Ontruzant

Adjuvan Meme Kanseri

Ontruzant, HER2'nin adjuvan tedavisi için endikedir aşırı eksprese düğümü pozitif veya düğüm negatif (ER / PR negatif veya bir yüksek risk özelliği) meme kanseri

• doksorubisin içeren bir tedavi rejiminin bir parçası olarak siklofosfamid ve paklitaksel veya dosetaksel
• dosetaksel ve ile tedavi rejiminin bir parçası olarak karboplatin
• çok modlu antrasiklin sonrası tek bir ajan olarak tabanlı terapi.

FDA onaylı bir tedavi için hastaları seçin bir trastuzumab ürünü için eşlik eden teşhis .

Metastatik Meme Kanseri

Ontruzant belirtilir :

• Birinci basamak tedavi için paklitaksel ile kombinasyon halinde HER2'yi aşırı eksprese eden metastatik meme kanseri
• HER2 aşırı eksprese tedavisi için tek bir ajan olarak bir veya daha fazla kemoterapi rejimi alan hastalarda meme kanseri metastatik hastalık için.

FDA onaylı bir tedavi için hastaları seçin bir trastuzumab ürünü için eşlik eden teşhis .

Metastatik Gastrik Kanser

Ontruzant, sisplatin ve ile kombinasyon halinde endikedir pelerinitabin veya 5-florourasil, hastaların tedavisi için HER2 aşırı eksprese eden metastatik mide veya gastroözofageal kavşak metastatik hastalık için önceden tedavi görmemiş adenokarsinom.

FDA onaylı bir tedavi için hastaları seçin bir trastuzumab ürünü için eşlik eden teşhis .

Hasta seçimi

HER2 protein aşırı ekspresyonuna göre hastaları seçin veya Tümör örneklerinde HER2 gen amplifikasyonu . HER2 protein aşırı ekspresyonu ve HER2'nin değerlendirilmesi gen amplifikasyonu, spesifik FDA onaylı testler kullanılarak yapılmalıdır yeterlilik gösteren laboratuvarlar tarafından meme veya mide kanserleri. HER2 proteininin tespiti için FDA onaylı testler hakkında bilgi aşırı ekspresyon ve HER2 gen amplifikasyonu şu adreste mevcuttur: http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.

HER2 protein aşırı ekspresyonu ve HER2 geninin değerlendirilmesi metastatik mide kanserinde amplifikasyon FDA onaylı kullanılarak yapılmalıdır mide ve farklılıklar nedeniyle özellikle mide kanserleri için testler. meme eksik membran boyama dahil ve daha sık histopatoloji mide kanserlerinde görülen HER2'nin heterojen ekspresyonu.

Suboptimal kullanımı da dahil olmak üzere yanlış test performansı sabit doku, belirtilen reaktiflerin kullanılmaması, spesifik sapma test talimatları ve test için uygun kontrollerin dahil edilmemesi doğrulama, güvenilir olmayan sonuçlara yol açabilir.

Önerilen Dozlar ve Tarifeler

• İntravenöz itme veya bolus olarak uygulamayın. Yap Ontruzant'ı diğer ilaçlarla karıştırmayın.
• Ontruzant'ı (trastuzumab-dttttb) veya yerine koymayın ado-trastuzumab emtansine ile.

Adjuvan Tedavi, Meme Kanseri

Aşağıdaki dozlardan birine göre uygulayın ve toplam 52 haftalık Ontruzant tedavisi için programlar:

Paklitaksel, dosetaksel veya dosetaksel sırasında ve sonrasında ve karboplatin:

• İntravenöz infüzyon olarak 4 mg / kg başlangıç dozu 90 dakika sonra haftada 30 dakika boyunca intravenöz infüzyon olarak 2 mg / kg'da ilk 12 hafta boyunca kemoterapi sırasında (paklitaksel veya dosetaksel) veya 18 haftalar (doketaksel ve karboplatin).
• Ontruzant'ın son haftalık dozunu takip eden bir hafta Ontruzant'ı 6 mg / kg'da 30 ila 90'ın üzerinde intravenöz infüzyon olarak uygulayın her üç haftada bir dakika.

Tamamlandıktan sonraki üç hafta içinde tek bir ajan olarak çok modlu, antrasiklin bazlı kemoterapi rejimleri:

• İntravenöz infüzyon olarak 8 mg / kg'da başlangıç dozu 90 dakika
• İntravenöz infüzyon olarak 6 mg / kg'da sonraki dozlar her üç haftada bir 30 ila 90 dakikadan fazla .
• Adjuvan tedaviyi bir yıldan fazla uzatmak değildir tavsiye .

Metastatik Tedavi, Meme Kanseri

• Ontruzant'ı tek başına veya birlikte yönetin 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak 4 mg / kg'lık bir başlangıç dozunda paklitaksel ardından haftada bir kez 2 mg / kg dozları 30 dakikalık intravenöz olarak takip edilir hastalık ilerleyene kadar infüzyonlar.

Metastatik Gastrik Kanser

Ontruzant'ı 8 mg / kg'lık bir başlangıç dozunda a 90 dakikalık intravenöz infüzyon ve ardından 6 mg / kg'lık dozlar hastalığa kadar her üç haftada bir 30 ila 90 dakika boyunca intravenöz infüzyon ilerleme .

Önemli Dozlama Konuları

Hasta bir hafta boyunca bir doz Ontruzant'ı kaçırdıysa veya daha az, daha sonra normal idame dozu (haftalık program: 2 mg / kg; üç haftalık program: 6 mg / kg) mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır. Yap bir sonraki planlanan döngüye kadar beklemeyin. Sonraki Ontruzant idame dozları haftalık veya 7 gün veya 21 gün sonra uygulanmalıdır sırasıyla üç haftalık programlar.

Hasta bir doz Ontruzant'ı daha fazla kaçırdıysa bir haftadan fazla bir yeniden yükleme dozu Ontruzant uygulanmalıdır yaklaşık 90 dakika (haftalık program: 4 mg / kg; üç haftalık program: 8 mg / kg) en kısa zamanda. Sonraki Ontruzant idame dozları (haftalık program: 2 mg / kg; üç haftalık program 6 mg / kg) 7 gün uygulanmalıdır veya haftalık veya üç haftalık programlara göre 21 gün sonra sırasıyla.

İnfüzyon Reaksiyonları

• Hafif veya orta derecede infüzyon hızını azaltın infüzyon reaksiyonları
• Dispne hastalarında infüzyonu kesin veya klinik olarak anlamlı hipotansiyon
• Şiddetli veya hayatı tehdit eden için Ontruzant'ı durdurun infüzyon reaksiyonları.

Kardiyomiyopati

Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu (LVEF) önce değerlendirin Ontruzant'ın başlatılması ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla. Stopaj Aşağıdakilerden herhangi biri için en az 4 hafta dozlama:

• Pre-tedaviden LVEF'te% 16 mutlak azalma değerler
• LVEF normal ve ≥% 10 kurumsal sınırların altında ön işlem değerlerinden LVEF'de mutlak azalma.

Ontruzant, 4 ila 8 hafta içinde devam ettirilebilir LVEF normal sınırlara döner ve taban çizgisinden mutlak düşüş olur ≤% 15.

Kalıcı bir süre için Ontruzant'ı kalıcı olarak bırakın (> 8 hafta) LVEF düşüşü veya Ontruzant dozunun 3'ten fazla askıya alınması için kardiyomiyopati vesileleri.

Yönetime Hazırlık

İlaç hatalarını önlemek için kontrol etmek önemlidir hazırlanan ve uygulanan ilacın olduğundan emin olmak için flakon etiketleri Ontruzant (trastuzumab-dttb) ve ado-trastuzumab emtansine değil.

150 mg Tek dozluk şişe

Sulandırma: Her 150 mg'lık şişeyi sulandırın 7.4 mL Enjeksiyonluk Steril Su (SWFI) (ürünle verilmez) ile ontruzant 21 mg / mL trastuzumabdttb içeren tek dozluk bir çözelti verir 7.15 mL (150 mg trastuzumab-dttb).

