Kompozisyon:
Tedavide kullanılır:
Oliinyk Elizabeth Ivanovna tarafından tıbbi olarak gözden geçirilmiştir, Eczane Son güncelleme: 02.04.2022
Dikkat! Sayfadaki bilgiler sadece sağlık profesyonelleri içindir! Bilgi kamu kaynaklarında toplanır ve anlamlı hatalar içerebilir! Dikkatli olun ve bu sayfadaki tüm bilgileri tekrar kontrol edin!
Aynı bileşenlere sahip en iyi 20 ilaç:
Aynı kullanıma sahip ilk 20 ilaç:
nokta çizgisinin kombinasyonuyla 1. çizginin kemoterapisinden sonra lokal olarak yaygın, metastatik veya tekrarlayan küçük hücreli olmayan kanser (adenokarsinom);
idiyopatik pulmoner fibroz (idiyopatik fibrozing alveolit) - hastalığın ilerlemesinin tedavisi ve yavaşlaması için.
İçeride, tercihen yemek yerken. Kapsüller, çiğnemeden veya parçalanmadan tamamen içme suyu ile yutulmalıdır.
Dozun geçmesi. Herhangi bir doz OFEV ise® kaçırıldı, daha sonra ilaç bir sonraki ilacın programına göre başlangıçta önerilen dozda devam etmelidir. Doz kaçırılmışsa, hasta ek bir ilaç dozu almamalıdır.
NMRL . OFEV ile tedavi® antitümör tedavisi reçete etme konusunda deneyimli bir doktor tarafından atanmalı ve denetlenmelidir.
Önerilen OFEV dozu® nokta 21 günlük standart tedavi döngüsünün 2. ila 21. gününün yaklaşık 12 saatlik bir aralığa sahip günde 2 kez 200 mg'dır.
OFEV® kemoterapinin dotsetaksel ile başladığı gün kullanılmamalıdır, t.e. tedavinin 1. gününde.
Önerilen maksimum günlük doz 400 mg'dır.
Dotsetaxel kullanımının sona ermesinden sonra, OFEV ilacı ile tedaviye devam edebilirsiniz® klinik etki devam ettiği sürece veya kabul edilemez toksisite gelişene kadar.
İstenmeyen reaksiyonların gelişmesi durumunda doz değişikliği
İstenmeyen reaksiyonları ortadan kaldırmak için ilk önlem olarak, istenmeyen reaksiyon tedaviye devam etmenizi sağlayacak bir seviyeye düşene kadar OFEV tedavisinde geçici bir mola önerilir (bkz. Tablo 1 ve 2). Tedavi düşük bir dozda devam edebilir. Bireysel güvenlik ve tolerans sağlamak için, ilacın günlük dozunun 100 mg (yani. bir kerelik doz azalması 50 mg), tablo 1 ve 2'de tarif edildiği gibi. İstenmeyen bir reaksiyon (reaksiyonlar) devam ederse, t.e. hasta ilacı günde 2 kez 100 mg'lık bir dozda transfer etmezse, ilaçla tedavi tamamen durdurulmalıdır.
VGN'ye kıyasla AST / ALT aktivitesinde 3 kattan fazla spesifik bir artış olması durumunda, toplam bilirubin konsantrasyonunda VGN'ye kıyasla 2 veya daha fazla kez VGN ve SHF'ye kıyasla 2 kattan daha az bir artış (görmek. Sekme. 2), OFEV ilacının kullanımı® geçici olarak feshedilmelidir. İhlalin alternatif bir nedeni belirlenmezse, OFEV tamamen iptal edilmelidir.
Tablo 1
Hepatik enzim seviyelerinde bir artış hariç olmak üzere, ishal, kusma ve diğer hematolojik olmayan veya hematolojik istenmeyen fenomenlerin gelişmesi durumunda doz değişiklikleri hakkında bilgi
İstenmeyen reaksiyon * | Doz değişikliği |
Anti-ishal tedavisine rağmen art arda 7 günden fazla 2. şiddet ishali veya anti-ishal tedavisine rağmen ≥3. şiddet ishali | Tedaviyi geçici olarak durdurduktan ve reaksiyonun şiddetini 1. dereceye düşürdükten veya hastanın başlangıç durumunu geri yükledikten sonra, dozun günde 2 kez 200 mg'dan günde 2 kez 150 mg'a düşürülmesi önerilir. Gerekirse, günde 2 kez 150 mg'dan günde 2 kez 100 mg'a tekrarlanan bir doz azaltılması önerilir |
Antiemetik tedavi kullanılmasına rağmen ≥2. şiddet ve / veya ≥3. şiddette mide bulantısı kusma | |
≥3. şiddetinin başka bir hematolojik olmayan veya hematolojik istenmeyen reaksiyonu |
* İstenmeyen fenomenler için genel terminolojik kriterler - CTCAE (Olumsuz Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri).
