Kompozisyon:
Uygulama:
Tedavide kullanılır:
Kovalenko Svetlana Olegovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 14.03.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri
- 25 mg / 15 mg tabletler sarı, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “25/15” bir tarafa basılmıştır.
- 25 mg / 30 mg tabletler şeftali, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “25/30” bir tarafa basılmıştır.
- 25 mg / 45 mg tabletler kırmızı, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “25/45” bir tarafta basılmıştır.
- 12.5 mg / 15 mg tabletler soluk sarı, yuvarlak, bikonveks, ve film kaplı, hem “A / P” hem de “12.5 / 15” bir tarafta basılmıştır.
- 12.5 mg / 30 mg tabletler soluk şeftali, yuvarlak, bikonveks, ve film kaplı, hem “A / P” hem de “12.5 / 30” bir tarafta basılmıştır.
- 12.5 mg / 45 mg tabletler soluk kırmızı, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “12.5 / 45” bir tarafta basılmıştır.
Depolama ve Taşıma
OSENI tabletleri aşağıdaki güçlerde mevcuttur ve paketler:
25 mg / 15 mg tablet: sarı, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “25/15” bir tarafa basılmış, şu adreste mevcuttur:
NDC 64764-251-03 30 tabletlik şişeler
NDC 64764-251-04 90 tabletlik şişeler
NDC 64764-251-05 500 tabletlik şişeler
25 mg / 30 mg tablet: şeftali, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “25/30” bir tarafa basılmış, şu adreste mevcuttur:
NDC 64764-253-03 30 tabletlik şişeler
NDC 64764-253-04 90 tabletlik şişeler
NDC 64764-253-05 500 tabletlik şişeler
25 mg / 45 mg tablet: kırmızı, yuvarlak, bikonveks, film kaplı ve hem “A / P” hem de “25/45” bir tarafta basılmış, şu adreste mevcuttur:
NDC 64764-254-03 30 tabletlik şişeler
NDC 64764-254-04 90 tabletlik şişeler
NDC 64764-254-05 500 tabletlik şişeler
12.5 mg / 15 mg tablet: soluk sarı, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “12.5 / 15” bir tarafa basılmış, şu adreste mevcuttur:
NDC 64764-121-03 30 tabletlik şişeler
NDC 64764-121-04 90 tabletlik şişeler
NDC 64764-121-05 500 tabletlik şişeler
12.5 mg / 30 mg tablet: soluk şeftali, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “12.5 / 30” bir tarafa basılmış, şu adreste mevcuttur:
NDC 64764-123-03 30 tabletlik şişeler
NDC 64764-123-04 90 tabletlik şişeler
NDC 64764-123-05 500 tabletlik şişeler
12.5 mg / 45 mg tablet: soluk kırmızı, yuvarlak, bikonveks ve film kaplı, hem “A / P” hem de “12.5 / 45” bir tarafa basılmış, şu adreste mevcuttur:
NDC 64764-124-03 30 tabletlik şişeler
NDC 64764-124-04 90 tabletlik şişeler
NDC 64764-124-05 500 tabletlik şişeler
Depolama
25 ° C'de (77 ° F) saklayın; 15 ° ila 30 ° C'ye izin verilen geziler (59 ° ila 86 ° F). Konteyneri saklayın sıkıca kapatılır ve nem ve nemden korunur.
Takeda Pharmaceuticals America, Inc. tarafından dağıtılmıştır. Deerfield, IL 60015. Revize: Aralık 2017
Monoterapi ve Kombinasyon Tedavisi
OSENI, diyet ve egzersize ek olarak endikedir tedavi sırasında tip 2 diabetes mellituslu yetişkinlerde glisemik kontrolü iyileştirin hem alogliptin hem de pioglitazon ile uygundur.
Önemli Kullanım Sınırlamaları
OSENI tip 1 tedavisi için endike değildir diyabetes mellitus veya diyabetik ketoasidoz, etkili olmayacağı için bu ayarlar.
Tüm Hastalar İçin Öneriler
OSENI günde bir kez alınmalı ve veya ile birlikte alınabilir yemeksiz. Tabletler yutmadan önce bölünmemelidir.
OSENI (alogliptin ve pioglitazon) :
- diyet ve egzersiz üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar için 25 mg / 15 mg veya 25 mg / 30 mg'dır
- metformin üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalar için monoterapi 25 mg / 15 mg veya 25 mg / 30 mg'dır
- ek gerektiren alogliptin hastaları için glisemik kontrol 25 mg / 15 mg veya 25 mg / 30 mg'dır
- ek gerektiren pioglitazon hastaları için glisemik kontrol uygun şekilde 25 mg / 15 mg, 25 mg / 30 mg veya 25 mg / 45 mg'dır mevcut tedaviye dayanarak,
- birlikte uygulanan alogliptin'den geçiş yapan hastalar için pioglitazon ile OSENI alogliptin dozunda başlatılabilir ve mevcut tedaviye dayanan pioglitazon
- konjestif kalp yetmezliği olan hastalar için (NYHA Sınıf I veya II) 25 mg / 15 mg'dır.
OSENI dozu maksimum 25'e kadar titre edilebilir hemoglobin A1c ile belirlenen glisemik yanıta dayanarak günde bir kez mg / 45 mg (A1C).
OSENI'nin başlatılmasından veya doz artışı ile izleyin sıvı tutulmasına bağlı advers reaksiyonlar için hastalar dikkatle pioglitazon ile görülür (ör., kilo alımı, ödem ve belirtileri ve semptomları konjestif kalp yetmezliği).
Böbrek yetmezliği olan hastalar
Hastalar için OSENI doz ayarlaması gerekmez hafif böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi [CrCl] ≥60 mL / dak).
OSENI dozu 12.5 mg / 15 mg, 12.5 mg / 30 mg veya 12.5'tir orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için günde bir kez mg / 45 mg (CrCl ≥30 <60 mL / dk'ya kadar).
Şiddetli böbrek hastaları için OSENI önerilmez bozulma veya ESRD. Pioglitazon ve alogliptinin bir kez 6.25 mg birlikte uygulanması günlük olarak bireysel gereksinimlere dayalı olarak bu hastalarda düşünülebilir.
Çünkü buna göre doz ayarlamasına ihtiyaç vardır böbrek fonksiyonu, başlamadan önce böbrek fonksiyonunun değerlendirilmesi önerilir OSENI tedavisi ve sonrasında periyodik olarak.
Güçlü CYP2C8 İnhibitörleri ile Birlikte Uygulama
Pioglitazon ve gemfibrozil'in birlikte uygulanması, a güçlü CYP2C8 inhibitörü, pioglitazon maruziyetini yaklaşık olarak arttırır üç kat. Bu nedenle, önerilen maksimum OSENI dozu 25 mg / 15 mg'dır gemfibrozil veya diğer güçlü CYP2C8 ile kombinasyon halinde kullanıldığında günlük olarak inhibitörleri.
Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonunun geçmişi alogliptin veya pioglitazon, anafilaksi gibi OSENI bileşenleri anjiyoödem veya şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar.
NYHA Sınıf III veya IV hastalarında başlamayın kalp yetmezliği.
UYARILAR
Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.
ÖNLEMLER
Konjestif Kalp Yetmezliği
OSENI'nin risklerini ve faydalarını daha önce düşünün kalp yetmezliği riski olan hastalarda, örneğin kalp yetmezliği riski olan hastalarda tedaviye başlanması önceden kalp yetmezliği öyküsü ve böbrek yetmezliği öyküsü ve gözlemleyin konjestif kalp yetmezliği belirtileri ve semptomları için bu hastalar. Hastalar konjestif kalp yetmezliğinin karakteristik semptomları konusunda bilgilendirilmelidir ve bu tür semptomları derhal bildirmeleri istenmelidir. Konjestif ise kalp yetmezliği gelişir, mevcut standartlarına göre yönetilmelidir OSENI'nin kesilmesini önemseyin ve düşünün .
Alogliptin
Tip 2 hastalarını kaydeden EXAMINE çalışmasında diyabet ve yakın zamanda akut koroner sendrom, tedavi edilen hastaların 106'sı (% 3.9) alogliptin ile ve plasebo ile tedavi edilen hastaların 89'u (% 3.3) idi konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırıldı.
Pioglitazon
Pioglitazon, diğer tiazolidindionlar gibi neden olabilir tek başına veya başkalarıyla kombinasyon halinde kullanıldığında doza bağlı sıvı tutulması antidiyabetik ilaçlar ve en çok pioglitazon kullanıldığında görülür insülin ile kombinasyon. Sıvı tutulması konjestife yol açabilir veya şiddetlendirebilir kalp yetmezliği.
Pankreatit
Pazarlama sonrası akut pankreatit bildirilmiştir randomize klinik çalışmalarda. Glisemik kontrol çalışmalarında tip 2 diyabetli hastalar, akut pankreatit altıda (% 0.2) bildirilmiştir 25 mg alogliptin ile tedavi edilen hastalar ve tedavi edilen iki (<% 0.1) hasta aktif karşılaştırıcılar veya plasebo. SINAV denemesinde (kardiyovasküler sonuçlar tip 2 diyabet ve yüksek kardiyovasküler (CV) riski olan hastaların denenmesi) alogliptin ile tedavi edilen on (% 0.4) hastada akut pankreatit bildirilmiştir ve plasebo ile tedavi edilen yedi hastada (% 0.3).
Geçmişi olan hastaların olup olmadığı bilinmemektedir OSENI kullanılırken pankreatit pankreatit riski artar
OSENI başlatıldıktan sonra hastalar gözlemlenmelidir pankreatit belirtileri ve semptomları için. Pankreatitten şüpheleniliyorsa, OSENI derhal durdurulmalı ve uygun yönetim başlatılmalıdır.
Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
Pazarlama sonrası ciddi raporlar var alogliptin ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılık reaksiyonları. Bu reaksiyonlar anafilaksi, anjiyoödem ve şiddetli kutanöz advers reaksiyonları içerir Stevens-Johnson sendromu dahil. Ciddi bir aşırı duyarlılık reaksiyonu varsa şüpheli, OSENI'yi durdurun, olayın diğer olası nedenlerini değerlendirin ve diyabet için alternatif tedavi uygulamak. Başka bir dipeptidil ile anjiyoödem öyküsü olan hastalarda dikkatli olun peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü çünkü bu tür hastaların olup olmayacağı bilinmemektedir OSENI ile anjiyoödeme yatkın olun .
Karaciğer Etkileri
Ölümcül ve pazarlama sonrası raporlar var pioglitazon veya alogliptin alan hastalarda ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği ancak bazı raporlar gerekli bilgileri içermiyor olası nedeni belirleyin.
Alogliptinin glisemik kontrol çalışmalarında tip 2 diyabet, serum alanin aminotransferaz (ALT) yüksekliklerinden daha yüksek hastaların% 1.3'ünde normalin üst sınırının (ULN) üç katı bildirilmiştir 25 mg alogliptin ile tedavi edildi ve aktif ile tedavi edilen hastaların% 1.7'si karşılaştırıcılar veya plasebo. SINAV denemesinde (bir kardiyovasküler sonuçlar denemesi tip 2 diyabet ve yüksek kardiyovasküler (CV) riski olan hastaların oranı artar serum alanin aminotransferazda referansın üst sınırının üç katı alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 2.4'ünde ve% 1.8'inde görülmüştür plasebo ile tedavi edilen hastalar.