Bunu yaparken uygun aseptik tekniği kullanın sulandırma adımlarını takip etme:

• Steril bir şırınga kullanarak yavaşça 7.4 mL SWFI enjekte edin (ürünle verilmez) Ontruzant'ın liyofilize tozunu içeren şişeye kek benzeri bir görünüme sahip. Seyreltici akışı yönlendirilmelidir kek. Sulandırılmış flakon, tek doz kullanım için bir çözelti verir 21 mg / mL trastuzumab-dttb içeren.
• Sulandırmaya yardımcı olmak için şişeyi hafifçe döndürün ve ters çevirin. YAP PAYLAŞMAZ .
• Ürünün hafif köpüklenmesi üzerinde bulunabilir sulandırma. Şişenin yaklaşık 5 boyunca rahatsız edilmeden durmasına izin verin dakika.
• Parenteral ilaç ürünleri görsel olarak incelenmelidir partikül madde ve uygulamadan önce, çözelti olduğunda renk değişikliği ve konteyner izni. Partikülleri ve renk değişikliğini görsel olarak inceleyin. çözelti görünür partikül içermemeli, berrak ila hafif opalesant olmalıdır ve renksiz ila soluk sarı.
• Sulandırıldıktan hemen sonra Ontruzant çözümünü kullanın koruyucu içermediğinden ve sadece tek doz için tasarlandığından SWFI ile. Hemen kullanılmazsa, yeniden oluşturulmuş Ontruzant çözümünü saklayın 2 ° ila 8 ° C'de (36 ° ila 46 ° F) 24 saat; kullanılmayan Ontruzant'ı 24'ten sonra atın saatler. Dondurmayın.

Seyreltme

• Ontruzant dozunu (mg) belirleyin .
• Sulandırılmış 21 mg / mL'nin hacmini hesaplayın Ontruzant çözüm gerekli
• Bu miktarı flakondan çıkarın ve bir 250 mL% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu içeren infüzyon torbası, USP . YAP DEXTROSE KULLANMAYIN (% 5) ÇÖZÜM .
• Çözeltiyi karıştırmak için torbayı yavaşça ters çevirin.
• Polivinilklorür içinde seyreltilmiş infüzyon için Ontruzant çözeltisi veya% 0.9 Sodyum Klorür Enjeksiyonu, USP içeren polietilen torbalar olmalıdır kullanımdan önce 24 saatten fazla olmamak üzere 2 ° ila 8 ° C'de (36 ° ila 46 ° F) saklanır. 24 saat sonra atın. Bu saklama süresi, izin verilen süreye ek olarak eklenir sulandırılmış şişeler. Dondurmayın.

Yok.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kardiyomiyopati

Trastuzumab ürünleri sol ventrikül kardiyaklara neden olabilir disfonksiyon, aritmiler, hipertansiyon, kalp yetmezliğini devre dışı bırakma, kardiyomiyopati ve kalp ölümü . Trastuzumab ürünleri sol ventrikülde asemptomatik düşüşe neden olabilir ejeksiyon fraksiyonu (LVEF).

İnsidansında 4 ila 6 kat artış var trastuzumab alan hastalarda semptomatik miyokardiyal disfonksiyon tek bir ajan olarak veya kombinasyon terapisinde olmayanlara kıyasla ürünler trastuzumab ürünleri almak. En yüksek mutlak insidans a trastuzumab ürünü bir antrasiklin ile uygulanır.

Ontruzant'ı ≥% 16 mutlak azalma için durdurun Tedavi öncesi değerlerden LVEF veya kurumsal sınırların altında bir LVEF değeri ön işlem değerlerinden LVEF'te normal ve ≥% 10 mutlak azalma . Ontruzant'ın devam etmesi veya devam ettirilmesi güvenliği trastuzumab ürün kaynaklı sol ventrikül kardiyak hastalarda disfonksiyon araştırılmamıştır.

Durduktan sonra antrasiklin alan hastalar Ontruzant ayrıca kardiyak disfonksiyon riski de artabilir .

Kardiyak İzleme

Tarih de dahil olmak üzere kapsamlı kardiyak değerlendirme yapın fizik muayene ve ekokardiyogram veya MUGA taraması ile LVEF'in belirlenmesi. Aşağıdaki program önerilir:

• Başlamadan hemen önce temel LVEF ölçümü Ontruzant
• LVEF ölçümleri sırasında ve sonrasında her 3 ayda bir Ontruzant'ın tamamlanması
• Ontruzant ise LVEF ölçümünü 4 haftalık aralıklarla tekrarlayın önemli sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu için atılır
• LVEF ölçümleri en az 2 yıl boyunca her 6 ayda bir adjuvan tedavinin bir bileşeni olarak Ontruzant'ın tamamlanmasının ardından.

Çalışma 1'de hastaların% 15'i (158/1031) kesildi miyokardiyal disfonksiyonun klinik kanıtı veya anlamlı nedeniyle trastuzumab AC-TH'de ortalama 8.7 yıllık takip süresinden sonra LVEF'de düşüş (antrasiklin, siklofosfamid, paklitaksel ve trastuzumab) kolu. Çalışma 3 (bir yıllık trastuzumab tedavisi), kesilen hasta sayısı 12.6 aylık ortanca takip süresinde kardiyak toksisite nedeniyle trastuzumab % 2.6 idi (44/1678). Çalışma 4'te hastaların toplam% 2.9'u (31/1056) TCH (doketaksel, karboplatin, trastuzumab) kolu (kemoterapi sırasında% 1.5) faz ve monoterapi aşamasında% 1.4) ve hastaların% 5.7'si (61/1068) AC-TH kolu (kemoterapi aşamasında% 1.5 ve sırasında% 4.2) monoterapi aşaması) kardiyak toksisite nedeniyle trastuzumab kesildi.

Adjuvan kemoterapi alan 64 hasta arasında Konjestif kalp yetmezliği gelişen (Çalışma 1 ve 2) bir hasta öldü kardiyomiyopati, bir hasta belgelenmiş etiyoloji olmadan aniden öldü ve 33 hastalar son takipte kardiyak ilaç alıyordu. Yaklaşık% 24 hayatta kalan hastaların normal LVEF'e iyileşmesi vardı (≥ olarak tanımlandı % 50) ve son tıbbi yönetimde devam eden herhangi bir semptom yoktur takip etmek. Konjestif kalp yetmezliği (CHF) insidansı Tablo 1'de sunulmaktadır. Ontruzant'ın devam etmesi veya devam ettirilmesinin güvenliği trastuzumab ürün kaynaklı sol ventrikül kardiyak disfonksiyonu olmamıştır okudu.

Tablo 1: Konjestif Kalp Yetersizliği İnsidansı Adjuvan Meme Kanseri Çalışmaları

Çalışma 3'te (bir yıllık trastuzumab tedavisi), bir medyanda 8 yıllık takip süresi, şiddetli CHF insidansı (NYHA III ve IV) % 0.8 ve hafif semptomatik ve asemptomatik sol ventrikül oranı idi disfonksiyon% 4.6 idi.

Tablo 2: Kardiyak Disfonksiyon İnsidansı^a Metastatik Meme Kanseri Çalışmalarında

Çalışma 4'te NCI-CTC Derece 3/4 kardiyak insidansı trastuzumab içeren rejimlerde iskemi / enfarktüs daha yüksekti (AC-TH: AC-T'deki hiçbirine kıyasla% 0.3 (3/1068) ve TCH:% 0.2 (2/1056))

İnfüzyon Reaksiyonları

İnfüzyon reaksiyonları bir semptom kompleksinden oluşur ateş ve titreme ile karakterize edilir ve bazen bulantı, kusma, içerir ağrı (bazı durumlarda tümör bölgelerinde), baş ağrısı, baş dönmesi, nefes darlığı, hipotansiyon, döküntü ve asteni .

Pazarlama sonrası raporlarda, ciddi ve ölümcül infüzyon reaksiyonlar bildirilmiştir. Bronkospazmı içeren şiddetli reaksiyonlar genellikle anafilaksi, anjiyoödem, hipoksi ve şiddetli hipotansiyon bildirilmiştir ilk infüzyon sırasında veya hemen sonrasında. Ancak, başlangıç ve klinik seyir başlangıçta ilerleyici kötüleşme de dahil olmak üzere değişkendi iyileşme ve ardından klinik bozulma veya gecikmiş infüzyon sonrası olaylar hızlı klinik bozulma ile. Ölümcül olaylar için ölüm meydana geldi ciddi bir infüzyon reaksiyonunu izleyen saatler ila günler.

Yaşanan tüm hastalarda kesintisiz Ontruzant infüzyonu dispne, klinik olarak anlamlı hipotansiyon ve tıbbi müdahale uygulanan tedavi (epinefrin, kortikosteroidleri içerebilir) difenhidramin, bronkodilatörler ve oksijen). Hastalar değerlendirilmeli ve belirti ve semptomların tamamen çözülmesine kadar dikkatle izlenir. Kalıcı Şiddetli tüm hastalarda kesilme kuvvetle düşünülmelidir infüzyon reaksiyonları.

