Modulex

Kronik İdiyopatik Kabızlık

Modulex® yetişkinlerde kronik idiyopatik kabızlığın tedavisi için endikedir.

Opioid kaynaklı Kabızlık

Modulex, kronik kanser dışı ağrısı olan yetişkinlerde opioid kaynaklı kabızlığın (İKÖ) tedavisi için endikedir.

Kullanım Sınırlamaları

• Difenileptan opioid alan hastalarda opioid kaynaklı kabızlık tedavisinde Modulex'in etkinliği (ör., metadon) oluşturulmamıştır.

Kabızlık ile İrritabl Bağırsak Sendromu

Modulex, 18 yaşın üzerindeki kadınlarda irritabl bağırsak sendromunun kabızlık (IBS-C) ile tedavisi için endikedir.

Modulex'i yiyecek ve su ile ağızdan alın. Kapsülleri bütün olarak yutun ve parçalanmayın veya çiğnemeyin. Doktorlar ve hastalar sürekli tedaviye olan ihtiyacı periyodik olarak değerlendirmelidir.

Kronik İdiyopatik Kabızlık ve Opioid kaynaklı Kabızlık

Önerilen doz, yiyecek ve su ile günde iki kez 24 mcg'dir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj

Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için (Child-Pugh Sınıf B), önerilen başlangıç dozu günde iki kez 16 mcg'dir. Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Child-Pugh Sınıf C) için önerilen başlangıç dozu günde iki kez 8 mcg'dir. Bu doz tolere edilirse ve uygun bir aralıktan sonra yeterli bir yanıt alınmamışsa, dozlar hasta yanıtının uygun şekilde izlenmesi ile tam doza yükseltilebilir.

Kabızlık ile İrritabl Bağırsak Sendromu

Önerilen doz, yiyecek ve su ile günde iki kez 8 mcg'dir.

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj

Şiddetli karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar (Child-Pugh Sınıf C) için önerilen başlangıç dozu günde bir kez 8 mcg'dir. Bu doz tolere edilirse ve uygun bir aralıktan sonra yeterli bir yanıt alınmamışsa, dozlar hasta yanıtının uygun şekilde izlenmesi ile tam doza yükseltilebilir. Orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir (Child-Pugh Sınıf B).

Modulex, bilinen veya şüphelenilen mekanik gastrointestinal tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir.

UYARILAR

Bir parçası olarak dahil ÖNLEMLER Bölüm.

ÖNLEMLER

Bulantı

Modulex alan hastalar bulantı yaşayabilir. Yiyeceklerin Modulex ile birlikte uygulanması bulantı semptomlarını azaltabilir.

İshal

Şiddetli ishali olan hastalara Modulex reçete edilmemelidir. Hastalar tedavi sırasında olası ishal oluşumunun farkında olmalıdır. Şiddetli ishal meydana gelirse hastalara Modulex'i bırakmaları ve doktorlarını bilgilendirmeleri söylenmelidir.

Dispne

Klinik çalışmalarda dispne, Modulex alan tedavi edilen CIC, OIC ve IBS-C popülasyonlarının sırasıyla% 3,% 1 ve <% 1 oranında rapor edilmiştir, bu oran plasebo ile% 0,% 1 ve <% 1'dir. tedavi edilen hastalar. Günde iki kez 24 mcg Modulex kullanılırken pazarlama sonrası dispne raporları vardır. Bazı hastalar dispne nedeniyle tedaviyi bırakmıştır. Bu olaylar genellikle göğüs sıkışması ve nefes almada zorluk hissi olarak tanımlanır ve genellikle ilk dozu aldıktan sonra 30-60 dakika içinde akut bir başlangıç yapar. Genellikle dozu aldıktan sonra birkaç saat içinde düzelirler, ancak sonraki dozlarda nüks sıklıkla bildirilmiştir.

Bağırsak tıkanıklığı

Mekanik gastrointestinal tıkanıklığı düşündüren semptomları olan hastalarda, Modulex ile tedaviye başlamadan önce bir tıkanıklığın olmadığını doğrulamak için kapsamlı bir değerlendirme yapın.

