Moduxin

Kardiyomiyositleri ve beyin nöronlarını doğrudan etkileyen metabolizmalarını ve işlevlerini optimize eder. Sitoprotektör etkisi, enerji potansiyelindeki bir artış, oksidatif dekarboksilasyonun aktivasyonu ve oksijen tüketiminin rasyonelleştirilmesinden kaynaklanmaktadır (aerobik glikolizin güçlendirilmesi ve yağ asitleri oksidasyonunun blokajı). Miyokardiyal kasılmayı destekler, ATP ve fosfosreatinin hücre içi tükenmesini önler. Asidoz koşulları altında, membranların iyon kanallarının çalışması normalleşir, kardiyomiyositlerde kalsiyum ve sodyum birikmesini önler ve potasyum iyonlarının hücre içi içeriğini normalleştirir. Miyokard iskemisi ve reperfüzyon nedeniyle hücre içi asidoz ve fosfat içeriğini azaltır. Serbest radikallerin zararlı etkilerini önler, hücre zarlarının bütünlüğünü korur, iskemi bölgesinde nötrofillerin aktivasyonunu önler, elektrik potansiyelinin süresini arttırır, hücrelerden kreatinofosfokinaz verimini ve miyokardda iskemik hasarın şiddetini azaltır. Anjina pektoris ile, 2 haftalık tedaviden sonra, fiziksel aktiviteye tolerans artar ve kan basıncı düşer, nöbetlerin sıklığını azaltır (nitrat tüketimi azalır). Hastalarda işitme ve vestibüler örnek sonuçlarını iyileştirir, baş dönmesini ve kulak çınlamasını azaltır. Vasküler patoloji ile göz, retinanın fonksiyonel aktivitesini geri yükler.

Etki mekanizması

Trimetazidin, hipoksi durumunda hücrelerin enerji metabolizmasını koruyarak hücre içi ATP konsantrasyonunun azalmasını önler. Böylece ilaç, membran iyon kanallarının normal çalışmasını, potasyum ve sodyum iyonlarının trans-membran transferini ve hücresel homeostazın korunmasını sağlar.

Trimetazidin, mitokondriyal uzun iplikli yağ asidi izopformasının 3-ketoasil-CoA-tiolaz enziminin (3-CAT) seçici inhibisyonu nedeniyle yağ asidi oksidasyonunu inhibe eder, bu da glikoz oksidasyonunun artmasına ve glikoz oksidasyonu ile hızlandırılmış glikolize yol açar. mikidin korunması. Enerji metabolizmasının yağ asidi oksidasyonundan glikoz oksidasyonuna geçmesi, trimetadritinin farmakolojik özelliklerinin merkezinde yer alır.

Trimetazidinin aşağıdaki özelliklere sahip olduğu deneysel olarak doğrulanmıştır:

- iskemi sırasında kalp ve nörosensör dokuların enerji metabolizmasını destekler;

- hücre içi asidozun şiddetini ve iskemiden kaynaklanan transmembran iyon akısındaki değişiklikleri azaltır;

- iskemize ve reperfüe kalp dokularında polinükleer nötrofillerin göç ve infiltrasyon seviyesini düşürür;

- miyokardın verdiği hasar miktarını azaltır;

- hemodinamik üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur.

Trimetazidin anjina pektoris hastalarında:

- koroner rezervi arttırır, böylece tedavinin 15. gününden başlayarak fiziksel aktivitenin neden olduğu iskeminin başlangıcını yavaşlatır;

- NSS'de önemli değişiklikler olmadan fiziksel eforun neden olduğu kan basıncındaki dalgalanmaları sınırlar;

- anjina çukurlarının sıklığını ve kısa nitrogliserin ihtiyacını önemli ölçüde azaltır;

- iskemik disfonksiyonu olan hastalarda sol ventrikülün indirgeme fonksiyonunu iyileştirir.

Klinik çalışmaların sonuçları, hem monoterapide hem de diğer anti-anjinal ilaçların yetersiz etkisi olan kombinasyon terapisinde stabil anjina pektorisi olan hastalarda trimetadin kullanımının etkinliğini ve güvenliğini doğruladı.

Stabil anjina pektorisi olan 426 hastayı içeren randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada (TRIMPOL-II) trimetadin ekleyerek (60 mg / gün) 100 mg / gün metoprolol ile tedaviye (Günde 2 kez 50 mg) 12 haftadan fazla, plasebo ile denklemler için stres testlerinin ve klinik semptomların sonuçları istatistiksel olarak güvenilir bir şekilde iyileşti: yük testlerinin toplam süresi +20.1 s idi, p = 0.023; toplam yük süresi — +0.54 MET, p = 0.001; ST segmentinin depresyonunun 1 mm geliştirilmesinden önceki zaman — +33,4 s, p = 0.003; anjina pektoris saldırısının gelişmesinden önceki zaman — + 33,9 s, p <0,001, haftada anjina seçtikleri sayı — -0.73, p = 0.014 ve haftada kısa etkili nitrat tüketimi — -0.63, p = 0.032, hemodinamik değişiklikler olmadan.

