Prandin

Emilim. Repaglinid, plazmada konsantrasyonunda hızlı bir artış ile birlikte LCD'den hızla emilir. C_mak plazmada repaglinid, alımdan sonraki bir saat içinde elde edilir, bundan sonra plazmada repaglinid konsantrasyonu hızla azalır.

Yemekten hemen önce alındığında, yemekten 15 veya 30 dakika önce veya aç karnına repaglinidin farmakokinetiği arasındaki klinik farklılıklar tespit edilmemiştir.

Repaglinid ilaçları, ortalama% 63 mutlak biyoyararlanım ile karakterize edilir (değişkenlik katsayısı (CV)% 11'dir).

Klinik çalışmalar, plazmada repaglinid konsantrasyonunun bireyler arası yüksek bir değişkenliğini (% 60) ortaya koydu. Bireysel değişkenlik düşük ila orta arasında değişir (% 35). Bir doz repaglinid titrasyonu, hastanın tedaviye klinik yanıtına bağlı olarak gerçekleştirildiğinden, bireyler arası değişkenlik tedavinin etkinliğini etkilemez.

Dağıtım. Repaglinidin farmakokinetiği düşük V ile karakterizedir_d 30 l (hücre içi sıvı dağılımına uygun olarak) ve ayrıca insan plazma proteinleri ile yüksek derecede bağlanma (% 98'den fazla).

Metabolizma. Repaglinid, esas olarak CYP2C8 izoporsement tarafından tamamen metabolize edilir, ancak daha az ölçüde CYP3A4 izoenzimi tarafından metabolize edilir ve klinik olarak anlamlı hipoglisemik etkiye sahip hiçbir metabolit tanımlanmamıştır.

Sonuç. T_1/2 ilaç yaklaşık bir saattir. Repaglinid 4-6 saat içinde tamamen atılır. Repaglinid metabolitleri esas olarak bağırsaklardan atılır, ilacın% 2'sinden azı değişmemiş bir formda bulunur. Girilen dozun küçük bir kısmı (yaklaşık% 8) idrarda, esas olarak metabolitler formunda bulunur.

Böbrek yetmezliği. Tip 2 diabetes mellituslu ve değişen şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda tek bir alımda ve denge durumunda repaglinidin farmakokinetik parametreleri değerlendirildi. AUC ve C değerleri_mak normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda ve hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği şiddeti olan hastalarda aynıydı (ortalama değerler 57.2 ng / ml · h ile karşılaştırıldığında 56.7 ng / ml · h idi, ve sırasıyla 37.7 ng / ml'ye kıyasla 37.5 ng / ml).

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, yüksek AUC ve C değerleri kaydedildi_mak (sırasıyla 98 ng / ml · h ve 50.7 ng / ml), ancak bu çalışma repaglinidin konsantrasyonu ile kreatinin klerensi arasında sadece zayıf bir korelasyon olduğunu ortaya koymuştur.

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastaların başlangıç dozunu düzeltmeleri gerekmediği görülmektedir. Bununla birlikte, tip 2 diabetes mellituslu hastalarda, hemodiyaliz gerektiren ciddi bozulmuş böbrek fonksiyonu ile birlikte daha sonra doz artışı dikkatle yapılmalıdır.

Pediatrik başarısızlık. 12 sağlıklı gönüllü tarafından tek seferlik repaglinidin alımının yanı sıra Child-Pugh ölçeğine göre sınıflandırılan 12 kronik karaciğer hastalığı (CZP) hastasını ve kafeinin değerini içeren açık bir çalışma yapılmıştır. açıklık. Orta veya şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, serumda sağlıklı gönüllülerden daha yüksek ve uzun süreli toplam ve bağlanmamış repaglinidin konsantrasyonları tespit edilmiştir (Sağlıklı gönüllüler için EAA = 91.6 ng / ml · h; CPP hastalarında EAA = 368.9 ng / ml · h; C_mak sağlıklı gönüllülerde = 46.7 ng / ml, C_mak CPP = 105.4 ng / ml olan hastalarda). AUC değeri istatistiksel olarak kafein klerensi ile ilişkilendirilmiştir. Bu gruplar arasındaki glikoz konsantrasyonundaki farklılıklar ortaya çıkmamıştır. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda geleneksel dozlarda repaglinid alırken, normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalara göre daha yüksek repaglinid ve metabolitleri elde edilecektir. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda repaglinid dikkatle kullanılmalıdır. Ayrıca tedaviye yanıtı daha doğru bir şekilde değerlendirmek için doz düzeltmeleri arasındaki aralıkları artırmalısınız.

Klinik öncesi güvenlik verileri farmakolojik güvenlik, tekrarlanan dozların toksisitesi, genotoksisite ve kanserojen potansiyel çalışmalarına dayanarak insanlar için herhangi bir tehlike ortaya koymamıştır. Hayvan çalışmaları, repaglinidin teratojenik etkileri olmadığını göstermiştir. Gebeliğin son üçte birinde ve emzirme döneminde yüksek dozlarda repaglinidin alan dişi sıçanlardan doğan embriyolarda ve yenidoğan sıçanlarda teratojenik olmayan uzuvların gelişiminin anomalileri gözlenmiştir. Repaglinid hayvan sütünde bulundu.

