Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Kovalenko Svetlana Olegovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 06.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
PREZCOBIX, 800 mg darunavir ve 150 mg kobikistata eşdeğer darunavir etanolat içeren pembe, oval şekilli, film kaplı tabletler olarak tedarik edilir. Her tablet bir tarafta “800” ve diğer tarafta “TG” ile ayrıştırılır.
Depolama ve Taşıma
PREZCOBIX (darunavir ve cobicistat) tabletleri, 800/150 mg, bir tarafta “800” ve diğer tarafta “TG” ile ayrıştırılmış pembe, oval şekilli, film kaplı tabletler olarak tedarik edilir.
PREZCOBIX 30 tabletlik şişelerde paketlenir (NDC 59676-575-30).
Depolama
20-25 ° C'de (68-77 ° F arasında) saklayın; 15 ° -30 ° C'ye (59 ° -86 ° F) izin verilen gezilerle
.
Üretici: Janssen Ortho LLC, Gurabo, PR 00778. Gözden geçirilmiş: Haziran 2017
PREZCOBIX, ciddi ve / veya hayatı tehdit eden olaylar veya terapötik etki kaybı potansiyeli nedeniyle aşağıdaki ilaçlarla kontrendikedir (bkz. Tablo 1).
Tablo 1: PREZCOBIX ile Kontrendike İlaçlar
Uyuşturucu sınıfı | PREZCOBIX ile Kontrendike Sınıf İçinde İlaçlar | Klinik Yorum |
Alfa 1-adrenoreseptör antagonisti | alfuzosin | Hipotansiyon gibi ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar için potansiyel. |
Antianginal | ranolazin | Ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar için potansiyel. |
Antiaritmik | dronedaron | Kardiyak aritmiler gibi ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar için potansiyel. |
Antikonvülsanlar | karbamazepin, fenobarbital, fenitoin | Terapötik etki kaybına ve direnç gelişimine neden olabilecek darunavirin plazma konsantrasyonlarının azalması potansiyeli. |
Anti-gout | kolşisin | Ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar potansiyeli nedeniyle böbrek ve / veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir. |
Antimikobakteriyel | rifampin | Terapötik etki kaybına ve direnç gelişimine neden olabilecek darunavirin plazma konsantrasyonlarının azalması potansiyeli. |
Antipsikotikler | lurasidon | Ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar için potansiyel. |
pimozid | Kardiyak aritmiler gibi ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar için potansiyel. | |
Ergot türevleri | dihidroergotamin, ergotamin, metilergonovin | Periferik vazospazm ve ekstremitelerin ve diğer dokuların iskemisi ile karakterize akut ergot toksisitesi gibi ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar için potansiyel. |
GI motilite ajanı | cisapride | Kardiyak aritmiler gibi ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar için potansiyel. |
Bitkisel ürün | St. John’un şarabı (Hypericum perforatum) | Terapötik etki kaybına ve direnç gelişimine neden olabilecek darunavirin plazma konsantrasyonlarının azalması potansiyeli. |
Hepatit C doğrudan etkili antiviral | elbasvir / grazoprevir | Alanin transaminaz (ALT) yükselme riskinin artması potansiyeli. |
HMG-CoA redüktaz inhibitörleri | lovastatin, simvastatin | Rabdomiyoliz dahil miyopati gibi ciddi reaksiyonlar potansiyeli (diğer bazı HMG-CoA redüktaz inhibitörleri için doz önerileri için Tablo 2'ye bakınız). |
PDE-5 inhibitörü | pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için sildenafil | Sildenafil ile ilişkili advers reaksiyonlar için potansiyel (görme bozuklukları, hipotansiyon, uzun süreli ereksiyon ve senkop dahil). |
Sakinleştirici / hipnotikler | oral yoldan uygulanan midazolam, triazolam | Uzun süreli veya artmış sedasyon veya solunum depresyonu gibi ciddi ve / veya hayatı tehdit eden reaksiyonlar için potansiyel. Triazolam ve oral yoldan uygulanan midazolam CYP3A tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir. Triazolam veya oral yoldan uygulanan midazolamın PREZCOBIX ile birlikte uygulanması, bu benzodiazepinlerin konsantrasyonlarında büyük artışlara neden olabilir. |
Gebelik Kategorisi C: PREZCOBIX olmalıdır hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda potansiyeli haklı çıkarsa kullanılır risk.
Yeterli ve iyi kontrol edilmez darunavir, kobicistat veya kullanan hamile kadınlarda çalışmalar yapılmıştır PREZCOBIX .