Stabil anjina pektorisi olan 223 hastayı içeren randomize çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada (Sellier) 35 mg'lık bir dozda trimetadin eklenmesi (Günde 2 kez) 50 mg'lık bir dozda atenolol ile tedaviye (1 kez / gün) 8 hafta boyunca ST segmentinin iskemik depresyonunun gelişmesinden önce zaman artışı 1 mm arttı (+34,4 s, p = 0.03) bir hasta alt grubunda stres testleri yaparken (n = 173) plasebo ile karşılaştırıldığında, İlacı aldıktan 12 saat sonra. Bu fark ayrıca anjina çukurlarının gelişim süresi için de gösterilmiştir (p = 0.049). Diğer ikincil uç noktalar için gruplar arasında güvenilir bir fark bulunmadı (toplam yük testi süresi, toplam yük süresi ve klinik uç noktalar).

Stabil anjina pektorisi olan 1962 hastayı içeren üç aylık randomize, çift kör bir çalışmada (Vasco)50 mg / gün atenolol ile tedaviye plaseboya kıyasla iki dozajda (70 ve 140 mg / gün) trimetazidin eklenmiştir. Anjina pektoris semptomları ve semptomları olan hastalar da dahil olmak üzere genel popülasyonda trimetazidin, ergometrik (toplam yük test süresi, ST segmentinin iskemik depresyonundan önceki süre 1 mm ve anjina pektoris gelişiminden önceki zaman) faydalarını göstermedi. ve klinik uç noktalar.

Ancak, stenokardiyal semptomları olan bir alt grupta retrospektif bir analizde (n = 1574) trimetazidin (140 mg) toplam yükleme test süresini önemli ölçüde geliştirdi (Plasebo için +13.1 c ile karşılaştırıldığında +23.8 s; p = 0.001) ve anjina pektoris saldırısı geliştirmeden önceki zaman (+46.3 s.

Anti-hipoksik bir etkiye sahiptir. Trimetazidin, hipoksi durumunda hücrelerin enerji metabolizmasını koruyarak hücre içi ATP konsantrasyonunun azalmasını önler. Böylece ilaç, membran iyon kanallarının normal çalışmasını, potasyum ve sodyum iyonlarının trans-membran transferini ve hücresel homeostazın korunmasını sağlar. Trimetazidin, mitokondriyal uzun seretik yağ asidi izoformunun 3-ketoasil-CoA-tirolazının seçici inhibisyonu nedeniyle yağ asidi oksidasyonunu inhibe eder, bu da glikoz oksidasyonunun artmasına ve glikoz oksidasyonu ile hızlandırılmış glikolize yol açar ve miyokardiyumu iskemiden korur. Enerji metabolizmasının yağ asidi oksidasyonundan glikoz oksidasyonuna geçmesi, trimetadritinin farmakolojik özelliklerinin merkezinde yer alır. Trimetazidinin aşağıdaki özelliklere sahip olduğu deneysel olarak doğrulanmıştır:

- iskemi sırasında kalp ve nörosensör dokuların enerji metabolizmasını destekler;

- hücre içi asidozun şiddetini ve iskemiden kaynaklanan transmembran iyon akısındaki değişiklikleri azaltır;

- iskemize ve reperfüe kalp dokularında polinükleer nötrofillerin göç ve infiltrasyon seviyesini düşürür;

- miyokardın verdiği hasar miktarını azaltır;

- hemodinamik üzerinde doğrudan bir etkisi yoktur.

Anjina pektoris hastalarında:

- koroner rezervi arttırır, böylece tedavinin 15. gününden başlayarak fiziksel aktivitenin neden olduğu iskeminin başlangıcını yavaşlatır;

- NSS'de önemli değişiklikler olmadan fiziksel eforun neden olduğu kan basıncındaki dalgalanmaları sınırlar;

- anjina seçimlerinin sıklığını ve kısa nitrogliserin ihtiyacını azaltır;

- iskemik disfonksiyonu olan hastalarda sol ventrikülün indirgeme fonksiyonunu iyileştirir.

Trimetazidin anti-hipoksik bir etkiye sahiptir. Kardiyomiyositleri ve beyin nöronlarını doğrudan etkileyen metabolizmalarını ve işlevlerini optimize eder.