Tip 2 diyabetli hastalarda yağlı karaciğer olabilir her ikisi de epizodik konjestif kalp yetmezliği olan hastalık veya kalp hastalığı karaciğer testi anormalliklerine neden olabilir ve başka formları da olabilir birçoğu tedavi edilebilen veya yönetilebilen karaciğer hastalığı. Bu nedenle, a karaciğer test paneli (ALT, aspartat aminotransferaz [AST], alkalin fosfataz ve total bilirubin) ve başlamadan önce hastanın değerlendirilmesi önerilir OSENI tedavisi. Anormal karaciğer testleri olan hastalarda OSENI başlatılmalıdır dikkatle.
Rapor eden hastalarda karaciğer testlerini derhal ölçün yorgunluk, anoreksiya dahil karaciğer hasarını gösterebilecek semptomlar doğru üst karın rahatsızlığı, koyu idrar veya sarılık. Bu klinik bağlamda, hastanın anormal karaciğer testleri olduğu tespit edilirse (ALT üçten fazla referans aralığının üst sınırının katları), OSENI tedavisi olmalıdır kesintiye uğradı ve olası nedeni belirlemek için soruşturma yapıldı. OSENI başka bir açıklama yapılmadan bu hastalarda yeniden başlatılmamalıdır karaciğer testi anormallikleri.
Ödem
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalarda ödem daha fazla bildirilmiştir pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda plasebo ile tedavi edilenden daha sık görülür hastalar ve doza bağlıdır. Pazarlama sonrası deneyim, yeni başlangıç veya ödemin kötüleşmesi raporları alınmıştır.
Ödem hastalarında OSENI dikkatle kullanılmalıdır. Çünkü pioglitazon dahil tiazolidindionlar sıvı tutulmasına neden olabilir konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilecek veya yol açabilecek OSENI kullanılmalıdır konjestif kalp yetmezliği riski taşıyan hastalarda dikkatli olun. Hastalar tedavi edildi OSENI ile konjestif kalbin belirti ve semptomları izlenmelidir başarısızlık.
Kırıklar
Pioglitazon
PROaktif (Prospektif Pioglitazon Klinik Çalışması Macrovasküler Olaylarda), tip 2 diyabetli ve öyküsü olan 5238 hasta makrovasküler hastalık, kuvvet titre edilmiş pioglitazon (N = 2605) olarak randomize edildi standart bakımına ek olarak günde 45 mg'a kadar veya plasebo (N = 2633). A sırasında ortalama 34.5 aylık takip, kadınlarda kemik kırığı insidansı idi Pioglitazon için% 5.1 (44/870), plasebo için% 2.5 (23/905). Bu tedavinin ilk yılından sonra fark kaydedildi ve tedavi sırasında devam etti çalışmanın seyri. Kadın hastalarda gözlenen kırıkların çoğu idi alt ekstremite ve distal üst ekstremite dahil vertebral olmayan kırıklar. Artış yok pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık insidansı gözlenmiştir (% 1.7) plaseboya karşı (% 2.1). Kırılma riski, bakımında dikkate alınmalıdır pioglitazon ve dikkat ile tedavi edilen hastalar, özellikle kadın hastalar akıma göre kemik sağlığının değerlendirilmesine ve korunmasına verilmelidir bakım standartları.
İdrar Mesanesi Tümörleri
Pioglitazon
Erkek sıçanların idrar kesesinde tümörler gözlendi iki yıllık karsinojenisite çalışmasında. İçinde ayrıca, üç yıllık PROaktif klinik çalışma sırasında, 14 hasta 2605 (% 0.54) pioglitazon randomize ve 2633'ten 5'i (% 0.19) randomize edildi plasebo mesane kanseri teşhisi kondu. Hastaları hariç tuttuktan sonra çalışma ilacına maruz kalma tanı anında bir yıldan azdı mesane kanseri, pioglitazonda 6 (% 0.23) ve iki (% 0.08) vaka vardı plasebo vakaları. Çalışmanın tamamlanmasından sonra, büyük bir hasta alt kümesi vardı 10 yıla kadar gözlemlenir ve çok az ek maruz kalır pioglitazon. 13 yıl boyunca hem PROaktif hem de gözlemsel takip, mesane kanseri oluşumu hastalar arasında farklılık göstermedi pioglitazon veya plaseboya randomize edilmiştir (HR = 1.00; [% 95 CI: 0.59– 1.72]).
Hastalarda mesane kanseri riskine ilişkin bulgular pioglitazona maruz kalan gözlemsel çalışmalar arasında farklılık gösterir; bazıları bulamadı diğerleri ise pioglitazon ile ilişkili mesane kanseri riskini arttırdı yaptı.
Prospektif 10 yıllık gözlemsel kohort çalışması Amerika Birleşik Devletleri'nde yürütülen, istatistiksel olarak anlamlı bir artış bulamadı şimdiye kadar pioglitazon maruz kalan diyabetik hastalarda mesane kanseri riski hiç pioglitazon maruz kalmamış olanlara kıyasla (HR = 1.06 [% 95 CI 0.89–1.26]).
Retrospektif bir kohort çalışması Birleşik Krallık, her zaman arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki buldu pioglitazon ve mesane kanserine maruz kalma (HR: 1.63; [% 95 CI: 1.22–2.19]).
Kümülatif doz veya kümülatif arasındaki ilişkiler pioglitazon ve mesane kanserine maruz kalma süresi tespit edilmedi ABD'de 10 yıllık gözlemsel çalışma da dahil olmak üzere bazı çalışmalar yapıldı, ancak içerdeydi diğerleri. Bunlarda ve diğerlerinde bulunan tutarsız bulgular ve sınırlamalar çalışmalar gözlemsel verilerin kesin yorumlarını engeller.
Pioglitazon, idrar kesesi tümörleri riski. Belirlenecek yeterli veri yok pioglitazonun idrar kesesi tümörleri için bir tümör promotörü olup olmadığı.
Sonuç olarak, OSENI hastalarında kullanılmamalıdır aktif mesane kanseri ve bilinmeyen risklere karşı glisemik kontrolün faydaları OSENI ile kanser nüksü için önceden hasta olan hastalarda düşünülmelidir mesane kanseri öyküsü.
Hipoglisemiye Neden Olduğu Bilinen İlaçlarla Kullanın
Sülfonilüreler gibi insülin ve insülin sekresyonagogları hipoglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, daha düşük bir doz insülin veya insülin kullanıldığında hipoglisemi riskini en aza indirmek için sekretagog gerekebilir OSENI ile kombinasyon .
Maküler Ödem
Pioglitazon
Pazarlama sonrası maküler ödem bildirilmiştir pioglitazon veya başka bir hasta alan diyabetik hastalarda deneyim tiazolidindion. Bazı hastalar bulanık görme ile başvurdu veya azaldı görme keskinliği, ancak diğerlerine rutin oftalmolojik muayene teşhisi kondu.
Çoğu hasta maküler zamanda periferik ödem geçirdi ödem teşhisi kondu. Bazı hastalarda maküler ödemlerinde iyileşme vardı tiazolidindionlarının kesilmesi.
Diyabetli hastalar düzenli göz muayenelerine sahip olmalıdır mevcut bakım standartlarına göre bir göz doktoru. Hastalar herhangi bir görsel semptom bildiren diyabet derhal bir göz doktoru, hastanın altta yatan ilaçlarına veya diğer fiziksel ilaçlara bakılmaksızın Bulgular.
Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma Artralji
Şiddetli ve pazarlama sonrası raporlar var DPP-4 inhibitörleri alan hastalarda artraljiyi devre dışı bırakmak. Başlama zamanı ilaç tedavisine başlandıktan sonraki semptomlar bir günden yıla değişmektedir. Hastalar ilacın kesilmesinden sonra semptomların hafifletilmesini yaşadılar. Hastaların bir alt kümesi, yeniden başlatılırken semptomların tekrarlaması yaşadı aynı ilaç veya farklı bir DPP-4 inhibitörü. DPP-4 inhibitörlerini a olarak düşünün şiddetli eklem ağrısı için olası neden ve uygunsa ilacı bırakın.
Bullous Pemfigoid
Pazarlama sonrası büllöz pemfigoid vakaları gerektirir DPP-4 inhibitörü kullanımı ile hastaneye yatış bildirilmiştir. Bildirilen vakalarda, tipik olarak topikal veya sistemik immünosüpresif ile iyileşen hastalar DPP-4 inhibitörünün tedavisi ve kesilmesi. Hastalara rapor vermelerini söyleyin OSENI alırken kabarcıkların veya erozyonların gelişimi. Eğer büllöz pemfigoidden şüpheleniliyor, OSENI kesilmeli ve a tanı ve uygun tedavi için dermatolog düşünülmelidir.
Makrovasküler Sonuçlar
Klinik çalışma yapılmamıştır OSENI ile makrovasküler risk azaltımına dair kesin kanıtlar .
Hasta Danışmanlığı Bilgileri
Hastaya FDA onaylı hastayı okumasını tavsiye edin etiketleme (İlaç Kılavuzu).
Hastaları potansiyel riskleri ve yararları hakkında bilgilendirin OSENI .
Hastalar belirtileri ve semptomları hakkında bilgilendirilmelidir kalp yetmezliği. Kiloda alışılmadık derecede hızlı bir artış yaşayan hastalar veya ödem veya nefes darlığı veya diğer kalp yetmezliği belirtileri geliştiren OSENI'deyken bu belirtileri derhal doktorlarına bildirmelidir. OSENI'ye başlamadan önce hastalara kalp öyküsü sorulmalıdır orta ila şiddetli dahil olmak üzere kalp yetmezliği için başarısızlık veya diğer risk faktörleri böbrek yetmezliği.
Hastalar akut pankreatitin olduğu konusunda bilgilendirilmelidir alogliptin kullanımı sırasında bildirilmiştir. Hastalar bu kadar kalıcı olmalıdır şiddetli karın ağrısı, bazen arkaya yayılan, olabilir veya olmayabilir kusma eşliğinde, akut pankreatitin belirgin belirtisidir. Hastalara OSENI'yi derhal bırakmaları ve onlarla iletişime geçmeleri talimatı verilmelidir kalıcı şiddetli karın ağrısı meydana gelirse doktor.
Hastalar alerjik reaksiyonların olduğu konusunda bilgilendirilmelidir alogliptin ve pioglitazon kullanımı sırasında bildirilmiştir. Belirtileri varsa alerjik reaksiyonlar (deri döküntüsü, kurdeşen ve yüzün şişmesi, dudaklar dahil) nefes almada veya yutmada zorluklara neden olabilecek dil ve boğaz) oluşur hastalara OSENI'yi bırakmaları ve tıbbi yardım almaları talimatı verilmelidir derhal.
Hastalar pazarlama sonrası raporlardan haberdar edilmelidir alogliptin ve kullanımı sırasında bazen ölümcül olan karaciğer hasarı bildirilmiştir pioglitazon. Karaciğer hasarı belirtileri veya semptomları ortaya çıkarsa (ör., açıklanamayan mide bulantısı, kusma, karın ağrısı, yorgunluk, anoreksiya veya koyu idrar), hastalar OSENI'yi bırakması ve derhal tıbbi yardım alması talimatı verilmelidir.