Tablo 2
AST ve / veya ALT aktivitesinde bir artış ve bilirubin konsantrasyonunda bir artış olması durumunda doz değişiklikleri hakkında bilgi
AST / ALT aktivitesi ve bilirubin konsantrasyonunda artış | Doz değişikliği |
AST ve / veya ALT aktivitesinde bir artış, VGN'ye kıyasla toplam bilirubinde ≥1.5 kat artış veya AST ve / veya ALT değerlerinde> 5 kat artış ile birlikte VGN'ye kıyasla> 2.5 kattır. VGN'ye kıyasla | Geçici olarak kesildikten ve VGN'ye kıyasla transaminazlarda ≤2.5 kata düştükten sonra, bilirubinde norm azalması ile birleşti, doz günde 2 kez 200 mg'dan günde 2 kez 150 mg'a düşer ve, başka bir doz azaltımının gerekli olduğu düşünülürse, daha sonra günde 2 kez 150 mg'dan günde 2 kez 100 mg'a |
VGN'ye kıyasla toplam bilirubinde ≥2 kat artış ve VGN'ye kıyasla SHF'de <2 kat artış ile birlikte AST ve / veya ALT değerlerinde VGN'ye kıyasla> 3 kat artış | Bozuklukların alternatif bir nedeni tespit edilmezse, ilaç OFEV'dir® sonunda iptal edilmelidir |
ILF . OFEV ile tedavi® ILF tanısı ve tedavisi konusunda deneyimli bir doktor tarafından atanmalı ve denetlenmelidir
İlacın önerilen dozu günde 2 kez, yaklaşık 12 saatte bir 150 mg'dır.
Maksimum günlük doz 300 mg'dır.
İstenmeyen reaksiyonların gelişmesi durumunda doz değişikliği
İshal gibi istenmeyen reaksiyonlar geliştirirken, mide bulantısı ve kusma, semptomatik tedaviye ek olarak, gerekirse, dozun günde 200 mg'a düşürülmesi önerilir (Günde 2 kez 100 mg) veya istenmeyen reaksiyon tedaviye devam etmenizi sağlayacak seviyeye düşene kadar tedaviyi geçici olarak kesebilir. OFEV ile tedavi® tam dozda (günde 2 kez 150 mg) veya düşük dozda (günde 2 kez 100 mg) yenilenebilir. Hasta günde 2 kez 100 mg ilacın bir dozunu tolere etmezse, OFEV ile tedavi® durdurulmalı.
Göstergelerin normal değerlere geri kazanılmasından sonra VGN'ye kıyasla transaminazların (AST veya ALT) aktivitesinin 3 kattan fazla artması nedeniyle tedavinin kesilmesi durumunda, tedaviye düşük bir dozda (100 mg günde 2 kez) devam edilmesi önerilir. ). Daha sonra, doz tam doza (günde 2 kez 150 mg) yükseltilebilir.
Özel hasta grupları
Çocuklar. OFEV ilacının güvenliği ve etkinliği® çocuklarda, klinik çalışmalarda, çalışılmamıştır.
Yaşlılık (> 65 yaş). Yaşlı hastalarda ilacın güvenliği ve verimliliğinde 65 yaşın altındaki hastalara göre genel bir fark yoktu. Hastanın yaşına göre ilacın dozunun ilk düzeltilmesi gerekli değildir.
Irk ve vücut ağırlığı. Popüler farmakokinetik analizden elde edilen verilere dayanarak, OFEV ilacının başlangıç doz düzeltmesi® ırk veya vücut ağırlığı gerekmez. Negroid yarışı hastaları için güvenlik verileri sınırlıdır.
Böbrek fonksiyon bozuklukları. Tek nintedanib dozunun% 1'inden azı böbrekler yoluyla atılır. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, başlangıç dozunda hafif veya orta derecede değişiklik yapılması gerekmez. Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Cl kreatinin <30 ml / dak), nintedanibin güvenliği, verimliliği ve farmakokinetiği araştırılmamıştır.
Karaciğer fonksiyon bozuklukları. Nintedanib esas olarak safradan (bağırsaklar yoluyla) türetilir (>% 90). Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew ölçeğinde A sınıfı, Child-Pew ölçeğinde B sınıfı), kandaki ilacın konsantrasyonu artmıştır.
Orta ve şiddetli derecelerde karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child Pugh ölçeğinde B ve C sınıfları), nintedanibin güvenliği, verimliliği ve farmakokinetiği araştırılmamıştır. Bu nedenle, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastaların OFEV ile ortalama ve şiddetli derecede tedavisi® tavsiye edilmez.
NMRL . Hafif şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew ölçeğinde A sınıfı), başlangıç dozunda değişiklik yapılması gerekmez.
ILF . Hafif şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için (Child-Pew ölçeğinde A sınıfı), ilacın önerilen dozu OFEV'dir® günde 2 kez yaklaşık 12 saatlik bir aralıkla 100 mg'dır.
Hafif şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (Child-Pew ölçeğinde A sınıfı), istenmeyen reaksiyonları ortadan kaldırmak için, ilaçla tedavide geçici bir kırılma olasılığı veya tedavinin son kesilmesi düşünülmelidir.
Dozlama, dotsetaksel dozunun nasıl kullanılacağı ve değiştirileceği hakkında bilgi için lütfen bu ilacı kullanmak için uygun talimatlara bakın.
nintedanibu, soya veya yer fıstığına veya ilacın herhangi bir yardımcı bileşenine karşı aşırı duyarlılık;
orta ve şiddetli derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu (kullanım deneyimi yok);
şiddetli böbrek fonksiyon bozuklukları (Cl kreatinin <30 ml / dak) (kullanım deneyimi yok) *;
beyindeki aktif metastazlar (kullanım deneyimi yok);
gebelik;
emzirme dönemi;
18 yaşın altındaki yaş (deneyim yok).
dotsetaksel kontrendikasyonları için, bu ilacı kullanmak için uygun talimatlara bakın.