Antiretroviral Gebelik Kayıt: Gebe kadınların anne-fetal sonuçlarını izlemek PREZCOBIX'e maruz kalan Antiretroviral Gebelik Sicili olmuştur kurdu. Doktorlar arayarak hastaları kaydetmeye teşvik edilir 1-800-258-4263.
Hayvan Verileri
Kobicistat: Hayvanlarda çalışmalar teratojenisite kanıtı veya üreme fonksiyonu üzerinde bir etki göstermemiştir. Hamilelik sırasında kobikistat ile tedavi edilen sıçan ve tavşan barajlarından yavrularda gelişimsel uç noktalar üzerinde toksikolojik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Embriyo-fetal Gözlenen Olumsuz Etkiler Seviyesinde (NOAEL) maruziyetler sıçanlarda ve tavşanlarda sırasıyla 1.4 ve 3.3 kat daha yüksekti önerilen günlük 150 mg dozda insanlarda maruz kalma.
Darunavir: Üreme çalışmaları ile yapılmıştır darunavir, farelerde ve sıçanlarda embriyotoksisite veya teratojenisite göstermedi ritonavirin yanı sıra sadece darunavirli tavşanlarda varlığı veya yokluğu. İçinde bu çalışmalar, darunavir maruziyetleri (AUC'ye dayalı) sıçanlarda (3 kat) daha yüksekti farelerde ve tavşanlarda maruziyetler karşılaştırıldığında daha düşüktü (1 kattan az) önerilen darunavir klinik dozunda insanlarda elde edilenlere ritonavir ile birlikte uygulanır.
Sıçan doğum öncesi ve sonrası gelişim çalışmasında, a yavru vücut ağırlığı artışında azalma sadece darunavir ile veya laktasyon sırasında ritonavir ile birlikte uygulanır. Bu maruz kalmaktan kaynaklanıyordu yavrular süt yoluyla ilaç maddelerine. Cinsel gelişim, doğurganlık ve çiftleşme yavruların performansı darunavir ile maternal tedaviden etkilenmemiştir tek başına veya ritonavir ile birlikte uygulanır. Elde edilen maksimum plazma maruziyetleri sıçanlar, önerilen insanlarda elde edilenlerin yaklaşık% 50'si idi ritonavir ile klinik doz artırıldı.
Sıçanların doğrudan olduğu çocuk toksisitesi çalışmasında darunavir ile dozlanan ölümler doğum sonrası 5 ila 11 gün arasında meydana geldi insan maruziyet seviyelerinin 0.1 ila 1.0 arasında değişen plazma maruziyet seviyeleri. İçinde doğum sonrası 23. günde dozlama başlatıldığında 4 haftalık sıçan toksikolojisi çalışması (2 ila 3 yaş arası insan eşdeğeri), a ile ölüm gözlenmedi insan plazmasının 0.1'inin plazma maruziyeti (ritonavir ile kombinasyon halinde) maruz kalma seviyeleri.
PREZCOBIX ile akut doz aşımı deneyimi sınırlıdır. PREZCOBIX ile aşırı doz için spesifik bir antidot mevcut değildir. Doz aşımının PREZCOBIX ile tedavisi, hayati belirtilerin izlenmesi ve hastanın klinik durumunun gözlemlenmesi dahil olmak üzere genel destekleyici önlemlerden oluşur. Hem darunavir hem de kobikistat yüksek oranda proteine bağlı olduğundan, diyalizin aktif maddenin önemli ölçüde uzaklaştırılmasında faydalı olması muhtemel değildir.
Kardiyak Elektrofizyoloji
Ritonavir ile birlikte uygulanan darunavir ve kobikistat için ayrı kapsamlı QT çalışmaları yapılmıştır. Kobicistat ile birlikte uygulanan darunavirin QT aralığı üzerindeki etkisi değerlendirilmemiştir.
Darunavir
40 sağlıklı kişide yapılan kapsamlı bir QT / QTc çalışmasında, önerilen darunavir dozunun yaklaşık 2 katı olan darunavir dozları (100 mg ritonavir ile birlikte uygulanır) QT / QTc aralığını etkilemedi.
