Pyredol

Pozoloji

Pyredol, orta ila şiddetli ağrısı tramadol hidroklorür ve parasetamolün bir kombinasyonunu gerektiren hastalarla sınırlı olmalıdır.

Doz, ağrının yoğunluğuna ve hastanın hassasiyetine göre ayarlanmalıdır. Analjezi için en düşük etkili doz genellikle seçilmelidir. Günde toplam 8 tablet (300 mg tramadol hidroklorür ve 2600 mg parasetamole eşdeğer) dozu aşılmamalıdır. Dozlama aralığı altı saatten az olmamalıdır.

Yetişkinler ve ergenler (12 yaşından itibaren)

İki efervesan tablet piredolün başlangıç dozu (75 mg tramadol hidroklorür ve 650 mg parasetamole karşılık gelir) önerilir. Günde 8 efervesan tablet (300 mg tramadol hidroklorür ve 2600 mg parasetamole eşdeğer) aşılmadığı için gerektiğinde ek dozlar alınabilir.

Dozlama aralığı altı saatten az olmamalıdır.

Hastalığın doğası ve şiddeti nedeniyle tekrarlanan kullanım veya uzun süreli piredol tedavisi gerekiyorsa, tedaviye devam edilip edilmeyeceğini belirlemek için dikkatli, düzenli izleme (mümkünse tedavide molalarla) yapılmalıdır.

Pediatrik popülasyon

Piredolün etkili ve güvenli kullanımı 12 yaşın altındaki çocuklarda gösterilmemiştir. Bu nedenle bu popülasyonda tedavi önerilmez.

Yaşlı insanlar

Klinik olarak karaciğer veya böbrek yetmezliği göstermeyen 75 yaşına kadar olan hastalarda doz ayarlaması genellikle gerekli değildir. Eliminasyon 75 yaşın üzerindeki yaşlı hastalarda uzatılabilir. Gerekirse, doz aralığı hastanın gereksinimlerine göre uzatılmalıdır.

Böbrek yetmezliği / diyaliz

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tramadolün ortadan kaldırılması gecikir. Bu hastalarda, dozlama aralıklarının uzatılması hastanın gereksinimlerine göre dikkatle tartılmalıdır.

karaciğer fonksiyon bozukluğu

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda tramadolün eliminasyonu gecikir. Bu hastalarda, dozlama aralıklarının uzatılması hastanın gereksinimlerine göre dikkatle tartılmalıdır. Asetaminofen varlığı nedeniyle, şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda piredol efervesan tabletler kullanılmamalıdır.

Uygulama şekli

Oral kullanım

Duş tabletleri bir bardak içme suyunda çözülmelidir.

Önemli dozaj ve alma talimatları

• ULTRACET 5 günden fazla kullanım için onaylanmamıştır.
• önerilen ULTRACET dozunu aşmayın. ULTRACET'i tramadol veya parasetamol içeren diğer ürünlerle uygulamayın.
• Hastanın bireysel tedavi hedeflerine uygun olarak en kısa süre için en düşük etkili dozu kullanın.
• Hastanın şiddetli ağrısı, hasta yanıtı, önceki analjezik tedavi deneyimi ve bağımlılık, istismar ve istismar için risk faktörlerini dikkate alarak her hasta için dozlama programını ayrı ayrı başlatın.
• Hastaları solunum depresyonu için, özellikle tedavinin başlamasından sonraki ilk 24-72 saat içinde ve ULTRACET ile doz arttıktan sonra yakından izleyin ve dozu buna göre ayarlayın.

Başlangıç dozu

ULTRACET'in başlangıç dozu, günde maksimum 8 tablete kadar ağrı kesici ihtiyaca bağlı olarak her 4 ila 6 saatte bir 2 tablettir.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz değişikliği

Kreatinin klerensi 30 mL / dakikadan az olan hastalarda, her 12 saatte bir 2 tableti geçmeyin.

ULTRACET'in iptali

ULTRACET 5 günden uzun kullanım için onaylanmamıştır. ULTRACET ile fiziksel bağımlılığın mümkün olduğu durumlarda, aşağı doğru kademeli bir gençleştirme kullanın ve ULTRACET kullanmayı aniden bırakmayın.

Pyredol, aktif bileşenlerin katı bir kombinasyonudur. Doz aşımı durumunda, semptomlar tramadol hidroklorür veya parasetamol veya her ikisinin toksisite belirtileri ve semptomlarını içerebilir.