Dikkatle: hafif şiddette karaciğer fonksiyon bozukluğu; kanamaya kalıtsal yatkınlık (Villebrand hastalığı); beyindeki stabil metastazlar; antikoagülan tedavi; venöz tromboembol; gastrointestinal füzyonun perforasyonu; daha önce abdominal cerrahi müdahaleler geçirmiş hastalar; arteriyel tromboembolya.
* Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu (Cl kreatinin <30 ml / dak) olan hastalarda nintedanibin etkinliği ve güvenliği araştırılmamıştır. Tek nintedanib dozunun% 1'inden azı böbrekler yoluyla atılır.
Gebelik. İnsanlarda Vargatef kullanımı üzerine özel çalışmalar® Bununla birlikte, hayvanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalarda hamilelik yapılmamıştır, bu ilacın üreme toksisitesi belirlenmiştir. Nintedanibin insanlarda embriyotoksik bir etkisi olabileceğinden, hamilelik sırasında kullanılmamalıdır ve tedaviye başlamadan önce en azından bir gebelik testi önerilir.
Hastalar Vargatef tedavisi sırasında hamileliğin gelişimi hakkında derhal doktora bilgi vermelidir® Tedavi sırasında hamilelik gelişirse, hasta ilacın embriyotoksik etkilerinin potansiyel riski hakkında bilgilendirilmelidir. Vargatef ile tedaviyi durdurma konusu da dikkate alınmalıdır.®.
Vargatef ilacı alan çocuk doğurma çağındaki kadınlar®İlacın kullanımı sırasında ve son dozu aldıktan sonra en az 3 ay boyunca güvenilir doğum kontrol yöntemlerinin kullanılması tavsiye edilmelidir.
İnsanlarda nintedanib ve metabolitlerinin anne sütüne tahsisi konusunda özel çalışmalar yapılmamıştır. Klinik öncesi çalışmalar, emzirme döneminde sıçanlarda az miktarda nintedanib ve metabolitlerinin (kullanılan dozun değerinin <% 0.5'i) anne sütüne nüfuz ettiğini göstermektedir. Bu nedenle, yenidoğan ve bebek riski göz ardı edilemez. Vargatef ile tedavi sırasında® emzirme durdurulmalıdır.
Doğurganlık. Klinik öncesi çalışmalarda erkeklerde doğurganlık bozukluğu belirtisi bulunmamıştır. İlacın sistemik maruziyet seviyesinin, insanlarda önerilen maksimum doz kullanılarak elde edilen seviyeyle karşılaştırılabilir olduğu subkronik ve kronik toksisite çalışmalarında, sıçan kadınlarında doğurganlık bozukluğu belirtisi bulunmamıştır. Dotsetaxel'in hamilelik, emzirme ve doğurganlık üzerindeki etkisi hakkında bilgi için lütfen bu ilacı kullanmak için uygun talimatlara bakın.
Aşağıdaki yan reaksiyonların sıklığı aşağıdaki dereceye göre belirlenir: çok sık (≥1 / 10); sıklıkla (≥1 / 100; <1/10); seyrek olarak (≥1 / 1000; <1/100); nadiren (≥1 / 10000; <1/1000); çok nadiren (<1 /.
NMRL . Nintedanib kullanımı ile ilişkili olduğu düşünülen en sık bildirilen istenmeyen reaksiyonlar ishal, karaciğer enzimlerinin aktivitesinin artması (ALT ve AST) ve kusmadır.
Enfeksiyonlar ve istilalar : sık sık - apse, sepsis3.
Kan ve lenfatik sistemden: çok sık - nötropeni3 olası bulaşıcı komplikasyon riski ile1zatürree gibi1.2; sık sık - ateşli nötropeni3; lökopeni1; trombositopeni.
Metabolik bozukluklar ve yeme bozuklukları: çok sık - iştahta azalma, hipokalemi dahil bir elektrolit dengesizliği; sıklıkla - dehidrasyon.
Sinir sisteminin yanından: çok sık - periferik nöropati1; asteni1.2.
Gemilerin yanından: çok sık - kanama2; sık sık - kan basıncının artması, VTE, arteriyel tromboembolizm1.2.
LCD'nin yanından: çok sık - ishal, kusma, bulantı, karın ağrısı; seyrek olarak - gastrointestinal sistemin delinmesi2pankreatit4.
Hepatobiliyer sistemden: çok sık - AST, ALT aktivitesinde bir artış, SHF aktivitesinde bir artış; genellikle - GGT aktivitesinde bir artış, bilirubin konsantrasyonunda bir artış.
Böbreklerden : böbrek yetmezliği1.
Solunum sisteminden: interstisyel akciğer hastalığı1.2nefes darlığı1.2.
Deriden ve deri altı dokusundan: çok sık - bir kukozit1stomatit, döküntü dahil.
1Bu yan reaksiyonlar klinik çalışmalar sırasında gözlendi, ancak OFEV ilacının alınmasıyla bağlantı® kanıtlanmamış.
