Kısa Bilgiler: Terapötik Alanlar

• Hematopoietik kök hücrelerin kan dolaşımına hareketini destekler.
• Otolog kök hücre nakline hazırlık aşamasında kullanılır.
• Multipl miyelom ve Non-Hodgkin lenfoma tanısı alan bireyler için uygundur.

---

Plerixafor, hematopoietik kök hücrelerin (HKH) kemik iliğinden çevresel kana mobilizasyonuna yardımcı olabilecek bir tedavi rejiminin parçası olarak kullanılır. Bu kullanım, hücrelerin toplanması ve ardından gerçekleştirilecek otolog nakil sürecini destekler.

Aferez olarak adlandırılan bu hücre toplama işlemi, belirli hematolojik kanserlere yönelik uygulanan yüksek doz kemoterapi tedavi planlarında gerekli bir adımdır. Bu bileşik, mobilizasyon sürecini kolaylaştırmak amacıyla, spesifik olarak granülosit koloni uyarıcı faktör (G-CSF) ile birlikte (yardımcı ajan olarak) kullanılmak üzere endikedir. İlaç, Multipl Miyelom (MM) veya Non-Hodgkin Lenfoma (NHL) tanısı konmuş bireylerde uygulanır. Bu sürecin temel amacı, yüksek doz tedaviden sonra kan yapma kapasitesini eski haline getirmeye katkıda bulunabilecek yeterli sayıda kök hücrenin yeniden infüzyon için güvence altına alınmasıdır.

Plerixafor'u Kimler Kullanabilir ve Kimler Kullanamaz?

Resmi ruhsatlandırma kriterleri, Plerixafor kullanımına uygun olan belirli popülasyonları, kullanımda kısıtlama getirilenleri ve kesinlikle kullanmaması gerekenleri (kontrendike olanları) tanımlamaktadır.

Uygunluk Kapsamı

Kullanımına İzin Verilen Popülasyonlar (Ruhsat Etiketinde Belirtildiği Şekilde):

• Non-Hodgkin Lenfoma (NHL) veya Multipl Miyelom (MM) tanısı almış 18 yaş ve üzeri yetişkinler.
• İlaç, Granülosit Koloni Stimüle Edici Faktör (G-CSF) ile kombinasyon halinde kullanılmalıdır.

Kullanımının Tavsiye Edilmediği Popülasyonlar:

• Lösemi hastalarında kullanımı önerilmemektedir, zira ilaç lösemik hücreleri mobilize edebilir ve toplanan aferez ürününü kontamine edebilir.

Kullanımının Kesinlikle Yasak Olduğu Durumlar (Kontrendikasyon):

• Plerixafor'a veya ilacın içerdiği herhangi bir yardımcı maddeye karşı aşırı duyarlılık (hipersensitivite) öyküsü olan hastalarda kullanımı kontrendikedir.

Yaşa Bağlı Uygunluk Kuralları:

• Pediyatrik Hastalar (Çocuklar): ABD'deki verilere göre, ilacın güvenliliği ve etkinliği kanıtlanmamıştır. Ancak, Avrupa İlaç Ajansı (EMA) ruhsatı, belirli kanserler için bir yaşından 18 yaşın altındaki çocukları endikasyon kapsamına almaktadır.
• Yaşlı Yetişkinler: Yaşlı hastalarda doz ayarlamaları, yalnızca yaşa bağlı olarak değil, böbrek fonksiyonuna göre yapılır.

Uygunlukla İlgili Kısıtlamalar:

• Böbrek Fonksiyon Bozukluğu: Tahmini kreatinin klerensi 50 mL/dakika veya daha az olan hastalarda doz indirimi yapılması zorunludur.
• Gebelik ve Emzirme: Potansiyel fetal zarar nedeniyle gebelik sırasında kullanımı genellikle tavsiye edilmez. Tedavi süresince ve son dozdan sonraki bir hafta boyunca emzirmenin kesilmesi gerekmektedir. Üreme Potansiyeli Olan Kadınlar tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Ruhsat belgeleri, bu ilacın kimin için uygun olduğunu belirlemek için altta yatan hastalığa, aşırı duyarlılık durumuna ve spesifik organ fonksiyonuna dayalı katı sınırlar koymaktadır.