Klinik Olmayan Toksikoloji

Kanserojenez, Mutajenez, Doğurganlığın Bozukluğu

Karsinogenez

Lubiprostone ile iki adet 2 yıllık oral (gavaj) karsinojenisite çalışması (biri Crl: B6C3F1 farelerinde ve bir tanesi Sprague-Dawley sıçanlarında) gerçekleştirildi. Farelerde yapılan 2 yıllık karsinojenisite çalışmasında, vücut yüzey alanına göre 25, 75, 200 ve 500 mcg / kg / gün (sırasıyla önerilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 2, 6, 17 ve 42 katı) ) kullanıldı. 2 yıllık sıçan karsinojenisite çalışmasında, 20, 100 ve 400 mcg / kg / gün (vücut yüzey alanına göre sırasıyla önerilen en yüksek insan dozunun yaklaşık 3, 17 ve 68 katı) lubiprostone dozları kullanıldı. Fare karsinojenisite çalışmasında, herhangi bir tümör insidansında önemli bir artış olmamıştır. 400 mcg / kg / gün dozunda erkek sıçanlarda testislerin interstisyel hücre adenomu insidansında önemli bir artış olmuştur. Dişi sıçanlarda, lubiprostone ile tedavi, 400 mcg / kg / gün dozunda hepatosellüler adenom üretti.

Mutajenez

Lubiprostone, genotoksik değildi in vitro Ames ters mutasyon deneyi, in vitro fare lenfoma (L5178Y TK^+/-) ileri mutasyon deneyi, in vitro Çin hamster akciğer (CHL / IU) kromozomal sapma deneyi ve in vivo fare kemik iliği mikronükleus deneyi.

Doğurganlığın Bozulması

Lubiprostone, 1000 mcg / kg / güne kadar oral dozlarda, erkek ve dişi sıçanların doğurganlığı ve üreme fonksiyonu üzerinde hiçbir etkiye sahip değildi. Bununla birlikte, sıçanlarda implantasyon yerlerinin ve canlı embriyoların sayısı, kontrole kıyasla 1000 mcg / kg / gün dozunda önemli ölçüde azalmıştır. 1000 mcg / kg / gün grubundaki ölü veya emilen embriyoların sayısı kontrol grubuna göre daha yüksekti, ancak istatistiksel olarak anlamlı değildi. Sıçanlarda 1000 mcg / kg / gün dozu, vücut yüzey alanına bağlı olarak önerilen en yüksek insan dozu olan 48 mcg / gün'ün yaklaşık 169 katıdır.

Belirli Popülasyonlarda Kullanın

Gebelik

Gebelik Kategorisi C - Risk Özeti

Gebe kadınlarda Modulex ile yeterli ve iyi kontrollü bir çalışma yoktur. Vücut yüzey alanına (mg / m²) göre önerilen maksimum insan dozunun (MRHD) 0.2 ila 6 katına eşit lubiprostone dozları alan hamile kobaylarda fetal kayıpta doza bağlı bir artış gözlenmiştir. Hayvan çalışmaları yapısal malformasyonlarda bir artış göstermemiştir. Modulex hamilelik sırasında sadece potansiyel fayda fetusun potansiyel riskini haklı çıkarsa kullanılmalıdır.

Klinik Düşünceler

Mevcut veriler, herhangi bir ilaca maruz kalmadan bağımsız olarak, klinik olarak tanınan gebeliklerin% 15-18'inde düşükün meydana geldiğini göstermektedir. Hamile bir kadını kronik idiyopatik kabızlık, opioid kaynaklı kabızlık veya kabızlık ile irritabl bağırsak sendromu için tedavi ederken mevcut tedavilerin risklerini ve faydalarını düşünün.