2Klinik çalışmalarda, nintedanib alan hastalarda nokta detaksel ile kombinasyon halinde yan reaksiyon verilerinin ortaya çıkma sıklığı, nokta detaksel ile kombinasyon halinde plasebo alan hastalarda bunların ortaya çıkma sıklığını aşmamıştır.
3Ayrıca dotsetaxel'in tıbbi kullanımı ile ilgili talimatlara da başvurmalısınız.
4ILF ve NMRL tedavisinde nintedanib alan hastalarda pankreatit vakaları kaydedildi
Bu vakaların çoğu ILF hastalarında kaydedildi
İshal, LCD kısmında sık görülen istenmeyen bir olgudur. İshal gelişimi ile dosetaksel kullanımı arasında yakın bir geçici ilişki vardır. Klinik bir çalışmada LUME-Akciğer 1 çoğu hastada hafif ila orta derecede ishal gözlendi. İshal> Kombine tedavi kullanılırken 3. şiddet hastaların% 6.3'ünde, bir dosetaksel kullanılırken sadece hastaların% 3.6'sında gözlenmiştir.
Bulantı ve kusma gibi sık görülen yan etkiler çoğu durumda hafif ila orta şiddettedir.
Klinik çalışmalara göre, OFEV ilacının nokta detaksel ile kombinasyon halinde kullanımına, nötropeni> 3. şiddetinin daha sık gelişmesi eşlik etti (kriterlere göre) CTCAE) bir dosetaksel kullanılması durumunda olduğundan daha fazla. Nintedanibin amacı, hepatik enzimlerin (ALT, AST, SHF, GGT) aktivitesindeki bir artış veya kadınlarda potansiyel olarak daha yüksek gelişme riski olan bilirubin konsantrasyonu ile ilişkiliydi. Çoğu durumda, bu laboratuvar göstergelerindeki bir değişiklik geri dönüşümlüdür. İnhibisyon VEGFR kanama riskinde artışa neden olabilir. OFEV alan adenokarsinomlu hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, her iki tedavi grubunda da kanama sıklığında bir artış karşılaştırılabilirdi. En sık görülen kanama tipi, hafif veya orta şiddette burun kanamasıydı. Ölümcül kanamanın çoğu tümörle ilişkiliydi. Pulmoner veya ölümcül kanama dengesizliği gözlenmedi; serebral kanama bildirilmedi.
İki tedavi araştırma grubunda arteriyel tromboembolyum sıklığı LUME-Akciğer 1 karşılaştırılabilirdi.
Yakın zamanda miyokard enfarktüsü veya inme geçiren hastalar çalışma dışı bırakıldı.
Klinik çalışmalarda bireysel tedavi gruplarında gastrointestinal sistemin perforasyon sıklığı karşılaştırılabilirdi.
ILF: nintedanib kullanımı ile ilişkili en sık bildirilen istenmeyen reaksiyonlar ishal, bulantı ve kusma, karın ağrısı, iştah azalması, düşük vücut ağırlığı ve artan karaciğer enzimleriydi.
Metabolik bozukluklar ve yeme bozuklukları: genellikle - iştahta bir azalma, vücut ağırlığında bir azalma.
Gemilerin yanından: sık sık - kanama1.2seyrek olarak - kan basıncında bir artış.
Kan ve lenfatik sistemden: seyrek olarak - trombositopeni.
LCD'nin yanından: çok sık - ishal, bulantı, karın ağrısı; sık sık - kusma; seyrek olarak - pankreatit.
Hepatobiliyer sistemden: çok sık - hepatik enzimlerin aktivitesinde bir artış; sıklıkla - ALT, AST aktivitesinde bir artış, GGT aktivitesinde bir artış; seyrek olarak - SchF aktivitesinde bir artış, bilirubin konsantrasyonunda bir artış.
1.2Sunulan terim, öngörülen ayrı bir durum veya terimden daha geniş bir istenmeyen fenomen grubunu açıklar MedDRA.
2Klinik araştırmaların deneyimine uygun olarak kayıt sonrası dönemde ciddi ve ciddi kanama vakaları gözlenmiştir.
Araştırmada INPULSIS ishal, OFEV alan hastaların% 18.4'üne kıyasla% 62.4'te en sık bildirilen gastrointestinal fenomendir® veya plasebo. Çoğu hastada, bu fenomenler hafif ila orta şiddettedir ve tedavinin ilk 3 ayında gözlenmiştir. İshal, hastaların% 10.7'sinde doz azalmasına ve OFEV ile tedavinin kesilmesine neden oldu® - hastaların% 4.4'ünde.