Hastalara herhangi bir makroskopik belirtiyi derhal bildirmelerini söyleyin hematüri veya dizüri veya idrar aciliyeti gibi diğer semptomlar veya mesane kanserine bağlı olabileceğinden tedavi sırasında artış.
Hastalara özellikle hipogliseminin ortaya çıkabileceğini bildirin OSENI ile kombinasyon halinde bir insülin sekresyonu veya insülin kullanıldığında . Hipogliseminin risklerini, semptomlarını ve uygun yönetimini açıklayın.
Kadın hastalara pioglitazon tedavisini bildirin diğer tiazolidindionlar gibi, bazılarında istenmeyen bir gebeliğe neden olabilir yumurtlama üzerindeki etkisi nedeniyle premenopozal anovulatuar kadınlar.
Hastalara şiddetli ve sakatlayıcı eklem ağrısının olabileceğini bildirin bu ilaç sınıfı ile ortaya çıkar. Semptomların başlama zamanı değişebilir bir günden yıla. Şiddetli eklem ağrısı varsa hastalara tıbbi yardım almalarını söyleyin oluşur.
Hastalara büllöz pemfigoid oluşabileceğini bildirin bu ilaç sınıfı. Hastalara kabarcıklar veya tıbbi yardım almalarını söyleyin erozyonlar meydana gelir.
Hastalara OSENI'yi sadece günlük olarak reçete edildiği gibi almalarını söyleyin. OSENI yemekle birlikte veya yemeksiz alınabilir. Bir doz kaçırılırsa, hastalara tavsiye edin bir sonraki dozlarını iki katına çıkarmamak. Hastalar tabletlerden haberdar edilmelidir asla bölünmemelidir.
Hastalara daha önce İlaç Kılavuzunu okumalarını söyleyin OSENI tedavisine başlamak ve reçete her doldurulduğunda tekrar okumak. Hastalara olağandışı bir semptom varsa sağlık uzmanlarını bilgilendirmelerini söyleyin gelişir veya bir semptom devam ederse veya kötüleşirse.
Klinik Olmayan Toksikoloji
Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu
Alogliptin ve Pioglitazon
Kanserojenite, mutajenite veya doğurganlıkta bozulma yok OSENI ile çalışmalar yapılmıştır. Aşağıdaki veriler dayanmaktadır alogliptin veya pioglitazon ile ayrı ayrı yapılan çalışmalarda bulgular.
Alogliptin
Sıçanlara 75, 400 ve 800 oral dozlar uygulandı iki yıl boyunca mg / kg alogliptin. 75'e kadar ilaca bağlı tümör gözlenmedi mg / kg veya önerilen maksimum 25 mg klinik dozun yaklaşık 32 katı, plazma konsantrasyon eğrisi (EAA) maruziyeti altındaki alana göre. Daha yüksekte dozlar (25 mg önerilen maksimum klinik dozun yaklaşık 308 katı), erkeklerde tiroid C hücreli adenomlar ve karsinomların bir kombinasyonu artmıştır dişi sıçan değil. Daha sonra farelerde ilaca bağlı tümörler gözlenmedi iki yıl boyunca veya en fazla 50, 150 veya 300 mg / kg alogliptin uygulanması 25 mg'lık önerilen maksimum klinik dozun yaklaşık 51 katı EAA maruziyeti.
Alogliptin, ve ile mutajenik veya klastojenik değildi metabolik aktivasyon olmadan, S. typhimurium ve E. coli ile Ames testinde veya fare lenfoma hücrelerinde sitogenetik test. Alogliptin içeride negatifti vivo fare mikronükleus çalışması.
Sıçanlarda yapılan doğurganlık çalışmasında alogliptinin hiçbir olumsuz yanı yoktu 500'e kadar dozlarda erken embriyonik gelişim, çiftleşme veya doğurganlık üzerindeki etkiler mg / kg veya plazma ilacına dayanan klinik dozun yaklaşık 172 katı maruz kalma (EAA).
Pioglitazon
Erkeklerde iki yıllık bir karsinojenite çalışması yapılmıştır ve 63 mg / kg'a kadar oral dozlarda dişi sıçanlar (MRHD'nin yaklaşık 14 katı mg / m²'ye göre 45 mg). İlaca bağlı tümörler hiçbir organda gözlenmedi idrar kesesi hariç. İyi huylu ve / veya kötü huylu geçiş hücresi erkek sıçanlarda 4 mg / kg ve üzeri (yaklaşık olarak eşit) neoplazmlar gözlenmiştir mg / m²'ye göre MRHD'ye). İki yıllık bir karsinojenite çalışması yapıldı 100 mg / kg'a kadar oral dozlarda erkek ve dişi fareler (yaklaşık 11 kat daha fazla) MYHD mg / m²'ye göre). Hiçbir organda ilaca bağlı tümör gözlenmedi.
Pioglitazon genetik bir bataryada mutajenik değildi bir memeli hücresi olan Ames bakteri tahlili dahil toksikoloji çalışmaları bir in vitro sitogenetik olan ileri gen mutasyon deneyi (CHO / HPRT ve AS52 / XPRT) CHL hücreleri, planlanmamış bir DNA sentez deneyi ve bir in vivo mikronükleus kullanılarak test edilir tahlil.
Erkeklerde doğurganlık üzerinde hiçbir olumsuz etki gözlenmemiştir ve dişi sıçanlardan önce günde 40 mg / kg pioglitazon'a kadar oral dozlarda çiftleşme ve gebelik boyunca (MRHD'nin yaklaşık dokuz katı mg / m²).
Belirli Popülasyonlarda Kullanın
Gebelik
Risk Özeti
Gebe kadınlarda OSENI ile sınırlı veri yoktur büyük doğum kusurları için ilaçla ilişkili bir riski bilgilendirmek için yeterli veya düşük. Anne ve fetusun zayıf ilişkili riskleri vardır gebelikte kontrollü diyabet.
Hayvan üreme çalışmalarında, olumsuz gelişimsel değildir pioglitazon hamile sıçanlara uygulandığında etkiler gözlendi ve 45 mg'ın 5 ve 35 katına kadar maruziyette organogenez sırasında tavşanlar vücut yüzey alanına göre sırasıyla klinik doz. Olumsuz değil alogliptin uygulandığında gelişimsel etkiler gözlenmiştir 180 ve 149 kez maruziyette organogenez sırasında hamile sıçanlar ve tavşanlar plazma ilacı maruziyetine (EAA) dayalı olarak sırasıyla 25 mg klinik doz.
Büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski HbA1c> 7 olan gebelik öncesi diyabetli kadınlarda% 6-10 ve olmuştur HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Tahmini belirtilen popülasyon için arka plan düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD'de . genel nüfus, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2-4 ve% 15-20'dir sırasıyla.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla İlişkili Anne ve / veya Embriyo / Fetal Risk
Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet artar diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler için maternal risk erken doğum, hala doğum ve doğum komplikasyonları. Kötü kontrol diyabet, hala doğum ve büyük doğum kusurları için fetal riski arttırır makrozomiye bağlı morbidite.
Veri
Hayvan Verileri
Alogliptin ve Pioglitazon
100 mg / kg alogliptin ve 40 mg / kg'ın birlikte uygulanması pioglitazon (sırasıyla 25 mg ve 45 mg klinik dozların 39 ve 10 katı vücut yüzey alanına göre) organogenez sırasında hamile sıçanlara hafifçe gecikmiş gelişimin artmış pioglitazon ile ilişkili fetal etkileri ve azalması fetal ağırlıklar ancak embriyofetal mortalite veya teratojenisite ile sonuçlanmadı.
Alogliptin
Hamile tavşanlara ve sıçanlara uygulanan alogliptin organogenez döneminde olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır 200 mg / kg ve 500 mg / kg'a kadar veya 149 kez ve 180 kez dozlarda, 25 plazma ilaç maruziyetine (EAA) dayalı olarak sırasıyla mg klinik doz. Plasental oral dozlamadan sonra alogliptinin fetüse transfer edildiği gözlenmiştir hamile fareler.
Hiçbir olumsuz gelişimsel sonuç gözlenmedi gebelik sırasında hamile sıçanlara alogliptin uygulandığında yavrular ve 250 mg / kg'a kadar olan dozlarda laktasyon (25 mg klinik dozun ~ 95 katı,) AUC tabanlı).
Pioglitazon
Pioglitazon hamile sıçanlara sırasında uygulanır organogenez, 20 mg / kg'lık bir dozda olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır (45 mg klinik dozun ~ 5 katı), ancak doğumun gecikmesi ve azalması 40 ve 80 mg / kg veya 45 mg klinikte ≥9 kat embriyofetal canlılık vücut yüzey alanına göre doz. Hamile tavşanlarda sırasında pioglitazon uygulanır organogenez, 80 mg / kg'da hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir (~ 45 mg klinik dozun 35 katı), ancak 160'ta embriyofetal canlılığı azalttı vücut yüzey alanına göre mg / kg veya ~ 69 kat 45 mg klinik doz. Ne zaman hamile sıçanlara geç gebelik ve emzirme döneminde pioglitazon verildi vücut ağırlığının azalmasına bağlı olarak gecikmiş doğum sonrası gelişim meydana geldi 10 mg / kg ve üzeri veya 45 mg'ın ≥2 katı maternal dozlarda yavrular vücut yüzey alanına göre klinik doz.
Emzirme
Risk Özeti
Varlığı hakkında bilgi yoktur anne sütünde pioglitazon veya alogliptin, emzirilen bebek üzerindeki etkileri, veya süt üretimi üzerindeki etkileri. Pioglitazon ve alogliptin bulunur sıçan sütü; bununla birlikte, laktasyon fizyolojisinde türe özgü farklılıklar nedeniyle, hayvan verileri anne sütündeki ilaç seviyelerini güvenilir bir şekilde tahmin etmeyebilir. emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararları da dikkate alınmalıdır annenin OSENI'ye olan klinik ihtiyacı ve üzerinde olası olumsuz etkiler emzirilen bebek OSENI'den veya altta yatan anne durumundan.
Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri
İstenmeyen hamilelik potansiyelini tartışın pioglitazon ile tedavi olarak menopoz öncesi kadınlar, diğerleri gibi tiazolidindionlar, bazı anovulatuar kadınlarda yumurtlamaya neden olabilir.
Pediatrik Kullanım
Pediatrik hastalarda OSENI'nin güvenliği ve etkinliği kurulmamış.
OSENI'nin pediatrik hastalarda kullanılması önerilmez sıvı tutulması ve yetişkinlerde gözlenen olumsuz etkilere dayanarak konjestif kalp yetmezliği, kırıklar ve idrar kesesi tümörleri.
Geriatrik Kullanım
Alogliptin ve Pioglitazon
Klinikte toplam hasta sayısının (N = 1533) alogliptin ve pioglitazon ile tedavi edilen güvenlik ve etkinlik çalışmaları, 248 (% 16.2) hasta 65 yaş ve üstü, 15 (% 1) hasta 75 yaş ve üzerindeydi daha yaşlı. Arasında güvenlik veya etkinlik açısından genel bir fark gözlenmemiştir bu hastalar ve genç hastalar. Bu ve diğer bildirilen klinik deneyimler yaşlılar arasındaki yanıtlardaki farklılıkları tespit etmemiştir ve genç hastalar, bazı yaşlı bireylerin daha fazla duyarlılığı olamaz hariç.