Sitoprotektör etkisi, enerji potansiyelindeki bir artış, oksidatif dekarboksilasyonun aktivasyonu ve oksijen tüketiminin rasyonelleştirilmesinden kaynaklanmaktadır (aerobik glikolizin güçlendirilmesi ve yağ asitleri oksidasyonunun blokajı).

Miyokardiyal kasılmayı destekler, ATP ve fosfosreatinin hücre içi tükenmesini önler. Asidoz koşulları altında, membran iyon kanallarının çalışması normalleşir, kardiyomiyositlerde kalsiyum ve sodyum birikmesini önler ve potasyum iyonlarının hücre içi konsantrasyonunu normalleştirir. Miyokard iskemisi ve reperfüzyon nedeniyle hücre içi asidoz ve fosfat içeriğini azaltır. Serbest radikallerin zararlı etkilerini önler, hücre zarlarının bütünlüğünü korur, iskemi bölgesinde nötrofillerin aktivasyonunu önler, elektrik potansiyelinin süresini arttırır, hücrelerden CFK verimini ve miyokarddaki iskemik hasarın şiddetini azaltır. Anjina pektoris ile nöbetlerin sıklığını azaltır (nitrat ihtiyacı azalır), 2 haftalık tedaviden sonra fiziksel aktiviteye tolerans artar ve kan basıncı düşer. Lor-organ patolojisi olan hastalarda işitme ve vestibüler örnek sonuçlarını iyileştirir, baş dönmesini ve kulak çınlamasını azaltır. Vasküler patoloji ile göz, retinanın fonksiyonel aktivitesini geri yükler.

Trimetazidin anti-hipoksik bir etkiye sahiptir. Kardiyomiyositleri ve beyin nöronlarını doğrudan etkileyen metabolizmalarını ve işlevlerini optimize eder. Sitoprotektör etkisi, enerji potansiyelindeki bir artış, oksidatif dekarboksilasyonun aktivasyonu ve oksijen tüketiminin rasyonelleştirilmesinden kaynaklanmaktadır (aerobik glikolizin güçlendirilmesi ve yağ asitleri oksidasyonunun blokajı).

Miyokardiyal kasılmayı destekler, ATP ve fosfosreatinin hücre içi içeriğinin azalmasını önler. Asidoz koşulları altında, membran iyon kanallarının çalışması normalleşir, kardiyomiyositlerde kalsiyum ve sodyum iyonlarının birikmesini önler ve potasyum iyonlarının hücre içi içeriğini normalleştirir.

Miyokard iskemisi ve reperfüzyon nedeniyle hücre içi asidozu ve artan fosfat içeriğini azaltır. Serbest radikallerin zararlı etkilerini önler, hücre zarlarının bütünlüğünü korur, iskemi bölgesinde nötrofillerin aktivasyonunu önler, elektrik potansiyelinin süresini arttırır, hücrelerden CFK verimini ve miyokarddaki iskemik hasarın şiddetini azaltır.

Anjina pektoris ile nöbet sıklığını ve nitrogliserin ihtiyacını azaltır, 2 haftalık tedaviden sonra fiziksel aktiviteye tolerans artar, iskemik disfonksiyonlu hastalarda sol ventrikülün indirgeme fonksiyonu iyileşir ve kan basıncı düşer. Baş dönmesini ve kulak çınlamasını azaltır. Gözlerin vasküler patolojisi ile retinanın fonksiyonel aktivitesini geliştirir.

Miyokard hücrelerinin enerji metabolizmasını korur ve hipoksi veya iskemide korunmalarını sağlar.

Bağırsak mukozası tarafından hızlı ve neredeyse tamamen emilir. C_mak (20 mg'lık bir dozda tek bir yutmadan sonra) 55 ng / ml'dir, başarı süresi C'dir_mak kan plazmasında - 2 saat. Biyoyararlanım -% 90. Kan plazması proteinlerine bağlanma -% 16. Histomatik bariyerlerden kolayca geçer. Böbrekler tarafından görüntülenir (yaklaşık% 60 - değişmemiş). T_1/2 4.5-5 saattir.

Emilim. İçeri girdikten sonra trimetazidin hızla emilir ve C'ye ulaşır_mak yaklaşık 5 saat sonra kan plazmasında. 24 saat boyunca, kan plazmasındaki konsantrasyon, 11 saat sonra belirlenen konsantrasyonun% 75'ini aşan bir seviyede kalır. Eşit koşul 60 saat sonra elde edilir. Yeme trimetadinin biyoyararlanımını etkilemez.