Aşırı dozda tramadol hidroklorür belirtileri:

Prensip olarak, tramadol hidroklorür ile zehirlenme için diğer merkezi analjeziklere (opioidler) benzer semptomlar beklenmelidir. Bunlar arasında özellikle miyoz, kusma, kardiyovasküler çöküş, komaya kadar bilinç bozukluğu, kramplar ve solunum durmasına kadar solunum depresyonu bulunur.

Parasetamol doz aşımı belirtileri:

Doz aşımı özellikle küçük çocuklarda endişe vericidir. İlk 24 saat içinde aşırı dozda parasetamol belirtileri solgunluk, bulantı, kusma, anoreksiya ve karın ağrısını içerir. Yutulduktan 12 ila 48 saat sonra karaciğer hasarı oluşabilir. Glikoz metabolizması ve metabolik asidozda anormallikler oluşabilir. Şiddetli zehirlenmelerde karaciğer yetmezliği ensefalofati, koma ve ölüme yol açabilir. Akut tübüler nekroz ile akut böbrek yetmezliği, ciddi karaciğer hasarı olmadan gelişebilir. Kardiyak aritmiler ve pankreatit bildirilmiştir.

7.5-10 g veya daha fazla parasetamol alan yetişkinlerde karaciğer hasarı mümkündür. Aşırı miktarda toksik metabolitin (normal parasetamol dozları alındığında genellikle glutatyon ile yeterince detoksifiye edilir) karaciğer dokusuna geri döndürülemez şekilde bağlı olduğuna inanılmaktadır.

Acil tedavi :

- Hemen özel bir birime teslim edildi.

- Solunum ve dolaşım fonksiyonlarının korunması

- Tedaviye başlamadan önce, ölçümler ve karaciğer muayeneleri için parasetamol ve tramadolün plazma konsantrasyonunu gerçekleştirmek için aşırı dozdan sonra mümkün olan en kısa sürede bir kan örneği alınmalıdır.

- Başlangıçta karaciğer testleri yapın (aşırı dozdaysa) ve her 24 saatte bir tekrarlayın. Genellikle bir veya iki hafta sonra normalleşen karaciğer enzimlerinde (ASAT, ALAT) bir artış gözlenir.

- Hastanın tahriş veya mide lavajı ile kusmasına neden olarak mideyi boşaltın (hasta bilinç hastasıysa).

- Solunum sürekliliğini korumak ve kardiyovasküler fonksiyonun korunması gibi destek önlemleri başlatılmalıdır; Solunum depresyonunu tersine çevirmek için nalokson kullanılmalıdır; Nöbetler diazepam ile kontrol edilebilir.

- Tramadol hidroklorür, hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile serumdan minimal olarak atılır. Bu nedenle, akut zehirlenmenin piredol ile hemodiyaliz veya hemofiltrasyon ile tek başına tedavisi detoksifikasyon için uygun değildir.

Parasetamol doz aşımı tedavisinde acil tedavi gereklidir. Önemli erken semptomların olmamasına rağmen, Hastalar acil tıbbi tedavi için bir hastaneye sevk edilmelidir, ve her yetişkin veya ergen, önceki 4 saat içinde veya her çocukta yaklaşık 7.5 g veya daha fazla parasetamol almış olanlar, önceki 4 saat içinde> 150 mg / kg parasetamol, mide lavajına tabi tutulmalıdır. Karaciğer hasarı riskini değerlendirmek için kandaki parasetamol konsantrasyonları aşırı dozdan 4 saat sonra ölçülmelidir (parasetamol aşırı doz nomogramı yoluyla). Doz aşımından en az 48 saat sonra pozitif bir etkiye sahip olabilen oral metiyonin veya intravenöz N-asetilsistein (NAC) gerekebilir. İntravenöz NAC uygulaması, aşırı doz alındıktan sonraki 8 saat içinde başlatılırsa en faydalıdır. Bununla birlikte, sunum süresi aşırı dozdan 8 saatten fazla ise ve tam bir tedavi sürecine devam ederse NAC uygulanmaya devam edilmelidir. Büyük bir aşırı doz şüphesi varsa Nac tedavisi derhal başlatılmalıdır. Genel destek önlemleri alınmalıdır.