En uygun yöntemle ilgili veri yoktur trastuzumab ile güvenli bir şekilde geri çekilebilecek hastaların tanımlanması ciddi bir infüzyon reaksiyonu yaşadıktan sonra ürünler. Yeniden başlamadan önce trastuzumab infüzyonu, şiddetli hastaların çoğunluğu infüzyon reaksiyonu antihistaminikler ve / veya ile önceden ilaçlanmıştır kortikosteroidler. Bazı hastalar trastuzumab infüzyonlarını tolere ederken, diğerleri premedikasyonlara rağmen tekrarlayan şiddetli infüzyon reaksiyonları vardı.

Embriyo-Fetal Toksisite

Trastuzumab ürünleri ne zaman fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulanır. Pazarlama sonrası raporlarda trastuzumab kullanımı hamilelik sırasında oligohidramnios ve oligohidramnios vakaları ortaya çıktı pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü.

Üreme kadınlarının hamilelik durumunu doğrulayın Ontruzant'ın başlatılmasından önceki potansiyel. Hamile kadınlara tavsiye ve hamilelik sırasında Ontruzant'a maruz kalan üreme potansiyeli olan kadınlar veya gebe kalmadan önceki 7 ay içinde fetal zarara neden olabilir. Kadınlara tavsiye tedavi sırasında etkili kontrasepsiyon kullanma üreme potansiyeli ve Ontruzant'ın son dozunu takip eden 7 ay boyunca .

Pulmoner Toksisite

Trastuzumab ürün kullanımı ciddi ve ölümcül olabilir pulmoner toksisite. Pulmoner toksisite dispne, interstisyel içerir pnömonit, pulmoner infiltratlar, plevral efüzyonlar, kardiyojenik değildir pulmoner ödem, pulmoner yetmezlik ve hipoksi, akut solunum sıkıntı sendromu ve pulmoner fibroz. Bu tür olaylar sekel olarak ortaya çıkabilir infüzyon reaksiyonları . Hastalar semptomatik intrinsik akciğer hastalığı veya geniş tümör tutulumu ile istirahatte dispne ile sonuçlanan akciğerlerin daha ciddi toksisiteye sahip olduğu görülmektedir.

Kemoterapiye Bağlı Nötropeninin alevlenmesi

Randomize, kontrollü klinik çalışmalarda hasta başına NCI-CTC Derece 3 ila 4 nötropeni ve ateşli insidanslar trastuzumab alan hastalarda nötropeni daha yüksekti kemoterapi alanlara kıyasla miyelosüpresif kemoterapi tek başına. Septik ölüm insidansı, alınan hastalar arasında benzerdi trastuzumab ve yapmayanlar .

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Trastuzumab ürünleri test edilmemiştir kanserojen potansiyel.

Ne zaman mutajenik aktivite kanıtı gözlenmedi trastuzumab standart Ames bakteriyel ve insan periferik test edildi 5000 mcg / mL'ye kadar konsantrasyonlarda kan lenfosit mutajenite deneyleri. İçinde bir in vivo mikronükleus deneyi, fare kemiğine kromozomal hasar olduğuna dair bir kanıt yoktur kemik iliği hücreleri, 118 mg / kg'a kadar bolus intravenöz dozlarını takiben gözlenmiştir trastuzumab.

Kadın sinomolgusunda bir doğurganlık çalışması yapıldı maymunlar haftalık önerilen insan dozunun 25 katına kadar olan dozlarda 2 mg / kg trastuzumab ve ölçüldüğü gibi doğurganlığın bozulduğuna dair bir kanıt ortaya koymamıştır adet döngüsü süresi ve kadın cinsiyet hormonu seviyeleri.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Risk Özeti

Trastuzumab ürünleri ne zaman fetal zarara neden olabilir hamile bir kadına uygulanır. Pazarlama sonrası raporlarda trastuzumab kullanımı hamilelik sırasında oligohidramnios ve oligohidramnios vakaları ortaya çıktı pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü . Hastayı potansiyel risklerden haberdar edin bir fetus. Bir trastuzumab ürünü kullanılırsa klinik hususlar vardır hamile bir kadın veya bir hasta 7 ay içinde hamile kalırsa trastuzumab ürününün son dozu .

Büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve belirtilen popülasyon için düşük yapmak bilinmemektedir. ABD genelinde popülasyon, büyük doğum kusurlarının tahmini arka plan riski ve klinik olarak tanınan gebeliklerde düşük% 2 ila% 4 ve% 15 ila% 20'dir sırasıyla.

Klinik Düşünceler

Fetal / Yenidoğan Olumsuz Reaksiyonları

Hamilelik sırasında Ontruzant alan kadınları izleyin veya oligohidramnios gebe kalmadan önceki 7 ay içinde. Oligohidramnios ise meydana gelirse, gebelik yaşı için uygun fetal testler yapın ve toplum bakım standartlarıyla tutarlıdır.

Veri

İnsan Verileri

Pazarlama sonrası raporlarda, trastuzumab kullanımı sırasında hamilelik oligohidramnios ve oligohidramnios sekansı vakalarıyla sonuçlandı fetüste pulmoner hipoplazi, iskelet anormallikleri ve yenidoğan ölümü. Bu vaka raporları hamile kadınlarda oligohidramnios'u tanımlamıştır trastuzumab'ı tek başına veya kemoterapi ile kombinasyon halinde alan kişiler. İçinde bazı vaka raporları, trastuzumab olduktan sonra amniyotik sıvı indeksi arttı durdu. Bir durumda, amniyotik indeksden sonra trastuzumab tedavisi devam etti iyileşti ve oligohidramnios tekrarladı.

Hayvan Verileri

Trastuzumabın gebe uygulandığı çalışmalarda 25 mg / kg'a kadar dozlarda organogenez döneminde sinomolgus maymunları haftada iki kez verilir (önerilen haftalık insan dozunun 25 katına kadar 2 mg / kg), trastuzumab erken dönemde plasenta bariyerini geçti (Gestation Gün 20 ila 50) ve gebeliğin geç (Gestasyon Günleri 120 ila 150) aşamaları. sonuçta fetal serum ve amniyotik sıvıdaki trastuzumab konsantrasyonları olmuştur maternal serumda bulunanların sırasıyla yaklaşık% 33 ve% 25'i ancak olumsuz gelişimsel etkilerle ilişkili değildi.

Emzirme

Risk Özeti

Varlığı hakkında bilgi yoktur anne sütündeki trastuzumab ürünleri, emzirilen bebek üzerindeki etkileri veya süt üretimi üzerindeki etkileri. Yayınlanan veriler insan IgG'sinin mevcut olduğunu göstermektedir anne sütü ancak yenidoğan ve bebek dolaşımına girmez önemli miktarlar. Trastuzumab emzirme sütünde mevcuttu sinomolgus maymunları ancak yenidoğan toksisitesi ile ilişkili değildir . Emzirmenin gelişimsel ve sağlık yararlarını düşünün annenin Ontruzant tedavisine ve herhangi bir potansiyel olumsuz tedaviye klinik ihtiyacı Ontruzant veya altta yatan maternal emzirilen çocuk üzerindeki etkiler durum. Bu düşünce trastuzumab'ı da dikkate almalıdır 7 aylık ürün yıkama süresi .

Veri

Emziren sinomolgus maymunlarında trastuzumab vardı anne sütünde anne serum konsantrasyonlarının yaklaşık% 0.3'ünde bulunur (Gestation Day 120'den başlayarak) ve doğum sonrası (geçen

Doğum sonrası 28. Gün) iki kez uygulanan 25 mg / kg'lık dozlar haftalık (2 mg / kg trastuzumabın önerilen haftalık insan dozunun 25 katı Ürün). Saptanabilir serum trastuzumab seviyesine sahip bebek maymunları olmadı doğumdan 1 aya kadar büyüme veya gelişme üzerinde herhangi bir olumsuz etki gösterir yaş.

Üreme Potansiyeli Kadınları ve Erkekleri

Gebelik Testi

Kadınların hamilelik durumunu doğrulayın Ontruzant'ın başlatılmasından önce üreme potansiyeli.

