Numal

Sıtmanın önlenmesi

Numal®, klorokin direncinin rapor edildiği alanlarda da Plasmodium falciparum sıtmasının profilaksisi için endikedir.

Sıtma tedavisi

Numal akut, komplike olmayan tedavi için endikedir P. falciparum sıtma. Numal'ın, muhtemelen ilaç direnci nedeniyle klorokin, halofantrin, meflokin ve amodiyakin ilaçlarının kabul edilemez başarısızlık oranlarına sahip olabileceği bölgelerde etkili olduğu gösterilmiştir.

Günlük doz her gün aynı saatte yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır. Dozlamadan sonraki 1 saat içinde kusma meydana gelirse, tekrar doz alınmalıdır.

Numal, tabletleri yutmakta zorluk çeken hastalara uygulamadan kısa bir süre önce ezilebilir ve yoğunlaştırılmış sütle karıştırılabilir.

Sıtma önleme

Sıtma endemik bölgesine girmeden önce 1 veya 2 gün Numal ile profilaktik tedaviye başlayın ve konaklamanız sırasında ve dönüşünüzden sonraki 7 gün boyunca günlük olarak devam edin.

Yetişkinler: günde bir adet numal tablet (yetişkin nişastası = 250 mg atovakuon / 100 mg proguanil hidroklorür).

Pediatrik hastalar: pediyatrik hastalarda sıtmanın önlenmesi için dozaj vücut ağırlığına dayanmaktadır (Tablo 1).

Tablo 1: Dozaj Pediatrik hastalarda sıtmanın önlenmesi için

Akut sıtmanın tedavisi

Yetişkinler: Art arda 3 gün boyunca tek bir günlük doz olarak dört Numal tablet (yetişkin nişastası; toplam günlük doz 1 g atovakuon / 400 mg proguanil hidroklorür).

Pediatrik hastalar: pediyatrik hastalarda akut sıtma tedavisi için dozaj vücut ağırlığına dayanmaktadır (Tablo 2).

Tablo 2: Pediyatrik hastalarda akut sıtmanın tedavisi için dozaj

Aşırı duyarlılık

Numal, aşırı duyarlılık reaksiyonları bilinen kişilerde kontrendikedir (ör. atovakuon veya proguanil hidroklorür veya formülasyonun bir bileşenine karşı anafilaksi, eritema multiforme veya Stevens-Johnson sendromu, anjiyoödem, vaskülit).

Şiddetli böbrek fonksiyon bozukluğu

Numal profilaksisi içindir P. falciparum proguanil ile tedavi edilen ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda pansitopeniye bağlı şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL / dak) olan hastalarda sıtma kontrendikedir.

UYARILAR

Bir parçası olarak içerir ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Kusma ve ishal

İshal veya kusma olan hastalarda atovakuon emilimi azaltılabilir. Kusma hastalarında Numal kullanıldığında, parazitemi yakından izlenmeli ve antiemetik kullanımı düşünülmelidir. Kusma, Numal tedavi dozları verilen pediatrik hastaların% 19'una kadar meydana geldi. Kontrollü klinik çalışmalarda, yetişkinlerin% 15.3'ü atovakuon / proguanil aldıklarında antiemetik bir ilaç aldı ve bu hastaların% 98.3'ü başarıyla tedavi edildi. Şiddetli veya kalıcı ishal veya kusma olan hastalarda alternatif malariat tedavisi gerekebilir.

Enfeksiyonun tekrarlanması

Karışık P. falciparum - vePlasmodium vivax - Enfeksiyonlar meydana geldi P. vivax - Parazit nüksü Genellikle hastalar sadece Numal ile tedavi edildiğinde.

Yeniden cuding ile P. falciparum - Numal ile tedaviden sonraki enfeksiyonlar veya Numal ile kemoprofilaksinin başarısızlığı başka bir bluchizonticide ile tedavi edilmelidir.