Alogliptin
Klinikte toplam hasta sayısının (N = 9052) alogliptin ile tedavi edilen güvenlik ve etkinlik çalışmaları, 2257 (% 24.9) hasta idi ≥65 yaş ve 386 (% 4.3) hasta ≥75 yaş idi. Hayır hastalar arasında genel güvenlik veya etkinlik farklılıkları gözlenmiştir ≥65 yaş ve altı hastalar.
Pioglitazon
Pioglitazon ile tedavi edilen toplam 92 hasta (% 15.2) toplanan üç, 16 ila 26 hafta, çift kör, plasebo kontrollü, monoterapi çalışmaları ≥65 yaş ve iki hasta (% 0.3) idi ≥75 yaşında. İki havuzda 16 ila 24 hafta sülfonilüre eklentisi denemelerde, pioglitazon ile tedavi edilen 201 hasta (% 18.7) ≥65 yaşındaydı ve 19'u (% 1.8) ≥75 yaşındaydı. İki havuzda 16 ila 24 hafta eklenti metformin çalışmalarına pioglitazon ile tedavi edilen 155 hasta (% 15.5) idi ≥65 yaş ve 19 yaş (% 1,9) ≥75 yaş idi. İki havuzda İnsülin çalışmalarına 16 ila 24 hafta eklenti, 272 hasta (% 25.4) ile tedavi edildi pioglitazon ≥65 yaşında ve 22 (% 2.1) ≥75 yaşındaydı.
PROaktif olarak 1068 hasta (% 41) ile tedavi edildi pioglitazon ≥65 yaşında ve 42 (% 1.6) ≥75 yaşındaydı.
Pioglitazon ile yapılan farmakokinetik çalışmalarda, no arasında farmakokinetik parametrelerde önemli farklılıklar gözlenmiştir yaşlı ve genç hastalar. Bu klinik deneyimler tanımlanmamıştır yaşlılar arasındaki etkinlik ve güvenlik farklılıkları (≥65 yaş) ve genç hastalar ≥75 yaş arası hastalar için küçük örneklem büyüklüklerine rağmen eski sınır sonuçları.
Böbrek Bozukluğu
Alogliptin
Orta derecede böbrek yetmezliği olan toplam 602 hasta (eGFR ≥30 ve <60 mL / dak / 1.73 m²) ve şiddetli böbrek olan dört hasta bozukluk / son dönem böbrek yetmezliği (eGFR <30 mL / dak / 1.73 m² veya <15 başlangıçta mL / dak / 1.73 m²) alogliptin ile tedavi edildi tip 2 diyabetli hastalarda klinik çalışmalar. HbA1c'deki indirimler yapıldı genellikle bu hasta alt grubunda benzerdir. Genel insidansı advers reaksiyonlar genellikle alogliptin ve plasebo arasında dengelenmiştir bu hasta alt grubundaki tedaviler.
Yüksek CV riski tip 2 diyabetin SINAV denemesinde hastalar, 694 hasta orta derecede böbrek yetmezliği ve 78 hasta şiddetli idi başlangıçta böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek hastalığı. Genel olaylar advers reaksiyonlar, ciddi advers reaksiyonlar ve advers reaksiyonlar ilaç kesilmesi genellikle tedavi arasında benzerdi grupları.
Karaciğer yetmezliği
Alogliptin
Hafif ila hafif olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur önemsiz temelinde orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf A ve B) sistemik maruziyetlerdeki değişim (ör., AUC) normal olanlarla karşılaştırıldığında farmakokinetik bir çalışmada hepatik fonksiyon. Alogliptin araştırılmamıştır Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pugh Grade C). Ne zaman dikkatli olun karaciğer hastalığı olan hastalara alogliptin uygulanması.
Pioglitazon
Karaciğer hastalarında doz ayarlaması gerekmez sistemikte önemsiz değişime bağlı olarak değer düşüklüğü (Child-Pugh Sınıf B ve C) maruziyetler (ör., AUC) a farmakokinetik çalışma. Bununla birlikte, karaciğer hastalığı olan hastalarda dikkatli kullanın .
Alogliptinin günde bir kez 25 mg a ile birlikte uygulanması CYP2C8 substratı, 12 gün boyunca günde bir kez 45 mg pioglitazon klinik olarak yoktu pioglitazon ve aktif farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkiler metabolitleri.
Spesifik farmakokinetik ilaç etkileşimi çalışmaları OSENI yapılmamıştır, ancak bu tür çalışmalar yapılmıştır OSENI'nin ayrı bileşenleri (alogliptin ve pioglitazon).
Alogliptin
İlaç Etkileşimlerinin Vitro Değerlendirilmesi
İn vitro çalışmalar alogliptinin ne bir olduğunu göstermektedir CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4'ün indükleyicisi veya bir inhibitörü Klinik olarak anlamlı olan CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 ve CYP2D6 konsantrasyonları.
Vivo İlaç Etkileşimlerinin Değerlendirilmesinde
Alogliptinin Diğerinin Farmakokinetiğine Etkileri İlaçlar
Klinik çalışmalarda alogliptin anlamlı değildi metabolize edilen aşağıdaki ilaçlara sistemik maruziyeti arttırmak CYP izozimleri veya değişmeden idrarla atılır (Şekil 1). Doz ayarlaması yok tarif edilen farmakokinetik sonuçlara dayanarak alogliptin önerilir çalışmaları.
Şekil 1: Alogliptinin Farmakokinetik Üzerindeki Etkisi
Diğer İlaçlara Maruz Kalma
* Warfarin günde bir kez sabit bir dozda verildi
1 mg ila 10 mg aralığında. Alogliptinin protrombin üzerinde anlamlı bir etkisi yoktu
zaman (PT) veya Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR).
** Kafein (1A2 substrat), tolbutamid (2C9 substrat), dekstrometorfan (2D6
substrat), midazolam (3A4 substrat) ve feksofenadin (P-gp substrat) idi
kokteyl olarak uygulanır.
Diğer İlaçların Alogliptinin Farmakokinetiğine Etkileri
Klinik olarak anlamlı bir değişiklik yoktur alogliptin eşzamanlı olarak uygulandığında alogliptinin farmakokinetiği aşağıda açıklanan ilaçlarla (Şekil 2).
Şekil 2: Diğer İlaçların Farmakokinetik Üzerindeki Etkisi
Alogliptin maruziyeti
Pioglitazon
Tablo 8: Pioglitazon Birlikte Uygulamasının Etkisi
Diğer İlaçların Sistemik Maruz Kalması
AUC † 'da değişiklik
Cmax † 'da değişiklik
Pioglitazon Dozaj Rejimi (mg) * | Birlikte Uygulanan İlaç | ||||||
İsim ve Doz Rejimleri | |||||||
45 mg (N = 12) | Warfarin ‡ | ||||||
Günlük yükleme ve ardından bakım dozları PT ve INR değerleri Quick'ın Değeri =% 35 ± 5 | R-Warfarin | ↓% 3 | R-Warfarin | ↓% 2 | |||
S-Warfarin | ↓% 1 | S-Warfarin | %% 1 | ||||
45 mg (N = 12) | Digoksin | ||||||
Günde iki kez 0.200 mg (yükleme dozu) sonra günde 0.250 mg (bakım dozu, 7 gün) | ↑% 15 | ↑% 17 | |||||
21 gün boyunca günde 45 mg (N = 35) | Oral Kontraseptif | ||||||
[Etinil Estradiol (EE) 0.035 mg artı Noretindron (NE) 1 mg] 21 gün boyunca | EE | ↓% 11 | EE | ↓% 13 | |||
NE | %% 3 | NE | ↓% 7 | ||||
45 mg (N = 23) | Feksofenadin | ||||||
7 gün boyunca günde iki kez 60 mg | %% 30 | %% 37 | |||||
45 mg (N = 14) | Glipizide | ||||||
7 gün boyunca günde 5 mg | ↓% 3 | ↓% 8 | |||||
8 gün boyunca günde 45 mg (N = 16) | Metformin | ||||||
8 günde 1000 mg tek doz | ↓% 3 | ↓% 5 | |||||
45 mg (N = 21) | Midazolam | ||||||
15. günde 7.5 mg tek doz | ↓% 26 | ↓% 26 | |||||
45 mg (N = 24) | Ranitidin | ||||||
7 gün boyunca günde iki kez 150 mg | %% 1 | ↓% 1 | |||||
4 gün boyunca günde 45 mg (N = 24) | Nifedipin ER | ||||||
4 gün boyunca günde 30 mg | ↓% 13 | ↓% 17 | |||||
45 mg (N = 25) | Atorvastatin Ca | ||||||
7 gün boyunca günde 80 mg | ↓% 14 | ↓% 23 | |||||
45 mg (N = 22) | Teofilin | ||||||
7 gün boyunca günde iki kez 400 mg | %% 2 | %% 5 | |||||
* Aksi belirtilmedikçe yedi gün boyunca günlük †% değişim (birlikte uygulanan ilaçla / ilaçsız ve değişiklik yok =% 0); sembolleri ↑ ve ↓ sırasıyla maruziyet artışını ve azalmasını gösterir ‡ Pioglitazonun protrombin zamanı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu |
Tablo 9: Birlikte Uygulanan İlaçların Etkisi
Pioglitazon Sistemik Pozlama
Birlikte Uygulanan İlaç ve Dozaj Rejimi | Pioglitazon | ||
Doz Rejimi (mg) * | AUC † 'da değişiklik | Cmax † 'da değişiklik | |
Gemfibrozil 2 gün boyunca günde iki kez 600 mg (N = 12) | 30 mg tek doz | ↑ 3,4 kat ‡ | % 6 |
Ketokonazol 7 gün boyunca günde iki kez 200 mg (N = 28) | 45 mg | % 34 | %% 14 |
5 gün boyunca günde 600 mg rifampin (N = 10) | 30 mg tek doz | ↓% 54 | ↓% 5 |
Feksofenadin 7 gün boyunca günde iki kez 60 mg (N = 23) | 45 mg | %% 1 | 0% |
Ranitidin 4 gün boyunca günde iki kez 150 mg (N = 23) | 45 mg | ↓% 13 | ↓% 16 |
Nifedipin ER 7 gün boyunca günde 30 mg (N = 23) | 45 mg | %% 5 | % 4 |
Atorvastatin Ca 7 gün boyunca günde 80 mg (N = 24) | 45 mg | ↓% 24 | ↓% 31 |
Teofilin 7 gün boyunca günde iki kez 400 mg (N = 22) | 45 mg | ↓% 4 | ↓% 2 |
Topiramat 7 gün boyunca günde iki kez 96 mg§ (N = 26) | 30 mg § | ↓% 15 ¶ | 0% |
* Aksi belirtilmedikçe yedi gün boyunca günlük † Ortalama oran (birlikte uygulanan ilaçla / ilaçsız ve değişiklik yok = bir kat)% değişim (birlikte uygulanan ilaç ile / ilaç olmadan ve değişiklik yok =% 0); ↑ ve sembolleri ↓ sırasıyla maruziyet artışını ve azalmasını gösterir Pioglitazonun yarı ömrü 6.5 saatten 15.1 saate yükseldi gemfibrozil varlığı §Günlük en yüksek iki doz ile birlikte uygulama süresini gösterir 22. günden itibaren 14. günden itibaren topiramat Active Aktif metabolitlerde ek azalma; M-III için% 60 ve M-IV için% 16 |
Risk Özeti
Gebe kadınlarda OSENI ile sınırlı veri yoktur büyük doğum kusurları için ilaçla ilişkili bir riski bilgilendirmek için yeterli veya düşük. Anne ve fetusun zayıf ilişkili riskleri vardır gebelikte kontrollü diyabet.