Doğum kontrolü

Dişiler

Trastuzumab ürünleri ne zaman embriyo-fetal zarara neden olabilir hamilelik sırasında uygulanır. Üreme potansiyeli olan kadınlara tavsiye verin Ontruzant ile tedavi sırasında ve 7 ay boyunca etkili doğum kontrolü Ontruzant'ın son dozunu takiben .

Pediatrik Kullanım

Trastuzumab ürünlerinin güvenliği ve etkinliği pediatrik hastalar kurulmamıştır.

Geriatrik Kullanım

Trastuzumab 386 hastaya uygulanmıştır 65 yaş ve üzerindeydi (adjuvan tedavide 253 ve 133 inç) metastatik meme kanseri tedavi ayarları). Kardiyak disfonksiyon riski geriatrik hastalarda her ikisinde de genç hastalara göre artmıştır Çalışma 5 ve 6'da metastatik hastalık tedavisi gören veya Çalışma 1 ve 2'de adjuvan tedavi. Veri toplamadaki sınırlamalar ve adjuvandaki trastuzumabın 4 çalışmasının çalışma tasarımındaki farklılıklar meme kanseri tedavisi toksisitenin belirlenmesini engeller yaşlı hastalarda trastuzumab profili genç hastalardan farklıdır. Bildirilen klinik deneyim, rapor edilen klinik deneyimin yeterli olup olmadığını belirlemek için yeterli değildir daha eski trastuzumab tedavisinin etkinlik iyileştirmeleri (ORR, TTP, OS, DFS) hastalar 65 yaşın altındaki hastalarda gözlenenden farklıdır metastatik hastalık ve adjuvan tedavi.

Çalışma 7'de (metastatik mide kanseri), 294 trastuzumab ile tedavi edilen hastalar, 108 (% 37) 65 yaş ve üzerindeydi 13 (% 4.4) 75 yaş ve üzerindeydi. Güvenlik veya genel bir fark yok etkililik gözlendi.

Durduktan sonra antrasiklin alan hastalar trastuzumab ürünleri nedeniyle kardiyak disfonksiyon riski artabilir trastuzumab'ın popülasyon PK analizine dayanan uzun yıkama süresi . Mümkünse, doktorlar antrasiklin bazlı kaçınmalıdır trastuzumab ürünlerini durdurduktan sonra 7 aya kadar tedavi. Eğer antrasiklinler kullanılır, hastanın kardiyak fonksiyonu izlenmelidir dikkatlice.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar daha ayrıntılı olarak tartışılmaktadır etiketin diğer bölümlerinde ayrıntılar:

• Kardiyomiyopati
• İnfüzyon Reaksiyonları
• Embriyo-Fetal Toksisite
• Pulmoner Toksisite
• Kemoterapiye bağlı Nötropeninin alevlenmesi

Alan hastalarda en sık görülen advers reaksiyonlar adjuvan ve metastatik meme kanseri ortamında trastuzumab ürünleri ateş, bulantı, kusma, infüzyon reaksiyonları, ishal, enfeksiyonlar, arttı öksürük, baş ağrısı, yorgunluk, nefes darlığı, döküntü, nötropeni, anemi ve kas ağrısı. Trastuzumabın kesilmesini veya kesilmesini gerektiren advers reaksiyonlar ürün tedavisi CHF, sol ventrikül kardiyakta önemli düşüş içerir fonksiyon, şiddetli infüzyon reaksiyonları ve pulmoner toksisite .

Metastatik mide kanseri ortamında en yaygın olanıdır artmış advers reaksiyonlar (≥% 10) (≥% 5 fark) trastuzumab alan hastalar, alan hastalara kıyasla kemoterapi tek başına nötropeni, ishal, yorgunluk, anemi, stomatitti kilo kaybı, üst solunum yolu enfeksiyonları, ateş, trombositopeni, mukozal inflamasyon, nazofarenjit ve disgeusi. En yaygın olumsuz trastuzumab tedavisinin kesilmesine neden olan reaksiyonlar hastalık ilerlemesinin olmaması enfeksiyon, ishal ve ateşli idi nötropeni.

Klinik Araştırmalar Deneyimi

Çünkü klinik araştırmalar yaygın olarak yapılmaktadır değişen durumlar, a'nın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları ilaç, bir başkasının klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ilaç ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Adjuvan Meme Kanseri Çalışmaları

Aşağıdaki veriler bir yıllık trastuzumab maruziyetini yansıtmaktadır üç randomize, açık etiketli çalışmada tedavi, Çalışma 1, 2 ve 3 ile (n = 3678) veya adjuvan tedavisinde (n = 3363) trastuzumab olmadan meme kanseri.

Çalışma 3'ten aşağıdaki Tablo 3'te özetlenen veriler 1678 hastada trastuzumab maruziyetini yansıtır; medyan tedavi süresi 51 hafta ve medyan infüzyon sayısı 18 idi. 3386 hasta arasında bir medyanda Çalışma 3'ün gözlemine ve bir yıllık trastuzumab kollarına kaydoldu trastuzumab kolunda 12.6 aylık takip süresi, ortanca yaştır 49 yıl (aralık: 21 ila 80 yıl), hastaların% 83'ü Kafkasyalı ve% 13'ü idi Asya.

Tablo 3: Çalışma için Olumsuz Reaksiyonlar 3^a, Tüm Sınıflar^b

Çalışma 3'te 3 haftalık trastuzumab karşılaştırması bir yıla karşı iki yıl tedavi de yapıldı. Oranı 2 yıllık trastuzumabda asemptomatik kardiyak disfonksiyon artmıştır tedavi kolu (bir yıllık trastuzumab tedavi kolunda% 8.1'e karşılık% 4.6). Daha fazla hastada Derece 3 veya daha yüksek en az bir advers reaksiyon görülmüştür bir yıllık trastuzumab tedavi kolu (% 20.4) trastuzumab tedavi kolu (% 16.3).

Çalışma 1 ve 2'den güvenlik verileri elde edilmiştir 2000'i trastuzumab alan 3655 hasta; medyan tedavi süresi 51 hafta oldu. Ortanca yaş 49 idi (aralık: 24 ila 80); Hastaların% 84'ü Beyaz,% 7 Siyah,% 4 İspanyol ve% 3 Asyalı idi.

Çalışma 1'de sadece Derece 3 ila 5 advers olaylar tedaviye bağlı Derece 2 olayları ve Derece 2-5 dispne toplandı protokolde belirtilen tedaviyi takiben 3 aya kadar ve bu süre boyunca. 2. ve 5. Sınıfların kardiyak olmayan advers reaksiyonlarını takiben bir insidansta meydana gelmiştir trastuzumab artı kemoterapi alan hastalarda en az% 2 daha fazladır sadece kemoterapiye kıyasla: yorgunluk (% 29.5'e karşı. % 22.4), enfeksiyon (% 24.0 vs. % 12.8), sıcak basmaları (% 17.1'e karşı. % 15.0), anemi (% 12.3'e karşı. % 6.7), dispne (% 11.8'e karşı. % 4.6), döküntü / deskuamasyon (% 10.9'a karşı. % 7.6), lökopeni (% 10.5'e karşı. % 8.4), nötropeni (% 6.4'e karşı. % 4.3), baş ağrısı (% 6.2'ye karşı. % 3.8), ağrı (% 5.5'e karşı. % 3.0), ödem (% 4.7'ye karşı. % 2.7) ve uykusuzluk (% 4.3'e karşı. % 1.5). Çoğunluğu bu olayların şiddeti 2. Sınıftı.

Çalışma 2'de veri toplama aşağıdakilerle sınırlıydı araştırmacıya bağlı tedaviye bağlı advers reaksiyonlar: NCI-CTC Derece 4 ve 5 hematolojik toksisite, Derece 3 ila 5 hematolojik olmayan toksisite, seçilmiş Taksanlarla ilişkili derece 2 ila 5 toksisite (miyalji, artralji, çivi değişiklikler, motor nöropati ve duyusal nöropati) ve Derece 1 ila 5 kardiyak kemoterapi ve / veya trastuzumab tedavisi sırasında ortaya çıkan toksisiteler. 2. ve 5. Sınıfların kardiyak olmayan advers reaksiyonlarını takiben bir insidansta meydana gelmiştir trastuzumab artı kemoterapi alan hastalarda en az% 2 daha fazladır sadece kemoterapiye kıyasla: artralji (% 12.2'ye karşı. % 9.1), tırnak değişiklikleri (% 11.5'e karşı. % 6.8), dispne (% 2.4'e karşı. % 0.2) ve ishal (% 2.2'ye karşı. % 0). bu olayların çoğunluğu 2. Sınıf şiddetindeydi.