Alınan bildirilen parasetamol miktarından bağımsız olarak, parasetamol, NAC için panzehir, mümkün olan en kısa sürede, aşırı dozdan sonraki 8 saat içinde oral veya intravenöz olarak uygulanmalıdır.

Klinik sunum

ULTRACET bir kombinasyon ürünüdür. Doz aşımının klinik görünümü, tramadol toksisitesi, asetaminofentoksisite veya her ikisinin belirti ve semptomlarını içerebilir. Tramadol doz aşımının ilk belirtileri solunum depresyonu ve / veya nöbetler olabilir. Asetaminofen doz aşımından sonraki ilk 24 saat içinde ortaya çıkan ilk belirtiler şunlardır: anoreksiya, bulantı, kusma, halsizlik, solgunluk ve terleme.

Tramadol

Tramadol ile akut doz aşımı, solunum depresyonu, uyuşukluk, stupor veya koma, sarkma iskelet kasları, soğuk ve sıkı cilt, daralmış öğrenciler ve bazı durumlarda pulmoner ödem, bradikardi, hipotansiyon, kısmi veya tam solunum tıkanıklığı, atipik horlama, nöbetler ve ölüm. Aşırı doz durumlarında hipokside miyoz yerine belirgin bir midriyazis oluşabilir.

Tramadol kötüye kullanımı ve kötüye kullanımı ile aşırı doz ölümleri bildirilmiştir. Vaka raporlarının gözden geçirilmesi, tramadol alkol veya diğer opioidler de dahil olmak üzere diğer CNS depresanları ile aynı anda kötüye kullanılırsa ölümcül aşırı doz riskinin daha da arttığını göstermiştir.

Parasetamol

Akut asetaminofen doz aşımında, doza bağlı, potansiyel olarak ölümcül karaciğer nekrozu en ciddi yan etkidir. Renal tübüler nekroz, hipoglisemik koma ve trombositopeni de oluşur. Oral uygulamadan 4 saat sonra> 300 mcg / mL plazma parasetamol seviyeleri, hastaların% 90'ında karaciğer hasarı ile ilişkilendirildi; plazma seviyeleri yutulduktan 4 saat sonra <150 mcg / mL veya <37.5 mcg / mL ise minimum karaciğer hasarı beklenir. Potansiyel olarak hepatotoksik doz aşımından sonraki erken belirtiler şunları içerebilir: mide bulantısı, kusma, terleme ve genel halsizlik. Klinik ve laboratuvarla ilgili karaciğer toksisitesi kanıtı, yutulduktan 48 ila 72 saat sonrasına kadar görülmeyebilir.

Doz aşımı tedavisi

Tramadol ve parasetamol ile tek veya çoklu aşırı doz, potansiyel olarak ölümcül bir aşırı dozda polidrojendir ve bölgesel bir zehir kontrol merkezine danışılması önerilir. Anında tedavi, kardiyovasküler fonksiyon için destek ve ilaç emilimini azaltmak için önlemler içerir. Belirtildiği gibi oksijen, intravenöz sıvılar, vazopresörler, destekli ventilasyon ve diğer destekleyici önlemler kullanılmalıdır.

Tramadol

Doz aşımı durumunda öncelikler arasında patentli ve korumalı bir hava yolunun restore edilmesi ve gerekirse yardımlı veya kontrollü havalandırma kurulması yer alır. Belirtildiği gibi dolaşım şoku ve pulmoner ödem tedavisinde diğer destekleyici önlemleri (oksijen ve vazopresörler dahil) kullanın. Kardiyak arritmiler ileri yaşam destek teknikleri gerektirir.

Opioidantagonistler, nalokson veya nalmefen, opioid doz aşımından kaynaklanan solunum depresyonuna karşı spesifik antidotlardır.

Tramadol doz aşımından sonra klinik olarak anlamlı solunum veya dolaşım depresyonu varsa bir opioidantagonist uygulayın. Tramadol doz aşımına bağlı klinik olarak anlamlı solunum veya dolaşım depresyonu yoksa opioid antagonistleri uygulanmamalıdır.

Nalokson, tramadol ile aşırı dozun neden olduğu semptomların hepsini olmasa da bir kısmını tersine çevirirken, nalokson uygulandığında nöbet riski de artar. Hayvanlarda, toksik ultraset dozlarının uygulanmasından sonra kramplar barbitüratlar veya benzodiazepinler ile bastırılabilir, ancak nalokson ile arttırılır. Nalokson uygulaması, farelerde aşırı dozun ölümcüllüğünü değiştirmedi. Hemodiyalizin aşırı dozda yardımcı olması beklenmez, çünkü 4 saatlik diyaliz döneminde uygulanan dozun% 7'sinden daha azını temizler.