Bulantı ve kusma sık sık istenmeyen fenomenlerdir. Çoğu hastada hafif veya orta derecede bulantı ve kusma vardı. Bulantı hastaların% 2'sinde nintedanib ile tedavinin kesilmesine neden oldu. Kusma, hastaların% 0.8'inde tedavinin sona ermesine neden oldu. Nintedanibin amacı, kadınlarda potansiyel olarak daha yüksek gelişme riski olan hepatik enzimlerin (ALT, AST, SHF, GGT) aktivitesindeki bir artışla ilişkilendirildi. Artan transaminaz aktivitesi, dozda bir azalma veya tedavinin kesilmesi ile geri dönüşümlüdür. İnhibisyon VEGFR artmış kanama riski ile ilişkili olabilir. Araştırmada INPULSIS OFEV ilacı grubunda hastalarda kanama insidansı biraz daha yüksekti® (% 10.3) plasebo grubuna (% 7.8) kıyasla. Kanama şeklinde en sık görülen istenmeyen fenomenler, ciddi olarak sınıflandırılmamış burun kanamalarıydı. Her iki tedavi grubunda da nadiren ve aynı sıklıkta ciddi kanama meydana geldi (platsebo -% 1.4; OFEV® -% 1.3). Klinik çalışmalardan INPULSIS en yakın tarihte miyokard enfarktüsü veya inme olan hastalar hariç tutulmuştur. Arteriyel tromboembolizm gelişimi vakaları nadirdi: plasebo alan hastaların% 0.7'sinde ve nintedanib alan gruptaki hastaların% 2.5'inde. Koroner kalp hastalığını yansıtan istenmeyen reaksiyonlar nintedanib ve plasebo gruplarında karşılaştırılabilirken, miyokard enfarktüsü gelişen hastaların nintedanib grubunda (% 1.6) plasebo grubuna (% 0.5) göre daha büyük olduğu ortaya çıktı.
Belirtiler : klinik çalışmalarda nintedanib günde bir kez 450 mg'lık en yüksek tek dozda incelenmiştir. İlacı sekiz gün boyunca maksimum 600 mg dozda kullanırken aşırı doz vakaları da olmuştur. Gözlenen istenmeyen fenomenler iyi bilinen nintedanib güvenlik profili ile karşılaştırılabilirdi: karaciğer enzimlerinde bir artış ve LCD tarafından bozulmuş. Hastalar istenmeyen olaylardan tamamen kurtuldu. Araştırmada INPULSIS ILF'li bir hastada 21 gün boyunca günde 2 kez 600 mg'a kadar kasıtsız doz artışı kaydedildi. İlacın yanlış alındığı süre boyunca, anlamsız bir istenmeyen fenomenin gelişimi (nazofaringit) kaydedildi, bu dönemde istenmeyen reaksiyonları kaydetmeden satın alındı.
Tedavi: spesifik bir aşırı doz antidotu yoktur. Doz aşımı olduğundan şüpheleniyorsanız OFEV'i iptal etmelisiniz® ve semptomatik tedavi uygulamak.
Etki mekanizması
Nintedanib, vasküler endotel büyüme faktörü 1-3'ün reseptörlerini bloke eden üçlü bir anjiyokinaz inhibitörüdür (VEGFR 1–3)trombosit minderi büyüme faktörü a ve β reseptörleri (PDGFR-a ve -β) ve fibroblastların büyüme faktörünün reseptörleri 1-3 (FGFR 1-3)kinaz aktivitesinin gerçekleştiği.
Nintedanib, bu reseptörlerin ATF bağlayıcı bölümü ile yetkin bir şekilde etkileşime girer ve hücre içi sinyal iletimini engeller, endotelyal ve perivasküler hücrelerin çoğalması ve hayatta kalması için son derece önemlidir (perikitler ve damarların pürüzsüz taşıyan hücreleri) ve özellikle çoğalma için önemlidir, idiyopatinin ana patolojik mekanizmalarını temsil eden fibroblastların göçü ve dönüşümü. Ek olarak, inhibe edildi Fms- proteintirosinjinaz gibi (Flt-3)lenfositispesifik proteintirosinjnaz (Lck) ve protonkojenik proteintirosinsinaz (Src).
Farmakodinamik etkiler
Tümör anjiyogenezi, tümör metastazlarının büyümesine, ilerlemesine ve oluşumuna önemli bir katkıda bulunan bir süreçtir. Bu işlem esas olarak vasküler endotelin büyüme faktörü ve fibroblastların ana büyüme faktörü gibi proanjiyojenik faktörler tarafından tetiklenir (VEGF ve bFGF), tümör hücreleri tarafından salgılanarak, sahibinin endotelyal ve perivasküler hücrelerini çekmek ve vasküler sistem yoluyla oksijen ve besin maddelerinin verilmesini kolaylaştırmak için. Nintedanib, vasküler tümör sisteminin oluşumuna ve gelişimine etkili bir şekilde karşı koyar, tümör büyümesinde yavaşlamaya ve durmaya yol açar.