Hepatotoksisite

Numal profilaktik kullanımı ile karaciğer laboratuvar testlerinde artış ve karaciğer nakli gerektiren hepatit ve karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Şiddetli veya karmaşık sıtma

Numal, serebral sıtmayı veya hiperparazitemi, pulmoner ödem veya böbrek yetmezliği dahil olmak üzere karmaşık sıtmanın diğer ciddi belirtilerini tedavi etmek için çalışılmamıştır. Şiddetli sıtması olan hastalar oral tedaviye aday değildir.

Klinik olmayan toksikoloji

Kanserojenez, mutajenez, doğurganlık bozukluğu

Proguanil ile kombinasyon halinde atovakuon ile genotoksisite çalışmaları yapılmamıştır. Numal'ın erkek ve kadın üreme performansı üzerindeki etkileri bilinmemektedir.

Atovaquon

CD sıçanlarında 24 aylık bir karsinojenisite çalışması, sıtma profilaksisi sırasında insanlarda ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlarının yaklaşık 54 katı olan 500 mg / kg / güne kadar dozlarda neoplazmlar için negatifti. CD-1 farelerinde, 24 aylık bir çalışma, test edilen tüm dozlarda (50, 100 ve 200 mg / kg / gün) hepatosellüler adenom ve hepatosellüler karsinom insidansında tedaviye bağlı bir artış gösterdi. sıtma profilleri sırasında insanlarda ortalama kararlı plazma konsantrasyonları.

Atovaquon, Ames Salmonella mutajenite testinde, fare lenfoma mutajenez testinde ve ekili insan lenfosit sitogenetik testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan negatifti. İn vivo fare mikronükleus testinde genotoksisite kanıtı gözlenmedi.

Atovaquon, erkek ve dişi sıçanlarda 1.000 mg / kg / gün'e kadar olan dozlarda doğurganlığı etkilemedi; bu, AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 7.3 katıydı

Proguanil

24 aylık çalışmalarda, CD-1 fareleri üzerinde 16 mg / kg / güne kadar dozlarda gerçekleştirildi, AUC bazında sıtmanın profilaksisi sırasında ortalama insan plazma maruziyetinin 1.5 katına karşılık geldi, ve Wistar sıçanlarında günde 20 mg / kg'a kadar dozlarda, AUC bazında sıtmanın profilaksisi sırasında ortalama insan plazma maruziyetinin 1.1 katına karşılık geldi, kanserojen etki kanıtı gözlenmedi.

Proguanil, Ames Salmonella mutajenite testinde ve fare Lenfoma mutajenez testinde metabolik aktivasyon ile veya metabolik aktivasyon olmadan negatifti. İn vivo fare mikronükleus testinde genotoksisite kanıtı gözlenmedi.

Proguanilin aktif metaboliti olan sikloguanil de Ames testinde negatifti, ancak fare lenfoma testinde ve fare mikronükleus testinde pozitifti. Bir dihidrofolat redüktaz inhibitörü olan sikloguanil ile bu olumlu etkiler, folinik asit takviyesi ile önemli ölçüde azaltılmış veya kaldırılmıştır.

Sprague-Dawley sıçanlarında yapılan bir doğurganlık çalışması, 16 mg / kg / gün proguanil hidroklorüre kadar olan dozlarda hiçbir yan etki göstermedi (AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında ortalama insan maruziyetinin 0.04 katına kadar). İnsanlara benzer veya daha büyük maruziyetlerde hayvanlarda proguanil ile doğurganlık çalışmaları yapılmamıştır.

Belirli popülasyonlarda kullanın

Gebelik

Gebelik kategorisi C

Atovaquon

Atovaquon teratojenik değildi ve günde 1.000 mg / kg'a kadar olan dozlarda sıçanlarda üreme toksisitesine neden olmadı, AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin 7.3 katına kadar maternal plazma konsantrasyonlarına karşılık geldi. Tavşanlarda, atovaquon, 1.200 mg / kg / gün dozunda istenmeyen fetal etkilere ve maternal toksisiteye neden oldu, plazma konsantrasyonlarına karşılık geldi, AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 3 katı idi. Tavşanlarda olumsuz fetal etkiler, azalmış fetal vücut uzunlukları ve artan erken rezorpsiyonlar ve implantasyon sonrası kayıplar dahil, sadece maternal toksisite ile gözlendi.