Opioid geri dönüş süresinin ULTRACET'te tramadolün etki süresinden daha az olması muhtemel olduğundan, spontan solunum güvenilir bir şekilde geri kazanılana kadar hastayı dikkatlice izleyin. Bir opioidantagoniste verilen yanıt yetersiz veya kısa ise, ürünün reçete bilgilerine göre ek bir antagonist uygulayın.

Fiziksel olarak opioidlere bağımlı olan bir kişide, antagonistin önerilen olağan dozunun uygulanması akut bir yoksunluk sendromuna yol açar. Yaşanan yoksunluk semptomlarının şiddeti, fiziksel bağımlılık düzeyine ve uygulanan antagonistin dozuna bağlıdır. Fiziksel olarak bağımlı hastada şiddetli solunum depresyonunun tedavisi için bir karar verilirse, antagonist dikkatli bir şekilde ve antagonistten normalden daha küçük dozlarla birlikte uygulanmalıdır.

Parasetamol

Bir asetaminofen doz aşımından şüpheleniliyorsa, mümkün olan en kısa sürede, ancak oral uygulamadan en geç 4 saat sonra bir serum asetaminofen testi alacaksınız. İlk olarak, karaciğer fonksiyon çalışmaları alın ve 24 saatlik aralıklarla tekrarlayın. N-asetilsistein (NAC) panzehirini mümkün olduğunca erken uygulayın. Parasetamol seviyeleri, oral uygulamadan beri akut yutmanın tedavisi için bir rehber olarak Rumack-Matthew'un bir nomogramına uygulanabilir). Nomogramdaki alt toksik çizgi, 4 saat sonra 150 mcg / mL'ye ve 12 saatte 37.5 mcg / mL'ye karşılık gelir. Serum seviyesi alt çizginin üzerindeyse, NAC tedavisinin tüm seyrini uygulayın. Asetaminofen seviyesi alt çizginin altındaysa Nac tedavisini geri tutun.

Asetaminofen sunumdan sonraki birkaç saat içinde meydana geldiği biliniyorsa veya şüpheleniliyorsa, sistemik emilimi azaltmak için N-asetilsistein (NAC) alınmadan kısa bir süre önce aktif karbon ile ajan kontaminasyonu uygulanmalıdır. Hasta, potansiyel hepatotoksisite riskini değerlendirmek için form aldıktan 4 saat veya daha uzun süre görünüyorsa, serum asetaminofen seviyeleri derhal korunmalıdır; yutulduktan 4 saat sonra asetaminofen seviyeleri yanıltıcı olabilir. Mümkün olan en iyi sonucu elde etmek için, yaklaşan veya gelişen bir karaciğer hasarı şüphesi varsa NAC mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Koşullar oral uygulamayı engelliyorsa intravenöz NAC uygulanabilir.

Şiddetli zehirlenme için güçlü destekleyici tedavi gereklidir. İlacın sürekli emilimini sınırlama prosedürleri, karaciğer hasarı doza bağlı olduğundan ve zehirlenme sırasında erken ortaya çıktığından, daha fazla uzatılmadan gerçekleştirilmelidir.

Farmakoterapötik grup: opioid olmayan analjezikler ile kombinasyon halinde opioidler; tramadol ve parasetamol

ATC kodu: N02A J 13

ANALGETİK

Tramadol, merkezi sinir sistemine etki eden opioid bir analjeziktir. Tramadol, opioid reseptörlerinin Î1⁄4, Î ve Îo'nun âµ reseptörlerine daha yüksek afiniteye sahip saf, seçici olmayan bir agonistidir. Analjezik etkilerine katkıda bulunan diğer mekanizmalar arasında noradrenalinin nöronal yeniden başlamasının inhibisyonu ve serotonin salınımının arttırılması yer alır. Tramadol'un antitussif bir etkisi vardır. Morfinin aksine, çok çeşitli analjezik tramadol dozlarının solunum depresif etkileri yoktur. Benzer şekilde, gastrointestinal motilite değişmez. Kardiyovasküler etkiler genellikle düşüktür. Tramadolün etkinliği morfinin onda biri ila altıda biri olarak kabul edilir.