Sinyal kaskadlarının etkinleştirilmesi FGFR ve PDGFR ayrıca proliferasyon, pulmoner fibroblastların / miyophibroblastların göçü, ILF patogenezindeki karakteristik hücreler için özellikle önemlidir. İnhibisyon üzerinde potansiyel etki VEGFR ILF patogenezinde şu anda tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Moleküler düzeyde nintedanibin sinyal kaskadlarını inhibe ettiğine inanılmaktadır FGFR ve PDGFRreseptörün hücre içi alanını bağlamak için ATF bölgesi ile etkileşime girerek pulmoner fibroblastların çoğalmasında ve göçünde rol oynamak, böylece reseptörlerin homodimerlerinin otofosforilasyonu ile çapraz aktivasyon süreçlerine müdahale etmek. İn vitro hedef reseptörler namoller tarafından ölçülen küçük konsantrasyonlarda nintedanib tarafından inhibe edildi. ILF hastalarından alınan insan pulmoner fibroblastlarında nintedanib inhibe edildi PDGF-, FGF- ve VEGF-stimüle edilmiş hücre proliferasyonu, yarı maksimum etkili konsantrasyon değerleri (EC50) 11 olarak; Sırasıyla 5.5 ve 1 nmol / l'den az. 100 ila 1000 nmol / l'lik bir konsantrasyonda nintedanib de inhibe edilir PDGF-, FGF- ve VEGF- fibroblastların uyarılmış göçü ve TGF-β2 (büyüme faktörünü β2 dönüştürmek) fibroblastların miyofibroblastlara indüklenmiş bir dönüşümüdür. Ek olarak, nintedanibin antienflamatuar aktivitesinin, (IL-1β ve IL-6) gibi lifli ortam çıkışlarını azaltarak lifli stimülasyonu sınırladığına inanılmaktadır. Nintedanibin anti-anjiyojenik aktivitesinin, ilacın pulmoner hastalıklar için etki mekanizmasındaki rolü şu anda belirsizdir. Araştırmada in vivo nintedanibin yüksek antifibrous ve antienflamatuar aktiviteye sahip olduğu gösterilmiştir.
Nintedanibin farmakokinetiği zamana göre doğrusal olarak kabul edilebilir (ör. tek bir doz durumunda elde edilen veriler, çoklu kullanım sonucunda elde edilen verilere tahmin edilebilir). İlacın tekrar tekrar kullanılmasından sonra, C değerlendirildiğinde birikim 1.04'türmak ve AUC değerlendirilirken 1.38τ Artık nintedanib konsantrasyonları bir yıl veya daha uzun süre sabit kalır.
Emme. Cmak kan plazmasındaki nintedanib, yemek yerken ilacı aldıktan yaklaşık 2-4 saat sonra ulaşılır (aralık 0.5-8 saat). 100 mg'lık bir dozun mutlak biyoyararlanımı sağlıklı gönüllüler için% 4.69'dur (MDI'lar için% 90: 3.615-6.078).
Nintedanib maruziyetinin doza orantılı olarak arttığı tespit edilmiştir (dozda günde bir kez 50-450 mg ve günde 2 kez 150-300 mg). Kan plazmasındaki sürdürülebilir konsantrasyonlar, kabul başladıktan sonraki bir hafta içinde maksimum olarak elde edilir.
Nintedanib maruziyeti, ilacı aç karnına (MDI:% 95.3-152.5) almaya kıyasla yemekten sonra yaklaşık% 20 artar ve emilim yavaşlar. Başarı zamanının medyanı Cmak aç karnına kan plazmasında - yemekten 2 saat sonra - 3.98 saat.
Dağıtım. Nintedanib'in dağılımı iki fazlı kinetik ile gerçekleştirilir. Terminal fazı sırasında infüzyondan sonra / infüzyondan sonra büyük bir V gözlenird - 1050 l, geometrik varyasyon katsayısı (gCV) -% 45. Nintedanib'i insan plazma proteinleriyle bağlamak in vitro anlamlı kabul edilirse, ilişkili fraksiyon% 97.8'dir. Bağlamada yer alan ana protein, kan serumunun albüminidir. Nintedanib esas olarak plazmada dağıtılır, kan / plazma oranı 0.869'dur.
Nintedanib, P-gp için bir substrattır. Nintedanib olduğu gösterilmiştir in vitro organik anyonların (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) polipeptit taşıyıcılarının bir substratı veya inhibitörü, organik katyon-2 (OCT-2) taşıyıcısı veya çoklu ilaç direnci-2 (MRP2). Nintedanib de bir substrat değildir BCRP. İn vitro nintedanibin ile ilişkili olarak zayıf bir inhibitör aktiviteye sahip olduğu bulunmuştur OCT-1, BCRP ve klinik önemi az olduğuna inanılan P-gp. Aynı sonuç, bir substrat olarak nintedanib için de yapılmıştır OCT-1.
Metabolizma. Nintedanib metabolizmasında rol oynayan ana reaksiyon, estheraz kullanılarak hidrolitik bölünmedir, bu da serbest asidik nintedanib metabolitinin oluşumuna yol açar. Klinik öncesi çalışmalarda in vivo ilacın hedef reseptörleri üzerindeki etkisine rağmen, bu metabolitin verimliliğe sahip olmadığı bulunmuştur. Gelecekte, UDF-GT enzimleri tarafından glukuronize edilir (UGT1A1, UGT1A7, UGT1A8, UGT1A10) glukuronid oluşumu ile.
Nintedanibin CYP izofeni katılımı ile biyotransformasyonunun sadece küçük bir ölçüde gerçekleştiğine inanılmaktadır, ana katılım CYP3A4 izopurmentidir. Çalışmada ADME insanlarda CYP izofeniumlarının katılımıyla oluşan ana metabolit plazmada tespit edilemedi. Çalışmaya göre in vitroCYP'ye bağlı metabolizma yaklaşık% 5 iken esterazlarla bölünme% 25'tir.
