Premid

COLAZAL, 5 yaş ve üstü hastalarda hafif ila orta derecede aktif ülseratif kolit tedavisi için endikedir. COLAZAL'in çocuklarda (5-17 yaş) 8 haftadan fazla ve yetişkinlerde 12 haftadan fazla güvenlik ve etkinliği belirlenmemiştir.

Yetişkin Doz

Yetişkin hastalarda aktif ülseratif kolit tedavisi için, normal doz 8 haftaya kadar günde 3 kez (günde 6.75 g) alınacak üç 750 mg COLAZAL kapsüldür. Yetişkin klinik çalışmalarındaki bazı hastalar 12 haftaya kadar tedavi gerektiriyordu.

Pediatrik Doz

5 ila 17 yaş arasındaki pediatrik hastalarda aktif ülseratif kolit tedavisi için normal doz EITHER'dir:

• 8 haftaya kadar günde 3 kez (günde 6.75 g) üç 750 mg COLAZAL kapsül; VEYA:
• 8 haftaya kadar günde 3 kez (günde 2.25 g) bir 750 mg COLAZAL kapsül.

Klinik çalışmalarda COLAZAL'ın pediyatrik popülasyonda 8 haftadan fazla kullanımı değerlendirilmemiştir.

Yönetim Alternatifleri

COLAZAL kapsülleri, kapsülün dikkatlice açılması ve kapsül içeriğinin elma püresine serpilmesiyle de uygulanabilir. Tüm ilaç / elma püresi karışımı derhal yutulmalıdır; COLAZAL içeriği kaplamalı boncuklar / granüller DEĞİLDİR, gerekirse içerik çiğnenebilir. Hastalara ileride kullanmak üzere herhangi bir ilaç / elma püresi karışımı saklamamaları talimatı verilmelidir.

Kapsüller serpilmek üzere açılırsa, kapsüllerin içindeki tozun renk değişimi turuncudan sarıya değişir ve aktif farmasötik bileşenin renk değişimi nedeniyle beklenir.

COLAZAL'ı yiyecek serpin şeklinde kullanan bazı hastalarda diş ve / veya dil boyama meydana gelebilir.

Salisilatlara veya COLAZAL kapsüllerin veya balsalazid metabolitlerinin herhangi bir bileşenine aşırı duyarlılığı olan hastalar. Aşırı duyarlılık reaksiyonları aşağıdakileri içerebilir, ancak bunlarla sınırlı değildir: anafilaksi, bronkospazm ve cilt reaksiyonu.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Ülseratif Kolit Alevleri

Yetişkin klinik çalışmalarında, 259 hastanın 3'ünde ülseratif kolit semptomlarının alevlenmesi bildirilmiştir. Pediatrik klinik çalışmalarda, 68 hastanın 4'ü ülseratif kolit semptomlarının alevlendiğini bildirmiştir.

Tedavi sırasında bu semptomların kötüleşmesi nedeniyle hastaları yakından gözlemleyin.

Pilor Stenozu

Pilor stenozu olan hastalarda COLAZAL kapsüllerinin uzun süreli mide retansiyonu olabilir.

Renal

Hayvanlarda ve diğer mesalamin ürünleri verilen hastalarda böbrek toksisitesi gözlenmiştir. Bu nedenle, bilinen böbrek fonksiyon bozukluğu veya böbrek hastalığı öyküsü olan hastalara COLAZAL uygulanırken dikkatli olunmalıdır.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

24 aylık bir sıçan (Sprague Dawley) karsinojenisite çalışmasında, 2 g / kg / güne kadar dozlarda oral (diyet) balsalazid disodyum tümörjenik değildi. Ortalama yüksekliği 50 kg olan bir kişi için bu doz, vücut yüzey alanı bazında önerilen insan dozunun 2.4 katını temsil eder. Balsalazid disodyum aşağıda genotoksik değildi in vitro veya in vivo testler: Ames testi, insan lenfosit kromozomal sapma testi ve fare lenfoma hücresi (L5178Y / TK +/-) ileri mutasyon testi veya fare mikronükleus testi. Bununla birlikte, genotoksikti in vitro Çin hamster akciğer hücresi (CH V79 / HGPRT) ileri mutasyon testi.