Kobicistat
Tek bir doz 250 mg ve 400 mg (önerilen dozun yaklaşık 1.7 ve 2.7 katı) QTc aralığı üzerindeki etkisi, randomize, plasebo ve aktif kontrollü (moksifloksasin 400 mg) dört periyotlu bir geçişli QT çalışmasında değerlendirildi. 48 sağlıklı denekte. Bu çalışmada, kobikistatın önemli bir QTc uzama etkisi tespit edilmemiştir. 400 mg kobikistat dozunun yüksek maruziyetli klinik senaryo hakkında bilgi vermesi beklenmektedir. Aynı çalışmada kobikistat alan hastalarda PR aralığının uzaması kaydedildi. Başlangıç düzeltmesinden sonra plasebodan PR'deki maksimum ortalama (% 95 üst güvene bağlı) fark, 250 mg için 9.5 (12.1) ms ve 400 mg kobikistat için 20.2 (22.8) msn idi.
Serum Kreatinin Üzerine Etkileri
Kobicistat
Normal böbrek fonksiyonu (eGFR ≥ 80 mL / dak, N = 12) ve hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği (eGFR 50-79 mL / dak, N = 18) olan hastalarda yapılan bir çalışmada kobikistatın serum kreatinin üzerindeki etkisi araştırıldı. ). Cockcroft-Gault yöntemi (eGFR) ile hesaplanan tahmini glomerüler filtrasyon hızında istatistiksel olarak anlamlı bir azalmaCG) başlangıçtan itibaren, normal böbrek fonksiyonu (-9.9 ± 13.1 mL / dak) ve hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği (-11.9 ± 7.0 mL / dak) olan kişilerde 150 mg kobikistat ile 7 günlük tedaviden sonra gözlenmiştir. EGFR'de istatistiksel olarak anlamlı değişiklik yokCG kobikistatın kesilmesinden 7 gün sonra normal böbrek fonksiyonu veya hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç ile karşılaştırıldığında gözlenmiştir. Prob ilacı ioheksolün klerensi ile belirlendiği üzere gerçek glomerüler filtrasyon oranı, normal böbrek fonksiyonu ve hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan kişilerde kobikistat tedavisini takiben başlangıçtan değişmedi, bu da kobikistatın kreatinin tübüler sekresyonunu inhibe ettiğini gösterir. eGFR'de bir azalma olarak yansıtılırCG, gerçek glomerüler filtrasyon hızını etkilemeden.
Kobikistat (150 mg) ile birlikte uygulanan darunavirin farmakokinetiği, sağlıklı yetişkin deneklerde ve HIV-1 ile enfekte olmuş deneklerde değerlendirilmiştir.
Darunavir öncelikle CYP3A tarafından metabolize edilir. Kobicistat CYP3A'yı inhibe eder, böylece darunavirin plazma konsantrasyonlarını arttırır.
Beslenen (535 toplam kcal, yağdan 171 kcal, karbonhidratlardan 268 kcal, proteinden 96 kcal) ve sağlıklı kişilerde açlık koşulları altında, PREZCOBIX ile darunavir arasındaki darunavir maruziyetini karşılaştırırken% 90 güven aralığı 150 mg kobikistat ile birlikte uygulanır. tek varlıklar 80-12 içinde olduğu için.
Kobikistat ile birlikte uygulanan darunavirin (tek varlık olarak) ritonavir ile birlikte uygulanan darunavir ile karşılaştırıldığında Darunavir maruziyeti, göreceli bir biyoyararlanım çalışmasında değerlendirilmiştir. Tablo 3, günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan 800 mg darunavirin oral uygulamasından sonra darunavirin popülasyon farmakokinetik tahminlerini göstermektedir (TMC114-C211 Denemesinde 335 ve TMC114-C229 Denemesinde 280 kişide seyrek örneklemeye dayanmaktadır) ve 800 mg darunavir, tek bir varlık olarak günde bir kez 150 mg kobikistat ile birlikte uygulanır (Deneme GS-US-216-0130'daki 298 kişide seyrek örneklemeye dayanmaktadır) HIV-1 enfekte olmuş deneklere.