Diğer İlaçlar ve Ürünlerle Etkileşimler

Etkileşim Kapsamı

Özellik	Açıklama
Belgelenmiş etkileşimi olan tıbbi ürün kategorileri	Böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için yarışan ürünler.
Spesifik etkileşimli ilaç	Birlikte uygulanması zorunlu olan Granülosit-Koloni Uyarıcı Faktör ( G-CSF).
Etkileşimlerin mekanik temeli	Plerixafor karaciğerde metabolize edilmez ve bu nedenle CYP450 aracılı ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeli düşüktür. Başlıca atılımı idrar yoluyla (renal eliminasyon) olduğundan, böbrek fonksiyonunu etkileyen ajanlarla klerensinin azalmasına karşı hassastır.
Zamanlamaya dayalı etkileşim kuralları	Etkileşim riski nedeniyle zorunlu zamanlama ayrımı olarak açıkça belgelenmiş bir kural yoktur.
Popülasyona özgü etkileşim notları	Böbrek yetmezliği olan hastalarda Plerixafor klerensinin azaldığı ve sistemik maruziyetin ( AUC) arttığı belgelenmiştir.
Etkileşimle ilgili kısıtlamalar	G-CSF ile zorunlu birlikte uygulama, belgelenmiş dalak büyümesi ve/veya rüptürü riskine ilişkin resmi uyarıyı beraberinde getirir.

Etkileşim Sınıflandırmaları (Üst Düzey)

Sınıflandırma	Düzenleyici Durum
Etkileşim şiddeti sınıflandırması	Kontrendike ilaç-ilaç kombinasyonu olarak resmi olarak sınıflandırılmamıştır.
Düzenleyici dayanak	FDA Reçeteleme Bilgileri / EMA Ürün Özellikleri Özeti.
Etkileşim-bağlamı kısıtlamaları	G-CSF ile birlikte uygulama, endike kullanım için zorunlu bir kısıtlamadır; ortaya çıkan güvenlik sonuçlarını resmi etkileşim bağlamına yerleştirir.

Resmi etkileşim beyanları:

• Düzenleyici etiketlemede resmi olarak kontrendike hiçbir ilaç-ilaç kombinasyonu belgelenmemiştir.
• Plerixafor'un CYP450 aracılı ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeli düşüktür ve P-glikoprotein substratı veya inhibitörü değildir.
• Böbrek fonksiyonunu azaltan veya aktif tübüler sekresyon için yarışan diğer ilaçlarla birlikte kullanımı, Plerixafor'un sistemik maruziyetinde artışa neden olabilir.
• G-CSF ile zorunlu birlikte uygulama, dalak büyümesi ve/veya rüptürü riskine ilişkin resmi olarak belgelenmiş bir uyarı ile ilişkilidir.
• Böbrek yetmezliği olan hastalarda klerensin azaldığı, dolayısıyla sistemik maruziyetin arttığı resmi olarak belgelenmiştir.

Düzenleyici belgeler, Plerixafor'un etkileşim yapısı, büyük ölçüde düşük metabolik ve taşıyıcı aracılı ilaç etkileşimi riskine dayanmaktadır. Ana farmakokinetik kısıtlama, birincil renal eliminasyon yoluna müdahale eden ilaçlarla birlikte uygulandığında artan sistemik maruziyet potansiyelidir. Temel farmakodinamik kısıtlama ise, G-CSF ile zorunlu ortak kullanım ve buna bağlı resmi güvenlik uyarısıdır.

Hedeflenen CXCR4 Reseptörünün Engellenmesi

Plerixafor, hematopoietik kök ve öncül hücrelerin ( CD34^+ hücreler) yüzeyinde bulunan CXCR4 reseptörüne doğrudan bağlanan seçici, geri dönüşümlü bir antagonist olarak işlev görür. Bu etki, doğal ligand olan CXCL12'nin reseptörü aktive etmesini fiziksel olarak engeller. Böylece, kök hücrelerin kemik iliğinde tutulmasından sorumlu olan CXCL12 aracılı kimyasal sinyal önlenmiş olur.