Balsalazid disodyum metaboliti olan 4-aminobenzoil-s-alanin, Ames testinde ve fare lenfoma hücresinde (L5178Y / TK +/-) ileri mutasyon testinde genotoksik değildi, ancak insan lenfosit kromozomal sapma testinde pozitifti. Balsalazid disodyumun konjuge bir metaboliti olan N-asetil-4-aminobenzoil-ß-alanin, Ames testinde, fare lenfoma hücresinde (L5178Y / TK +/-) ileri mutasyon testinde veya insan lenfosit kromozomal sapma testinde genotoksik değildi. Vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun 2.4 katı olan 2 g / kg / güne kadar oral dozlarda balsalazid disodyumunun, sıçanlarda doğurganlık ve üreme performansı üzerinde hiçbir etkisi olmadığı bulunmuştur.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi B

Sıçanlarda ve tavşanlarda 2 g / kg / güne kadar oral dozlarda üreme çalışmaları yapılmıştır, Sıçan ve tavşan için vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun 2.4 ve 4.7 katı, sırasıyla, ve balsalazid disodyum nedeniyle doğurganlıkta bozulma veya fetüse zarar verdiğine dair bir kanıt ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, hamile kadınlarda yeterli ve iyi kontrol edilen bir çalışma yoktur. Hayvan üreme çalışmaları her zaman insan tepkisini öngörmediğinden, bu ilaç hamilelik sırasında sadece açıkça ihtiyaç duyulduğunda kullanılmalıdır.

Hemşirelik Anneler

Balsalazid disodyumun anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok ilaç anne sütüne geçtiği için, emziren bir kadına COLAZAL uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Hafif ila orta derecede aktif ülseratif kolit tedavisi için 5 ila 17 yaş arasındaki pediyatrik ve ergen hastalarda COLAZAL kullanımı aşağıdakiler tarafından desteklenmektedir:

• yetişkinler için COLAZAL'ın onaylanmasını destekleyen klinik çalışmalardan elde edilen sonuçların ekstrapolasyonu.
• iki doz COLAZAL (6.75 g / gün ve 2.25 g / gün) karşılaştırıldığında 5-17 yaş arası 68 hastanın klinik çalışması ve
• pediatrik çalışma popülasyonunun bir alt kümesi üzerinde yapılan bir farmakokinetik çalışma..

Mevcut sınırlı verilere dayanarak, dozlama 6.75 veya 2.25 g / gün'de başlatılabilir.

5 yaşın altındaki pediatrik hastalarda COLAZAL'ın güvenliği ve etkinliği belirlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Yetişkin Ülseratif Kolit

Klinik gelişim sırasında, aktif ülseratif kolitli 259 yetişkin hasta 4 kontrollü çalışmada 6.75 g / gün COLAZAL'a maruz bırakıldı.

4 kontrollü klinik çalışmada, 6.75 g / gün COLAZAL dozu alan hastalar en sık aşağıdaki advers reaksiyonları bildirmiştir: baş ağrısı (% 8), karın ağrısı (% 6), ishal (% 5), bulantı (% 5), kusma (% 4), solunum yolu enfeksiyonu (% 4) ve artralji (% 4). Olumsuz reaksiyonlara bağlı tedaviden çekilme, COLAZAL ve plasebo alan hastalar arasında karşılaştırılabilirdi.

İyi kontrol edilen 4 Faz 3 çalışmasına katılan hastaların% 1'i veya daha fazlası tarafından bildirilen advers reaksiyonlar tedavi grubu tarafından sunulmaktadır (Tablo 1).