Tablo 3: Darunavir'in Darunavir olarak Nüfus Farmakokinetik Tahminleri 800 mg Ritonavir ile günde bir kez 100 mg (Deneme TMC114-C211, 48 Hafta Analizi ve Deneme TMC114-C229, 48 Hafta Analizi) ve Darunavir 800 mg Birlikte Uygulanır Cobicistat 150 mg
Parametre | Deneme TMC114-C211 (tedavi naif) Darunavir 800 mg günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanır N = 335 |
Deneme TMC114-C229 (tedavi tecrübeli) Darunavir 800 mg günde bir kez 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanır N = 280 |
Deneme GS-US-216-0130 (tedavi naif ve deneyimli) Darunavir 800 mg günde bir kez 150 mg kobikistat ile birlikte uygulanır N = 298 |
AUC24h (ng ∙ h / mL) | |||
Ortalama ± Standart Sapma | 93026 ± 27050 | 93334 ± 28626 | 100152 ± 32042 |
Medyan (Aralık) | 87854 (45000-219240) | 87788 (45456-236920) | 96900 (34500-224000) |
C0h (Ng / mL) | |||
Ortalama ± Standart Sapma | 2282 ± 1168 | 2160 ± 1201 | 2043 ± 1257 |
Medyan (Aralık) | 2041 (368-7242) | 1896 (184-7881) | 1875 (70-6890) |
N = veri içeren konu sayısı |
Emilim ve Biyoyararlanım
Sağlıklı kişilerde, beslenen koşullar altında, tek doz darunavir ve kobikistat sabit doz kombinasyon tableti uygulandığında, maksimum plazma konsantrasyonu darunavir için yaklaşık 4 ila 4.5 saat içinde ve kobikistat için yaklaşık 4 ila 5 saat içinde elde edildi.
Yiyeceklerin Oral Absorpsiyon Üzerine Etkileri
Açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, yüksek yağlı bir yemek (965 toplam kcal: proteinden 129 kcal, karbonhidratlardan 236 kcal ve yağdan 600 kcal) olan sağlıklı yetişkin deneklere PREZCOBIX uygulanması AUC'de% 70 artışa neden oldu (0- inf) ve darunavir için Cmax'ta% 127 artış. Kobicistat maruziyetleri gıdalardan etkilenmedi. PREZCOBIX yiyeceklerle birlikte alınmalıdır.
Dağıtım
Darunavir
Darunavir plazma proteinlerine yaklaşık% 95 oranında bağlanır. Darunavir öncelikle plazma alfa 1-asit glikoproteine (AAG) bağlanır.
Kobicistat
Kobicistat, insan plazma proteinlerine% 97-98 oranında bağlanır ve ortalama kan-plazma oranı yaklaşık 0.5 idi.
Metabolizma
Darunavir
İn vitro insan karaciğer mikrozomları (HLM'ler) ile yapılan deneyler, darunavirin öncelikle oksidatif metabolizmaya uğradığını gösterir. Darunavir, başta CYP3A olmak üzere CYP enzimleri tarafından yoğun bir şekilde metabolize edilir. Sağlıklı kişilerde yapılan bir kütle dengesi çalışması, 400 mg'lık tek doz uygulamasından sonra olduğunu göstermiştir 14100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan C-darunavir, plazmada radyoaktivitenin çoğunluğu darunavirden kaynaklanmıştır. İnsanlarda en az 3 oksidatif darunavir metaboliti tanımlanmıştır; hepsi vahşi tip HIV-1'e karşı darunavir aktivitesinden en az% 90 daha az aktivite gösterdi.
Kobicistat
Kobicistat CYP3A tarafından ve küçük bir ölçüde CYP2D6 enzimleri tarafından metabolize edilir ve glukuronidasyona tabi tutulmaz.
Eliminasyon
Darunavir
Sağlıklı kişilerde yapılan bir kütle dengesi çalışması, tek doz 400 mg uygulamasından sonra olduğunu göstermiştir 14C-darunavir, 100 mg ritonavir ile birlikte uygulanan dozun yaklaşık% 79.5'i ve% 13.9'u ile birlikte uygulanır 14C-darunavir sırasıyla dışkı ve idrarda geri kazanıldı. Değişmeyen darunavir, dışkı ve idrarda uygulanan dozun yaklaşık% 41.2 ve% 7.7'sini oluşturmuştur.
Darunavir ve kobicistat sabit doz kombinasyon tabletinin tek dozları uygulandığında, darunavirin terminal eliminasyon yarılanma ömrü beslenen koşullar altında yaklaşık 7 saattir.
Kobicistat
Darunavir ve kobicistat sabit doz kombinasyon tabletinin tek dozları uygulandığında, kobikistatın terminal eliminasyon yarılanma ömrü beslenen koşullar altında yaklaşık 4 saattir. Tek doz uygulaması ile 14Altı gün boyunca çoklu kobikistat dozundan sonra C-kobicistat, dışkı ve idrarla atılan uygulanan dozun ortalama yüzdesi sırasıyla% 86.2 ve% 8.2 idi.