---

Kemik İliği Yapışma Aksının Bozulması

CXCL12/ CXCR4 sinyal ekseninin bu şekilde bloke edilmesi, kök hücreleri kemik iliğinin damar çevresi nişi içinde sabitleyen moleküler kuvvetlerde hızlı ve kesin bir bozulmaya neden olur. Yapışmanın ortadan kalkması, CD34^+ hücrelerinin matristen ayrıldığı ve kemik iliği depolama alanından ayrılıp dolaşıma katıldığı mekanik bir zincirleme reaksiyonu başlatır. Ortaya çıkan fizyolojik etki, periferik kan dolaşımındaki dolaşımdaki CD34^+ hücre sayısında hızlı ve önemli bir artıştır.

---

G-CSF ile Çift Yollu Mekanizma

Plerixafor'un doğrudan reseptör antagonizması, Granülosit Koloni Uyarıcı Faktör'ün ( G-CSF) daha yavaş, nişi modüle eden etkilerini tamamlayıcı niteliktedir. G-CSF, kemik iliği ortamını (örneğin, CXCL12 ifadesini azaltarak) değiştirirken, Plerixafor hızlı bir moleküler müdahale sağlar. Ortam modifikasyonunu doğrudan reseptör blokajı ile birleştiren bu yardımcı (adjunktif) etki, kök hücrelerin salınımını kolaylaştırmak için her iki mekanizmayı da kullanır.

Plerixafor Nasıl Kullanılır — Resmi Uygulama Kılavuzları

Plerixafor, deri altı enjeksiyon (SC) yoluyla uygulanır ve günlük dozda Granülosit-Koloni Uyarıcı Faktör ( G-CSF) ile yardımcı (adjunktif) olarak kullanılmalıdır. Plerixafor ile tedaviye, hastanın G-CSF'yi dört ardışık gün boyunca günde bir kez almasından sonra başlanır.

Dozaj ve Zamanlama

Zamanlama: Plerixafor enjeksiyonu, planlanan her aferez işleminin başlatılmasından 6 ila 11 saat önce uygulanır. G-CSF uygulamasına ise aferezden önceki her sabah devam edilmesi gerekmektedir. Plerixafor tipik olarak 2 ila 4 ardışık gün boyunca, klinik çalışmalarda ise 7 ardışık güne kadar uygulanabilir.

Dozaj: Doz, ilk dozdan bir hafta önce elde edilen hastanın mevcut vücut ağırlığına göre hesaplanır ve doz hacmi belirli bir formül kullanılarak hesaplanır. Maksimum günlük doz 40 mg'ı aşmamalıdır.

Hasta Vücut Ağırlığı	Önerilen Günlük Doz
Yetişkin le 83 kg	Sabit 20 mg doz veya 0.24 mg/kg vücut ağırlığı
Yetişkin > 83 kg	0.24 mg/kg vücut ağırlığı
Pediatrik ge 1 ila < 18 yaş	0.24 mg/kg vücut ağırlığı

Özel Popülasyonlar

Böbrek yetmezliği olan yetişkinler için (Kreatinin Klerensi le 50 mL/dak), doz üçte bir oranında azaltılarak günde bir kez 0.16 mg/kg'a düşürülmeli, maksimum günlük doz ise 27 mg'ı aşmamalıdır. Tüm hastalar için, flakonlar kullanımdan önce görsel olarak incelenmeli; içinde parçacık veya renk değişikliği gözlemlenirse uygulanmamalıdır.

Plerixafor: Güncel Klinik Kanıtlar

Yapılan araştırmalar, plerixafor’un otolog kök hücre nakli (OKHN) planlanan belirli kan kanseri türlerine sahip hastalarda hematopoetik kök hücre (HKH) mobilize edici bir ajan olarak kullanımını incelemiştir. Klinik çalışmalar, öncelikli olarak ilacın granülosit-koloni stimüle edici faktör (G-CSF) ile kombinasyonuna odaklanmıştır.

Etkililik ve Mobilizasyon Sonuçları

Faz 3, randomize, kontrollü çalışmalar, Non-Hodgkin Lenfoma (NHL) ve Multipl Miyelom (MM) tanılı yetişkin hastalarda plerixafor ve G-CSF kombinasyonunu sadece G-CSF ile karşılaştırmıştır. Çalışma bulguları, plerixafor kombinasyon rejiminin, nakil için gereken hedeflenen CD34+ kök hücre sayısına daha az aferez seansında ulaşan hasta oranının daha yüksek olduğunu göstermiştir.