Bununla birlikte, plasebo hastalarının sayısı (35) geçerli karşılaştırmalar için çok azdır. Karın ağrısı, yorgunluk ve bulantı gibi bazı advers reaksiyonlar kadınlarda erkeklerden daha sık bildirilmiştir. Karın ağrısı, rektal kanama ve anemi, ülseratif kolit klinik sunumunun bir parçası olabilir.

Tablo 1: Kontrollü Çalışmalarda Yetişkin KOLAZAL Hastalarının ≥% 1'inde meydana gelen Olumsuz Reaksiyonlar *

Pediatrik Ülseratif Kolit

8 hafta boyunca 6.75 g / gün veya 2.25 g / gün COLAZAL alan hafif ila orta derecede aktif ülseratif kolitli 5 ila 17 yaş arası 68 pediatrik hastada yapılan klinik bir çalışmada, en sık bildirilen advers reaksiyonlar baş ağrısıydı (% 15) karın ağrısı üst (% 13) karın ağrısı (% 12) kusma (% 10) ishal (% 9) kolit ülseratif (% 6) nazofarenjit (% 6) ve pireksi (% 6).

COLAZAL 6.75 g / gün alan bir hasta ve 2.25 g / gün COLAZAL alan 3 hasta advers reaksiyonlar nedeniyle tedaviyi bıraktı. Ek olarak, her doz grubundaki 2 hasta, etkinlik eksikliği nedeniyle kesildi.

Faz 3 çalışmasında her iki tedavi grubunda da pediatrik hastaların% 3 veya daha fazlası tarafından bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 2'de sunulmaktadır.

Tablo 2: 68 Pediatrik Hastanın Kontrollü Çalışmasında Her İki Tedavi Grubundaki Hastaların ≥% 3'ü tarafından bildirilen Tedaviye Bağlı Yan Etkiler

Pazarlama Sonrası Deneyim

Balsalazidin klinik uygulamada onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar tespit edilmiştir:

miyokardit, perikardit, vaskülit, kaşıntı, plevral efüzyon, pnömoni (eozinofili ile ve eozinofili olmadan), alveolit, böbrek yetmezliği, interstisyel nefrit, pankreatit ve alopesi.

Bu reaksiyonlar, bilinmeyen büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir. Bu advers reaksiyonlar, ciddiyet, raporlama sıklığı veya balsalazide potansiyel nedensel bağlantı kombinasyonu nedeniyle dahil edilmek üzere seçilmiştir.

Karaciğer

Yüksek karaciğer fonksiyon testleri (SGOT / AST, SGPT / ALT, GGT, LDH, alkalin fosfataz, bilirubin), sarılık, kolestatik sarılık, siroz, karaciğer nekrozu dahil hepatoselüler hasar. Bu vakaların bazıları ölümcüldür; bununla birlikte, COLAZAL klinik çalışmalarında bu advers reaksiyonlarla ilişkili herhangi bir ölüm bildirilmemiştir. Karaciğer fonksiyon değişikliklerini içeren bir Kawasaki benzeri sendrom vakası da bildirilmiştir, ancak bu advers reaksiyon COLAZAL klinik çalışmalarında rapor edilmemiştir.

COLAZAL ile aşırı doz vakası görülmemiştir. 3 yaşında bir çocuğun 2 g başka bir mesalamin ürünü aldığı bildirilmektedir. İpecac ile tedavi edildi ve olumsuz reaksiyonlar olmadan aktif kömür.

COLAZAL ile aşırı doz oluşursa, elektrolit anormalliklerinin düzeltilmesine özellikle dikkat edilerek tedavi destekleyici olmalıdır.

COLAZAL kapsülleri, asit içinde çözünmeyen ve bozulmamış ön ilaç olarak kolona teslim edilmek üzere tasarlanmış bir balsalazid disodyum tozu içerir. Kolona ulaştıktan sonra bakteriyel azoredüktazlar, bileşiği 5-ASA, molekülün terapötik olarak aktif kısmı ve 4-aminobenzoil-ß-alanin salgılamak için ayırır. 5-ASA ayrıca ikinci bir anahtar metabolit olan N-asetil-5-aminosalisilik asit (N-Ac-5-ASA) verecek şekilde metabolize edilir.