Sıçanlarda yapılan doğum öncesi ve sonrası bir çalışmada, atovaquon, sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 7.3 katı olan 1.000 mg / kg / güne kadar dozlarda yavrularda olumsuz etkilere neden olmamıştır.

Proguanil

Sprague-dawley sıçanlarında yapılan doğum öncesi ve sonrası bir çalışma, 16 mg / kg / gün proguanil hidroklorüre kadar olan dozlarda (AUC'ye göre ortalama insan maruziyetinin 0.04 katına kadar) hiçbir olumsuz etki göstermedi. Maruz kalmanın insandakine benzer veya daha büyük olduğu hayvanlarda proguanil ile doğum öncesi ve sonrası çalışma yapılmamıştır.

Atovaquon ve Proguanil

Atovaquon ve proguanil hidroklorür kombinasyonu, atovakuon: proguanil hidroklorür içeren hamile sıçanlarda teratojenik değildi (50:20 mg / kg / gün) AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin 1.7 ve 0.1 katına kadar plazma konsantrasyonlarına karşılık gelir. Hamile tavşanlarda, atovakuondaki atovakuon ve proguanil hidroklorür kombinasyonu, tavşan fetüsleri için teratojenik veya embriyotoksik değildi: proguanil hidroklorür (100: 40 mg / kg / gün) AUC'ye dayalı sıtma tedavisi sırasında tahmini insan maruziyetinin yaklaşık 0.3 ve 0.5 katı plazma konsantrasyonlarına karşılık gelir .

Gebe kadınlarda atovakuon ve / veya proguanil hidroklorür üzerinde yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Numal hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Falciparum sıtma, hamile kadınlarda genel popülasyona göre daha yüksek morbidite ve mortalite riski taşır. Annenin ölümü ve fetüsün kaybı, hamilelik sırasında falciparum sıtmasının bilinen komplikasyonlarıdır. Sıtma endemik bölgelerine gitmek zorunda olan hamile kadınlarda, sıtma ajanlarına ek olarak sivrisinek ısırıklarına karşı kişisel koruma her zaman kullanılmalıdır.

Numal'ın proguanil bileşeni parazitik dihidrofolat redüktazı inhibe eder. Bununla birlikte, folat takviyesinin ilacın etkinliğini azalttığını gösteren klinik veri yoktur. Nöral tüpte doğum kusurlarını önlemek için folat preparatları alan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda, bu takviyeler Numal alınırken devam edebilir.

Emziren anneler

Atovaquon'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Bir sıçan çalışmasında, sütteki atovakuon konsantrasyonları, maternal plazmada eşzamanlı atovakuon konsantrasyonlarının% 30'uydu.

Proguanil anne sütüne az miktarda atılır.

Hemşirelik bir kadına Numal verildiğinde dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik kullanım

Sıtma profilaksisi

11 kg'dan hafif pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik gösterilmemiştir. 11 kg veya daha ağır pediatrik hastalarla yapılan kontrollü çalışmalarda sıtmanın profilaksisi için Numal'ın etkinliği ve güvenliği gösterilmiştir.

Sıtma tedavisi

5 kg'dan hafif pediatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik gösterilmemiştir. Sıtma tedavisinde Numal'ın etkinliği ve güvenliği, 5 kg veya daha ağır pediatrik hastalarla yapılan kontrollü çalışmalarda gösterilmiştir.

Geriatrik uygulama

Numal ile yapılan klinik çalışmalar, genç deneklerden farklı yanıt verip vermediğinizi belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda denek içermiyordu. Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimi, karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonlarında azalma sıklığını, sikloguanile artan sistemik maruziyeti ve artan komorbidite veya diğer ilaç tedavisini yansıtan dikkatli olmalıdır.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi <30 mL / dak) sıtma profilaksisi için Numal kullanmayın. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sıtmayı tedavi ederken, sadece 3 günlük tedavi rejiminin faydaları artan ilaç maruziyeti ile ilişkili potansiyel risklerden daha ağır basarsa dikkatli olun. Hafif (kreatinin klerensi 50 ila 80 mL / dak) veya orta (kreatinin klerensi 30 ila 50 mL / dak) böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda herhangi bir çalışma yapılmamıştır.