• Çalışmalar, rejimlerin önceden belirlenmiş bir CD34+ hücre/kg hedefine ulaşma yeteneğini karşılaştırmıştır. Kombinasyon rejimi, bu toplama hedefine ulaşma olasılığının daha yüksek olmasıyla ilişkilendirilmiştir.
• Araştırmalar, dolaşımdaki CD34+ hücre seviyelerindeki artışın uygulamadan sonra tipik olarak hızlı bir şekilde başladığını göstermektedir.

Güvenlik ve Tolerabilite Profili

Plerixafor'un güvenlik profili, 60 yaş ve üzeri yaşlı yetişkin popülasyonlarını içerenler de dahil olmak üzere çeşitli klinik denemelerde değerlendirilmiştir. Bildirilen advers olayların sıklığı, plerixafor ile tedavi edilen hastalar ve G-CSF ile birlikte plasebo alan hastalar arasında benzer bulunmuştur.

Değerlendirme Alanı	Çalışma Bulgusu
HKH Tutunması	OKHN sonrasında nötrofil ve trombosit tutunmasına kadar geçen medyan süre, plerixafor ve kontrol grupları arasında karşılaştırılabilir düzeydeydi.
Karaciğer Fonksiyonu	Klinik çalışmalar, plerixafor kullanımı ile serum karaciğer enzimlerinde yükselme veya klinik olarak belirgin karaciğer hasarı arasında anlamlı bir bağlantı olmadığını bildirmiştir.
Dalak Olayları	Dalak büyümesi veya rüptürü vakaları gözlemlenmiştir; bunlar başlıca bilinen bir risk faktörü olan G-CSF ile kombinasyon halinde ortaya çıkmıştır.

İlerideki araştırmalar, başarısız mobilizasyon girişimlerinden sonra ve diğer hematolojik malignite ve durumlarda plerixafor'un bir kurtarma ajanı olarak rolünü keşfetmeye devam etmektedir.

Plerixafor Hakkında Sıkça Sorulan Sorular (SSS)

S: Plerixafor bir kemoterapi türü müdür yoksa farklı bir şey midir?

C: Plerixafor, geleneksel kemoterapi olarak sınıflandırılmaz. Resmi ruhsat kaynakları ilacı bir Kemokin reseptör tip 4 (CXCR4) antagonisti ve bir hematopoetik kök hücre mobilize edici olarak kategorize eder; bu, amacının kan oluşturan hücrelerin kemik iliğinden dışarı, dolaşıma çıkışını artırmak olarak tanımlandığı anlamına gelir.

S: Plerixafor, G-CSF ile karşılaştırıldığında benzer ilaçlar mıdır?

C: Plerixafor ve Granülosit-Koloni Stimüle Edici Faktör (G-CSF) farklı mekanizmalara sahip, kimyasal olarak ayrı ilaçlardır. Plerixafor hızlı çalışan bir kemokin reseptör engelleyicisi iken, G-CSF birkaç gün boyunca kemik iliği ortamını değiştiren bir büyüme faktörüdür. Kombine eylemleri kök hücre toplama sürecini optimize ettiğinden, resmi olarak birlikte uygulanmak üzere endike edilmişlerdir.

S: Plerixafor, ilacı alan her hastada işe yarar mı?

C: Ruhsat çalışmaları, Plerixafor'un G-CSF ile kullanıldığında, nakil için gereken hedeflenen kök hücre sayısına ulaşan hasta oranını önemli ölçüde artırdığını göstermektedir. Kanıtlar, hedeflenen kullanım için yüksek bir toplama başarısı oranı gösterse de, resmi bilgiler her hasta için belirli bir sonucu garanti etmez. Hastanın tedavi ekibi, bireysel yanıtı belirlemek için hücre sayımlarını takip eder.

S: Plerixafor enjeksiyonundan sonra ilacın etkisi ne kadar sürer?

C: Çalışmalar, ilacın kan plazmasındaki terminal yarı ömrünün normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda 3 ila 6 saat arasında değiştiğini göstermektedir. Bu kısa süre, uygulamanın kök hücre toplama prosedüründen birkaç saat önce yapılması gerektiği zamanlamasıyla uyumludur.