Emilim

Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir geçiş çalışmasından balsalazidin plazma farmakokinetiği ve anahtar metabolitleri Tablo 3'te özetlenmiştir. Bu çalışmada, sağlıklı gönüllülere açlık koşulları altında sağlam kapsüller (3 x 750 mg), yüksek yağlı bir yemekten sonra sağlam kapsüller (3 x 750 mg) ve kapsüllenmemiş (3 x 750 mg) olarak tek bir oral doz COLAZAL 2.25 g uygulanmıştır. 750 mg) elma püresi üzerine serpilir.

Tablo 3: Hızlı, Yüksek Yağlı Bir Yemek ve Elma Sosu Üzerine Serpilmiş İlaç İçeriğinden Sonra KOLAZAL Uygulaması ile Balsalazid ve Anahtar Metabolitler (5 — ASA ve N-Ac-5- ASA) için Plazma Farmakokinetiği (Ortalama ± SD)

Balsalazid disodyum ve metabolitlerinin değişken, ancak minimal emilimini yansıtan, uygulanan üç koşulun hepsinde (açlık, yüksek yağlı yemekle beslenen, elma püresi serpilir) nispeten düşük bir sistemik maruziyet gözlenmiştir. Veriler, hem Cmax hem de AUClast'ın daha düşük olduğunu gösterirken, tmax, açlık koşullarına kıyasla beslenen (yüksek yağlı yemek) altında belirgin bir şekilde uzatıldı. Ayrıca, veriler bir serpin olarak veya bir kapsül olarak balsalazid disodyumunun dozunun oldukça değişken, ancak nispeten benzer ortalama farmakokinetik parametre değerleri sağladığını göstermektedir. Bu çalışmada balsalazid ve metabolitlerinin sistemik maruziyet farklılıklarının farklı dozlama koşulları altında klinik etkinliği nasıl tahmin edebileceği konusunda herhangi bir çıkarım yapılamaz (ör.balsalazid disodyum uygulamasından sonraki klinik etkinliğin öncelikle 5-ASA'nın kolon mukozası üzerindeki lokal etkilerinden kaynaklandığı varsayıldığından, oruç tuttu, yüksek yağlı yemekle beslendi veya elma püresine serpildi).

Ülseratif kolitli yetişkin hastaların ayrı bir çalışmasında, balsalazid alan, Günde iki kez 1.5 g, 1 yıldan fazla, sistemik ilaç maruziyeti, ortalama AUC değerlerine dayanır, 60 kat daha fazlaydı (0.008 μg • saat / mL ila 0.480 μg • saat / mL) aynı dozu alan sağlıklı kişilerde elde edilenlerle karşılaştırıldığında.

Dağıtım

Balsalazidin insan plazma proteinlerine bağlanması ≥% 99 idi.

Metabolizma

Bu bileşiğin azoredüksiyon ürünleri, 5-ASA ve 4-aminobenzoil-ß-alanin ve N-asetillenmiş metabolitleri plazma, idrar ve dışkıda tanımlanmıştır.

Eliminasyon

Sağlıklı kişilerde açlık koşulları altında 2.25 g COLAZAL (üç 750 mg kapsül) tek doz uygulanmasını takiben, balsalazid, 5-ASA ve N-Ac-5-ASA'nın ortalama idrarla geri kazanımı% 0.20,% 0.22 ve% 10.2 idi. , sırasıyla.

10 gün boyunca günde iki kez (3 g / gün) iki 750 mg kapsül COLAZAL dozu alan sağlıklı kişilerde yapılan çok dozlu bir çalışmada, balsalazid, 5-ASA ve N-Ac-5-ASA'nın idrarla geri kazanımı 0.1 idi. %,% 0 ve% 11.3. Bu çalışma sırasında, denekler standart bir yemekle beslendikten 0.5 saat sonra sabah dozlarını aldılar ve denekler standart bir yemekle beslendikten 2 saat sonra akşam dozlarını aldılar.