Parasetamolün analjezik özelliklerinin kesin mekanizması bilinmemektedir ve merkezi ve periferik etkileri olabilir.

Pyredol, WHO ağrı merdiveni içinde seviye II analjezik olarak konumlandırılır ve doktor tarafından buna göre kullanılmalıdır.

Merkezi sinir sistemi üzerindeki etkiler

Tramadol, beyin sapı solunum merkezlerine doğrudan etki ederek solunum depresyonu üretir. Solunum depresyonu, beyin sapı solunum merkezlerinin hem artan karbondioksit hem de elektriksel stimülasyona duyarlılığının azaltılmasını içerir.

Tramadol tam karanlıkta bile kadın düşmanlığına neden olur. Hassas öğrenciler opioid doz aşımının bir işaretidir, ancak patognomonik değildir (ör. hemorajik veya iskemik kökenli pontinal lezyonlar benzer bulgular üretebilir). Doz aşımı durumlarında hipoksi nedeniyle miyoz yerine belirgin bir midriyazis oluşabilir.

Gastrointestinal sistem ve diğer düz kaslar üzerindeki etkiler

Tramadol, mide ve duodenumun antrumundaki düz kas tonusunda bir artışla ilişkili olan motilitede bir azalmaya neden olur. İnce bağırsakta yiyeceklerin sindirimi ertelenir ve ileri kasılmalar azalır. Kalın bağırsaktaki dürtüsel peristaltik dalgalar azalırken, ton kabızlığa yol açan bir spazma arttırılabilir. Opioid kaynaklı diğer etkiler arasında safra ve pankreas sekresyonlarında azalma, oddi sfinkterinin spazmı ve serum amilazında geçici artışlar sayılabilir.

Kardiyovasküler sistem üzerindeki etkiler

Tramadol, ortostatik hipotansiyon veya senkop oluşturabilen periferik vazodilatasyon üretir. Histamin salınımı ve / veya periferik vazodilatasyon belirtileri kaşıntı, kızarıklık, kırmızı gözler, terleme ve / veya ortostatik hipotansiyon olabilir.

Endokrin sistem üzerindeki etkiler

Opioidler insanlarda adrenokortikotropik hormon (ACTH), kortizol ve luteinize edici hormon (LH) salgılanmasını inhibe eder. Ayrıca prolaktin, büyüme hormonu (GH) salgılanması ve insülin ve glukagonun pankreas sekresyonunu uyarırlar.

Opioidlerin kronik kullanımı hipotalamik-hipofiz-gonadal ekseni etkileyebilir ve bu da kendisini düşük libido, iktidarsızlık, erektil disfonksiyon, amenore veya infertilite olarak gösterebilen bir androjen eksikliğine yol açabilir. Hipogonadizmin klinik sendromunda opioidlerin nedensel rolü bilinmemektedir, çünkü gonadal hormon seviyelerini etkileyebilecek çeşitli tıbbi, fiziksel, yaşam tarzı ve psikolojik stres faktörleri bugüne kadar yapılan çalışmalarda yeterince kontrol edilmemiştir.

Bağışıklık sistemi üzerindeki etkiler

Opioidler gösterilmiştir in vitro ve hayvan modellerinin bağışıklık sisteminin bileşenleri üzerinde çeşitli etkileri vardır. Bu bulguların klinik önemi bilinmemektedir. Genel olarak, opioidlerin etkileri mütevazı bir şekilde immünosüpresif görünmektedir.

Konsantrasyon-etkinlik ilişkileri

Minimum etkili analjezik konsantrasyon, özellikle daha önce güçlü opioidagonistlerle tedavi edilen hastalarda büyük ölçüde değişir. Her hasta için minimum etkili analjezik tramadol konsantrasyonu, ağrıdaki artış, yeni bir ağrı sendromunun gelişimi ve / veya analjezik tolerans gelişimi nedeniyle zamanla artabilir.

Konsantrasyon-dezavantajlı reaksiyon ilişkileri

Tramadolplasma konsantrasyonundaki bir artış ile bulantı, kusma, CNS etkileri ve solunum depresyonu gibi doza bağlı opioid yan etkilerin sıklığı arasında bir bağlantı vardır. Opioide toleranslı hastalarda, opioide bağlı yan etkilere tolerans gelişmesi nedeniyle durum değişebilir.