Sonuç. İnfüzyondan sonra / infüzyondan sonra toplam plazma klerensi 1390 ml / dakikadır (gCV% 28.8). Nintedanib içe doğru alındıktan sonra 48 saat içinde sabit bir aktif maddenin böbrek atılımı, doz değerinin yaklaşık% 0.05'i (gCV% 31.5) ve girişte / girişte - yaklaşık% 1.4'tür (gCV% 24.2); böbrek klerensi 20 ml / dakikadır (gCV% 32.6. İçeri girdikten sonra 14C-nintedanibus radyoaktif materyali öncelikle safra ile atıldı ve dışkıda bulundu (dozun% 93.4'ü, gCV% 2.61). Renal atılımın toplam klerense katkısı doz değerinin% 0.649'udur (gCV% 26.3). Para çekme işlemi, kabulden 4 gün sonra tamamlanmış (% 90'dan fazla) kabul edilir. T1/2 nintedanib 10 ila 15 saat arasındadır (gCV yaklaşık% 50).
Maruz kalma üzerindeki etkinin bağımlılığı
Buzul dışı akciğer kanseri (NMRL). İstenmeyen fenomenlerin nintedanibin farmakokinetiğine bağımlılığı üzerine yapılan çalışmada, daha fazla nintedanib maruziyeti ile karaciğer enzimlerinin aktivitesini artırma eğilimi belirlenmiştir. LCD'nin ihlalleri için böyle bir bağımlılık kaydedilmemiştir. Klinik sonlanım noktaları için farmakokinetik ve verimlilik arasındaki ilişkinin analizi yapılmamıştır. Lojistik regresyon yöntemi kullanılarak, nintedanib maruziyeti ile dinamik kontrast MRI yöntemi tarafından tespit edilen değişiklikler üzerindeki etki arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki kurulur.
ILF . Maruz kalma-yanıt ilişkisinin analizi E tipi bir ilişki göstermiştirmak faz II ve III'ün bir dizi çalışmasında gözlenen aralıkta maruz kalma ile zorla akciğer kapasitesinin yıllık azaltma seviyesi arasında; EC50 yaklaşık 3-5 ng / ml olarak gerçekleşti (göreceli standart hatalar:% 54-67). Güvenlik açısından, nintedanibin kan plazmasında maruz kalması ile ALT ve / veya AST aktivitesinin artması arasında zayıf bir ilişki olabilir. Aslında, kullanılan doz, herhangi bir yoğunlukta ishal gelişimi için daha önemli bir prognostik risk faktörü olabilir, kan plazmasına maruz kalma belirleyici bir risk faktörü olarak göz ardı edilemese bile.
Özel hasta gruplarında farmakokinetik
Nintedanibin farmasötik özellikleri sağlıklı gönüllülerde, ILF ve NMRL hastalarında karşılaştırılabilirdi
ILF ve NMRL hastalarında popüler farmakokinetik analiz sonuçlarına ve tanımlayıcı çalışmalara dayanmaktadır, nintedanibin etkileri zemini etkilemedi (vücut ağırlığını dikkate alarak) hafif ila orta şiddette böbrek fonksiyon bozukluğu (kreatinin klerensi için hesaplama) karaciğerde metastazlar, hastanın genel durumu (Doğu Eklem Kanseri Grubu Kirleticisinin değerlendirilmesi, Doğu Kooperatif Onkoloji Grubu (ECOG), alkol tüketimi veya P-gp genotipi. Popüler bir farmakokinetik analiz, yaş, vücut ağırlığı ve ırkın nintedanibin etkileri üzerinde orta derecede bir etkisi olduğunu ortaya koydu. Etkinin bireyler arası değişkenliğinin yüksek olması nedeniyle, bu etkiler klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir. Bununla birlikte, aşağıda sunulan bu risk faktörlerinden birkaçını tanımlayan hastaların dikkatle izlenmesi önerilmektedir.
Yaş. Nintedanib maruziyeti yaşla birlikte doğrusal olarak artar. 45 yaşındaki hastalarda (5. persentil) AUC değeriτ, ss (dozlama dönemi dengesinde)% 16 daha düşüktü ve 76 yaşındaki hastalarda (95. persentil) ortanca yaşı 62 olan hastalara göre% 13 daha yüksekti. Analiz sırasında tahmin edilen yaş aralığı 29-85 yıl idi; hasta popülasyonunun yaklaşık% 5'inde 75 yaşın üzerinde gözlenmiştir. Çocuklarda da benzer çalışmalar yapılmamıştır.
Vücut kütlesi. Vücut ağırlığı ile nintedanib maruziyeti arasında ters bir korelasyon vardır. Vücut ağırlığı 50 kg (5. persentil) olan hastalarda EAA değeriτ, ss vücut ağırlığı 100 kg (95. persentil) olan hastalarda, ortalama vücut ağırlığı 71.5 kg olan hastalara göre% 19 azalmıştır.
Yarış. Nintedanibin ortalama geometrik maruziyeti, Çin, Tayvan ve Hintliler ve Koreli hastalarda - Kafkas ırkındaki hastalara göre% 22 daha düşüktür (vücut ağırlığına göre ayarlanmıştır). Ancak ilacın bireyler arası değişkenliğinin yüksek olması nedeniyle, bu etkiler klinik olarak anlamlı kabul edilmez. Negroid ırkındaki hastalar için veriler çok sınırlıdır, bu verilerin aralığı Kafkas ırkındaki hastalara benzer.