Klinik çalışmalar deneyimi

Klinik araştırmalar çok farklı koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen yan etki oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

Numal atovakuon ve proguanil hidroklorür içerdiğinden, bileşiklerin her biri ile ilişkili yan etkilerin türü ve şiddeti beklenebilir. Numal'ın düşük profilaktik dozları, yüksek tedavi dozlarından daha iyi tolere edildi.

P. falciparum sıtmasının profilaksisi

3 klinik çalışmada (2 plasebo kontrollü dahil) 381 yetişkin (ortalama yaş 31 yıl) sıtma profilaksisi için numal aldı; yetişkinlerin çoğunluğu siyahtır (% 90) ve% 79'u erkektir. Sıtma profilaksisi üzerine yapılan bir klinik çalışmada, 125 pediatrik hasta (ortalama yaş 9 yıl) numal aldı; tüm denekler siyah ve% 52 erkekti. Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda bildirilen ve tedaviye atfedilebileceği düşünülen advers deneyimler, tüm çalışmalarda numal veya plasebo alan deneklerin benzer oranlarında meydana gelmiştir. 381'in 3'ünde tedaviye bağlı advers deneyim nedeniyle Numal ile profilaksi erken durduruldu (0). % 8) Yetişkinler ve 125 pediatrik hastanın 0'ı.

Sıtma endemik bir bölge olan Gabon'daki 330 pediatrik hastada (4 ila 14 yaş arası) nümlü sıtma profilaksisinin plasebo kontrollü bir çalışmasında, Numal'ın güvenlik profili yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda yapılan önceki profilaktik çalışmalarda gözlemlenenlerle tutarlıydı. olmuştur. Numal'da tedaviye bağlı en yaygın advers olaylar karın ağrısı (% 13), baş ağrısı (% 13) ve öksürük (% 10) idi. Karın ağrısı (% 13). % 8) ve kusma (% 5'e karşı.. % 3) Numal ile plasebodan daha sık bildirilmiştir. Numal ile olumsuz bir deneyim nedeniyle hiçbir hasta çalışmadan çekilmedi. Bu çalışma sırasında rutin laboratuvar verisi elde edilmemiştir.

Sıtma endemik bölgesini ziyaret eden bağışıklık dışı gezginler, aktif olarak kontrol edilen 2 klinik çalışmada sıtmanın profilaksisi için Numal (n = 1.004) aldı. Bir çalışmada (n = 493), deneklerin ortalama yaşı 33,% 53 erkekti; Hastaların% 90'ı beyaz, deneklerin% 6'sı siyah, geri kalanı diğer ırklardan / etnik gruplardan geliyordu. Diğer çalışmada (n = 511), deneklerin ortalama yaşı 36 idi ve% 51'i kadındı; deneklerin çoğunluğu (% 97) beyazdı. Aktif karşılaştırıcı olarak Num alan deneklerin benzer veya daha düşük bir oranında olumsuz deneyimler meydana gelmiştir (Tablo 3). Meflokin olarak numal alan hastalarda daha az nöropsikiyatrik yan etki meydana geldi. Klorokin / proguanilden daha az numal alan hastalarda daha az gastrointestinal yan etki meydana geldi. Aktif karşılaştırmalı ilaçlarla karşılaştırıldığında, Numal alan deneklerin profilaktik tedaviye atfedilen daha az genel yan etkisi vardı (Tablo 3). 1.004 yolcunun 7'sinde tedaviye bağlı advers deneyim nedeniyle Numal ile profilaksi erken durduruldu.

Tablo 3: Profilaksi için Numal tarafından yapılan aktif kontrollü klinik çalışmalarda yan etkiler P.max.
_bÖnerilen doz şemalarına göre ortalama doz süresi.

Numal doz aşımı hakkında, tedavi için önerilen dozlardan önemli ölçüde daha yüksek bilgi yoktur.