Tramadol hidroklorür rasemik bir formda uygulanır ve tramadol ve metaboliti M1'in [-] ve [+] formları kanda tespit edilir. Tramadol uygulamadan sonra hızla emilmesine rağmen, emilimi parasetamolünkinden daha yavaştır (ve yarı ömrü daha uzundur).

1.1 saat (rasemik tramadol) sonra bir tramadol hidroklorür / parasetamol efervesan tabletin (37.5 mg / 325 mg) tek bir oral uygulamasından sonra veya. 0.5 saat (parasetamol), rasemik tramadol için 94.1 ng / ml ve parasetamol için 4.0 mcg / ml'lik pik plazma konsantrasyonlarına ulaşıldı. Son fazın (t1 / 2) ortalama yarılanma ömrü rasemik tramadol için 5.7 saat ve parasetamol için 2.8 saattir.

Tek ve tekrarlanan piredol uygulamasından sonra sağlıklı gönüllülerde yapılan farmakokinetik çalışmalar sırasında, tek başına kullanılan aktif maddelerin parametrelerine kıyasla her bir aktif maddenin kinetik parametrelerinde önemli bir klinik değişiklik gözlenmemiştir.

Kayıt:

Racemic tramadol oral uygulamadan sonra hızla ve neredeyse tamamen emilir. 100 mg'lık tek bir dozun ortalama mutlak biyoyararlanımı yaklaşık% 75'tir. Tekrarlanan uygulamadan sonra biyoyararlanım artar ve yaklaşık% 90'a ulaşır.

Piredol uygulandıktan sonra, parasetamolün oral emilimi hızlı ve neredeyse tamamlanmıştır ve esas olarak ince bağırsakta gerçekleşir. Parasetamolün en yüksek plazma konsantrasyonlarına bir saat içinde ulaşılır ve aynı anda tramadol hidroklorür uygulanmasıyla değiştirilmez.

Piredolün gıda ile oral yoldan uygulanması, pik plazma konsantrasyonu veya tramadol veya parasetamolün emilim derecesi üzerinde önemli bir etkiye sahip değildir, böylece piredol yemek sürelerinden bağımsız olarak alınabilir.

Dağıtım:

Tramadol yüksek bir doku afinitesine sahiptir (Vd, Î2 = 203 ± 40 l). Plazma proteinlerine yaklaşık% 20 oranında bağlanır.

Parasetamol, yağ hariç çoğu vücut dokusunda yaygın gibi görünmektedir. Görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.9 l / kg'dır. Parasetamolün nispeten küçük bir oranı (~% 20) plazma proteinlerine bağlanır.

Metabolizma:

Tramadol oral uygulamadan sonra büyük ölçüde metabolize olur. Dozun yaklaşık% 30'u değişmemiş bir ilaç olarak idrarla atılırken, dozun% 60'ı metabolit olarak atılır.

Tramadol, O-demetilasyon (CYP2D6 enzimi tarafından katalize edilir) ile M1 metabolitine ve N-demetilasyon (CYP3A tarafından katalize edilir) ile M2 metabolitine metabolize edilir. M1 ayrıca N-demetilasyon ve glukuronik asit ile konjugasyon yoluyla metabolize edilir. M1'in plazma eliminasyon yarılanma ömrü 7 saattir. M1 metaboliti analjezik özelliklere sahiptir ve ilaçlı anneden daha etkilidir. M1'in plazma konsantrasyonları tramadolünkinden çok daha düşüktür ve klinik etkiye katkının çoklu dozlarla değişmesi olası değildir.

Parasetamol esas olarak karaciğerde iki önemli karaciğer yolu ile metabolize edilir: glukuronidasyon ve sülfat. İkinci yol, terapötik dozların üzerindeki dozlarda hızlı bir şekilde doyurulabilir. Küçük bir fraksiyon (% 4'ten az) sitokrom P 450 ile aktif bir ara maddeye (N-asetilbenzokinonimin) metabolize edilir, bu da normal kullanım koşulları altında azaltılmış glutatyon ile hızla detoksifiye edilir ve sistein ve merkapturik aside konjügasyondan sonra idrarla atılır. . Bununla birlikte, büyük doz aşımı ile, bu metabolitin miktarı artar.