Hayvan üreme çalışmalarında, olumsuz gelişimsel değildir pioglitazon hamile sıçanlara uygulandığında etkiler gözlendi ve 45 mg'ın 5 ve 35 katına kadar maruziyette organogenez sırasında tavşanlar vücut yüzey alanına göre sırasıyla klinik doz. Olumsuz değil alogliptin uygulandığında gelişimsel etkiler gözlenmiştir 180 ve 149 kez maruziyette organogenez sırasında hamile sıçanlar ve tavşanlar plazma ilacı maruziyetine (EAA) dayalı olarak sırasıyla 25 mg klinik doz.
Büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski HbA1c> 7 olan gebelik öncesi diyabetli kadınlarda% 6-10 ve olmuştur HbA1c> 10 olan kadınlarda% 20-25 kadar yüksek olduğu bildirilmiştir. Tahmini belirtilen popülasyon için arka plan düşük yapma riski bilinmemektedir. ABD'de . genel nüfus, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2-4 ve% 15-20'dir sırasıyla.
Klinik Düşünceler
Hastalıkla İlişkili Anne ve / veya Embriyo / Fetal Risk
Hamilelikte kötü kontrol edilen diyabet artar diyabetik ketoasidoz, preeklampsi, spontan düşükler için maternal risk erken doğum, hala doğum ve doğum komplikasyonları. Kötü kontrol diyabet, hala doğum ve büyük doğum kusurları için fetal riski arttırır makrozomiye bağlı morbidite.
Veri
Hayvan Verileri
Alogliptin ve Pioglitazon
100 mg / kg alogliptin ve 40 mg / kg'ın birlikte uygulanması pioglitazon (sırasıyla 25 mg ve 45 mg klinik dozların 39 ve 10 katı vücut yüzey alanına göre) organogenez sırasında hamile sıçanlara hafifçe gecikmiş gelişimin artmış pioglitazon ile ilişkili fetal etkileri ve azalması fetal ağırlıklar ancak embriyofetal mortalite veya teratojenisite ile sonuçlanmadı.
Alogliptin
Hamile tavşanlara ve sıçanlara uygulanan alogliptin organogenez döneminde olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır 200 mg / kg ve 500 mg / kg'a kadar veya 149 kez ve 180 kez dozlarda, 25 plazma ilaç maruziyetine (EAA) dayalı olarak sırasıyla mg klinik doz. Plasental oral dozlamadan sonra alogliptinin fetüse transfer edildiği gözlenmiştir hamile fareler.
Hiçbir olumsuz gelişimsel sonuç gözlenmedi gebelik sırasında hamile sıçanlara alogliptin uygulandığında yavrular ve 250 mg / kg'a kadar olan dozlarda laktasyon (25 mg klinik dozun ~ 95 katı,) AUC tabanlı).
Pioglitazon
Pioglitazon hamile sıçanlara sırasında uygulanır organogenez, 20 mg / kg'lık bir dozda olumsuz gelişimsel etkilere neden olmamıştır (45 mg klinik dozun ~ 5 katı), ancak doğumun gecikmesi ve azalması 40 ve 80 mg / kg veya 45 mg klinikte ≥9 kat embriyofetal canlılık vücut yüzey alanına göre doz. Hamile tavşanlarda sırasında pioglitazon uygulanır organogenez, 80 mg / kg'da hiçbir olumsuz gelişimsel etki gözlenmemiştir (~ 45 mg klinik dozun 35 katı), ancak 160'ta embriyofetal canlılığı azalttı vücut yüzey alanına göre mg / kg veya ~ 69 kat 45 mg klinik doz. Ne zaman hamile sıçanlara geç gebelik ve emzirme döneminde pioglitazon verildi vücut ağırlığının azalmasına bağlı olarak gecikmiş doğum sonrası gelişim meydana geldi 10 mg / kg ve üzeri veya 45 mg'ın ≥2 katı maternal dozlarda yavrular vücut yüzey alanına göre klinik doz.
Aşağıdaki ciddi advers reaksiyonlar açıklanmaktadır reçete bilgilerinin altında veya başka bir yerinde:
- Konjestif Kalp Yetmezliği
- Pankreatit
- Aşırı duyarlılık Reaksiyonları
- Karaciğer Etkileri
- Artralji Şiddetli ve Devre Dışı Bırakma
- Bullous Pemfigoid
Klinik Araştırmalar Deneyimi
Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.
Alogliptin ve Pioglitazon
Tip 2 diyabetli 1500'den fazla hasta alındı alogliptin dört büyük, randomize pioglitazon ile birlikte uygulanmıştır çift kör, kontrollü klinik çalışmalar. OSENI'ye ortalama maruz kalma 29 idi 100'den fazla denek bir yıldan fazla tedavi edilen haftalar. Çalışmalar 16 ila 26 haftalık iki plasebo kontrollü çalışmadan oluşuyordu 26 hafta ve 52 hafta süren iki aktif kontrollü çalışma. İçinde OSENI kolu, ortalama diyabet süresi yaklaşık altı yıldır, ortalama vücut kitle indeksi (VKİ) 31 kg / m² idi (hastaların% 54'ünde BMI ≥30 kg / m² vardı) ortalama yaş 54 idi (≥65 yaş üstü hastaların% 16'sı).
Bu dört kontrollü kliniğin havuzlanmış bir analizinde çalışmalarda, tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonların genel insidansı% 65 idi OSENI ile karşılaştırıldığında plasebo ile tedavi edilen% 57. Genel olarak kesilmesi advers reaksiyonlara bağlı tedavi OSENI ile% 2.5 iken% 2.0 idi plasebo,% 3.7 pioglitazon veya% 1.3 alogliptin ile.
Hastaların% ≥4'ünde bildirilen advers reaksiyonlar OSENI ile tedavi edildi ve alınan hastalardan daha sık alogliptin, pioglitazon veya plasebo Tablo 1'de özetlenmiştir.
Tablo 1: ≥% 4 oranında bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
OSENI ile Tedavi Edilen Hastalar ve Alınan Hastalardan Daha Sık
Alogliptin, Pioglitazon veya Plasebo
Hasta Sayısı (%) | ||||
OSENI * N = 1533 |
Alogliptin † N = 446 |
Pioglitazon ‡ N = 949 |
Plasebo N = 153 |
|
Nazofarenjit | 75 (4.9) | 21 (4.7) | 37 (3.9) | 6 (3.9) |
Sırt ağrısı | 64 (4.2) | 9 (2.0) | 32 (3.4) | 5 (3.3) |
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 63 (4.1) | 19 (4.3) | 26 (2.7) | 5 (3.3) |
* OSENI - alan hastalar için toplanan verileri içerir
15 mg, 30 mg ve 45 mg pioglitazon ile kombine edilmiş 25 mg ve 12.5 mg alogliptin † Alogliptin - 25 mg alogliptin alan hastalar için toplanan verileri içerir ve 12.5 mg ‡ Pioglitazon - 15 mg pioglitazon alan hastalar için toplanan verileri içerir 30 mg ve 45 mg |
Bir Tiyazolidindiona Alogliptin Eklenti Tedavisi
Ek olarak, 26 haftada plasebo kontrollü çift kör çalışma, hastalar bir tiazolidindion üzerinde yetersiz kontrol edildi tek başına veya metformin veya bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde tedavi edildi eklenti alogliptin tedavisi veya plasebo; bildirilen advers reaksiyonlar Hastaların% 5'i ve plasebo alan hastalardan daha sık influenza idi (alogliptin,% 5.5; plasebo,% 4.1).
Hipoglisemi
26 haftada plasebo kontrollü faktöriyel çalışma arka plan tedavisi ile pioglitazon ile kombinasyon halinde alogliptin metformin, hipoglisemi bildiren deneklerin insidansı% 0.8,% 0 ve idi 15 mg, 30 mg veya 45 mg pioglitazon ile 25 mg alogliptin için% 3.8 sırasıyla; 25 mg alogliptin için% 2.3; Pioglitazon için% 4.7,% 0.8 ve% 0.8 Sırasıyla 15 mg, 30 mg veya 45 mg; ve plasebo için% 0.8.
26 haftada aktif kontrollü, çift kör bir çalışma tek başına alogliptin, tek başına pioglitazon veya birlikte uygulanan alogliptin diyet ve egzersiz üzerinde yetersiz kontrol edilen hastalarda pioglitazon, 30 mg pioglitazon ile 25 mg alogliptin üzerinde hipoglisemi insidansı% 3 idi 25 mg alogliptin üzerinde% 0.6 ve 30 mg pioglitazon üzerinde% 1.8.
52. haftada aktif kontrollü, çift kör bir çalışma 30 mg pioglitazon kombinasyonuna ek tedavi olarak alogliptin ve 30 mg ila 45 mg pioglitazon titrasyonu ile karşılaştırıldığında metformin ve metformin, hipoglisemi bildiren deneklerin insidansı% 4.5 idi alogliptin 25 mg pioglitazon 30 mg ve metformin grubu ile% 1.5 pioglitazon 45 mg ve metformin grubu.
Alogliptin
Tip 2 diyabetli toplam 14.778 hasta 14 randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmaya katıldı 9052 denek alogliptin ile tedavi edildi, 3469 denek tedavi edildi plasebo ve 2257 aktif bir karşılaştırıcı ile tedavi edildi. Ortalama süresi diyabet yedi yıl, ortalama vücut kitle indeksi (VKİ) 31 kg / m² (% 49'u) idi hastalarda BMI ≥30 kg / m²) ve ortalama yaş 58 (% 26) idi ≥65 yaş arası hastalar).
Alogliptine ortalama maruz kalma 3348 ile 49 haftaydı denekler bir yıldan fazla tedavi gördü.
Bu 14 kontrollü kliniğin havuzlanmış bir analizinde çalışmalarda, tedavi edilen hastalarda advers reaksiyonların genel insidansı% 73 idi alogliptin ile plasebo ile% 75 ve aktif ile% 70'e kıyasla 25 mg karşılaştırıcı. Advers reaksiyonlara bağlı tedavinin genel olarak kesilmesi idi Plasebo ile% 8.4 veya aktif ile% 6.2'ye kıyasla 25 mg alogliptin ile% 6.8 karşılaştırıcı.
Hastaların% ≥4'ünde bildirilen advers reaksiyonlar 25 mg alogliptin ile tedavi edildi ve alınan hastalara göre daha sık plasebo Tablo 2'de özetlenmiştir.
Tablo 2: ≥% 4 olarak bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Alogliptin ile tedavi edilen hastalar 25 mg ve daha sık hastalara göre
Havuzlanmış Çalışmalarda Plasebo verildi
Hasta Sayısı (%) | |||
Alogliptin 25 mg N = 6447 |
Plasebo N = 3469 |
Aktif Karşılaştırıcı N = 2257 |
|
Nazofarenjit | 309 (4.8) | 152 (4.4) | 113 (5.0) |
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 287 (4.5) | 121 (3.5) | 113 (5.0) |
Baş ağrısı | 278 (4.3) | 101 (2.9) | 121 (5.4) |
Hipoglisemi
Hipoglisemik olaylar bir kana dayanarak belgelenmiştir glikoz değeri ve / veya hipogliseminin klinik belirti ve semptomları.