Repaglinid klerensini etkileyen bir dizi ilaç vardır. Doktor olası etkileşimleri dikkate almalıdır.

İn vitro. Repaglinid öncelikle CYP2C8 ve CYP3A4 izopürlerinin etkisi altında metabolize edilir. Sağlıklı gönüllüleri içeren klinik çalışmalar, CYP2C8'in yeniden yağmanın metabolikliği için en önemli izoder olduğunu ve CYP3A4'ün daha küçük bir rol oynadığını, ancak CYP2C8 izofeni inhibe edildiğinde göreceli katkısının artabileceğini göstermiştir. Sonuç olarak, metabolizma ve dolayısıyla repaglinid kirenleri, sitokrom P450'nin izoperiklerini inhibe ederek veya indükleyerek etkileyen ilaçların etkisi altında değişebilir. Repaglinid ile CYP2C8 ve CYP3A4 izophery inhibitörleri uygulanırken özellikle dikkat edilmelidir.

Verilere dayanarak in vitro ve in vivo repaglinid karaciğer tarafından aktif olarak emilir (aniontransporting protein OATR1B1). OATR1B1 inhibitörleri (ör. siklosporin) ayrıca plazmada repaglinid konsantrasyonunu artırabilir.

Aşağıdaki ilaçlar repaglinidin hipoglisemik etkisini artırabilir ve / veya uzatabilir: hemfibrozil, trimetoprim, rifampisin, klaritromisin, ketokonazol, itrakonazol, siklosporin, diğer hipoglisemik ilaçlar, MAO inhibitörleri, seçici olmayan β-adrenoblokatörler, APF inhibitörleri, salisilatlar, NPV'ler, oktreotid, alkol ve anabolik stapolik. Sağlıklı gönüllülerde ilaç etkileşimleri üzerine yapılan çalışmalar, hemfibrozilin eşzamanlı kullanımının olduğunu göstermiştir (Günde 2 kez 600 mg) - CYP2C8 ve OATR1B1 izopurmentinin inhibitörü, ve iğrenç (bir kere, 0.25 mg'lık bir dozda) AUC repaglinid değerinde 8.1 kat artışa neden oldu,_mak - 2.4 kat ve T.'nin artması_1/2 1.3 ila 3.7 saat arasında, bu da repaglinidin hipoglisemik etkisinin güçlendirilmesine ve uzamasına yol açabilir. Bu bağlamda, hemfibrozil ve repaglinidin'in eşzamanlı kullanımı, kan plazmasındaki repaglinid konsantrasyonunda önemli bir artış nedeniyle kontrendikedir.

Repaglinidin fenophibrat ile ilaç etkileşimleri üzerine çalışmalar yapılmamıştır. Trimetoprimin eşzamanlı kullanımı (günde 2 kez 160 mg) ile - CYP2C8 izopurmentinin zayıf bir inhibisyonu ve repaglinidasyon (bir kez, 0.25 mg'lık bir dozda), AUC, C'de hafif bir artış kaydedildi_mak ve T_1/2 (sırasıyla 1.6; 1.4 ve 1.2 kez), ancak kandaki glikoz konsantrasyonu üzerinde istatistiksel olarak anlamlı bir etki kaydedilmemiştir.

Bununla birlikte, subterapötik repaglinid dozlarında benzer bir farmakodinamik etki eksikliği ortaya çıkmıştır. Böyle bir kombinasyonun güvenlik profili repaglinid için 0.25 mg ve trimetoprim için 320 mg'ı aşan dozlarda değerlendirilmediğinden, bu ilaçlar aynı anda kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bu ilaçların eşzamanlı kullanımına hala ihtiyaç varsa, kandaki glikoz konsantrasyonunun ve klinik gözlemin dikkatle izlenmesi gerekir.

CYP3A4 izopurminin güçlü bir indükleyicisi olan Rifampisin ve CYP2C8, repaglinidin metabolizmasının hem bir indüktörü hem de bir inhibitörüdür. Hastalar ilk kez 7 gün boyunca rifampisin (600 mg) aldığında ve daha sonra 7. günde repaglinid (bir kez 4 mg) tedaviye eklendiğinde, EAA'da% 50 azalma kaydedildi (indüksiyon ve inhibisyon kombinasyonunun sonuçları) ). Son rifampisin dozundan 24 saat sonra repaglinidin reçete edilmesi durumunda, AUC repaglinidinde% 80 oranında bir azalma kaydedildi (yani. sadece indükleyici etki kendini gösterdi).

Rifampisin ve repaglinidin eşzamanlı kullanımı ile, repaglinid dozunun düzeltilmesi gerekebilir, kan şekeri konsantrasyonlarının dikkatle izlenmesinin sonuçlarına dayanmalıdır; kontrol resif tedavisinin başlangıcında yapılmalıdır (akut inhibisyon) doz uygulandıktan sonra (karışık etki — inhibisyon ve indüksiyon) rifampisin iptal edildiğinde (sadece indüksiyon) ve, sonunda, rifampisinin kaldırılmasından yaklaşık bir hafta sonra, rifampisinin indükleyici etkisi artık kendini göstermediğinde.