Atovaquon tarafından hiçbir panzehir bilinmemektedir ve şu anda atovaquon'un diyaliz edilebilir olup olmadığı bilinmemektedir. 31.500 mg atovakuon'a kadar aşırı dozlar bildirilmiştir. Metaemoglobinemi, belirtilmemiş bir doz dapon alan böyle bir hastada meydana geldi. Aşırı dozdan sonra döküntü de bildirilmiştir.

1.500 mg'a kadar proguanil hidroklorür dozlarını tam iyileşme izledi ve ciddi toksisite olmadan 2 hafta boyunca günde iki kez 700 mg'a kadar dozlar alındı. Epigastrik şikayetler ve kusma gibi günde 100 ila 200 mg proguanil hidroklorür dozlarıyla ilişkili yan etkiler aşırı dozda ortaya çıkabilir. Avuç içi ve / veya ayak tabanlarında geri dönüşümlü saç dökülmesi ve cilt ölçeklenmesi, geri dönüşümlü aftöz ülserasyon ve hematolojik yan etkiler de bildirilmiştir.

Numal farmakodinamik çalışmaları yapılmamıştır.

Emilim

Atovaquon, düşük sulu çözünürlüğe sahip oldukça lipofilik bir bileşiktir. Atovaquonun biyoyararlanımı, bireyler arası değişkenliği önemli ölçüde göstermektedir.

Atovaquon ile alınan diyet yağı, emilim hızını ve derecesini arttırır, oruç üzerinde AUC 2 ila 3 kat ve Cmax'ı 5 kat arttırır. Yemek yerken atovaquon tablet formülasyonunun mutlak biyoyararlanımı% 23'tür. Numal tabletleri yiyecek veya sütlü bir içecekle alınmalıdır.

Dağıtım

Atovaquon, 1 ila 90 mcg / mL konsantrasyon aralığında yüksek oranda proteine bağlıdır (>% 99). Farmakokinetik popülasyon analizi, oral uygulamadan sonra yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda atovakuonun (V / F) belirgin dağılım hacminin yaklaşık 8.8 L / kg olduğunu göstermiştir.

Proguanil% 75 proteine bağlıdır. Bir popülasyon farmakokinetik analizi gösterdi, 31 ila 110 kg vücut ağırlığına sahip 15 yaşın üzerindeki yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda proguanilin görünen V / F'sinin, vücut ağırlıkları 11 ila 56 kg olan 15 yaş üstü pediatrik hastalarda 1.617 ila 2.502 L arasında değiştiğini göstermektedir, V / F proguanil arasında değişiyordu. 46'dan 966 L'ye kadar .

İnsan plazmasında, atovakuon ve proguanilin bağlanması diğerinin varlığından etkilenmedi.

Metabolizma

Hangi çalışmada₁₄ C işaretli atovakuon sağlıklı gönüllüler uygulandı, dozun% 94'ünden fazlası 21 gün boyunca dışkıda değişmemiş atovakon olarak geri kazanıldı. İdrarda çok az atovakuon atılımı vardı veya hiç yoktu (% 0.6'dan az). Atovaquon'un sınırlı bir metabolizmadan geçebileceğine dair dolaylı kanıtlar vardır; ancak, spesifik bir metabolit tanımlanmamıştır. % 40 ila% 60 arasında proguanil böbreklere atılır. Proguanil, sikloguanil (esas olarak CYP2C19 yoluyla) ve 4-klorofenilbiguanide metabolize edilir. Ana eliminasyon yolları karaciğer biyotransformasyonu ve böbrek atılımıdır.

Eliminasyon

Yetişkin hastalarda atovakuonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 ila 3 gündür.

Proguanilin eliminasyon yarılanma ömrü yetişkin hastalarda ve pediatrik hastalarda 12 ila 21 saattir, ancak yavaş metabolizör olan kişilerde daha uzun olabilir.

Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizi, atovakuon ve proguanilin görünür klerensinin (CL / F) vücut ağırlığı ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Vücut ağırlığı ≥ 11 kg olan hastalarda atovakuon ve proguanil için CL / F değerleri Tablo 4'te gösterilmektedir.