Dağıtım. V_d 4.8 l / kg'dır, bu da trimetadinin dokularda iyi bir dağılımını gösterir (kan plazmasının proteinlerle bağlanma derecesi oldukça düşüktür, yaklaşık% 16'dır in vitro).

Sonuç. Trimetazidin esas olarak değişmemiş haliyle böbrekler tarafından türetilir. T_1/2 genç sağlıklı gönüllüler yaklaşık 7 saat, 65 yaşın üzerindeki hastalar yaklaşık 12 saattir.

Trimetadidin renal klerensi doğrudan Cl kreatinin ile ilişkilidir, hepatik klerens hastanın yaşı ile azalır.

Özel gruplar

75 yaşın üzerindeki hastalar. 75 yaşın üzerindeki hastalarda, böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı bir azalma nedeniyle trimetadine maruziyette artış görülebilir. Günde 2 kez 35 mg trimetadin tabletleri alınırken 75 yaşın üzerindeki hastaların popülasyonunda özel bir çalışma yapılmıştır. Kinetik popüler yöntemle yapılan bir analiz, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (Cl kreatinin 30 ml / dakikadan az) 60 ml / dakikadan fazla Cl kreatininli hastalara kıyasla kan plazmasında maruziyette ortalama iki kat artış gösterdi.

75 yaşın üzerindeki hastalarda genel popülasyona kıyasla güvenlik özelliği bulunmadı.

Böbrek yetmezliği olan hastalar. Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda trimetadine maruz kalma ortalama 2.4 kat artmıştır (Cl kreatinin 30-60 ml / dak) ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama 4 kez (Cl kreatinin 30 ml / dakikadan az) normal böbrek fonksiyonuna sahip sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında.

Bu hasta popülasyonunda genel popülasyona kıyasla güvenlik özelliği bulunmadı.

Çocuklarda ve ergenlerde uygulama. 18 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlerde trimetadin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

İçeri girdikten sonra trimetazidin LCD'den emilir ve C'ye ulaşır_mak yaklaşık 5 saat sonra kan plazmasında. 24 saat boyunca, kan plazmasındaki konsantrasyon, 11 saat sonra belirlenen konsantrasyonun% 75'ini aşan bir seviyede kalır. Eşit koşul 60 saat sonra elde edilir. Yeme trimetadinin biyoyararlanımını etkilemez.

V_d 4.8 l / kg'dır, bu da trimetadinin dokularda iyi bir dağılımını gösterir (kan plazmasının proteinlerle bağlanma derecesi oldukça düşüktür, yaklaşık% 16'dır in vitro).

Trimetazidin esas olarak değişmemiş haliyle böbrekler tarafından türetilir. Trimetadidin renal klerensi doğrudan Cl kreatinin ile ilişkilidir, hepatik klerens hastanın yaşı ile azalır.

İlacı içeri aldıktan sonra, trimetazidin hızlı ve neredeyse tamamen LCD'den emilir. Biyoyararlanım -% 90. T_mak kan plazmasında - 5 saat. C_mak 35 mg trimetadin tek bir alımından sonra - yaklaşık 115 ng / ml. Histomatik bariyerlere kolayca nüfuz eder. T_1/2 yaklaşık 6.5 saattir. Kan plazma proteinleri ile bağlantı% 16'dır. Böbrekler tarafından görüntülenir (yaklaşık% 60 - değişmemiş).

İçeri girdikten sonra, trimetazidin hızlı ve neredeyse tamamen LCD'de emilir, biyoyararlanım -% 90. T_mak kan plazmasında yaklaşık 5 saattir. 24 saat sonra, kan plazmasındaki konsantrasyon, 11 saat sonra belirlenen konsantrasyonun% 75'ini aşan bir seviyede kalır. Eşit koşul 60 saat sonra elde edilir. Yeme trimetadinin farmakokinetik özelliklerini etkilemez. Görünür V_d dokulardaki iyi difüzyonu açıklayan 4.8'dir (l / kg) (kan plazma proteinleri ile bağlantı düşüktür, yaklaşık% 16); histomatik bariyerlere kolayca nüfuz eder. Trimetazidin esas olarak böbrekler tarafından atılır (yaklaşık% 60 - değişmemiş). T_1/2 sağlıklı gönüllüler yaklaşık 7 saat, 65 yaşın üzerindeki hastalar - yaklaşık 12 saattir. Trimetadinin renal klerensi doğrudan kreatinin klerensi ile ilişkilidir, hepatik klerens yaşla birlikte azalır. T'yi artırın_1/2 yaşlı hastalarda trimetadin klinik bir değere sahip değildir.

LCD'den iyi emilir. T_1/2 - 4 sa 30 dk ila 5 sa 10 dk. Esas olarak böbrekler tarafından türetilir.