Çalışma 4'teki güvenlik verileri trastuzumab maruziyetini yansıtmaktadır en az 2124 hastadan adjuvan tedavi rejiminin bir parçası olarak bir doz çalışma tedavisi (AC-TH: n = 1068; TCH: n = 1056). Genel medyan tedavi süresi hem AC-TH hem de TCH kollarında 54 haftaydı. Medyan infüzyon sayısı AC-TH kolunda 26 ve TCH kolunda 30 idi kemoterapi aşamasında haftalık infüzyonlar ve her üç haftada bir dozlama monoterapi dönemi. Bu hastalar arasında ortanca yaş 49 idi (aralık 22 ila 74 yıl). Çalışma 4'te toksisite profili buna benzerdi düşük CHF insidansı hariç Çalışma 1, 2 ve 3'te bildirilmiştir TCH kolu.

Metastatik Meme Kanseri Çalışmaları

Aşağıdaki veriler trastuzumab maruziyetini bir arada yansıtmaktadır randomize, açık etiketli çalışma, Çalışma 5, (n = 235) ile kemoterapi veya metastatik meme kanseri olan hastalarda (n = 234) trastuzumab olmadan ve metastatik memeli hastalarda tek kollu bir çalışma (Çalışma 6; n = 222) kanser. Tablo 4'teki veriler Çalışma 5 ve 6'ya dayanmaktadır.

Çalışma 5'te tedavi edilen 464 hasta arasında ortanca yaş 52 yıldı (aralık: 25 ila 77 yıl). Yüzde seksen dokuzu Beyaz,% 5 Siyah idi % 1 Asya ve% 5 diğer ırksal / etnik gruplar. Tüm hastalara 4 mg / kg verildi başlangıç trastuzumab dozu ve ardından haftada 2 mg / kg. Yüzdeleri ≥ 6 ay ve ≥ 12 için trastuzumab tedavisi alan hastalar aylar sırasıyla% 58 ve% 9 idi.

Tek ajan çalışmalarında tedavi edilen 352 hasta arasında (Çalışma 6'dan 213 hasta), ortanca yaş 50 idi (aralık 28 ila 86) % 86'sı Beyaz,% 3'ü Siyah,% 3'ü Asya ve% 8'i diğeriydi ırksal / etnik gruplar. Hastaların çoğuna 4 mg / kg başlangıç trastuzumab dozu verildi ardından haftada 2 mg / kg. Alınan hastaların yüzdeleri ≥ 6 ay ve ≥ 12 ay boyunca trastuzumab tedavisi% 31 ve Sırasıyla% 16.

Tablo 4: Hasta Başına Olumsuz Reaksiyon İnsidansı Kontrolsüz Çalışmalarda veya Artmış Hastaların ≥% 5'inde görülür Trastuzumab Kolundaki İnsidans (Çalışma 5 ve 6)

Metastatik Gastrik Kanser

Aşağıdaki veriler 294 hastanın maruz kalmasına dayanmaktadır bir floropirimidin (kapesitabin veya 5-FU) ile kombinasyon halinde trastuzumab'a ve sisplatin (Çalışma 7). Trastuzumab artı kemoterapi kolunda, ilk 1. günde (kemoterapiden önce) 8 mg / kg trastuzumab dozu uygulandı ardından hastalık ilerleyene kadar her 21 günde bir 6 mg / kg. Sisplatin öyleydi 1. günde 80 mg / m²'de uygulandı ve floropirimidin olarak uygulandı 1 ila 14. Günlerde günde iki kez 1000 mg / m² kapesitabin veya Sürekli intravenöz infüzyon olarak 5-florourasil 800 mg / m² / gün Gün 1 5'e kadar. Kemoterapi 21 günlük altı döngü için uygulandı. Ortalama süre trastuzumab tedavisi 21 hafta idi; medyan trastuzumab infüzyonu sayısı uygulanan sekiz idi.

Tablo 5: Çalışma 7: Hasta Başına Olumsuz İnsidans Tüm Sınıfların Reaksiyonları (Silahlar Arasında İnsidans ≥% 5) veya Sınıf 3/4 (Silahlar arasında>% 1) ve Trastuzumab Kolunda Yüksek İnsidans

Aşağıdaki alt bölümler ek ayrıntılar sağlar adjuvan memenin klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyonlarla ilgili kanser, metastatik meme kanseri, metastatik mide kanseri veya pazarlama sonrası deneyim.

Kardiyomiyopati

Kardiyak fonksiyonun (LVEF) seri ölçümü yapıldı meme kanserinin adjuvan tedavisinde klinik çalışmalarda elde edilmiştir. İçinde Çalışma 3, ortanca takip süresi 12.6 aydı (12.4 ay gözlem kolu; 1 yıllık trastuzumab kolunda 12.6 ay); ve Çalışmalar 1 ve AC-T kolunda 2, 7.9 yıl, AC-TH kolunda 8.3 yıl. Çalışmalar 1 ve AC sonrası LVEF değerlendirmesi olan tüm randomize hastaların% 2,6'sı değildi AC kemoterapisinin tamamlanmasının ardından trastuzumab başlatılmasına izin verildi kardiyak disfonksiyona (LVEF <LLN veya LVEF'te ≥ 16 puan düşüş AC'nin sonuna kadar). Trastuzumab tedavisinin başlamasından sonra yeni başlayan doz sınırlayıcı miyokardiyal disfonksiyon insidansı daha yüksekti trastuzumab ve paklitaksel alan hastalar, alanlara kıyasla sadece Çalışma 1 ve 2'de ve bir yıl alan hastalarda paklitaksel Çalışma 3'teki gözlemle karşılaştırıldığında trastuzumab monoterapisi . Yeni başlayan kardiyak disfonksiyonun hasta başına insidansı LVEF tarafından ölçülen, a'da yapılan analize kıyasla benzer kaldı AC-TH kolunda ortalama 2.0 yıllık takip. Bu analiz de gösterdi % 64.5 ile sol ventrikül disfonksiyonunun geri dönüşümlü olduğuna dair kanıt ACTH grubunda semptomatik CHF yaşayan hastalar asemptomatiktir en son takipte ve% 90,3'ü tam veya kısmi LVEF iyileşmesine sahiptir.

Tablo 6^a : Hasta Başına İnsidans Yeni Onset Miyokard Disfonksiyonu (LVEF tarafından) Çalışmalar 1, 2, 3 ve 4

Şekil 1: Çalışma 1 ve 2: Kümülatif İnsidansı Başlangıç ve Başlangıçtan ≥ Yüzde 10 Puanlık İlk LVEF Düşüşü Zamanı Rekabetçi Risk Etkinliği Olarak Ölüm ile% 50'nin altında

Şekil 2: Çalışma 3: Kümülatif Zaman İnsidansı Başlangıçtan Aşağıya ≥ Yüzde 10 Puanlık İlk LVEF Düşüşü Rekabetçi Risk Etkinliği Olarak Ölüm ile% 50

Şekil 3: Çalışma 4: Kümülatif Zaman İnsidansı Başlangıçtan Aşağıya ≥ Yüzde 10 Puanlık İlk LVEF Düşüşü Rekabetçi Risk Etkinliği Olarak Ölüm ile% 50

Tedavi insidansı ortaya çıkan konjestif kalp metastatik meme kanseri denemelerinde hastalar arasında başarısızlık sınıflandırıldı New York Kalp Derneği sınıflandırma sistemini kullanarak ciddiyet için (I-IV, burada IV en şiddetli kardiya seviyesidir

İnsan klinikte aşırı doz konusunda deneyim yoktur denemeler. 8 mg / kg'dan yüksek tek dozlar test edilmemiştir.

Eylem Mekanizması

HER2 (veya c-erbB2) proto-onkogen a'yı kodlar yapısal olarak ilişkili olan 185 kDa'lık transmembran reseptör proteini epidermal büyüme faktörü reseptörü. Trastuzumab ürünleri her ikisinde de gösterilmiştir insan tümörünün çoğalmasını inhibe etmek için in vitro deneyler ve hayvanlarda HER2'yi aşırı eksprese eden hücreler.