S: Plerixafor'un yan etkileri enjeksiyondan hemen sonra mı ortaya çıkar?

C: Resmi bilgiler, ciddi baş dönmesi, bayılma (vazovagal reaksiyonlar) ve alerjik reaksiyonlar (aşırı duyarlılık) gibi bazı reaksiyonların genellikle uygulamayı takiben ilk 30 dakika ile bir saat içinde meydana geldiğini belirtmektedir. Diğer yaygın yan etkilerin bu ilk süreyi takiben ortaya çıktığı bildirilmiştir.

S: Plerixafor ile birlikte alınmaması gereken belirli ilaçlar veya takviyeler var mıdır?

C: Resmi etiketleme, Plerixafor'un CYP450 aracılı etkileşim potansiyelinin düşük olduğunu belirtir. Ancak, böbrek fonksiyonunu (renal fonksiyon) azalttığı bilinen herhangi bir ilaçla birlikte kullanılırken dikkatli olunması tavsiye edilir, zira bu durum vücuttaki Plerixafor miktarını artırabilir. Ruhsat belgeleri, resmi olarak kontrendike herhangi bir ilaç kombinasyonu listelememektedir.

S: Kalp sorunları öyküsü olan hastalar Plerixafor alabilir mi?

C: Resmi güvenlik bilgileri, kardiyak olayların (kalp krizi dahil) Plerixafor kullanımıyla nadiren, esas olarak önceden kalp hastalığı olan hastalarda bildirildiğini kabul etmektedir. Ruhsat belgeleri, sağlık hizmeti sağlayıcılarının kardiyovasküler risk faktörleri olan hastaları izlemesini tavsiye eder.

S: Bir hasta Plerixafor'a yanıt vermezse ne olur?

C: Ruhsat bilgileri, bir hastanın sadece G-CSF kullanarak yapılan ilk girişimi başarısız olduğunda, kök hücreleri mobilize etmeye yardımcı olmak için Plerixafor'un bir kurtarma tedavisi olarak kullanılabileceğini göstermektedir. İlacın kurtarma ajanı olarak rolü hastanın tedavi ekibi tarafından belirlenir.

S: Plerixafor sadece hastane ortamında mı uygulanır?

C: Plerixafor, bir doktor veya hemşire tarafından tıbbi bir tesiste (bir hastane veya özel bir klinik gibi) uygulanması gereken bir enjeksiyondur. Sadece tıbbi bir tesiste uygulanır.

S: Plerixafor alırken herhangi bir yiyecek veya içecek kısıtlaması var mıdır?

C: Resmi reçeteleme bilgileri, hastaların doktorları veya bakım ekibi aksini belirtmedikçe, Plerixafor alırken normal beslenmelerine devam etmeleri gerektiğini belirtmektedir.

S: Plerixafor tedavi seçeneği olarak ne kadar süredir mevcuttur?

C: Plerixafor, Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından ilk onayını aldığı 15 Aralık 2008 tarihinden bu yana ABD'de kullanım için mevcuttur.

S: Plerixafor'un resmi reçeteleme bilgilerinde Kutu Uyarısı var mıdır?

C: ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) Plerixafor reçeteleme bilgilerinde Kutu Uyarısı (bazen Kara Kutu Uyarısı olarak da bilinir) bulunmamaktadır.

S: Hastaların Plerixafor almadan önce aç kalmaları gerekir mi?

C: Resmi reçeteleme bilgileri ve uygulama kılavuzları, Plerixafor enjeksiyonu yapılmadan önce herhangi bir aç kalma şartı içermemektedir.

S: Plerixafor mevcut bir tümörün daha hızlı büyümesine neden olabilir mi?

C: Resmi bilgiler, lösemi dışındaki tümörlerin potansiyel büyüme hızını belirtmemekle birlikte, hücreleri mobilize etme potansiyel riski nedeniyle lösemi hastalarında kullanılması önerilmemektedir.

S: Bir hasta Plerixafor aldıktan sonra tipik olarak ne tür bir izleme yapılır?