Tablo 4: Vücut ağırlığının bir fonksiyonu olarak hastalarda atovakuon ve proguanil için belirgin klerens

11 kg'dan hafif hastalarda atovakuon ve proguanilin farmakokinetiği yeterince karakterize edilmemiştir.

Pediatri

Proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda benzerdir. Bununla birlikte, atovakuonun eliminasyon yarılanma ömrü pediyatrik hastalarda yetişkin hastalara (2 ila 3 gün) göre daha kısadır (1 ila 2 gün). Klinik çalışmalarda, 5 ila 40 kg ağırlığındaki pediyatrik hastalarda atovakuon ve proguanilin plazma oluğu konsantrasyonları, vücut ağırlığına göre dozlamadan sonra yetişkinlerde gözlenen aralıktaydı.

Geriatri

Tek dozlu bir çalışmada, 13 yaşlı denekte (65 ila 79 yaş) atovaquon, proguanil ve sikloguanil farmakokinetiği 13 genç denekle (30 ila 45 yaş) karşılaştırıldı. Daha yaşlı deneklerde, sikloguanilin sistemik maruziyet seviyesi (EAA) artmıştır (nokta tahmini = 2.36,% 90 CI = 1.70, 3.28). Tmax, daha yaşlı deneklerde (ortalama 8 saat) daha genç deneklere (ortalama 4 saat) göre daha uzundu ve yaşlı deneklerde (ortalama 14.9 saat) ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, genç deneklere (ortalama 8.3 saat) göre daha uzundu.

Böbrek yetmezliği

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 50 ila 80 mL / dak), atovakuon, proguanil ve sikloguanil için oral klerens ve / veya EAA verileri normal böbrek fonksiyonu olan hastalarda gözlenen değerler aralığındadır (kreatinin klerensi> 80 mL / dak). Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ila 50 mL / dak) proguanil için ortalama oral klerens normal böbrek fonksiyonu olan hastalarla karşılaştırıldı (kreatinin klerensi> 80 mL / dak) ve atovakuonun oral klerensi normal böbrek fonksiyonu olan hastalar ile hafif böbrek yetmezliği karşılaştırılabilirdi. Orta derecede böbrek yetmezliği olan kişilerde uzun süreli profilaksi (2 aydan fazla) için numal kullanımı hakkında veri yoktur. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi <30 mL / dak), atovakuon Cmax ve AUC olan hastalar azalır, ancak proguanil ve sikloguanil için eliminasyon yarılanma ömürleri uzar, AUC'de karşılık gelen artışlar ile ilaç birikimi ve tekrarlanan potansiyele yol açar doz toksisitesi kurşunları.

Karaciğer yetmezliği

Tek dozlu bir çalışmada, karaciğer fonksiyon bozukluğu olan 13 kişide (Child-Pugh yönteminde belirtildiği gibi 9 hafif, 4 orta) atovakuon, proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği, normal karaciğer fonksiyonuna sahip 13 denek ile karşılaştırıldı. Sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif veya orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, atovakuona sistemik maruziyet oranı veya derecesi açısından önemli bir fark (<% 50) yoktu. Bununla birlikte, orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, atovakuonun eliminasyon yarılanma ömrü artmıştır (nokta tahmini = 1.28,% 90 CI = 1.00 ila 1.63). Hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda proguanil AUC, Cmax ve eliminasyon yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere göre artmıştır (Tablo 5). Proguanil EAA ve eliminasyon yarılanma ömrü, sağlıklı gönüllülere kıyasla orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda da artmıştır. Proguanil EAA'sındaki artışa paralel olarak, sağlıklı gönüllülere kıyasla hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda sikloguanile (Cmax ve AUC) sistemik maruziyette önemli bir azalma ve eliminasyon yarılanma ömründe bir artış olmuştur (Tablo 5). Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda az ölçülebilir sikloguanil konsantrasyonu vardı. Numal uygulamasından sonra atovaquon, proguanil ve sikloguanilin farmakokinetiği, ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda araştırılmamıştır.

Tablo 5: Sağlıklı deneklere kıyasla hafif ve orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda proguanil ve sikloguanil parametreleri için nokta tahminleri (% 90 CI)