Trastuzumab ürünleri antikor bağımlı aracılardır hücresel sitotoksisite (ADCC). İn vitro olarak, trastuzumab ürün aracılı ADCC'ye sahiptir HER2 aşırı eksprese eden kanser hücrelerine tercihen uygulandığı gösterilmiştir HER2'yi fazla eksprese etmeyen kanser hücrelerine kıyasla.

Farmakodinamik

Kardiyak Elektrofizyoloji

Trastuzumabın elektrokardiyografik (EKG) üzerindeki etkileri QTc aralık süresi dahil uç noktalar, hastalarda değerlendirildi HER2 pozitif katı tümörler. Trastuzumab'ın klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktu QTc aralık süresi ve serum arasında belirgin bir ilişki yoktu trastuzumab konsantrasyonları ve hastalarda QTcF aralık süresindeki değişim HER2 pozitif katı tümörler ile.

Farmakokinetik

Trastuzumabın farmakokinetiği a 1.582 denekten oluşan havuzlanmış popülasyon farmakokinetik (PK) model analizi öncelikle meme kanseri ve metastatik mide kanseri (MGC) alır intravenöz trastuzumab. Toplam trastuzumab klerensi azalır paralel doğrusal ve doğrusal olmayan eliminasyon yollarına bağlı konsantrasyonlar.

Ortalama trastuzumab maruziyeti daha yüksek olmasına rağmen üç haftalık meme kanseri hastalarında ilk döngüyü takiben trastuzumab haftalık program ile karşılaştırıldığında, ortalama kararlı duruma maruz kalma her iki dozda da esasen aynıydı. Ortalama trastuzumab maruziyeti ilk döngüyü takiben ve sabit durumda olduğu gibi meme kanseri hastalarında kararlı duruma geçme süresi MGC'ye göre daha yüksekti aynı dozajdaki hastalar; ancak, bu maruziyet farkının nedeni bilinmiyor. Ek tahmini trastuzumab maruziyeti ve PK parametreleri ilk trastuzumab döngüsünü takiben ve kararlı duruma maruz kalma durumundadır sırasıyla Tablo 7 ve 8'de tarif edilmiştir.

Nüfus PK tabanlı simülasyonlar aşağıdakileri gösterir trastuzumabın kesilmesi, meme kanserinin en az% 95'inde konsantrasyonlar hastalar ve MGC hastaları nüfusun yaklaşık% 3'üne düşecektir tahmini kararlı durum çukur serum konsantrasyonu (yaklaşık% 97 yıkama) 7 ay .

Tablo 7: Nüfus Öngörülen Döngü 1 PK Maruziyetler (5. ila 95. Yüzdeli Medyan) Meme Kanseri ve MGC Hastaları

Tablo 8: Nüfus Öngörülen Kararlı Durum PK Maruz Kalma (5. ila 95. Yüzdeli Medyan) Meme Kanseri ve MGC Hastaları

Özel Nüfuslar

Bir popülasyon farmakokinetik analizine dayanarak, hayır farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı farklılıklar gözlenmiştir yaşa göre trastuzumab (<65 (n = 1294); ≥ 65 (n = 288)), yarış (Asya (n = 264); Asya dışı (n = 1324)) ve böbrek yetmezliği (hafif (kreatinin) boşluk (CLcr) 60 ila 90 mL / dak) (n = 636) veya orta (CLcr 30 ila 60 mL / dak) (n = 133)). Trastuzumab ürünlerinin farmakokinetiği şiddetli böbrek yetmezliği, hemodiyalizli veya hemodiyalizsiz son dönem böbrek hastalığı veya karaciğer yetmezliği bilinmemektedir.

İlaç Etkileşim Çalışmaları

Resmi bir ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır insanlarda trastuzumab ürünleri ile gerçekleştirilir. Klinik olarak anlamlı trastuzumab ve klinikte kullanılan eşlik eden ilaçlar arasındaki etkileşimler denemeler gözlemlenmedi.

Paklitaksel ve Doksorubisin

Paklitaksel ve doksorubisin konsantrasyonları ve bunların konsantrasyonları ana metabolitler (ör., 6-a hidroksil-paklitaksel (POH) ve doksorubisinol (DOL), sırasıyla) kullanıldığında trastuzumab varlığında değiştirilmemiştir klinik çalışmalarda kombinasyon tedavisi olarak. Trastuzumab konsantrasyonları değildi bu kombinasyon terapisinin bir parçası olarak değiştirildi.

Dosetaksel ve Karboplatin

Trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulandığında dosetaksel veya karboplatin, ne dosetakselin plazma konsantrasyonları ne de karboplatin veya trastuzumabın plazma konsantrasyonları değiştirilmedi.

Sisplatin ve Kapesitabin

Bir ilaç etkileşimi altyazısında Çalışma 7, sisplatin, kapesitabin ve metabolitlerinin farmakokinetiği trastuzumab ile kombinasyon halinde uygulandığında değiştirilmemiştir.

Klinik çalışmalar

Adjuvan Meme Kanseri

Trastuzumab'ın alan kadınlarda güvenliği ve etkinliği HER2 aşırı eksprese eden meme kanseri için adjuvan kemoterapi değerlendirildi iki randomize, açık etiketli klinik çalışmanın entegre bir analizi (Çalışmalar 1 ve 2) protokolde belirtilen finalde toplam 4063 kadın ile sağkalım analizi, üçüncü randomize, açık etiketli, klinik çalışma (Çalışma 3) hastalıksız sağkalım analizinde toplam 3386 kadın gözlem karşısında bir yıllık trastuzumab tedavisi ve dördüncü randomize toplam 3222 hasta ile açık etiketli klinik çalışma (Çalışma 4).

Çalışmalar 1 ve 2

Çalışma 1 ve 2'de meme tümörü örnekleri gerekliydi HER2 aşırı ekspresyonunu (IHC tarafından 3+) veya gen amplifikasyonunu (FISH tarafından) göstermek. HER2 test randomizasyondan önce merkezi bir laboratuvar tarafından doğrulanmıştır (Çalışma 2) veya bir referans laboratuvarında yapılması gerekiyordu (Çalışma 1). Hastalar semptomlara dayanan aktif kalp hastalığı öyküsü olan, anormal elektrokardiyografik, radyolojik veya sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu bulgular veya kontrolsüz hipertansiyon (diyastolik> 100 mm Hg veya sistolik > 200 mm Hg) uygun değildi. Hastalar almak için randomize edildi (1: 1) doksorubisin ve siklofosfamid ardından paklitaksel (AC → paklitaksel) tek başına veya paklitaksel artı trastuzumab (AC → paklitaksel + trastuzumab). İçinde her iki çalışmada da, hastalara 21 mg'lık dört doksorubisin döngüsü 60 mg / m² ve verildi siklofosfamid 600 mg / m². Paklitaksel de uygulandı haftalık (80 mg / m²) veya her 3 haftada bir (175 mg / m²) a Çalışma 1'de toplam 12 hafta; paklitaksel sadece haftalık olarak uygulandı Çalışma 2'deki program. Trastuzumab, günde 4 mg / kg olarak uygulandı paklitakselin başlatılması ve daha sonra toplam 52 için haftada 2 mg / kg'lık bir dozda haftalar. Trastuzumab tedavisi kalıcı olarak kesildi konjestif kalp yetmezliği veya kalıcı / tekrarlayan LVEF düşüşü geliştirdi . Radyasyon tedavisi, uygulanırsa, daha sonra başlatıldı kemoterapinin tamamlanması. ER + ve / veya PR + tümörleri olan hastalar alındı hormonal tedavi. Birleşik etkinlik analizinin birincil son noktasıydı Randomizasyondan randomizasyona kadar geçen süre olarak tanımlanan Hastalıksız Hayatta Kalma (DFS) nüks, kontralateral meme kanseri oluşumu, diğer ikinci primer kanser veya ölüm. İkincil son nokta genel sağkalımdı (OS).

Eklemde toplam 3752 hasta dahil edildi medyan bir takipten sonra DFS'nin birincil sonlanım noktasının etkinlik analizi AC → paklitaksel + trastuzumab kolunda 2.0 yıl. Önceden planlanmış eklem analizinden elde edilen son OS analizi 4063 hastayı içeriyordu ve öyleydi 8.3 yıllık medyan takipten sonra 707 ölüm meydana geldiğinde gerçekleştirildi AC → paklitaksel + trastuzumab kolu. Çalışma 1'deki her iki koldan da veriler ve Çalışma 2'deki üç çalışma kolundan ikisi etkinlik analizleri için toplanmıştır. Primer DFS analizine dahil olan hastaların ortanca yaşı 49 idi (aralık, 22 ila 80 yıl;% 6> 65 yıl),% 84'ü beyaz,% 7'si siyah,% 4'ü idi Hispanik ve% 4 Asya / Pasifik Adalı. Hastalık özellikleri% 90'ı içeriyordu sızan duktal histoloji,% 38 T1,% 91 nodal tutulum,% 27 ara ve% 66 yüksek dereceli patoloji ve% 53 ER + ve / veya PR + tümörleri. Benzer etkinlik için demografik ve temel özellikler bildirilmiştir AC → paklitakselde 8.3 yıllık medyan takipten sonra değerlendirilebilir popülasyon + trastuzumab kolu.