Hayvan Verileri

Gelişimsel toksisite çalışmalarında, hamile sıçanlar ve tavşanlar organogenez sırasında vücut yüzey alanına (mg / m²) göre önerilen maksimum insan dozunun (MHRD) yaklaşık 338 katına (sıçanlara) ve yaklaşık 34 katına (tavşan) kadar oral lubiprostone aldı. Maksimum hayvan dozları 2000 mcg / kg / gün (sıçanlar) ve 100 mcg / kg / gün (tavşanlar) idi. Sıçanlarda, 2000 mcg / kg / gün dozunda erken rezorpsiyonlar ve yumuşak doku malformasyonları (situs inversus, yarık damak) insidansı artmıştır; ancak, bu etkiler muhtemelen maternal toksisiteye sekonderdir. Gine domuzları organogenez döneminden sonra gebelik 40 ila 53. günlerde günlük 1, 10 ve 25 mcg / kg / gün oral dozlarda (yaklaşık 0.2, 2 ve Vücut yüzey alanına (mg / m²) göre MRHD'nin 6 katı). Lubiprostone'un fetal kayba neden olma potansiyeli hamile Rhesus maymunlarında da incelenmiştir. Maymunlar, günlük 10 ve 30 mcg / kg / gün oral dozlarda (vücut yüzey alanına (mg / m²) göre MHRD'nin yaklaşık 3 ve 10 katı) gebelik günlerinde 110 ila 130 gebelik günlerinde lubiprostone sonrası organogenez aldı. Bu tür için normal tarihsel oranlar dahilinde olan 10mcg / kg doz grubundan bir maymunda fetal kayıp kaydedildi. Maymunlarda ilaca bağlı advers etki görülmemiştir.

Hemşirelik Anneler

Lubiprostone'un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Sıçanlarda, lubiprostone'un oral yoldan verilmesinden sonra anne sütünde ne lubiprostone ne de aktif metabolitleri tespit edilemedi. Lubiprostone bağırsak ve bağırsak motilitesinde sıvı salgılanmasını arttırdığından, anne sütü ile beslenen bebekler ishal açısından izlenmelidir. Modulex emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Pediatrik Kullanım

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik belirlenmemiştir.

Geriatrik Kullanım

Kronik İdiyopatik Kabızlık

Modulex'in yaşlı (≥ 65 yaş) alt popülasyonundaki etkinliği, genel çalışma popülasyonundaki etkinlik ile tutarlıydı. Modulex'in doz bulma, etkinlik ve uzun süreli çalışmalarında tedavi edilen toplam kabız hasta sayısının% 15.5'i ≥ 65 yaş ve% 4.2'si ≥ 75 yaş idi. Modulex'i günde iki kez 24 mcg alan yaşlı hastalar, Modulex alan genel çalışma popülasyonuna kıyasla daha düşük bir ilişkili bulantı oranı yaşamıştır (% 19'a karşı. Sırasıyla% 29).

Opioid kaynaklı Kabızlık

Modulex'in yaşlı (≥ 65 yaş) alt popülasyonundaki güvenlik profili (% 8.8 ≥ 65 yaş ve% 1.6 ≥ 75 yaş) genel çalışma popülasyonundaki güvenlik profili ile tutarlıydı. Modulex'in klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu.

Kabızlık ile İrritabl Bağırsak Sendromu

Modulex'in yaşlı (≥ 65 yaş) alt popülasyonundaki güvenlik profili (% 8.0 ≥ 65 yaş ve% 1.8 ≥ 75 yaş) genel çalışma popülasyonundaki güvenlik profili ile tutarlıydı. Modulex'in klinik çalışmaları, genç hastalardan farklı tepki verip vermediklerini belirlemek için 65 yaş ve üstü yeterli sayıda hasta içermiyordu.

Böbrek Bozukluğu

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği

Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) ve şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) olan hastalar, normal deneklere kıyasla lubiprostone aktif metabolit M3'ün sistemik olarak daha yüksek maruziyetini yaşamıştır. Klinik güvenlik sonuçları, karaciğer yetmezliği şiddeti daha yüksek olan hastalarda advers olayların insidansında ve şiddetinde artış olduğunu göstermiştir.