Monoterapi çalışmasında hipoglisemi insidansı alogliptin ile tedavi edilen hastalarda% 1.5 iken plasebo ile% 1.6 idi. alogliptinin gliburid veya insüline ek tedavi olarak kullanımı artmadı plaseboya kıyasla hipoglisemi insidansı. Bir monoterapi çalışmasında yaşlı hastalarda alogliptin ile sülfonilüre karşılaştırılması, insidansı hipoglisemi, glipizid ile% 26'ya kıyasla alogliptin ile% 5.4 idi.
SINAV denemesinde araştırmacı insidansı bildirilen hipoglisemi, alogliptin alan hastalarda% 6.7 ve% 6.5 idi plasebo alan hastalar. Hipogliseminin ciddi advers reaksiyonları vardı alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 0.8'inde ve hastaların% 0.6'sında rapor edilmiştir plasebo ile tedavi edildi.
Böbrek Bozukluğu
Tip 2 olan hastalarda glisemik kontrol çalışmalarında diyabet, alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 3.4'ü ve tedavi edilen hastaların% 1.3'ü plasebo ile böbrek fonksiyonu advers reaksiyonları vardı. En sık bildirilen advers reaksiyonlar böbrek yetmezliği idi (alogliptin için% 0.5 ve için% 0.1) aktif karşılaştırıcılar veya plasebo), azalmış kreatinin klerensi (% 1.6 için) alogliptin ve aktif karşılaştırıcılar veya plasebo için% 0.5) ve artmış kan kreatinin (alogliptin için% 0.5 ve aktif karşılaştırıcılar veya plasebo için% 0.3).
Yüksek CV riski tip 2 diyabetin SINAV denemesinde hastalar, alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 23'ü ve tedavi edilen hastaların% 21'i plasebo ile bir araştırmacı böbrek yetmezliği advers reaksiyon bildirdi. En sık bildirilen advers reaksiyonlar böbrek yetmezliğidir (alogliptin için% 7.7) ve plasebo için% 6.7), glomerüler filtrasyon oranında azalma (% 4.9 alogliptin ve plasebo için% 4.3) ve böbrek klerensinde azalma (% 2.2 alogliptin ve plasebo için% 1.8). Böbrek fonksiyonunun laboratuvar ölçümleri yapıldı ayrıca değerlendirildi. Tahmini glomerüler filtrasyon oranı% 25 veya daha fazla azaldı Alogliptin ile tedavi edilen hastaların% 21.1'i ve tedavi edilen hastaların% 18.7'si plasebo. Kronik böbrek hastalığı evresinin kötüleşmesi% 16.8'inde görülmüştür alogliptin ile tedavi edilen hastalar ve plasebo ile tedavi edilen hastaların% 15.5'inde.
Pioglitazon
Tip 2 diyabetli 8500'den fazla hasta tedavi edildi randomize, çift kör, kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazon ile tip 2 diyabetli ve tedavi edilen makrovasküler hastalığı olan 2605 hasta dahil PROaktif klinik çalışmada pioglitazon ile. Bu çalışmalarda 6000'den fazla hastalar altı ay veya daha uzun süre pioglitazon ile tedavi edilmiştir 4500 hasta bir yıl veya daha uzun süre pioglitazon ile tedavi edilmiştir ve 3000'den fazla hasta en az iki yıldır pioglitazon ile tedavi edilmiştir.
Yaygın Olumsuz Reaksiyonlar: 16-26 Hafta Monoterapi Denemeler
Yaygın advers insidans ve tipinin bir özeti üçünde bildirilen reaksiyonlar 16 ila 26 haftalık plasebo kontrollü monoterapiyi bir araya getirdi pioglitazon denemeleri Tablo 3'te verilmektedir. Bildirilen terimler >% 5 ve daha yaygın olarak görülen insidansta meydana gelenleri temsil eder plasebo alan hastalara göre pioglitazon ile tedavi edilen hastalar. Yok bu advers reaksiyonların pioglitazon dozu ile ilişkiliydi.
Tablo 3: Üç Havuzlu 16-26 Hafta Plasebo Kontrollü
Pioglitazon Monoterapisinin Klinik Çalışmaları: Bildirilen Olumsuz Reaksiyonlar
Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda insidans>% 5 ve Daha Yaygın
Plasebo ile Tedavi Edilen Hastalarda
Hastaların yüzdesi | ||
Plasebo N = 259 |
Pioglitazon N = 606 |
|
Üst Solunum Yolu Enfeksiyonu | 8.5 | 13.2 |
Baş ağrısı | 6.9 | 9.1 |
Sinüzit | 4.6 | 6.3 |
Miyalji | 2.7 | 5.4 |
Farenjit | 0.8 | 5.1 |
Konjestif Kalp Yetmezliği
İlişkili advers reaksiyon insidansının bir özeti sülfonilüre ilavesi için 16 ila 24 haftalık konjestif kalp yetmezliğine insülin denemelerine 16 ila 24 haftalık eklenti ve 16 ila 24 için denemeler metformin çalışmalarına hafta eklentisi (en az bir konjestif kalp yetmezliği, % 0.2 ila% 1.7; konjestif kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye kaldırıldı,% 0.2 ila% 0.9). Yok reaksiyonların ölümcül olduğu görülmüştür.
Tip 2 diyabetli ve NYHA sınıf II veya erken hastalar sınıf III konjestif kalp yetmezliği 24 hafta alacak şekilde randomize edildi günlük 30 mg ila 45 dozlarında pioglitazon ile çift kör tedavi 10 mg ila 15 mg (N = 256) günlük dozlarda mg (N = 262) veya gliburid. Bir özeti konjestif kalp yetmezliğine bağlı advers reaksiyon insidansı bildirilmiştir bu çalışmada Tablo 4'te verilmiştir.
Tablo 4: Tedaviye Bağlı Olumsuz Reaksiyonlar
NYHA Sınıf II veya III Konjestifli Hastalarda Konjestif Kalp Yetmezliği (CHF)
Kalp Yetmezliği Pioglitazon veya Glyburide ile tedavi edilir
Konu sayısı (%) | ||
Pioglitazon N = 262 |
Glyburide N = 256 |
|
Kardiyovasküler nedenlerden dolayı ölüm (yargılama) | 5 (% 1.9) | 6 (% 2.3) |
CHF'yi kötüleştirmek için gece hastaneye yatış (yargılama) | 26 (% 9.9) | 12 (% 4.7) |
CHF için acil servis ziyareti (yargılı) | 4 (% 1.5) | 3 (% 1.2) |
Çalışma sırasında CHF ilerlemesi yaşayan hastalar | 35 (% 13.4) | 21 (% 8.2) |
Konjestif kalp yetmezliği olaylarına yol açar PROaktif çalışma sırasında meydana gelen hastaneye yatış Tablo 5'te özetlenmiştir.
Tablo 5: Tedaviye Bağlı Olumsuz Reaksiyonlar
PROaktif Denemede Konjestif Kalp Yetmezliği (CHF)
Hasta sayısı (%) | ||
Plasebo N = 2633 |
Pioglitazon N = 2605 |
|
Hastanede en az bir konjestif kalp yetmezliği olayı | 108 (% 4.1) | 149 (% 5.7) |
Ölümcül | 22 (% 0.8) | 25 (% 1) |
Hastaneye kaldırıldı, ölümcül değil | 86 (% 3.3) | 124 (% 4.7) |
Kardiyovasküler Güvenlik
PROaktif çalışmada, tip 2 olan 5238 hasta diyabet ve makrovasküler hastalık öyküsü pioglitazon için randomize edildi (N = 2605), günde 45 mg'a kadar kuvvet titre edilmiş veya buna ek olarak plasebo (N = 2633) standart bakım. Hemen hemen tüm hastalar (% 95) kardiyovasküler alıyordu ilaçlar (beta blokerleri, ACE inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri, kalsiyum kanal blokerleri, nitratlar, diüretikler, aspirin, statinler ve fibratlar). Başlangıçta, hastaların ortalama yaşı 62, ortalama diyabet süresi vardı 9.5 yıl ve ortalama A1C% 8.1. Ortalama takip süresi 34.5 aydı.
Bu çalışmanın temel amacı, incelemekti pioglitazonun hastalarda mortalite ve makrovasküler morbidite üzerindeki etkisi makrovasküler olaylar için yüksek risk altında olan tip 2 diabetes mellitus ile. Birincil etkinlik değişkeni, herhangi bir olayın ilk ortaya çıkış zamanıdır tüm nedenlere bağlı mortaliteyi içeren bir kardiyovasküler kompozit son noktada, sessiz MI, inme, akut koroner dahil ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü (MI) sendrom, koroner arter baypas greftleme dahil kardiyak müdahale veya perkütan müdahale, ayak bileği üzerinde büyük bacak amputasyonu ve bypass bacakta cerrahi veya revaskülarizasyon. Toplam 514 (% 19.7) hasta pioglitazon ile tedavi edilen ve 572 (% 21.7) plasebo ile tedavi edilen hasta yaşadı birincil kompozit son noktadan en az bir olay (tehlike oranı 0.90;% 95 Güven Aralığı: 0.80, 1.02; p = 0.10).
İstatistiksel olarak anlamlı olmamasına rağmen üç yıllık insidans için pioglitazon ve plasebo arasındaki fark a bu kompozit içindeki ilk olayda mortalite veya in artışı olmadı pioglitazon ile toplam makrovasküler olaylar. İlk olayların sayısı ve birincil kompozit son noktaya katkıda bulunan toplam bireysel olaylar Tablo 6'da gösterilmiştir.
Tablo 6: PROaktif: İlk ve Toplam Etkinlik Sayısı
Kardiyovasküler Kompozit Uç Noktasındaki Her Bileşen için
Kardiyovasküler Olaylar | Plasebo N = 2633 |
Pioglitazon N = 2605 |
||
İlk olaylar n (%) |
Toplam Etkinlikler n |
İlk olaylar n (%) |
Toplam Etkinlikler n |
|
Herhangi bir Etkinlik | 572 (21.7) | 900 | 514 (19.7) | 803 |
Tüm Sebepli Ölüm | 122 (4.6) | 186 | 110 (4.2) | 177 |
Ölümcül Miyokard İnfarktüsü (MI) | 118 (4.5) | 157 | 105 (4) | 131 |
İnme | 96 (3.6) | 119 | 76 (2.9) | 92 |
Akut Koroner Sendrom | 63 (2.4) | 78 | 42 (1.6) | 65 |
Kardiyak Müdahale (CABG / PCI) | 101 (3.8) | 240 | 101 (3.9) | 195 |
Büyük Bacak Ampütasyonu | 15 (0.6) | 28 | 9 (0.3) | 28 |
Bacak Revaskülarizasyonu | 57 (2.2) | 92 | 71 (2.7) | 115 |
CABG = koroner arter baypas aşılaması; PCI = perkütan müdahale |
Kilo almak
Dozla ilişkili kilo alımı, pioglitazon kullanıldığında ortaya çıkar tek başına veya diğer antidiyabetik ilaçlarla kombinasyon halinde. Mekanizması kilo alımı belirsizdir, ancak muhtemelen sıvı tutulmasının bir kombinasyonunu içerir ve yağ birikimi.