10 sağlıklı gönüllü ile yapılan bir çalışmada, 2.25 gramlık tek bir COLAZAL dozunun% 65'i 5-ASA, 4-aminobenzoil-ß-alanin ve dışkıda N-asetillenmiş metabolitler olarak geri kazanılırken, dozun <% 1'i ana bileşik olarak geri kazanıldı.

1 yıldan fazla bir süredir günde 3-6 g COLAZAL alan ve ülseratif kolitten remisyonda olan hastalarda balsalazidin düzenini inceleyen bir çalışmada, oral dozun% 1'inden azı, bozulmamış balsalazid olarak geri kazanılmıştır. idrar. Dozun% 4'ünden azı 5-ASA olarak geri kazanılırken, idrarda neredeyse 4-aminobenzoil-ß-alanin tespit edilmedi. N-Ac-5-ASA ve N-asetil-4-aminobenzoil-s-alaninin ortalama idrarla geri kazanımı, balsalazid dozunun sırasıyla <% 16 ve <% 12'sini oluşturuyordu. Bu popülasyonda fekal iyileşme çalışması yapılmamıştır.

Pediatrik Nüfus

8 hafta boyunca günde 3 kez (6.75 g / gün) üç 750 mg COLAZAL kapsül alan hafif ila orta derecede aktif ülseratif kolitli pediyatrik hastalarda yapılan çalışmalarda, yetişkin hastalarda gözlemlendiği gibi 2 hafta içinde kararlı duruma ulaşılmıştır. Benzer şekilde, balsalazid, 5-ASA ve N-Ac-5-ASA'nın farmakokinetiği, yetişkin hastalarda görülene benzer olan çok büyük hastalar arası değişkenlik ile karakterize edildi.

İlaç yanlısı parçanın, balsalazidin, dozdan bağımsız olduğu ortaya çıktı (yani., çocuklarda doz-doğrusal) kinetikler ve sistemik maruziyet parametreleri (Cmax ve AUC0-8), 6.75 g / gün sonra 2.25 g / gün dozlarına kıyasla neredeyse doz orantılı bir şekilde artmıştır. Bununla birlikte, bu maruziyet parametrelerinin mutlak büyüklüğü yetişkinlere göre daha büyüktü. Pediatrik hastalarda gözlenen Cmax ve AUC0-8, 6.75 g / gün dozaj seviyesinde yetişkin hastalarda gözlenenlerden% 26 ve% 102 daha fazlaydı. Buna karşılık, pediatrik hastalarda aktif metabolitler, 5-ASA ve N-Ac-5-ASA için sistemik maruziyet parametreleri, 2.25 g / gün dozuna karşı 6.75 g / gün dozundan sonra doz orantılı bir şekilde artmıştır. . Ek olarak, bu maruziyet parametrelerinin büyüklüğü yetişkinlere göre her iki metabolit için azalmıştır. Sistemik maruziyet perspektifinden önemli güvenlik endişesi metaboliti için, pediyatrik hastalarda gözlenen 5-ASA, Cmax ve AUC0-8, 6.75 g / gün dozaj seviyesinde yetişkin hastalarda gözlenenlerden% 67 ve% 64 daha düşüktü. Benzer şekilde, N-Ac-5-ASA için, pediatrik hastalarda gözlenen Cmax ve AUC0-8, 6.75 g / gün dozaj seviyesinde yetişkin hastalarda gözlenenlerden% 68 ve% 55 daha düşüktü.

COLAZAL ile yapılan tüm farmakokinetik çalışmalar, plazmakonsantrasyonda balsalazid ve metabolitleri için zaman profillerine karşı büyük değişkenlik ile karakterize edilir, bu nedenle bu analitlerin yarı ömür tahminleri belirsizdir.