Kronik idiyopatik kabızlık veya opioide bağlı kabızlık endikasyonları durumunda, orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda Modulex'in başlangıç dozu azaltılmalıdır. Modulex'in başlangıç dozu, endikasyona bakılmaksızın şiddetli karaciğer yetmezliği olan tüm hastalarda azaltılmalıdır. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh Sınıf A) doz ayarlamasına gerek yoktur.

Aşağıdaki advers reaksiyonlar aşağıda ve başka yerlerde etiketlenmesinde açıklanmaktadır:

• Bulantı
• İshal
• Dispne

Klinik Çalışmalar Deneyimi

Klinik çalışmalar çok çeşitli koşullar altında yapıldığından, bir ilacın klinik çalışmalarında gözlenen advers reaksiyon oranları, başka bir ilacın klinik çalışmalarındaki oranlarla doğrudan karşılaştırılamaz ve uygulamada gözlemlenen oranları yansıtmayabilir.

CIC, OIC ve IBS-C için Modulex'in klinik gelişimi sırasında, 1234 hasta 6 ay boyunca Modulex ile tedavi edildi ve 524 hasta 1 yıl boyunca tedavi edildi (karşılıklı olarak hariç).

Kronik İdiyopatik Kabızlık

Doz bulma, etkinlik ve uzun süreli klinik çalışmalarda advers reaksiyonlar: Aşağıda açıklanan veriler, 3 veya 4 haftalık, 6 aylık ve 12 aylık tedavi dönemlerinde kronik idiyopatik kabızlığı olan 1113 hastada günde iki kez Modulex 24 mcg'ye maruz kalmayı yansıtmaktadır; ve kısa süreli maruziyette plasebo alan 316 hastadan (≤ 4 hafta). Plasebo popülasyonunun (N = 316) ortalama yaşı 47.8 (aralık 21-81) idi; % 87.3 kadındı; % 80.7 Kafkasyalı,% 10.1 Afrikalı Amerikalı,% 7.3 İspanyol,% 0.9 Asyalı; ve% 11.7 yaşlı (≥ 65 yaş). Günde iki kez 24 mcg (N = 1113) ile tedavi edilen hastaların ortalama yaşı 50.3 (19-86) yıl idi; % 86.9'u kadındı; % 86.1 Kafkasyalı,% 7.6 Afrikalı Amerikalı,% 4.7 İspanyol,% 1.0 Asyalı; ve% 16.7 yaşlı (≥. Tablo 1, günde iki kez 24 mcg Modulex alan ve çalışma ilacı ile plasebodan daha sık görülen hastaların en az% 1'inde meydana gelen advers reaksiyonlara ilişkin verileri göstermektedir.

Tablo 1: Olumsuz Reaksiyonlu Hastaların Yüzdesi (Kronik İdiyopatik Kabızlık)

CIC'de en sık görülen advers reaksiyonlar (insidans>% 4) bulantı, ishal, baş ağrısı, karın ağrısı, karın şişliği ve şişkinlikti.

Bulantı: Günde iki kez 24 mcg Modulex alan hastaların yaklaşık% 29'unda bulantı görülmüştür; Hastaların% 4'ünde şiddetli bulantı vardı ve hastaların% 9'unda bulantı nedeniyle tedaviyi bıraktı. Modulex 24 mcg ile ilişkili bulantı oranı günde iki kez erkek (% 8) ve yaşlı (% 19) hastalar arasında daha düşüktü. Klinik çalışmalarda hiçbir hasta bulantı nedeniyle hastaneye kaldırılmadı.

İshal: Günde iki kez 24 mcg Modulex alan hastaların yaklaşık% 12'sinde ishal görülmüştür; Hastaların% 2'sinde şiddetli ishal vardı ve hastaların% 2'sinde ishal nedeniyle tedavi kesildi.

Elektrolitler: Klinik çalışmalarda elektrolit dengesizliğinin ciddi advers reaksiyonları bildirilmemiştir ve Modulex alan hastalarda serum elektrolit düzeylerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik görülmemiştir.