Ödem
Pioglitazon almaktan kaynaklanan ödem ne zaman geri dönüşümlüdür pioglitazon kesilir. Ödem genellikle gerektirmez konjestif kalp yetmezliği bir arada bulunmadıkça hastaneye yatış.
Karaciğer Etkileri
Pioglitazon kaynaklı bir kanıt yoktur bugüne kadar pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanında hepatotoksisite. Pioglitazon ile karşılaştırılan bir randomize, çift kör, üç yıllık çalışma metformin ve insülin tedavisine ek olarak gliburid özel olarak tasarlanmıştır serum ALT yükselme insidansını üç kattan fazla değerlendirmek referans aralığının üst sınırı, her sekiz haftada bir ölçülür denemenin ilk 48 haftası, daha sonra her 12 haftada bir. Toplam 3/1051 (% 0.3) pioglitazon ile tedavi edilen hastalar ve 9/1046 (% 0.9) tedavi edilen hastalar gliburid ile ALT değerleri üst sınırının üç katından daha fazla gelişti referans aralığı. Hiçbir hastada pioglitazon ile tedavi edilmedi pioglitazon kontrollü klinik araştırma veritabanında bugüne kadar serum ALT vardı referans aralığının üst sınırının üç katından fazla ve a karşılık gelen toplam bilirubin, üst sınırının iki katından daha fazladır referans aralığı, şiddetli potansiyelin bir kombinasyonu ilaca bağlı karaciğer hasarı.
Hipoglisemi
Pioglitazon klinik çalışmalarında, advers reaksiyonları hipoglisemi, araştırmacıların klinik muhakemesine dayanarak bildirilmiştir parmak çubuğu glikoz testi ile onay gerektirmedi. 16 hafta içinde sülfonilüre çalışmasına ek olarak, bildirilen hipoglisemi insidansı% 3.7 idi 30 mg pioglitazon ve plasebo ile% 0.5. 16 haftalık insüline eklenti çalışma, bildirilen hipoglisemi insidansı 15 mg pioglitazon ile% 7.9 idi 30 mg pioglitazon ile% 15.4 ve plasebo ile% 4.8. Bildirilen insidans hipoglisemi, 30 mg pioglitazon ile karşılaştırıldığında 45 mg pioglitazon ile daha yüksekti sülfonilüre denemesine 24 haftalık eklentide (% 15.7'ye karşılık% 13.4) ve insülin denemesine 24 haftalık eklenti (% 47.8'e karşılık% 43.5). Üç hasta bu dört çalışma hipoglisemi nedeniyle hastaneye kaldırıldı. Her üç hasta insüline 24 haftalık eklentide 30 mg (% 0.9) pioglitazon alıyordu Deneme. İlave 14 hastada şiddetli hipoglisemi bildirilmiştir (olarak tanımlanmıştır hastanın olağan aktivitelerine önemli ölçüde müdahale etmesine neden olur) hastaneye yatmayı gerektirir. Bu hastalara 45 mg içinde pioglitazon verildi sülfonilüre (N = 2) veya 30 mg veya 45 mg inç pioglitazon ile kombinasyon insülin ile kombinasyon (N = 12).
İdrar Mesanesi Tümörleri
Erkek sıçanların idrar kesesinde tümörler gözlendi iki yıllık karsinojenisite çalışmasında. Sırasında üç yıllık PROaktif klinik çalışma, 2605 hastanın 14'ü (% 0.54) pioglitazon randomize ve plaseboya randomize edilen 2633'ten 5'i (% 0.19) idi mesane kanseri teşhisi kondu. Maruz kalan hastaları hariç tuttuktan sonra mesane kanseri tanısı sırasında çalışma ilacı bir yıldan azdı pioglitazonda 6 (% 0.23) vaka ve plasebo üzerinde iki (% 0.08) vaka vardı. Çalışmanın tamamlanmasından sonra, büyük bir hasta alt kümesi gözlendi pioglitazon'a çok az ek maruziyetle 10 yıl daha. Sırasında hem PROaktif hem de gözlemsel takip 13 yıl, meydana geldi mesane kanseri, pioglitazon veya randomize hastalar arasında farklılık göstermedi plasebo (HR = 1.00;% 95 CI: 0.59-1.72).
Laboratuvar Anormallikleri
Pioglitazon
Hematolojik Etkiler
Pioglitazon hemoglobin ve hematokrit. Plasebo kontrollü monoterapi çalışmalarında ortalama hemoglobin değerleri ortalamaya kıyasla pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda% 2 ila% 4 azaldı plasebo ile tedavi edilen hastalarda hemoglobinde% -1 ila +% 1 arasında değişiklik. Bu değişiklikler öncelikle tedavinin ilk dört ila 12 haftasında meydana geldi ve kaldı bundan sonra nispeten sabittir. Bu değişiklikler artmış olabilir pioglitazon tedavisi ile ilişkili plazma hacmi ve olması muhtemel değildir klinik olarak anlamlı hematolojik etkilerle ilişkilidir.
Kreatin Fosfokinaz
Protokolde belirtilen serum kreatinin ölçümü sırasında pioglitazon klinik çalışmalarında fosfokinaz (CPK), izole bir yükselme Referans aralığının üst sınırının 10 katından daha fazla CPK not edildi pioglitazon ile tedavi edilen dokuz hastada (% 0.2) (2150 ila 11400 değerleri) IU / L) ve karşılaştırıcı ile tedavi edilen hiçbir hastada. Bu dokuz hastanın altısı pioglitazon almaya devam etti, iki hastanın CPK olduğu kaydedildi dozlamanın son gününde yükselme ve bir hasta pioglitazon kesildi yükseklik nedeniyle. Bu yükselmeler belirgin bir klinik olmadan düzeldi sequelae. Bu olayların pioglitazon tedavisi ile ilişkisi bilinmemektedir.
Pazarlama Sonrası Deneyim
Alogliptin
Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır pazarlama sonrası alogliptin kullanımı sırasında. Çünkü bu tepkiler belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilir, her zaman değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya bir nedensel oluşturmak mümkündür ilaca maruz kalma ile ilişki.
Akut pankreatit, aşırı duyarlılık reaksiyonları dahil anafilaksi, anjiyoödem, döküntü, ürtiker ve şiddetli kutanöz advers Stevens-Johnson sendromu, hepatik enzim yükselmeleri dahil reaksiyonlar fulminan karaciğer yetmezliği, şiddetli ve sakatlayıcı artralji ve büllöz pemfigoid, ishal, kabızlık, bulantı ve ileus.
Pioglitazon
Aşağıdaki advers reaksiyonlar tanımlanmıştır pazarlama sonrası pioglitazon kullanımı sırasında. Çünkü bu tepkiler belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak rapor edilir, her zaman değildir sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya bir nedensel oluşturmak mümkündür ilaca maruz kalma ile ilişki.
Yeni başlangıçlı veya kötüleşen diyabetik maküler ödem görme keskinliğinde azalma.
Ölümcül ve ölümcül olmayan karaciğer yetmezliği.
Konjestif kalp yetmezliği ile ilgili pazarlama sonrası raporlar var hem pioglitazon ile hem de onsuz tedavi edilen hastalarda bildirilmiştir önceden bilinen kalp hastalığı ve eşlik eden insülin ile ve insülin olmadan yönetim.
Pazarlama sonrası deneyimlerde raporlar var alışılmadık derecede hızlı kilo artışı ve genel olarak bunun üzerinde artış klinik çalışmalarda gözlemlenmiştir. Bu tür artışlar yaşayan hastalar olmalıdır sıvı birikimi ve aşırı gibi hacimle ilgili olaylar için değerlendirilir ödem ve konjestif kalp yetmezliği.
Alogliptin
Klinikte uygulanan en yüksek alogliptin dozları denemeler sağlıklı deneklere 800 mg'lık tek dozlar ve bir kez 400 mg'lık dozlardı tip 2 diyabetli hastalara 14 gün boyunca günlük (32 defaya eşdeğer ve Önerilen maksimum 25 mg klinik dozun 16 katı). Hayır bu dozlarda ciddi advers reaksiyonlar gözlenmiştir.
Doz aşımı durumunda, makul dikte edildiği gibi gerekli klinik izleme ve destekleyici tedaviyi başlatmak hastanın klinik durumuna göre. Klinik muhakeme uyarınca, makul olabilir emilmemiş malzemenin gastrointestinal sistemden çıkarılmasını başlatmak.
Alogliptin minimal diyaliz edilebilir; üç saatten fazla hemodiyaliz seansı, ilacın yaklaşık% 7'si çıkarıldı. Bu nedenle, hemodiyalizin aşırı doz durumunda faydalı olması muhtemel değildir. Öyle değil alogliptin periton diyalizi ile diyaliz edilebilir ise bilinir.
Pioglitazon
Kontrollü klinik çalışmalar sırasında bir doz aşımı vakası pioglitazon ile rapor edildi. Erkek bir hasta dört kişi için günde 120 mg aldı günler, sonra yedi gün boyunca günde 180 mg. Hasta herhangi bir klinik semptomu reddetti bu dönemde.
Doz aşımı durumunda, uygun destekleyici tedavi hastanın klinik belirtilerine göre başlatılmalıdır belirtileri.
Alogliptin ve Pioglitazon
26 haftada randomize, aktif kontrollü bir çalışma tip 2 diyabetli hastalara birlikte uygulanan 25 mg alogliptin verildi pioglitazon 30 mg, alogliptin 12.5 mg, pioglitazon 30 mg ile birlikte uygulanır tek başına 25 mg alogliptin veya sadece 30 mg pioglitazon. Hastalar 30 mg pioglitazon ile 25 mg alogliptine randomize% 26.2 elde edildi ortalama 214.2 mg / dL taban çizgisinden trigliserit seviyelerinde azalma sadece alogliptin için% 11.5 ve pioglitazon için% 21.8 azalma tek başına. Ek olarak, ortalamadan HDL kolesterol seviyelerinde% 14.4 artış pioglitazon ile 25 mg alogliptin için 43.2 mg / dL taban çizgisi de gözlenmiştir Sadece alogliptin için% 1.9 ve% 13.2 artışla karşılaştırıldığında 30 mg sadece pioglitazon. LDL kolesterol ve toplam ölçümlerindeki değişiklikler kolesterol 25 mg alogliptin ile 30 mg pioglitazon arasında benzerdi tek başına alogliptin ve tek başına pioglitazon. Benzer bir lipit paterni etkiler 26 haftalık plasebo kontrollü bir faktöriyel çalışmada gözlenmiştir.
Alogliptin
Alogliptinin sağlıklıya tek doz uygulanması denekler iki ila üç saat içinde DPP-4'ün pik inhibisyonu ile sonuçlandı dozlama. DPP-4'ün pik inhibisyonu, 12.5 mg ila dozlarında% 93'ü aştı 800 mg. DPP-4'ün inhibisyonu, daha yüksek dozlar için 24 saatte% 80'in üzerinde kaldı 25 mg veya daha fazla. Aktif GLP-1'e 24 saat boyunca pik ve toplam maruz kalma alogliptin ile (25 ila 200 mg'lık dozlarda) üç ila dört kat daha fazlaydı plasebo. 16 haftada çift kör, plasebo kontrollü çalışma alogliptin 25 mg postprandiyal artarken postprandiyal glukagonda azalma gösterdi aktif GLP-1 seviyeleri, sekiz saatlik bir süre boyunca plaseboya kıyasla a standart yemek. Bu bulguların değişimlerle nasıl ilişkili olduğu belirsizdir tip 2 diabetes mellituslu hastalarda genel glisemik kontrol. Bunda çalışma, 25 mg alogliptin, prandiyal glikozdan iki saat sonra azalma göstermiştir plaseboya kıyasla (sırasıyla -30 mg / dL'ye karşı 17 mg / dL).