Eliminasyon:

Tramadol ve metabolitleri esas olarak böbrekler tarafından atılır. Yetişkinlerde parasetamolün yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 3 saattir. Çocuklarda daha kısa, yenidoğanlarda ve sirotik hastalarda biraz daha uzundur. Parasetamol esas olarak glukuro ve sülfo - konjugat türevlerinin doza bağlı oluşumu ile elimine edilir. % 9'dan az parasetamol değişmeden idrarla atılır. Böbrek yetmezliği durumunda, her iki bileşiğin yarılanma ömrü uzar.

Tramadol rasemat olarak uygulanır ve devrede hem [-] hem de [+] tramadol ve M1 formları tespit edilir.

Emilim

ULTRACET tabletlerinden tramadolün mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. Tramadol, 100 mg ULTRAM tabletlerin tek bir oral dozunun uygulanmasından sonra yaklaşık% 75'lik bir ortalama mutlak biyoyararlanımına sahiptir. İki ULTRACET tabletinin uygulanmasından sonra rasemik tramadol ve M1'in ortalama pik plazma konsantrasyonu yaklaşık iki veya daha sonra ortaya çıkar. dozdan üç saat sonra.

Bir ULTRACET tabletin oral yoldan verilmesinden sonra plazma-tramadol ve parasetamolün farmakokinetiği Tablo 3'te gösterilmektedir. Tramadol, parasetamole kıyasla daha yavaş emilim ve daha uzun yarılanma ömrüne sahiptir.

Tablo 3: Bir tramadol / asetaminofen kombinasyon tabletinin (37.5 mg / 325 mg) tek oral dozundan sonra tramadol ve M1 ve asetaminofen (+) - ve (-) enantiyomerlerinin ortalama (± SD) farmakokinetik parametrelerinin özeti gönüllüler

Parametre *	(+) - Tramadol	(-) - Tramadol	(+) - M1	(-) - M1	asetaminofen
Cmax (ng / mL)	64,3 (9,3)	55,5 (8,1)	10.9 (5.7)	12,8 (4,2)	4.2 (0.8)
tmax (h)	1.8 (0.6)	1.8 (0.7)	2.1 (0.7)	2.2 (0.7)	0.9 (0.7)
CL / F (mL / dak)	588 (226) 'ya bakınız	736 (244) 'e bakınız	--	--	365 (84)
t½ (h)	5.1 (1.4)	4.7 (1.2)	7.8 (3.0)	6.2 (1.6)	2.5 (0.6)
* parasetamol için Cmax max mcg / mL olarak ölçülmüştür

Gönüllülerde ULTRACET tarafından yapılan tek doz farmakokinetik bir çalışma, tramadol ve asetaminofen arasında hiçbir etkileşim göstermedi.

Bununla birlikte, kararlı durumda çoklu oral dozlarla, kombinasyon tabletleri için tramadol ve metabolit M1'in biyoyararlanımı, tek başına uygulanan tramadole kıyasla daha düşüktü. AUC sahtekarlığındaki azalma (+) - tramadol için% 14, (-) - tramadol için% 10.4, (+) - M1 için% 11.9 ve (-) - M1 için% 24.2 idi. Bu azaltılmış biyoyararlanımın nedeni net değildir.

Asetaminofen'in pik plazma konsantrasyonları bir saat içinde ortaya çıkar ve tramadol ile birlikte uygulanmasından etkilenmez. ULTRACET'in tek veya çoklu uygulamasından sonra, tek başına uygulanan asetaminofen ile karşılaştırıldığında asetaminofen farmakokinetiğinde önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Gıda etkisi

ULTRACET gıda ile uygulandığında, tramadol için plazma konsantrasyonlarına ulaşma süresi yaklaşık 35 dakika ve parasetamol için neredeyse bir saat ertelendi. Bununla birlikte, pik plazma konsantrasyonları ve tramadol ve asetaminofen emilim derecesi etkilenmemiştir. Bu farkın klinik önemi bilinmemektedir.

Dağıtım

100 mg intravenöz dozdan sonra erkek ve kadın deneklerde tramadol sahtekarlığının 2.6 ve 2.9 L / kg dağılım hacmi. Tramadolün insan plazma proteinlerine bağlanması yaklaşık% 20'dir ve bağlanma da konsantrasyondan bağımsız olarak 10 mcg / mL'ye kadar görünmektedir. Plazma proteinlerine bağlanma sadece klinik olarak anlamlı aralığın dışındaki konsantrasyonlarda doyurulur.