Daha az yaygın advers reaksiyonlar: Aşağıdaki advers reaksiyonlar (araştırmacı tarafından muhtemelen veya kesinlikle tedaviyle ilişkili olarak değerlendirilir) klinik çalışmalarda günde iki kez 24 mcg Modulex alan hastaların% 1'inden azında meydana gelmiştir, en az iki hastada meydana geldi, ve çalışma ilacı alan hastalarda plasebo alanlara göre daha sık görülür: fekal inkontinans, kas krampı, dışkılama aciliyeti, sık bağırsak hareketleri, hiperhidroz, faringolaringeal ağrı, bağırsak fonksiyonel bozukluğu, kaygı, soğuk ter, kabızlık, öksürük, disgeusia, erütasyon, grip, eklem şişmesi, kas ağrısı, Ağrı, senkop, titreme, iştah azalması.

Opioid kaynaklı Kabızlık

Etkililik ve uzun süreli klinik çalışmalarda advers reaksiyonlar: Aşağıda açıklanan veriler, 12 aya kadar İKT'li 860 hastada ve 12 haftaya kadar günde iki kez plasebo alan 632 hastadan günde iki kez Modulex 24 mcg'ye maruz kalmayı yansıtmaktadır. Toplam nüfusun (N = 1492) ortalama yaşı 50.4 (aralık 20-89) idi; % 62.7 kadındı; % 82.7 Kafkasyalı,% 14.2 Afrikalı Amerikalı,% 0.8 Amerikan Yerlisi / Alaska Yerli,% 0.8 Asyalı; % 5.2'si İspanyol etnik kökenliydi; ve% 8. Tablo 2, günde iki kez 24 mcg Modulex alan ve çalışma ilacı ile plasebodan daha sık görülen hastaların en az% 1'inde meydana gelen advers reaksiyonlara ilişkin verileri göstermektedir.

Tablo 2: Olumsuz Reaksiyonu Olan Hastaların Yüzdesi (İKT Çalışmaları)

İİT'te en sık görülen advers reaksiyonlar (insidans>% 4) bulantı ve ishaldir.

Bulantı: Günde iki kez 24 mcg Modulex alan hastaların yaklaşık% 11'inde bulantı görülmüştür; Hastaların% 1'inde şiddetli bulantı vardı ve hastaların% 2'sinde bulantı nedeniyle tedaviyi bıraktı.

İshal: Günde iki kez 24 mcg Modulex alan hastaların yaklaşık% 8'inde ishal görülmüştür; Hastaların% 2'sinde şiddetli ishal vardı ve hastaların% 1'inde ishal nedeniyle tedavi kesildi.

Daha az yaygın advers reaksiyonlar: Aşağıdaki advers reaksiyonlar (araştırmacı tarafından muhtemelen veya kesinlikle tedaviyle ilişkili olarak değerlendirilir) klinik çalışmalarda günde iki kez 24 mcg Modulex alan hastaların% 1'inden azında meydana gelmiştir, en az iki hastada meydana geldi, ve çalışma ilacı alan hastalarda plasebo alanlara göre daha sık görülür: fekal inkontinans, kan potasyumu azaldı.

Kabızlık ile İrritabl Bağırsak Sendromu

Doz bulma, etkinlik ve uzun süreli klinik çalışmalarda advers reaksiyonlar: Aşağıda açıklanan veriler, 12 aya kadar IBS-C'li 1011 hastada ve 16 haftaya kadar günde iki kez plasebo alan 435 hastadan günde iki kez Modulex 8 mcg'ye maruz kalmayı yansıtmaktadır. Toplam nüfusun (N = 1267) ortalama yaşı 46.5 (18-85) idi; % 91.6 kadındı; % 77.5 Kafkasyalı,% 12.9 Afrikalı Amerikalı,% 8.6 İspanyol,% 0.4 Asyalı; ve% 8.0 yaşlı (≥ 65 yaş). Tablo 3, günde iki kez Modulex 8 mcg alan ve çalışma ilacı ile plasebodan daha sık görülen hastaların en az% 1'inde meydana gelen advers reaksiyonlara ilişkin verileri göstermektedir.