Karaciğer fonksiyon bozuklukları. Faz I çalışmasında, ilacın tek uygulamasını incelerken, C değerimak ve hafif karaciğer yetmezliği olan gönüllüler için EAA 2.2 kat daha yüksekti (Child Pugh ölçeğinde A sınıfı; C için% 90 CI: 1.3-3.7mak ve AUC için sırasıyla 1.2–3.8) sağlıklı gönüllülerden daha fazladır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan gönüllüler için (Child Pugh ölçeğinde B sınıfı), Cmak (MDI'lerin% 90'ı: 4.4-13.2) sağlıklı gönüllülere kıyasla sırasıyla AUC'den (% 90 CI: 5.7-13.1) 7.6 kat daha yüksek ve 8.7 kat daha yüksekti. Çalışmada ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar (Child-Pew ölçeğinde C sınıfı) yoktu.
- Anti-fumor - proteintirosinjkinaz inhibitörü [Tipokumor - protein kinaz inhibitörleri]
İndükleyiciler / P-gp inhibitörleri. Nintedanib, P-gp için bir substrattır. Aktif bir P-gp inhibitörü ketokonazol ile eklem kullanımının, AUC büyüklüğüne göre 1.61 kat ve C değerine göre değerlendirilerek nintedanib maruziyetini arttırdığı gösterilmiştirmak, 1.83 kez. Rhympicin'in (aktif P-gp indüktörü) eşzamanlı kullanımı, AUC'nin büyüklüğüne göre% 50.3 oranında ve C değerine göre değerlendirilerek nintedanib maruziyetinde bir azalmaya yol açarmak,% 60.3 oranında (tek bir nintedanib kullanımına kıyasla). Aktif P-gp inhibitörleri (ör. ketokonazol veya redimisin) OFEV ile ortak kullanım durumunda® nintedanib maruziyetini artırabilir. Bu gibi hastalarda nintedanib toleransı dikkatle izlenmelidir.
Aktif P-gp indükleyicileri (ör., rifampisin, karbamazepin, fenitoin ve delikli ilaçlar) nintedanib maruziyetini azaltabilir. P-gp sistemi üzerinde hiçbir indükleyici etkisi olmayan veya minimal indükleyici etkisi olan alternatif eşzamanlı tedavinin seçilmesi önerilir.
CYP'ler . CYP, nintedanibin biyotransformasyonunda sadece küçük bir kısım sunar. Klinik öncesi çalışmalarda, nintedanib ve metabolitleri (nintedanib ve glukuronidinin serbest asidik metaboliti) izofenyum CYP'yi inhibe etmedi veya indüklemedi. Bu nedenle, CYP izofeni üzerindeki etkiye bağlı olarak nintedanib ile ilaç etkileşimi olasılığı küçük kabul edilir.
Pirfenidon ile eşzamanlı tedavi Nintedanibin pirfenidon ile eşzamanlı olarak atanması, ILF'li Japon hastalarının paralel gruplarıyla yapılan bir çalışmada incelenmiştir. Nintedanib'in etkileri, sadece nintedanibin atanmasına kıyasla pirfenidon reçete edilirken azalma eğilimindedir. Nintedanib'in pirfenidonun farmakokinetiği üzerinde hiçbir etkisi yoktu. Kısa süreli eşzamanlı maruz kalma ve az sayıda hasta nedeniyle, kombine tedavinin güvenliği ve etkinliği hakkında herhangi bir sonuç çıkarılamaz.
Diğer ilaçlarla eşzamanlı kullanım. Nintedanibin nokta eksel (75 mg / m2) bu ilaçların farmakokinetiğini önemli ölçüde değiştirmez.
Nintedanibin hormonal kontraseptiflerle etkileşim olasılığı araştırılmamıştır.
Gıda ile eşzamanlı resepsiyon. OFEV® yiyecekle aynı anda alınması tavsiye edilir (bkz. Farmakokinetik).
Çocukların ulaşabileceği yerlerden uzak tutun.
Vargatef'in raf ömrü®3 yıl.Pakette belirtilen son kullanma tarihinden sonra uygulamayın.
Kapsüller yumuşaktır | 1 kapak. |
aktif madde: | |
nintedaniba etan sülfonat | 120.4 / 180.6 mg |
100/150 mg baz nintedanib'e karşılık gelir | |
yardımcı maddeler: ortalama zincirin trigliseritleri - 107.4 / 161.1 mg; katı yağ - 51 / 76.5 mg; lesitin - 1.2 / 1.8 mg | |
kapsül kabuğu: jelatin - 111.24 / 141.84 mg; gliserin% 85 - 49.09 / 61.43 mg; titanyum dioksit (E171) - 1.21 / 0.39 mg; demir oksit kırmızısı (gliserin ile süspansiyon% 85) - 0.0® S-1-17823 tipi |
Kapsüller, 100 mg. Her biri 10 kapak. alüminyum-alüminyum blisterde. 6 bl. bir karton paket koymak.
Veya her biri 10 kapak. alüminyum-alüminyum blisterde. 6 bl. bir karton paket koymak. 2 paket için karton bir polipropilen filme yerleştirilir.
Kapsüller, 150 mg. Her biri 10 kapak. alüminyum-alüminyum blisterde. 6 bl. bir karton paket koymak.