Çalışma 3

Çalışma 3'te meme tümörü örneklerinin gösterilmesi gerekiyordu HER2 aşırı ekspresyonu (IHC tarafından 3+) veya gen amplifikasyonu (FISH tarafından) belirlendiği gibi merkezi bir laboratuvarda. Düğüm negatif hastalığı olan hastaların gerekli olması gerekiyordu primer T1c primer tümöre sahiptir. Konjestif kalp öyküsü olan hastalar başarısızlık veya LVEF <% 55, kontrolsüz aritmiler, anjina gerektirir ilaç, klinik olarak anlamlı kapak kalp hastalığı, kanıtı EKG'de transmural enfarktüs, zayıf kontrollü hipertansiyon (sistolik> 180 mm Hg veya diyastolik> 100 mm Hg) uygun değildi.

Çalışma 3, bir ve iki yılını karşılaştırmak için tasarlanmıştır HER2 hastalarında gözlem karşısında üç haftalık trastuzumab tedavisi ameliyat sonrası pozitif EBC, yerleşik kemoterapi ve radyoterapi (eğer uygulanabilir). Kesin tamamlandıktan sonra hastalar randomize edildi (1: 1: 1) cerrahi ve ek almak için en az dört kemoterapi döngüsü tedavi veya bir yıllık trastuzumab tedavisi veya iki yıllık trastuzumab tedavisi. Lumpektomi uygulanan hastalar da standart radyoterapiyi tamamlamışlardır. ER + ve / veya PgR + hastalığı olan hastalara sistemik adjuvan hormonal verildi araştırmacı takdirine bağlı olarak terapi. Trastuzumab bir ile uygulandı başlangıç dozu 8 mg / kg, ardından her seferinde 6 mg / kg'lık dozlar üç hafta. Ana sonuç ölçüsü, tanımlanan Hastalıksız Hayatta Kalma (DFS) idi Çalışma 1 ve 2'de olduğu gibi.

Bir protokol ara etkinlik analizini karşılaştırdı bir medyanda gözlem için bir yıllık trastuzumab tedavisi yapıldı trastuzumab kolunda 12.6 aylık takip süresi ve temeli oluşturdu bu çalışmanın kesin DFS sonuçları için. 3386 hasta arasında gözlem (n = 1693) ve trastuzumab bir yıl (n = 1693) ile randomize edilmiştir tedavi kolları, ortanca yaş 49 (dağılım 21 ila 80),% 83 idi Kafkasyalı ve% 13'ü Asyalı idi. Hastalık özellikleri:% 94 sızan duktal karsinom,% 50 ER + ve / veya PgR +,% 57 düğüm pozitif,% 32 düğüm negatif ve% 11 hastaların, önceki neoadjuvan nedeniyle nodal durumu değerlendirilemedi kemoterapi. Düğüm negatif olan hastaların yüzde doksan altısı (1055/1098) hastalığın yüksek riskli özellikleri vardı: düğüm negatif olan 1098 hasta arasında hastalık,% 49'u (543) ER- ve PgR- ve% 47'si (512) ER ve / veya idi PgR + ve aşağıdaki yüksek riskli özelliklerden en az birine sahipti: patolojik tümör boyutu 2 cm'den büyük, Derece 2 ila 3 veya yaş <35 yıl. Öncesi randomizasyon, hastaların% 94'üne antrasiklin bazlı kemoterapi uygulanmıştır rejimler.

Kesin DFS sonuçlarından sonra gözlem ile karşılaştırılır prospektif olarak planlanmış bir analiz olan bir yıllık trastuzumab tedavisi açıklanmıştır bir yıl ile iki yıllık trastuzumab tedavisinin karşılaştırılmasını içeriyordu ortalama takip süresi 8 yıl idi. Buna dayanarak analiz, trastuzumab tedavisinin iki yıl uzatılması olmadı bir yıl boyunca tedaviye ek fayda gösterir (iki yıllık Tehlike Oranları tedavi amacıyla bir yıllık trastuzumab tedavisine karşı trastuzumab (ITT) Hastalıksız Hayatta Kalma popülasyonu (DFS) = 0.99 (% 95 CI: 0.87, 1.13), p değeri = 0.90 ve Genel Hayatta Kalma (OS) = 0.98 (0.83, 1.15); p değeri = 0.78).

Çalışma 4

Çalışma 4'te meme tümörü örneklerinin gösterilmesi gerekiyordu Merkezi bir laboratuvarda belirlendiği gibi HER2 gen amplifikasyonu (sadece FISH +). Hastaların düğüm pozitif hastalığı veya düğüm negatif olması gerekiyordu aşağıdaki yüksek riskli özelliklerden en az birine sahip hastalık: ER / PR-negatif, tümör boyutu> 2 cm, yaş <35 yıl veya histolojik ve / veya nükleer Sınıf 2 veya 3. CHF, miyokard enfarktüsü öyküsü olan hastalar, Derece 3 veya 4 kardiyak aritmi, ilaç gerektiren anjina, klinik olarak anlamlı kapak kalp hastalığı, zayıf kontrollü hipertansiyon (diyastolik> 100 mm Hg), herhangi bir T4 veya N2 veya bilinen N3 veya M1 meme kanseri uygun değildi.

Hastalar doksorubisin almak için randomize edildi (1: 1: 1) ve siklofosfamid ardından dosetaksel (AC-T), doksorubisin ve siklofosfamid ve ardından dosetaksel artı trastuzumab (AC-TH) veya dosetaksel ve karboplatin artı trastuzumab (TCH). Hem AC-T hem de AC-TH kollarında doksorubisin 60 mg / m² ve siklofosfamid 600 mg / m² idi dört döngü için her 3 haftada bir uygulanır; dosetaksel 100 mg / m² idi dört döngü için her 3 haftada bir uygulanır. TCH kolunda, dosetaksel 75 mg / m² ve karboplatin (30 ila 60 dakika olarak 6 mg / mL / dk'lık bir hedef EAA'da) infüzyon) altı döngü boyunca her 3 haftada bir uygulandı. Trastuzumab öyleydi haftalık olarak uygulanır (başlangıç dozu 4 mg / kg, ardından haftalık doz 2 mg / kg) T veya TC ile eşzamanlı olarak ve daha sonra her 3 haftada bir (6 mg / kg) toplam 52 hafta boyunca monoterapi. Radyasyon tedavisi, uygulanırsa, yapıldı kemoterapinin tamamlanmasından sonra başlatılır. ER + ve / veya PR + tümörleri olan hastalar hormonal tedavi gördü. Hastalıksız Hayatta Kalma (DFS) ana sonuçtu ölçmek. Randomize edilen 3222 hasta arasında ortanca yaş 49'du (aralık 22 ila 74 yıl; % 6 ≥ 65 yıl). Hastalık özellikleri% 54 ER + ve / veya idi PR + ve% 71 düğüm pozitif. Randomizasyondan önce tüm hastalar geçti meme kanseri için birincil cerrahi.