Tablo 3: Olumsuz Reaksiyonu Olan Hastaların Yüzdesi (IBS-C Çalışmaları)

IBS-C'de en sık görülen advers reaksiyonlar (insidans>% 4) bulantı, ishal ve karın ağrısıdır.

Bulantı: Günde iki kez Modulex 8 mcg alan hastaların yaklaşık% 8'inde bulantı görülmüştür; Hastaların% 1'inde şiddetli bulantı vardı ve hastaların% 1'inde bulantı nedeniyle tedaviyi bıraktı.

İshal: Günde iki kez Modulex 8 mcg alan hastaların yaklaşık% 7'sinde ishal görülmüştür; Hastaların <% 1'inde şiddetli ishal vardı ve hastaların <% 1'inde ishal nedeniyle tedaviyi bıraktı.

Daha az yaygın advers reaksiyonlar: Aşağıdaki advers reaksiyonlar (araştırmacı tarafından muhtemelen tedaviyle ilgili olarak değerlendirilmiştir) klinik çalışmalarda günde iki kez Modulex 8 mcg alan hastaların% 1'inden azında meydana gelmiştir, en az iki hastada meydana geldi, ve çalışma ilacı alan hastalarda plasebo alanlara göre daha sık görülür: dispepsi, gevşek dışkı, kusma, yorgunluk, ağız kuruluğu, ödem, artan alanin aminotransferaz, artmış aspartat aminotransferaz, kabızlık, erütasyon, gastroözofageal reflü hastalığı, dispne, eritem, gastrit, artan ağırlık, çarpıntı, idrar yolu enfeksiyonu, anoreksiya, kaygı, depresyon, dışkı inkontinansı, fibromiyalji, sert dışkı, uyuşukluk, rektal kanama, pollakiüri.

Pazarlama Sonrası Deneyim

Modulex'in onay sonrası kullanımı sırasında aşağıdaki ek advers reaksiyonlar tanımlanmıştır. Bu reaksiyonlar, belirsiz büyüklükteki bir popülasyondan gönüllü olarak bildirildiğinden, sıklıklarını güvenilir bir şekilde tahmin etmek veya ilaca maruz kalma ile nedensel bir ilişki kurmak her zaman mümkün değildir.

Modulex kullanımı ile ortaya çıkan advers reaksiyonların gönüllü raporları şunları içerir: senkop, iskemik kolit, aşırı duyarlılık / alerjik tip reaksiyonlar (döküntü, şişme ve boğaz sıkışması dahil), halsizlik, taşikardi, kas krampları veya kas spazmları ve asteni.

Modulex ile aşırı dozda iki rapor doğrulanmıştır. İlk raporda, yanlışlıkla 24 mcg Modulex'in 7 veya 8 kapsülünü alan ve tamamen iyileşen 3 yaşındaki bir çocuk vardı. İkinci rapor, 8 gün boyunca günde toplam 96 mcg Modulex uygulayan bir çalışma hastasıydı. Hasta bu süre zarfında hiçbir advers reaksiyon yaşamamıştır. Ek olarak, Faz 1 kardiyak repolarizasyon çalışmasında, 144 mcg Modulex (önerilen en yüksek dozun 6 katı) tek bir oral doz verilen 51 sağlıklı gönüllüden 38'i, en azından muhtemelen çalışma ilacıyla ilişkili olan olumsuz bir olay yaşadı. Bu gönüllülerin en az% 1'inde meydana gelen advers reaksiyonlar aşağıdakileri içermektedir: mide bulantısı (% 45) ishal (% 35) kusma (% 27) baş dönmesi (% 14) baş ağrısı (% 12) karın ağrısı (% 8) kızarma / sıcak flaş (% 8) öğürme (% 8) dispne (% 4) solgunluk (% 4) mide rahatsızlığı (% 4) anoreksiya (% 2) asteni (% 2) göğüs rahatsızlığı (% 2) ağız kuruluğu (% 2) hiperhidroz (% 2) ve senkop (% 2).