Hastalara çok dozlu alogliptin uygulaması tip 2 diyabet ile birlikte bir ila içinde DPP-4'ün pik inhibisyonu ile sonuçlandı iki saat sonra ve tüm dozlarda (25 mg, 100 mg ve 400 mg)% 93'ü aştı tek doz ve günde bir kez 14 gün dozlamadan sonra. Bu dozlarda alogliptin, DPP-4 inhibisyonu 14 gün sonra 24 saatte% 81'in üzerinde kaldı dozlama.
Pioglitazon
Klinik çalışmalar pioglitazonun iyileştiğini göstermektedir insüline dirençli hastalarda insülin duyarlılığı. Pioglitazon gelişir insüline hücresel yanıt verebilirlik, insüline bağımlı glikozu arttırır insüline karşı hepatik duyarlılığı arttırır. Tip 2 olan hastalarda diyabet, pioglitazon tarafından üretilen insülin direncinin azalmasına neden olur daha düşük plazma glikoz konsantrasyonları, daha düşük plazma insülin konsantrasyonları ve daha düşük A1C değerleri. Kontrollü klinik çalışmalarda, pioglitazonun bir katkı maddesi vardı bir sülfonilüre ile kombinasyon halinde kullanıldığında glisemik kontrol üzerindeki etkisi, metformin veya insülin. Lipid hastaları pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalara anormallikler dahil edildi. Genel olarak, pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda serum trigliseritlerinde ortalama azalma görülmüştür HDL kolesterolde ortalama artışlar ve LDL ve toplam kolesterol. Makrovasküler fayda ile ilgili kesin bir kanıt yoktur pioglitazon.
26 haftada plasebo kontrollü, doz aralıklı monoterapi çalışması, pioglitazon 15'te ortalama serum trigliseritleri azalmıştır mg, 30 mg ve 45 mg doz grupları, plasebodaki ortalama bir artışa kıyasla grubudur. Ortalama HDL kolesterol tedavi edilen hastalarda daha fazla artmıştır plasebo ile tedavi edilen hastalara göre pioglitazon ile. Hayır vardı tedavi edilen hastalarda LDL ve toplam kolesterol için tutarlı farklılıklar plaseboya kıyasla pioglitazon (Tablo 7).
Tablo 7: 26 Haftada Lipidler, Plasebo Kontrollü,
Monoterapi, Doz Aralığı Çalışması
Plasebo | Pioglitazon günde bir kez 15 mg | Pioglitazon günde bir kez 30 mg | Pioglitazon günde bir kez 45 mg | |
Trigliseritler (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Temel (ortalama) | 263 | 284 | 261 | 260 |
Taban çizgisinden yüzde değişim (düzeltilmiş ortalama *) | % 4.8 | -9% † | -9.6% † | -9.3% † |
HDL Kolesterol (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 83 | N = 77 |
Temel (ortalama) | 42 | 40 | 41 | 41 |
Taban çizgisinden yüzde değişim (düzeltilmiş ortalama *) | % 8.1 | % 14.1 † | % 12.2 | % 19.1 † |
LDL Kolesterol (mg / dL) | N = 65 | N = 63 | N = 74 | N = 62 |
Temel (ortalama) | 139 | 132 | 136 | 127 |
Taban çizgisinden yüzde değişim (düzeltilmiş ortalama *) | % 4.8 | % 7.2 | % 5.2 | 6% |
Toplam Kolesterol (mg / dL) | N = 79 | N = 79 | N = 84 | N = 77 |
Temel (ortalama) | 225 | 220 | 223 | 214 |
Taban çizgisinden yüzde değişim (düzeltilmiş ortalama *) | % 4.4 | % 4.6 | % 3.3 | % 6.4 |
* Taban çizgisi, havuzlanmış merkez ve havuzlanmış merkez için ayarlanmıştır
tedavi etkileşimi ile † p <0.05 ve plasebo |
Diğer iki monoterapi çalışmasında (16 hafta ve 24 haftalar) ve sülfonilüre ile kombinasyon tedavisi çalışmalarında (16 hafta ve 24 hafta), metformin (16 hafta ve 24 hafta) veya insülin (16 hafta ve 24 hafta), lipit sonuçları genellikle yukarıdaki verilerle tutarlıdır.
Emilim ve Biyoyararlanım
Alogliptin ve Pioglitazon
OSENI'nin biyoeşdeğerlik çalışmalarında, altındaki alan plazma konsantrasyon eğrisi (AUC) ve her ikisinin maksimum konsantrasyonu (Cmax) tek bir dozdan sonra alogliptin ve pioglitazon bileşeni kombinasyon tableti (12.5 mg / 15 mg veya 25 mg / 45 mg) biyoeşdeğerdi pioglitazon (15.5) ile birlikte uygulanan alogliptin (12.5 mg veya 25 mg) mg veya 45 mg) sağlıklı kişilerde açlık koşulları altında tabletler.
OSENI 25 mg / 45 mg'ın gıda ile uygulanması sonuçlandı alogliptin veya pioglitazonun genel maruziyetinde önemli bir değişiklik yoktur. OSENI bu nedenle yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.
Alogliptin
Alogliptinin mutlak biyoyararlanımıdır yaklaşık% 100. Alogliptinin yüksek yağlı bir yemekle uygulanması sonuçlanır alogliptine toplam ve pik maruziyette önemli bir değişiklik yoktur. Alogliptin bu nedenle yiyecekle birlikte veya yiyeceksiz uygulanabilir.
Pioglitazon
Pioglitazonun oral yoldan verilmesinden sonra hidroklorür, pik pioglitazon konsantrasyonları iki içinde gözlendi saatler. Yiyecekler serum konsantrasyonunun (Tmax) zirve süresini biraz geciktirir üç ila dört saat ancak emilim derecesini değiştirmez (EAA).
Dağıtım
Alogliptin
Tek bir 12.5 mg intravenöz infüzyonun ardından sağlıklı deneklere alogliptin, terminal sırasındaki dağılım hacmi faz 417 L idi, bu da ilacın dokulara iyi dağıldığını gösterir.
Alogliptin plazma proteinlerine% 20 bağlanır.
Pioglitazon
Aşağıdaki pioglitazonun ortalama görünen Vd / F'si tek doz uygulaması vücut ağırlığının 0.63 ± 0.41 (ortalama ± SD) L / kg'ıdır. Pioglitazon, esas olarak insan serumunda yoğun olarak proteine bağlıdır (>% 99) serum albüminine. Pioglitazon ayrıca diğer serum proteinlerine de bağlanır, ancak bununla birlikte daha düşük afinite. Metabolitler M-III ve M-IV de büyük ölçüde bağlıdır (>% 98) serum albüminine.
Metabolizma
Alogliptin
Alogliptin geniş metabolizmaya ve% 60'a girmez dozun% 71'ine kadarı değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır.
Ardından iki küçük metabolit tespit edildi oral dozun uygulanması [14C] alogliptin, N-demetillenmiş, M-I (ana bileşiğin% 1'inden az) ve N-asetillenmiş alogliptin, M-II (ana bileşiğin% 6'sından az). M-I aktif bir metabolittir ve birdir ana moleküle benzer DPP-4 inhibitörü; M-II hiç göstermez DPP-4 veya DPP ile ilişkili diğer enzimlere karşı inhibitör aktivite. İn vitro veriler CYP2D6 ve CYP3A4'ün sınırlı metabolizmasına katkıda bulunduğunu gösterir alogliptin.
Alogliptin ağırlıklı olarak (R) -enantiyomer olarak bulunur (% 99'dan fazla) ve in vivo olarak (S) -enantiyomere çok az kiral dönüşüm geçirir veya hiç olmaz. (S) -enantiyomer 25 mg dozda tespit edilemez.
Pioglitazon
Pioglitazon hidroksilasyon ile yoğun bir şekilde metabolize edilir ve oksidasyon; metabolitler ayrıca kısmen glukuronide veya sülfata dönüşür konjugatlar. Metabolitler M-III ve M-IV ana dolaşan aktif metabolitlerdir insanlarda. Günde bir kez pioglitazon uygulamasını takiben, kararlı durum hem pioglitazon hem de ana aktif metabolitlerinin serum konsantrasyonları M-III (pioglitazonun keto türevi) ve M-IV (hidroksil türevi pioglitazon), yedi gün içinde elde edilir. Kararlı durumda, M-III ve M-IV pioglitazon konsantrasyonuna eşit veya daha yüksek serum konsantrasyonlarına ulaşır. At hem sağlıklı gönüllülerde hem de tip 2 diyabetli hastalarda kararlı durum pioglitazon, pik toplam pioglitazonun yaklaşık% 30 ila% 50'sini içerir serum konsantrasyonları (pioglitazon artı aktif metabolitler) ve% 20 ila% 25'i toplam AUC .
Maksimum serum konsantrasyonu (Cmax), EAA ve çukur serum pioglitazon ve M-III ve M-IV konsantrasyonları (Cmin) orantılı olarak artmıştır günde 15 mg ve 30 mg dozlar uygulandı.
İn vitro veriler, çoklu CYP izoformlarının olduğunu gösterir pioglitazon metabolizmasında rol oynar. Sitokrom P450 izoformları CYP2C8 ve daha az derecede ek olarak CYP3A4'tür esas olarak dahil olmak üzere çeşitli diğer izoformların katkıları ekstrahepatik CYP1A1. Pioglitazonun in vivo çalışmaları ile kombinasyon halinde güçlü bir CYP2C8 inhibitörü olan gemfibrozil, pioglitazonun bir CYP2C8 olduğunu gösterdi substrat. Tedavi edilen hastalarda ölçülen idrar 6p-hidroksikortizol / kortizol oranları pioglitazon ile pioglitazonun güçlü bir CYP3A4 enzimi olmadığını gösterdi indükleyici.
Boşaltım ve Eliminasyon
Alogliptin
Birincil eleme yolu [14C] alogliptin kaynaklı radyoaktivite,% 13 ile renal atılım (% 76) yoluyla ortaya çıkar dışkıda geri kazanılmış ve uygulananların% 89'unda toplam iyileşme sağlanmıştır radyoaktif doz. Alogliptinin (9.6 L / saat) renal klerensi bazılarını gösterir aktif renal tübüler sekresyon ve sistemik klerens 14.0 L / saat idi.
Pioglitazon
Oral uygulamayı takiben, yaklaşık% 15 ila% 30 pioglitazon dozunun idrarda geri kazanılması. Böbrek eliminasyonu pioglitazon ihmal edilebilir ve ilaç öncelikle metabolitler olarak atılır ve konjugatları. Oral dozun çoğunun atıldığı varsayılmaktadır safraya değişmemiş veya metabolit olarak ve dışkıda elimine edilmiştir.
Pioglitazonun ortalama serum yarılanma ömrü ve metabolitler (M-III ve M-IV) üç ila yedi saat ve 16 ila 24 arasında değişir sırasıyla saatler. Pioglitazon hesaplanan belirgin bir açıklığa (CL / F) sahiptir 5 ila 7 L / saat olmalıdır.