C: Hastalar tipik olarak trombosit sayısındaki değişiklikler açısından izlenir. G-CSF ile birlikte zorunlu uygulama nedeniyle, ruhsat belgeleri potansiyel dalak büyümesi veya rüptürü ile ilgili semptomlar açısından izleme yapılmasını tavsiye eder.

S: Plerixafor kan basıncını veya kalp atış hızını etkileyebilir mi?

C: Resmi ruhsat bilgileri, Plerixafor'un nadir durumlarda kan basıncında dalgalanmalara (hem artış hem de azalış) ve kalp atış hızında değişiklikler gibi kardiyak olaylara neden olabileceğini belirtmektedir. Ruhsat belgeleri, önceden kalp rahatsızlığı olan hastaların özel dikkat gerektirebileceğini belirtmektedir.

S: Otolog ve allojenik nakiller için kök hücre toplaması arasındaki fark nedir?

C: Resmi belgeler, Plerixafor'un kök hücre toplamayı artırmadaki kullanımının otolog nakil (hastanın kendi hücrelerini alması) için olduğunu belirtir. İlaç, allojenik nakil (hücrelerin bir donörden geldiği) amacıyla hücre toplama için endike değildir.

S: Kök hücre toplaması için Plerixafor her zaman gerekli midir?

C: Plerixafor, hastaların toplama için yeterli sayıda kök hücreye ulaşmasına yardımcı olan yardımcı bir ajan olarak tanımlanır. Özellikle kök hücreleri zayıf mobilize etmesi beklenen hastalar için endike olsa da, her kök hücre toplama prosedürünün zorunlu bir bileşeni değildir.

S: Plerixafor hedefe yönelik bir tedavi ilacı mıdır?

C: İlaç, kemokin reseptör antagonisti olarak sınıflandırılsa da, özellikle CXCR4 reseptörünü bloke etme eylemi, hedefe yönelik bir tedavinin mekanizmasına uygundur. Bu eylem, kök hücreleri kemik iliğinde tutmaktan sorumlu kimyasal sinyali doğrudan hedefler.

S: Plerixafor'un ABD dışındaki ülkelerdeki ruhsat durumu nedir?

C: Plerixafor, Avrupa (EMA) dahil olmak üzere diğer büyük bölgelerde kullanım için onaylanmıştır. Uluslararası ruhsat bilgileri, Avrupa yargı bölgelerinde belirli pediyatrik hastalarda (bir yaşından 18 yaşın altındaki çocuklar) kullanımının kabul edilmiş olması gibi farklılıklar göstermektedir.

S: Plerixafor enjeksiyonunda tipik olarak hangi bileşenler listelenir?

C: Preparat, tek bileşenli, steril sulu bir çözeltidir. Ana bileşen, aktif ilaç maddesi olan Plerixafor'dur. Resmi bilgiler, spesifik bir sulu taşıt içinde çözüldüğünü ve nihai çözeltinin koruyucu içermediğini doğrulamaktadır.

Plerixafor Nasıl Saklanır ve İmha Edilir?

Plerixafor (Mozobil) enjeksiyonu için belirlenen resmi gereklilikler, ilacın stabilitesi ve tek kullanımlık olma özelliği dikkate alınarak saklama ve kullanım kurallarını tanımlamaktadır.

Saklama Koşulları

Açılmamış flakonlar, 25 C (77 F) olan kontrollü oda sıcaklığında saklanmalıdır. 15 C ile 30 C (59 F ile 86 F) arasındaki geçici sıcaklık sapmalarına izin verilmektedir. Ürün kullanılmadan önce, içinde herhangi bir partikül madde veya renk değişikliği olup olmadığı açısından gözle incelenmeli ve bu tür durumlar mevcutsa kullanılmamalıdır. Flakonlar, çocukların erişemeyeceği ve göremeyeceği bir yerde muhafaza edilmelidir.

İmha Gereklilikleri

Plerixafor, koruyucu madde içermeyen, tek dozluk flakonlar halinde sunulmaktadır. Gerekli doz çekildikten sonra flakonun içinde kalan kullanılmamış kısım derhal atılmalıdır. Tüm kullanılmamış ilaç ve atık malzemeler, evsel atık veya atık su sistemine atılmamalıdır; bunun yerine farmasötik atıklar için geçerli olan yerel gerekliliklere uygun olarak imha edilmelidir.