Entegre analizi için DFS sonuçları Entegre için Çalışma 1 ve 2, Çalışma 3 ve Çalışma 4 ve OS sonuçları Çalışma 1 ve 2 ve Çalışma 3'ün analizi Tablo 9'da sunulmaktadır. Çalışmalar için 1 ve 2, ortalama 2.0 yıllık takip sonrası DFS süresi AC → TH kolu Şekil 4'te ve işletim sisteminin a AC → TH kolunda 8.3 yıllık medyan takip Şekil 5'te sunulmaktadır. Çalışma 4 için DFS süresi Şekil 6'da sunulmaktadır. Dördünün tamamında çalışmalar, kesin DFS analizi sırasında yetersizdi Aşağıdaki alt grupların her birindeki hasta sayısı tedavi etkisi genel hasta popülasyonundan farklıydı: tümör derecesi düşük olan hastalar, belirli etnik / ırksal alt gruplardaki hastalar (Siyah, İspanyol, Asya / Pasifik Adalı hastalar) ve 65 yaş üstü hastalar yaş. Çalışma 1 ve 2 için, OS tehlike oranı 0.64 (% 95 CI: 0.55, 0.74) idi. At 8.3 yıllık medyan takip (AC → TH), sağkalım oranı tahmin edildi AC → TH kolunda% 86.9 ve AC → T kolunda% 79.4 olmalıdır. Çalışma 1 ve 2'den elde edilen nihai OS analizi sonuçları, işletim sisteminin yaşa göre fayda sağladığını göstermektedir hormon reseptör durumu, pozitif lenf düğümlerinin sayısı, tümör boyutu ve derecesi ve cerrahi / radyasyon tedavisi, tedavideki etki ile tutarlıydı toplam nüfus. ≤ 50 yaş (n = 2197) olan hastalarda, OS tehlike oranı 0.65 (% 95 CI: 0.52, 0.81) ve 50 yaşın üzerindeki hastalarda idi (n = 1866), OS tehlike oranı 0.63 (% 95 CI: 0.51, 0.78) idi. Alt grupta hormon reseptörü pozitif hastalığı olan hastaların (ER-pozitif ve / veya PR-pozitif) (n = 2223), işletim sistemi için tehlike oranı 0.63 (% 95 CI: 0.51, 0.78) idi. Hormon reseptörü-negatif hastalığı olan hastaların alt grubunda (ER-negatif) ve PR-negatif) (n = 1830), OS için tehlike oranı 0.64 (% 95 CI: 0.52, idi 0.80). Tümör boyutu ≤ 2 cm (n = 1604) olan alt grupta, işletim sistemi için tehlike oranı 0.52 (% 95 CI: 0.39, 0.71) idi. Hastaların alt grubunda tümör boyutu> 2 cm (n = 2448) olan OS için tehlike oranı 0.67 (% 95 CI: 0.56, 0.80).

Tablo 9: Adjuvan Tedavisinden Etkinlik Sonuçları Meme Kanseri (Çalışma 1 + 2, Çalışma 3 ve Çalışma 4)

Şekil 4: Hastalıksız Hayatta Kalma Süresi Meme Kanserinde Adjuvan Tedavisi Olan Hastalar (Çalışma 1 ve 2)

Şekil 5: Hastalarda Genel Hayatta Kalma Süresi Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi ile (Çalışma 1 ve 2)

Şekil 6: Hastalıksız Hayatta Kalma Süresi Meme Kanserinin Adjuvan Tedavisi Olan Hastalar (Çalışma 4)

HER2'nin bir fonksiyonu olarak DFS'nin keşifsel analizleri Çalışma 2'deki hastalar için aşırı ekspresyon veya gen amplifikasyonu yapıldı ve merkezi laboratuvar test verilerinin mevcut olduğu 3. Sonuçlar Tablo 10'da gösterilmiştir. Çalışma 2'deki olayların sayısı istisna olarak azdı veri sahiplerinin% 81'ini oluşturan IHC 3 + / FISH + alt grubunun. Diğerlerinde etkinlik konusunda kesin sonuçlar çıkarılamaz az sayıda olay nedeniyle alt gruplar. Çalışma 3'teki olayların sayısı IHC 3+ / FISH'de DFS üzerinde önemli etkiler göstermek için yeterliydi bilinmeyen ve FISH + / IHC bilinmeyen alt grupları.

Tablo 10: Çalışma 2 ve 3'teki Tedavi Sonuçları a HER2 Aşırı İfade veya Amplifikasyonun Fonksiyonu

Metastatik Meme Kanseri

Trastuzumab'ın tedavisinde güvenliği ve etkinliği metastatik meme kanseri olan kadınlar randomize, kontrollü olarak incelenmiştir kemoterapi ile kombinasyon halinde klinik çalışma (Çalışma 5, n = 469 hasta) ve açık etiketli tek ajanlı bir klinik çalışma (Çalışma 6, n = 222 hasta). Her ikisi de denemeler, tümörleri aşırı eksprese eden metastatik meme kanseri olan hastaları inceledi HER2 proteini. Hastalar 2 veya 3 seviyeleri varsa uygun görülmüştür immünohistokimyasal değerlendirmesi ile aşırı ekspresyon (0 ila 3 ölçeğe göre) merkezi bir test laboratuvarı tarafından gerçekleştirilen tümör dokusu.

Daha önce Tedavi Edilmemiş Metastatik Meme Kanseri (Çalışma 5)

Çalışma 5 çok merkezli, randomize, açık etiketli bir çalışmadır metastatik meme kanseri olmayan 469 kadında klinik çalışma yapılmıştır daha önce metastatik hastalık için kemoterapi ile tedavi edilmişti. Tümör örnekler IHC (Klinik Deneme Deneyi Deneyi, CTA) tarafından test edilmiş ve 0, 1+ olarak puanlanmıştır 2+ veya 3+, 3+ en güçlü pozitifliği gösterir. Sadece 2+ hasta veya 3+ pozitif tümör uygundur (tarananların yaklaşık% 33'ü). Hastalar kemoterapi almak için tek başına veya kombinasyon halinde randomize edildi trastuzumab intravenöz olarak 4 mg / kg yükleme dozu ve ardından haftalık olarak verilir 2 mg / kg'da trastuzumab dozları. Daha önce antrasiklin almış olanlar için adjuvan ortamda tedavi, kemoterapi paklitakselden (175 mg / m²) oluşuyordu en az altı döngü için her 21 günde bir 3 saatten fazla); diğer tüm hastalar için kemoterapi antrasiklin artı siklofosfamidden (AC: doksorubisin) oluşuyordu 21 günde bir 60 mg / m² veya epirubisin 75 mg / m² artı 600 mg / m² siklofosfamid altı döngü için). Hastaların yüzde altmış beşi almak için randomize edildi bu çalışmada sadece kemoterapi hastalık anında trastuzumab aldı ayrı bir uzatma çalışmasının parçası olarak ilerleme.

Bağımsız bir yanıtla yapılan belirlemeye dayanarak değerlendirme komitesi, hastalar trastuzumab ve kemoterapiye randomize edildi hastalık ilerlemesinde önemli ölçüde daha uzun bir medyan süre yaşadı, daha yüksek genel yanıt oranı (ORR) ve daha uzun medyan yanıt süresi sadece kemoterapiye randomize edilen hastalarla karşılaştırıldığında. Hastalar randomize edildi trastuzumab ve kemoterapi de daha uzun bir medyan sağkalımına sahipti . Bu tedavi etkileri hem trastuzumab alan hastalarda gözlenmiştir artı paklitaksel ve trastuzumab artı AC alanlarda; ancak paclitaxel alt grubunda etkilerin büyüklüğü daha yüksekti.

Tablo 11: Çalışma 5: İlk Satırda Etkinlik Sonuçları Metastatik Meme Kanseri tedavisi

Çalışma 5'teki veriler faydalı tedavinin olduğunu göstermektedir etkiler büyük ölçüde HER2 proteini en yüksek olan hastalarla sınırlıydı aşırı ifade (3+) .

Tablo 12: Çalışma 5'te İşlev Olarak Tedavi Etkileri HER2 Aşırı İfade veya Amplifikasyon

Dozaj Formları ve Güçlü Yönleri

Enjeksiyon için: Beyazdan solgunluğa kadar 150 mg Ontruzant tek dozluk bir şişede sarı, koruyucu içermeyen liyofilize toz.

Depolama ve Taşıma

150 mg / flakon enjeksiyon için ontruzant (trastuzumab-dttb) dır-dir beyaz ila soluk sarı liyofilize steril olarak tek dozluk bir şişede verilir toz, vakum altında. Her kartonda bir adet tek doz Ontruzant şişesi bulunur.

NDC 0006-5033-02.

Depolama

Ontruzant şişelerini buzdolabında 2 ° ila 8 ° C'de saklayın (36 ° ila 46 ° F) sulandırma zamanına kadar.

Üretici: Samsung Bioepis Co., Ltd., 107, Cheomdan-daero, Yeonsu-gu, Incheon, 21987, Kore Cumhuriyeti. İçin üretilmiştir: Merck Sharp & Dohme Corp., Merck & Co.'nun bir yan kuruluşu., Inc., Whitehouse İstasyonu, NJ 08889 ABD. Revize: Ocak 2019