Güçlü CYP3A4 izofeni inhibitörlerinin bir prototipi olan ketokonazolün repaglinidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi sağlıklı gönüllüler üzerinde incelenmiştir. Ketokonazol (her biri 200 mg / gün) atarken, repaglinid ile eşzamanlı olarak (bir kez 4 mg'lık bir dozda), repaglinidin ortalama sistemik etkisinde (AUC ve C) bir artış kaydedildi_mak) 1.2 kat, kan şekeri konsantrasyonları% 8'den az değişti. Sağlıklı gönüllüler üzerinde 100 mg'lık bir dozda itrakonazol (CYP3A4 izofeni inhibitörü) ile etkileşim de incelenmiş ve EAA'da 1.4 kat artış gösterilmiştir. Aynı zamanda, sağlıklı gönüllülerde glikoz konsantrasyonu üzerinde önemli bir etkisi olmamıştır.

Sağlıklı gönüllüleri araştırırken, etki mekanizması nedeniyle güçlü bir CYP3A4 izofeni inhibitörü olan 250 mg klaritromisinin ortak kullanımı, repaglinidin sistemik etkilerinde hafif bir artış gösterdi (AUC 1.4 kat arttı ve C_mak - 1.7 kez), serumdaki AUC insülininin ortalama değeri 1.5 kat arttı ve C_mak - 1.6 kez. Bu etkileşimin kesin mekanizması belirsizdir.

Siklosporin (100 mg), CYP3A4 izopurme inhibitörü ve güçlü OATPIB1 inhibitörü, artmış C_mak sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılan araştırmalarda repaglinid (bir kez 0.25 mg) 1.8 kez ve AUC 2.5 kez.

İlaçların etkileşimi repaglinid için 0.25 mg'ı aşan dozlarda değerlendirilmediğinden, siklosporin ve repaglinidin eşzamanlı kullanımından kaçınılması önerilir. Bu ilaçların eşzamanlı olarak atanmasına hala ihtiyaç varsa, kandaki glikoz konsantrasyonunun dikkatle izlenmesi ve hastaların klinik olarak izlenmesi (“Özel Talimatlar” bölümüne bakınız) yapılmalıdır.

Sağlıklı gönüllüler üzerindeki etkileşimler üzerine yapılan bir çalışma, hiphesiroksun eşzamanlı olarak atandığını göstermiştir (30 mg / kg / gün, 4 gün) CYP2C8 ve CYP3A4'ün zayıf inhibitörüdür, ve repaglinid (bir kere, 0.5 mg) repaglinidin sistemik etkilerinde artışa neden oldu (EAA 2,3 kat arttı, ve C_mak -% 62 oranında); aynı zamanda, kandaki glikoz konsantrasyonunda küçük ama önemli bir azalma vardı. Defhesiroks ve repaglinidin eşzamanlı olarak atanmasıyla, repaglinid dozunun azaltılmasını düşünmek ve kandaki glikoz konsantrasyonunun dikkatli kontrolünü yapmak gerekir.

β-adrenoblokatörler hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilir. Repaglinid ile simetidin, nifedipin, östrojen veya simvastatinin (bu ilaçların tümü CYP3A4 izofeninin substratlarıdır) eşzamanlı kullanımı repaglinidin farmakokinetik parametrelerini önemli ölçüde etkilememiştir.

Repaglinid klinik olarak, sağlıklı gönüllüler tarafından kullanıldığında digoksin, teofilin veya varfarinin farmakokinetik özelliklerini stabil bir durumda önemli ölçüde etkilemez. Bu nedenle, repaglinid ile birlikte kullanıldığında bu ilaçların dozlarını düzeltmeye gerek yoktur.

Aşağıdaki maddeler repaglinidin hipoglisemik etkisini zayıflatabilir oral kontraseptifler, rifampisin, barbitüratlar, karbamazepin, tiazid türevleri, SCS, Danazol, tiroid hormonları ve yellomimetikler. Oral kontraseptiflerin (etinil estradiol / sol ateş) eklem kullanımı, C'ye rağmen repaglinidin genel biyoyararlanımında klinik olarak önemli bir değişikliğe yol açmaz_mak yeniden doğrulama daha önce gerçekleştirilir. Repaglinid klinik olarak sol-nongestrellerin biyoyararlanımını önemli ölçüde etkilemez, ancak etinil estradiolün biyoyararlanımı üzerindeki etkisi göz ardı edilemez. Bu bağlamda, bu ilaçların kullanımı veya iptali sırasında, zaten repaglinid alan hastalar, glisemik kontrol bozukluklarını zamanında tespit etmek için yakından izlenmelidir.

Haplar, 1 mg ve 2 mg. Her iki tarafta alüminyum folyo blister ambalajlarda, 15 adet.; 2 veya 6 kabarcıklık bir karton paket içinde.