Asetaminofen, yağ hariç çoğu vücut dokusunda yaygın gibi görünmektedir. Görünen dağılım hacmi yaklaşık 0.9 L / kg'dır. Nispeten küçük bir kısım (~% 20) parasetamol plazma proteinine bağlanır.

Eliminasyon

Tramadol esas olarak karaciğer tarafından metabolizma ile atılır ve metabolitler esas olarak böbrekler tarafından atılır. 37.5 mg'lık tek bir dozdan sonra tramadolün ortalama (SD) görünür toplam klerensi, (+) izomer için 588 (226) mL / dak ve (-) izomer için 736 (244) mL / dak'dır. Racemic tramadol ve M1'in plazma eliminasyon yarılanma ömürleri yaklaşık 5-6 ve. ULTRACET uygulamasından 7 saat sonra. Racemik tramadolün belirgin plazma eliminasyon yarılanma ömrü, çoklu dozlarda ULTRACET ile 7-9 saate yükselmiştir

Yetişkinlerde asetaminofen yarı ömrü yaklaşık 2 ila 3 saattir. Çocuklarda biraz daha kısa, yenidoğanlarda ve sirotik hastalarda biraz daha uzundur. Asetaminofen, esas olarak glukuronid ve sülfat konjugatlarının oluşumu ile doza bağlı olarak vücuttan atılır.

Metabolizma

Oral uygulamadan sonra tramadol, CYP2D6 ve CYP3A4 dahil olmak üzere bir dizi sinyal yolu ve enzimlerin ve metabolitlerin konjugasyonu ile yoğun bir şekilde metabolize edilir. Ana metabolik yolaklar karaciğerde N ve O demetilasyonu ve glukuronidasyon veya sülfat gibi görünmektedir. Metabolit M1 (O-desmetiltramadol) hayvan modellerinde farmakolojik olarak aktiftir. M1 oluşumu CYP2D6'ya bağlıdır ve bu nedenle terapötik reaksiyonu etkileyebilecek bir inhibisyona tabidir.

Nüfusun yaklaşık% 7'si sitokrom P450'nin CYP2D6 izoenziminin aktivitesini azaltmıştır. Bu bireyler, diğer ilaçların yanı sıra, enkazı, dekstrometorfan ve trisiklik antidepresanların “kötü metabolizörleri” dir. Sağlıklı gönüllülerde faz 1 çalışmalarının popülasyon PK analizine dayanarak, “kötü metabolizörler” deki tramadol konsantrasyonları “kapsamlı metabolizörler” e karşı, M1 konsantrasyonları% 40 daha düşüktü. in vitro İnsan karaciğer mikrozomlarındaki ilaç etkileşimi çalışmaları, fluoksetin ve metaboliti norfluoksetin, amitriptilin ve kinidin gibi CYP2D6 inhibitörlerinin tramadol metabolizmasını çeşitli derecelerde inhibe ettiğini göstermektedir. Bu değişikliklerin etkinlik veya güvenlik açısından tam farmakolojik etkileri bilinmemektedir.

Asetaminofen esas olarak karaciğerde birinci dereceden kinetiklerle metabolize edilir ve üç ana ayrı yol içerir:

1. Glukuronid ile konjugasyon;
2. Sülfat ile konjugasyon; ve
3. glutatyon ile konjüge edilen ve daha sonra sistein ve merkaptur asit konjügatlarına metabolize edilen reaktif bir ara metabolit oluşturmak için karışık fonksiyonlu sitokrom, P450'ye bağımlı oksidaz enzim yolu yoluyla oksidasyon. İlgili ana sitokrom P450 izoenzimi CYP2E1 gibi görünmektedir, CYP1A2 ve CYP3A4 ek yollar olarak hizmet vermektedir.

Yetişkinlerde, parasetamolün çoğunluğu glukuronik aside ve daha az ölçüde sülfata konjüge edilir. Bu glukuronid, sülfat ve glutatyondan türetilmiş metabolitlerin biyolojik aktivitesi yoktur. Sülfat konjugatı prematüre bebeklerde, yenidoğanlarda ve küçük çocuklarda baskındır.

Eliminasyon

Tramadoldozun yaklaşık% 30'u değişmemiş bir ilaç olarak idrarla atılırken, dozun% 60'ı metabolit olarak atılır.

Asetaminofen'in% 9'undan daha azı değişmeden idrarla atılır.