyuna dağıtılır, ancak vücut yağına zayıf dağılır. Teofilin görünür dağılım hacmi, ideal vücut ağırlığına göre yaklaşık 0.45 L / kg'dır (aralık 0.3-0.7 L / kg). Teofilin plasenta, anne sütü ve beyin omurilik sıvısı (BOS) yoluyla serbestçe salınır. Tükürük teofilin konsantrasyonları bağlanmamış serum konsantrasyonlarına yaklaşır, ancak özel teknikler kullanılmadıkça rutin veya terapötik izleme için güvenilir değildir. Plazma proteinlerine bağlanmadaki bir azalmaya bağlı olarak teofilin dağılım hacminde bir artış, prematüre bebeklerde, karaciğer sirozu olan hastalarda, düzeltilmemiş azidemide, yaşlılarda ve gebeliğin üçüncü üç aylık döneminde kadınlarda görülür. Bu gibi durumlarda, hasta farmakolojik olarak aktif bağlanmamış ilacın artan konsantrasyonları nedeniyle terapötik aralıkta (10-20 mcg / mL) toplam (bağlı + bağlanmamış) serum teofilin konsantrasyonlarında toksisite belirtileri gösterebilir. Benzer şekilde, teofilin bağlanması azaltılmış bir hastada ilacın toplam alt terapötik konsantrasyonu olabilirken, farmakolojik olarak aktif bağlanmamış konsantrasyon terapötik aralıktadır. Sadece tüm serum teofilin konsantrasyonu ölçülürse, bu gereksiz ve potansiyel olarak tehlikeli bir doz artışına yol açabilir. Protein bağlanması azaltılmış hastalarda, bağlanmamış serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesi, toplam serum teofilin konsantrasyonunun ölçülmesinden daha güvenilir bir doz ayarlaması aracı sunar. Genel olarak, bağlanmamış teofilin konsantrasyonları 6-12 mcg / mL aralığında tutulmalıdır
Metabolizma
Oral dozlamadan sonra teofilin, ölçülebilir herhangi bir ilk geçiş eliminasyonuna tabi tutulmaz. Yetişkinlerde ve bir yaşın üzerindeki çocuklarda, dozun yaklaşık% 90'ı karaciğerde metabolize edilir. Biyotransformasyon, 1-metilksantin ve 3-metilksantin demetilasyonu ve 1,3-dimetilürik aside hidroksilasyon ile gerçekleşir. 1-metilksantin ayrıca ksantin oksidaz ile 1-metilürik aside hidroksillenir. Bir teofilin dozunun yaklaşık% 6'sı kafeine N-metillenir. 3-metilksantine teofilin demetilasyonu sitokrom P-450 1A2 ile katalize edilirken, sitokrom P-450 2E1 ve P-450 3A3, hidroksilasyonu 1,3-dimetilürik aside katalize eder. 1-metilksantin'e demetilasyon, sitokrom P-450 1A2 veya yakından ilişkili bir sitokrom ile katalize edilmiş gibi görünmektedir. Hidroksilasyon yolunun işlevi açıkça zayıfken, yenidoğanlarda N-demetilasyon yolu eksiktir. Bu rotaların aktivitesi yavaş yavaş bir yıl artarak maksimum seviyeye çıkar.
Kafein ve 3-metilksantin, farmakolojik aktiviteye sahip tek teofilin metabolitleridir. 3-metilksantin, teofilin farmakolojik aktivitesinin yaklaşık onda birine sahiptir ve normal böbrek fonksiyonu olan erişkinlerde serum konsantrasyonları <1 mcg / mL'dir. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda, 3-metilksantin, metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir. Kafein konsantrasyonları genellikle böbrek fonksiyonundan bağımsız olarak yetişkinlerde tespit edilemez. Yenidoğanlarda, kafein metabolize olmayan teofilin konsantrasyonuna karşılık gelen konsantrasyonlarda birikebilir ve bu nedenle farmakolojik bir etkiye sahiptir.
Kapasiteler, teofilin biyotransformasyonunun hem N-demetilasyon hem de hidroksilasyon yollarıyla sınırlıdır. Teofilin metabolizma hızının büyük öznelerarası değişkenliği nedeniyle, bazı hastalarda <10 mcg / mL serum teofilin konsantrasyonlarında doğrusal olmayan bir eliminasyon başlayabilir. Çünkü bu doğrusal olmama, doz değişiklikleri ile serum teofilin konsantrasyonlarında oransal değişikliklerden daha fazlasına yol açar, tavsiye edilir, küçük adımlarla dozu arttırın veya azaltın ,serum teofilin konsantrasyonlarında istenen değişiklikleri elde etmek (görmek DOZAJ VE YÖNETİM, Tablo VI). Hastalarda teofilin metabolizmasının doz bağımlılığının kesin bir tahmini a priori mümkün değildir, ancak başlangıç klerensi çok yüksek olan hastalarda (ör. ortalamanın üzerinde dozlarda düşük kararlı durum serum teofilin konsantrasyonları), doz değişikliklerine yanıt olarak serum teofilin konsantrasyonunda büyük değişikliklere neden olma olasılığı yüksektir.
Eliminasyon
Yenidoğanlarda, teofilin dozunun yaklaşık% 50'si değişmeden idrarla atılır. Yaşamın ilk üç ayına ek olarak, teofilin dozunun yaklaşık% 10'u değişmeden idrarla atılır. Geri kalanı esas olarak idrarda% 1,3-dimetilürik asit (% 35-40), 1-metilürik asit (% 20-25) ve 3-metilksantin (% 15-20) olarak atılır. Çünkü küçük teofilin değişmeden idrarla atılır ve teofilin aktif metabolitleri (yani.Kafein, 3-metilksantin) son dönem böbrek hastalığı göz önüne alındığında bile klinik olarak anlamlı seviyelerde birikmez, yetişkinlerde ve 3 aylıktan büyük çocuklarda böbrek yetmezliği için doz ayarlaması gerekmez. Buna karşılık, yenidoğanlarda değişmemiş teofilin ve kafein olarak idrarla atılan teofilin dozunun büyük bir kısmı, böbrek fonksiyon bozukluğu olan yenidoğanlarda dikkatli dozun azaltılmasını ve serum teofilin konsantrasyonlarının sık sık izlenmesini gerektirir (bkz UYARILAR).
Sabit durumda serum konsantrasyonları
Birkaç doz teofilin sonra, yetişkinlerde kararlı duruma 30-65 saat (ortalama 40 saat) ulaşılır. Kararlı durumda, 6 saatlik aralıklarla bir dozlama programı için beklenen ortalama çukur konsantrasyonu, ortalama pik konsantrasyonunun yaklaşık% 60'ıdır ve ortalama 8 saatlik bir teofilin yarılanma ömrü varsayılır. Daha hızlı teofilin klerensi olan hastalarda pik ve oluk konsantrasyonları arasındaki fark daha fazladır. Yüksek teofilin klerensi ve 1 ila 9 yaş arası çocuklar gibi yaklaşık 4-5 saatlik yarılanma ömrü olan hastalarda, çukur serum teofilin konsantrasyonu, 6 saatlik doz aralığı ile zirvenin sadece% 30'u olabilir. Bu hastalarda, yavaş salimli formülasyon daha küçük bir tepe / oluk farkı ile daha uzun bir doz aralığına (8-12 saat) izin verecektir.